UPUTSTVOZALEK , rastvor za injekciju, 600 mg/5 mL ... bile su češće kod potkožne primene ovog leka. ... Česta neželjena dejstva leka Herceptina(javljaju se kod 1 do 10 na 100

Broj rešenja: 515-01-06473-13-001 od 26.05.2014. za lek Herceptin®, rastvor za injekciju, 1x 5 mL (600mg/5 mL)

1 od 27

UPUTSTVO ZA LEK

Herceptin®, rastvor za injekciju, 600 mg/5 mL,Pakovanje: bočica staklena, 1 x 5 mL

Proizvođač: F.Hoffmann-La Roche Ltd

Adresa: Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska

Podnosilac zahteva: Roche d.o.o.

Adresa: Milutina Milankovića 11a, 11070 Novi Beograd, Srbija


2 od 27

Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik Herceptin®, 600 mg/5 mL, rastvor za injekciju

INN trastuzumab

Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imajuiste znake bolesti kao i Vi.- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nijenavedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Herceptin i čemu je namenjen2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Herceptin3. Kako se upotrebljava lek Herceptin4. Moguća neželjena dejstva5. Kako čuvati lek Herceptin6. Dodatne informacije


3 od 27

1. ŠTA JE LEK HERCEPTIN I ČEMU JE NAMENjEN

Lek Herceptin sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, što je humanizovano monoklonsko antitelo.Monoklonska antitela se vezuju za specificne proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigenkoji se naziva receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama napovršini nekih ćelija raka, gde stimuliše njihov rast. Kada se Herceptin veže za HER2, on zaustavlja rast takvihćelija i uzrokuje njihovu smrt.

Vaš lekar može da Vam propiše lek Herceptin za lečenje raka dojke ukoliko: bolujete od ranog raka dojke sa visokim nivoima proteina koji se zove HER2, bolujete od metastatskog raka dojke (rak dojke koji se proširio van prvobitnog tumora) sa visokimnivoima HER2. Herceptin može biti propisan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima,paklitakselom ili docetakselom u prvoj liniji lečenja metastatskog raka dojke ili može biti propisan sam (kao monoterapija), ako su se drugi oblici lečenja pokazali kao neuspešni. Takođe se primenjuje u kombinaciji salekovima koji se zovu inhibitori aromataze, u lečenju pacijenata sa visokim nivoima HER2 i hormon-zavisnimmetastatskim rakom dojke (rak dojke koji je osetljiv na ženske polne hormone).

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK HERCEPTIN

Lek Herceptin ne smete koristiti:

ako ste alergični na trastuzumab (aktivnu supstancu leka Herceptin), murinske (mišje) proteine ili na bilo koji drugi sastojak leka (naveden u delu 6).

ako zbog raka imate ozbiljnih poteškoća s disanjem u mirovanju ili ako vam je potrebno lečenje kiseonikom.

Kada uzimate lek Herceptin, posebno vodite računa:

Lekar će pažljivo nadzirati Vašu terapiju.

Kontrole srcaLečenje samo lekom Herceptin ili sa taksanom može uticati na srce, naročito ako ste nekada uzimali antracikline (taksani i antraciklini su druge dve vrste lekova za lečenje raka). Efekti mogu biti umereni do teški i mogu izazvati smrt. Zato će rad Vašeg srca biti proveren pre, za vreme (svaka tri meseca) i posle terapije lekomHerceptin (najviše dve do pet godina). Ako se kod Vas pojavi bilo koji znak srčane slabosti (npr. srce nedovoljno pumpa krv), rad Vašeg srca može da se proverava češće (na svakih 6 do 8 sedmica), možete da primite terapiju za lečenje srčane slabosti ili ćete možda morati da prekinete terapiju lekom Herceptin.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Herceptin: ako ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova),

oboljenje srčanih zalistaka (šum na srcu), visok krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska;

ako ste nekada uzimali ili sada uzimate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lek koji se koristi za lečenje raka). Pri primeni sa lekom Herceptin, ovi lekovi (ili bilo koji drugi antraciklini) mogu da oštete srčani mišić i povećaju rizik od srčanih problema;


4 od 27

ako imate otežano disanje, naročito ako trenutno uzimate taksan. Lek Herceptin može da izazove poteškoće sa disanjem, naročito prilikom prve primene. Problemi mogu biti još ozbiljniji ako već patite od otežanog disanja. Veoma retko pacijenti koji su već imali teže probleme sa disanjem su preminulikada im je bila data infuzija leka Herceptin;

ako ste nekada primali bilo koju drugu terapiju protiv raka.

Ako primate lek Herceptin u kombinaciji sa bilo kojim drugim lekom za lečenje raka kao što je paklitaksel, docetaksel, inhibitor aromataze, karboplatin ili cisplatin, pročitajte uputstva za pacijenta i za ove lekove.

Deca i adolescenti

Lek Herceptin se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Primena drugih lekova

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ako ste do nedavno uzimali ili ćete moždauzimati neki drugi lek.Može biti potrebno i do 7 meseci da se Herceptin ukloni iz organizma. Neophodno je da svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri saopštite da ste uzimali Herceptin ako počinjete sa upotrebom nekog novogleka u roku od 7 meseci po okončanju terapije Herceptinom.

Uzimanje leka Herceptin sa hranom ili pićima

Nije od značaja.

Primena leka Herceptin u periodu trudnoće i dojenja Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imati dete, obratite se svom lekaru,

farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.

Treba da koristite efikasna sredstva kontracepcije za vreme lečenja lekom Herceptin i još najmanje 7 meseci nakon što je lečenje završeno.

Lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka Herceptin tokom trudnoće. U retkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti koja okružuje fetus u razvoju unutar amnionske kese prijavljeno je kod trudnica koje su dobijale Herceptin. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti fetusa.

DojenjeNe smete dojiti svoje dete dok ste na terapiji lekom Herceptin i još sedam meseci pošto primite poslednju dozuleka Herceptin, jer Herceptin preko Vašeg mleka može doći do Vašeg deteta.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uticaj leka Herceptin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama


5 od 27

Nije poznato da li Herceptin utiče na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Međutim, ako tokom lečenjaimate simptome kao što je drhtavica ili groznica ne bi trebalo da upravljate vozilima i mašinama dok se tisimptomi ne povuku.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Herceptin

Nije od značaja.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK HERCEPTIN

Pre početka terapije, Vaš lekar će odrediti zastupljenost HER2 u Vašem tumoru. Lekom Herceptin će biti lečenisamo pacijenti sa velikom zastupljenošću HER2. Herceptin bi trebalo da primenjuje samo lekar ili medicinskasestra.

Postoje dva različita oblika (formulacije) leka Herceptin:• jedan se daje putem infuzije u venu (intravenskom infuzijom)• drugi se daje putem injekcije pod kožu (supkutanom injekcijom).Važno je proveriti podatke na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajući oblik leka koji mu je propisan. Herceptin u intravenskoj formulaciji nije namenjen za supkutanu primenu i sme se primeniti isključivo intravenskom infuzijom.

Preporučena doza je 600 mg. Herceptin se primenjuje kao subkutana (potkožna) injekcija u trajanju od 2 do 5 minuta na svake tri sedmice.

Injekcija treba da se daje naizmenično u levo i desno bedro. Nove injekcije treba da se daju najmanje 2,5 cm od starog mesta i nikada u oblasti gde je koža crvena, pomodrela, meka ili čvrsta.

Ako se u toku terapije lekom Herceptin koriste drugi lekovi koji se primenjuju potkožno, injekcije treba davati na drugim mestima.

Herceptin ne treba da se meša ili rastvara sa drugim proizvodima.

Ako ste uzeli više leka Herceptin nego što je trebalo

Nije od značaja

Ako ste zaboravili da uzmete lek Herceptin

Nije od značaja.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Herceptin


6 od 27

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake tri nedelje.To pomaže da lek deluje što je bolje moguće.Može biti potrebno i do 7 meseci da se Herceptin ukloni iz Vašeg tela. Stoga će Vaš lekar moždaodlučiti da nastavi sa kontrolisanjem Vaše srčane funkcije čak i nakon završetka lečenja.

Ako imate bilo kakva pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

4. MOGUĆA NEŽELjENA DEJSTVA

Kao i svi lekovi, Herceptin može uzrokovati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtevati hospitalizaciju.

Tokom primene infuzije Herceptina, mogu se razviti neželjene reakcije kao što su drhtavica, povišena telesnatemperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba). U druge reakcije na infuziju spadaju: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija, podrhtavanje mišića, glavobolja, vrtoglavica, disajne tegobe (uključujući i zviždanje u grudima), povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (lupanje srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, ospa i umor. Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni, i neki pacijenti su preminuli (videti deo 2. “Kada dobijate lek Herceptin, posebno vodite računa”).

Za vreme primene leka i najmanje 6 sati nakon početka prve primene kao i 2 sata nakon početka sledećih primena bićete pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Srčani problemi ponekad mogu da se jave u toku terapije i povremeno po završetku terapije i mogu biti ozbiljni. Oni obuhvataju slabljenje srčanog mišića koje može da dovede do srčane slabosti, upale srčane maramice (npr. otečena, crvena, vrela i bolna) i poremećaja srčanog ritma. To može da dovede do simptoma kao što su:

neodstatak vazduha (uključujući nedostatak vazduha noću), kašalj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama i rukama, lupanja srca (ubrzan ili nepravilan srčani rad)

Lekar će tokom lečenja redovno pratiti srčanu funkciju, međutim ukoliko primetite neki od gore navednih simptoma potrebno je da o tome bez odlaganja obavestite svog lekara.

Ukoliko se neki od gore navedenih simptoma jave nakon završetka lečenja lekom Herceptin, posavetujte sesa svojim lekarom i obavestite ga o tome da ste prethodno bili lečeni lekom Herceptin.

Postoje dve različite formulacije leka Herceptin: jedna se primenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta, druga se primenjuje kao potkožna (supkutana) injekcija u trajanju od 2 do 5 minuta.

U kliničkom isptitivanju koje je poredilo ove dve formulacije, infekcije i srčane reakcije koje vode ka hospitalizaciji bile su češće kod potkožne primene ovog leka. Takođe je bilo više lokalnih reakcija na mestu davanja injekcije i više slučajeva povećanja krvnog pritiska. Ostala neželjena dejstva su bila slična.


7 od 27

Veoma česta neželjena dejstva leka Herceptin (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

proliv zatvor gorušica (dispepsija) slabost osip na koži bol u grudima bol u trbuhu bol u zglobovima nizak broj crvenih i belih krvnih zrnaca (koji pomažu u borbi protiv infekcije) ponekad praćen

groznicom bol u mišićima konjunktivitis suzenje očiju krvarenje iz nosa curenje iz nosa gubitak kose tremor navale vrućine vrtoglavica

Česta neželjena dejstva leka Herceptina (javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijenata):

alergijske reakcije smanjenje broja trombocita infekcija grla infekcije, uključujući infekcije mokraćne bešike i infekcije kože osip po koži upala dojke upala pankreasa ili jetre poremećaji bubrega prekomerni mišićni tonus ili tenzija (hipertonija) bol u rukama i/ili nogama utrnutost ili žmarci u prstima ruku i nogu poremećaji noktiju osip praćen svrabom nesanica (insomnija) pospanost (somnolencija) pojava modrica hemoroidi svrab suva usta i koža suvoća oka znojenje osećaj slabosti i nemoći


8 od 27

anksioznost depresija poremećaj mišljenja gubitak apetita gubitak telesne mase izmenjen osećaj ukusa astma poremećaji pluća bol u leđima bol u vratu bol u kostima akne grčevi u nogama

Povremena neželjena dejstva leka Herceptin (javljaju se kod 1 do 10 na 1,000 pacijenata):

gluvoća zrnast osip

Retka neželjena dejstva leka Herceptina (javljaju se kod 1 do 10 na 10,000 pacijenata):

slabost žutica zapaljenje/fibroza pluća

Ostala neželjena dejstva koja su zabeležena kod upotrebe leka Herceptin (na osnovu dostupnih podataka ne može se odrediti učestalost):

abnormalno ili poremećeno zgrušavanje krvi anafilaktičke reakcije visok nivo kalijuma oticanje mozga otok ili krvarenje u zadnjem delu oka šok oticanje srčane maramice usporen rad srca abnormalan srčani ritam respiratorni distres respiratorna slabost akutno nakupljanje tečnosti u plućima akutno suženje disajnih puteva abnormalno nizak nivo kiseonika u krvi otok grla teškoće sa disanjem u ležećem položaju oštećenje jetre/slabost


9 od 27

otok lica, usana i grla otkazivanje bubrega abnormalno nizak nivo plodove vode koja okružuje plod u materici

Neka od ovih neželjenih dejstava koje osetite mogu biti izazvana karcinomom dojke. Ako primate lek Herceptinu kombinaciji sa hemioterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemioterapijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcijaUkoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]. KAKO ČUVATI LEK HERCEPTIN

Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Nijedan lek nemojte odlagati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog lekara kako da odložite lekove kojeviše ne koristite. Ove mere pomoći će u zaštiti životne okoline.

Rok upotrebe

18 meseci.

Ne koristite ovaj lek posle isteka roka upotrebe navedenog na bočici i kutiji iza oznake „Rok upotrebe“. Rokupotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Kada se bočica otvori, rastvor treba odmah da se upotrebi.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite prisustvo suspendovanih čestica ili promenu boje pre primene.

Čuvanje

Čuvati lek u frižideru (2°C – 8°C). Ne sme se zamrzavati.Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Herceptin


10 od 27

Aktivna supstanca je trastuzumab. Jedna bočica od 5 mL sadrži 600 mg trastuzumaba.

Ostali sastojci su rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin; L-histidin hidrohlorid,monohidrat; alfa, alfa-trehaloza, dihidrat; L-metionin; polisorbat 20; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Herceptin i sadržaj pakovanjaHerceptin, rastvor za injekciju je bezbojan do žućkast, bistar do opalescentan rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka Herceptin, rastvor za injekciju je staklena bočica sa sigurnosnim zatvaračem od butil gume koja sadrži 5 mL rastvora (600 mg trastuzumaba). Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:Roche d.o.o.Milutina Milankovića 11aNovi BeogradSrbija

Proizvođač:F. Hoffmann-La Roche, Ltd.Grenzacherstrasse 124BazelŠvajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart 2014.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:515-01-06473-13-001 od 26.05.2014.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Terapijske indikacije


11 od 27

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Herceptin je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:

- kao monoterapija za lečenje pacijenata koji su prošli najmanje dva hemioterapijska režima zalečenje metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija morala je uključivati barem lečenje antraciklinom i taksanom, osim ako je reč o pacijentima za koje nije prikladno lečenje na taj način. Kod pacijenata s pozitivnim hormonskim receptorima indikovan je ukoliko hormonska terapija takođe nije bila uspešna, osim ako je reč o pacijentima za koje nije prikladno lečenje na taj način.

- u kombinaciji sa paklitakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest i onih za koje nije prikladno lečenje atraciklinom.

- u kombinaciji sa docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za lečenje pacijentkinja u postmenopauzi koje boluju od metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na hormonske receptore, a koje nisu prethodno lečene lekom trastuzumab.

Rani karcinom dojke

Herceptin je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke:

- posle hirurškog zahvata, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ako je primenjivo) (videti deo Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka),

- posle adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom,

- u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom sa docetakselom i karboplatinom,

- u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, praćenom terapijom sa adjuvantnim lekom Herceptin, za lokalno uznapredovalu (uključujući inflamatornu) bolest ili tumore čiji je prečnik > 2 cm (videti delove Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Herceptin treba davati samo onim pacijentima s metatstatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumor ima povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu preciznom i validiranom metodom (videti delove Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene


12 od 27

Pre početka lečenja lekom Herceptin obavezno je testiranje HER2 (videti delove Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Lečenje lekom Herceptinmože započeti samo lekar koji ima iskustva u primeni citotoksične hemioterapije (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) i treba da ga primenjuje samo zdravstveni radnik.

Važno je proveriti oznake proizvoda kako bi se utvrdilo da pacijent prima ispravnu formulaciju (intravenska ili supkutana fiksna doza), kao što je propisano. Supkutana formulacija leka Herceptin nije predviđena za intravensku primenu i treba da se primenjuje samo putem supkutanog ubrizgavanja. Trenutne informacije o prelasku sa jedne formulacije na drugu su ograničene.

Doziranje

Preporučena doza za supkutanu formulaciju je 600 mg/5 mL bez obzira na telesnu masu pacijenta. Nije potrebna inicijalna udarna doza. Preporučena doza primenjuje se supkutano u toku 2-5 minuta na svake tri sedmice.

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO22227) supkutana formulacija leka Herceptin primenjena je u sklopu neoadjuvantnog/adjuvantnog lečenja kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke. Preoperativni hemioterapijski režim sastojao se od docetaksela (75 mg/m²) praćenog sa FEC (5-fluorouracil, epirubicin i ciklofosfamid) u strandardnoj dozi.

Za hemioterapijsko kombinovano doziranje videti deo Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka.

Trajanje lečenjaPacijenti sa metastatskim karcinomom dojke treba da se leče lekom Heceptin do progresije bolesti. Pacijenti sa ranim karcinomom dojke treba da se leče lekom Herceptin godinu dana ili do povratka bolesti, šta god prvo nastupi.

Smanjenje dozeU toku kliničkih ispitivanja doza leka Herceptin nije bila smanjivana. Lečenje može da se nastavi u toku perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemioterapijom, ali pacijenti u tom periodu moraju pažljivo da se nadziru radi blagovremenog uočavanja komplikacija neutropenije. Za informacije o smanjenju ili odgađanju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora aromataze pogledati Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

Ako ejekciona frakcija leve komore (LVEF) opadne za 10 istisnih jedinica (EF) ispod početne vrednosti i na manje od 50%, treba obustaviti primenu leka Herceptin i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 sedmice. Ako se LVEF ne poboljša ili se dodatno smanji, ili dođe do simptomatske kongestivne srčane insuficijencije (CHF), treba ozbiljno razmotriti prekid terapije lekom Herceptin, osim ako se ne proceni da korist primene prevazilazi mogući rizik. Sve takve pacijente treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene dozeAko pacijent propusti dozu supkutane formulacije leka Herceptin, preporučuje se da sledeću dozu od 600 mg (tj. propuštenu dozu) primi što je pre moguće. Pauza između primanja supkutane formulacije leka Herceptin ne treba da bude kraća od tri sedmice.

Posebne populacijeNisu sprovedena detaljna farmakokinetička ispitivanja kod starijih pacijenata niti kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega ili jetre. Ali, farmakokinetičkom populacijskom analizom nije dokazano da starosno doba i smanjena funkcija bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.


13 od 27

Pedijatrijska populacijaNe postoji relevantna upotreba leka Herceptin kod pedijatrijske populacije.

Način primene

Doza od 600 mg treba da se primeni kao supkutana injekcija u trajanju od samo 2-5 minuta. Injekcija treba da se daje naizmenično u levo i desno bedro. Nova injekcija treba da se da najmanje 2,5 cm od starog mesta i nikada u oblasti gde je koža crvena, pomodrela, meka ili čvrsta. U toku lečenja supkutanom formulacijom leka Herceptin, injekcije drugih lekova koji se primenjuju supkutano treba po mogućstvu davati na drugim mestima. Pacijente treba nadzirati šest sati nakon prve injekcije i dva sata nakon narednih injekcija zbog znakova ili simptoma reakcija povezanih sa primenom (videti delove Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Za uputstva u vezi sa upotrebom i postupanjem sa supkutanom formulacijom leka Herceptin pogledati deo Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.

Kontraindikacije

• Preosetljivost na trastuzumab, murinske proteine, hijaluronidazu ili na bilo koji drugi sastojak leka naveden u delu Lista pomoćnih supstanci• Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, zaštićeni naziv primenjenog proizvoda treba jasno da se zabeleži (ili navede) u dokumentaciji pacijenta.

Testiranje HER2 mora da se sprovede u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi odgovarajuću proveru valjanosti (validaciju) postupaka testiranja (videti deo Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom lečenju lekom Herceptin pacijenata koji su već bili lečeni lekom Herceptin u sklopu adjuvantnog lečenja.

Srčana disfunkcija

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih lekom Herceptin postoji povećan rizik od nastanka kongestivne srčane insuficijencije (prema klasifikaciji udruženja New York Heart Association [NYHA] klasa II-IV) ili asimptomatske srčane disfunkcije. To je primećeno kod pacijenata koji su primali samo Herceptin ili Herceptin u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, naročito posle hemioterapije koja je sadržavala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Takve srčane disfunkcije mogu biti umerene do teške i mogu uzrokovati smrt (videti deo Neželjena dejstva). Osim toga, potreban je oprez kod lečenja pacijenata sa povećanim rizikom za pojavu srčanih bolesti kao što su hipertenzija, dokazana bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija, LVEF <55%, starija životna dob.


14 od 27

Pre lečenja lekom Herceptin, svi pacijenti moraju da prođu osnovni klinički pregled srca koji uključuje uzimanje anamneze, fizički pregled i EKG, ehokardiogram, i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA) ili magnetnu rezonancu, a naročito oni pacijenti koji su prethodno primali antracikline i ciklofosfamide (AC). Praćenje može da pomogne prepoznavanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Kardiološki pregled, obavljen u sklopu početnog pregleda, treba ponavljati svaka 3 meseca u toku lečenja i svakih 6 meseci i posle prestanka lečenja dok ne prođe 24 meseca od poslednjeg primanja leka Herceptin. Pre donošenja odluke o lečenju lekom Herceptin treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Pošto prosečno vreme poluraspada trastuzumaba iznosi približno 28-38 dana, trastuzumab može da cirkuliše do 27 sedmica nakon prestanka lečenja lekom Herceptin. Kod pacijenata koji primaju antracikline nakon prestanka primene leka Herceptin postoji povećan rizik od srčanih tegoba. Ako je moguće, lekari treba da izbegavaju lečenje zasnovano na atraciklinu u periodu do 27 sedmica nakon prestanka primene leka Herceptin. Ako se antraciklini koriste, srčane funkcije kod pacijenta moraju se pažljivo pratiti.

Kod bolesnika kod kojih posle početnog pregleda postoje sumnje na kardiovaskularne bolesti treba razmotriti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba pratiti srčane funkcije u toku lečenja (npr. svakih 12 sedmica). Praćenje može da pomogne prepoznavanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Za pacijente kod kojih se javi asimptomatska srčana disfunkcija mogu biti korisni češći pregledi (npr. svakih 6 do 8 sedmica). Ako se kod pacijenta primeti kontinuirano smanjenje funkcije leve komore, ali i dalje asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije lekom Herceptin ukoliko se ne primećuje nikakva klinička korist od nje.

Sigurnost nastavka ili ponovne primene leka Herceptin kod pacijenata koji su imali srčane tegobe nije prospektivno istražena. Ako LVEF opadne za 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti i na manje od 50%, treba obustaviti terapiju i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 sedmice. Ako se LVEF ne poboljša ili se dodatno smanji, ili dođe do simptomatske kongestivne srčane insuficijencije, treba ozbiljno razmotriti prekid terapije lekom Herceptin, osim ako se ne proceni da koristi primene prevazilaze mogući rizik. Sve takve pacijente treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Ako se u toku lečenja lekom Herceptin pojavi simptomatska srčana disfunkcija, moraju se primeniti standardni lekovi koji se propisuju u tu svrhu. Kod najvećeg broja pacijenata kod kojih se razvije srčana disfunkcija ili asimptomatska srčana disfunkcija u pivotalnim kliničkim ispitivanjima došlo je do poboljšanja nakon primene standardnog lečenja srčane disfunkcije koje čine inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokator angiotenzin receptora (ARB) i beta blokator. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja lekom Herceptin nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih srčanih reakcija.

Metastatski karcinom dojke

Herceptin i antraciklini ne treba da se daju istovremeno u kombinaciji u sklopu lečenja metastatskog karcinoma dojke.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno primili antracikline takođe postoji rizik od razvijanja srčanih tegoba prilikom primene terapije lekom Herceptin, iako je taj rizik manji od rizika kod istovremene upotrebe leka Herceptin i antraciklina.

Rani karcinom dojke

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, kardiološki pregled, obavljen u sklopu početnog pregleda, treba


15 od 27

ponavljati svaka 3 meseca u toku lečenja i svakih 6 meseci i posle prestanka lečenja dok ne prođe 24 meseca od poslednjeg primanja leka Herceptin. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dodatno praćenje koje treba da se obavlja jednom godišnje do isteka 5 godina od poslednje primene leka Herceptin, ili duže ako se primeti kontinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti sa istorijom infarkta miokarda, anginom pektoris koja zahteva medicinsko lečenje, istorijom ili postojećom kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA II-IV), LVEF < 55%, drugom kardiomiopatijom, srčanom aritmijom koja zahteva medicinsko lečenje, kliničkom ozbiljnom srčanom valvularnom bolešću, loše kontrolisanom hipertenzijom (hipertenzija kontrolisana standardnim medicinskim lečenjem je prihvatljiva), i hemodinamski značajnom perikardijalnom efuzijom bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja sa lekom Herceptin za adjuvantno i neoadjuvantno lečenje ranog karcinoma dojke i zato se ova terapija ne može preporučiti kod takvih pacijenata.

Adjuvantno lečenje

Herceptin i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke zabeležena je povećana incidenca simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja kada je Herceptin (intravenska formulacija) primenjen posle hemioterapije koja uključuje atracikline u poređenju sa režimom bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom, a bila je još izraženija kada je Herceptin (intravenska formulacija) primenjen istovremeno sa taksanom nego kada je primenjen posle taksana. Bez obzira na režim koji se koristio, većina simptomatskih srčanih događanja pokazala se u toku prvih 18 meseci. U jednom od 3 sprovedena pivotalna ispitivanja u kojima je bilo raspoloživo srednje vreme praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), zabeleženo je kontinualno povećanje u kumulativnoj stopi simptomatskih srčanih ili LVEF reakcija (do 2.37 %) kod pacijenata koji su primali Herceptin istovremeno sa taksanom posle terapije antraciklinom, u odnosu na približno 1% u dve komparativne grupe ispitanika (antraciklin sa ciklofosfamidom posle čega sledi taksan, i taksan, karboplatin i Herceptin).

Faktori rizika za srčane reakcije identifikovani u četiri velika adjuvantna ispitivanja obuhvatili su stariju životnu dob (> 50 godina), nizak LVEF (<55%) na početku lečenja, pre ili posle uvođenja terapije sa paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica, i prethodnu ili istovremenu upotrebu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su primali Herceptin posle završene adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije bio je povezan sa većom kumulativnom dozom antraciklina primljenom pre početka terapije sa lekom Herceptin i indeksom telesne mase (ITM) >25 kg/m2.

Neoadjuvantno-adjuvantno lečenje

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke koji su kandidati za neoadjuvantno-adjuvantno lečenje, Herceptin treba da se primenjuje istovremeno sa antraciklinima samo kod pacijenata koji nikada ranije nisu primali hemioterapiju i samo u režimima sa niskim dozama antraciklina, odnosno sa maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 360 mg/m2.

Ako su pacijenti bili lečeni istovremno u punom ciklusu sa niskodoznim antraciklinima i lekom Herceptin u sklopu neoadjuvantnog lečenja, posle operacije ne treba primenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U ostalim situacijama, odluka o potrebi primene dodatne citotoksične hemioterapije donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo istovremene primene trastuzumaba sa režimima niskih doza antraciklina trenutno je ograničeno na dva


16 od 27

klinička ispitivanja. Herceptin je bio primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja je obuhvatala tri do četiri ciklusa antraciklina (kumulativna doza doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 300 mg/m2). Incidencija simptomatske srčane disfunkcije bila je niska u grupama ispitanika koji su primali Herceptin (do 1.7 %).

Kliničko iskustvo ograničeno je za pacijente iznad 65 godina starosti.

Reakcije vezane za primenu

Poznato je da se kod upotrebe supkutane formulacije leka Herceptin javljaju reakcije vezane za primenu. Za smanjenje rizika od takvih reakcija može se primeniti premedikacija.

Premda u kliničkim ispitivanjima sa supkutanom formulacijom leka Herceptin nisu zabeležene ozbiljne reakcijevezane za primenu, uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom i respiratorni distres, treba biti oprezan pošto su one povezane sa intravenskom formulacijom. Zbog moguće pojave tih reakcija pacijenti treba da se prate šest sati posle prve injekcije i dva sata posle narednih injekcija. Mogu se lečiti analgetikom/antipiretikom kao što je meperidin ili paracetamol, ili antihistaminikom kao što je difenhidramin. Ozbiljne reakcije na intravensku primenu leka Herceptin uspešno su lečene suportivnom terapijom kao na primer kiseonikom, beta-agonistima i kortikosteroidima. U retkim slučajevima su te reakcije bile povezane s kliničkim tokom koji je imao smrtni ishod. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se leče lekom Herceptin (videti deo Kontraindikacije).

Plućni događajiPreporučuje se oprez pri upotrebi supkutane formulacije leka Herceptin pošto su ozbiljne plućne reakcije zabeležene pri upotrebi intravenske formulacije nakon stavljanja leka u promet (videti deo Neželjena dejstva). Te reakcije su ponekad imale smrtan ishod i mogu se javiti kao deo reakcije na infuziju ili sa odloženim dejstvom. Osim toga, zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući plućne infiltrate, akutni respiratornidistressindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim antineoplastičnim terapijama za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su terapije taksanom, gemcitabinom, vinorelbinom i zračenjem. Pacijenti koji imaju dispneju u mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti, mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih reakcija. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se se leče lekom Herceptin (videti deo Kontraindikacije). Oprez je potreban i u slučaju pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji se istovremeno leče taksanima.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim lekovima. Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize, u kliničkim ispitivanjima nisu primećene klinički značajne interakcije sa lekovima koji se uzimaju istovremeno (HO407g, HO551g, HO649g, i HO648g).

Uticaj trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agensa

Farmakokinetički podaci iz kliničkog ispitivanja BO15935 i M77004 na ženama sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom ukazuju da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima


17 od 27

6-α hidroksil-paklitakselu, POH, i doksorubicinolu, DOL) nije promenjena u prisustvu trastuzumaba (udarna doza 8 mg/kg ili 4 mg/kg i.v. posle koje sledi 6 mg/kg svake tri sedmice ili 2 mg/kg i.v. jednom sedmično).Međutim, trastuzumab može da podigne celokupnu izloženost jednog metabolita doksorubicina, (7-deoksi-13 dihidro-doksorubicinona, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički uticaj podizanja nivoa ovog metabolita nije poznat. Podaci iz kliničkog ispitivanja JP16003 s jednom grupom ispitanika, u kojoj su japanske pacijentkinje sa metastatskim karcinomom dojke pozitivne na HER2 primale trastuzumab (udarna doza 4 mg/kg i.v. i 2 mg/kg i.v. jednom sedmično) i docetaksel (60 mg/m2 i.v.) ukazuju da istovremena primena trastuzumaba ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Kliničko ispitivanje JP19959 bilo je podstudija BO18255 (ToGA) sprovedenog u japanskim bolnicama na muškim i ženskim pacijentima sa uznapredovalim karcinomom želuca radi ispitivanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa trastuzumabom ili bez njega. Rezultati ove male podstudije pokazali su da istovremena upotreba cisplatina ili istovremena upotreba cisplatina sa trastuzumabom ne utiče na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa trastuzumabom bile su veće, a prosečno vreme poluraspada duže. Podaci su takođe pokazali da istovremena upotreba kapecitabina ili istovremena upotreba kapecitabina sa trastuzumabom ne utiče na farmakokinetiku cisplatina.

Uticaj antineoplastičnih agensa na farmakinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba posle monoterapije sa trastuzumabom (udarna doza 4 mg/kg; 2 mg/kg jednom sedmično, i.v.) i primećenih serumskih koncentracija kod japanskih pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke pozitivnih na HER2 (kliničko ispitivanje JP16003) nije bilo dokaza o farmakokinetičkom uticaju istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja faza II (BO15935 i M77004) i jednog kliničkog ispitivanja faza III (H0648g) u kojima su pacijenti istovremeno lečeni sa lekom Herceptin i paklitakselom i dva klinička ispitivanja faza II u kojima je Herceptin bio primenjen kao monoterapija (W016229 i MO16982) na ženama sa metastatskim karcinomom dojke pozitivnih na HER2 pokazuje da se pojedinačne i prosečne najniže serumske koncentracije razlikuju u okviru ispitivanja i među njima ali da istovremena primena paklitaksela nema očiglednog uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Pokazalo se da istovremena primena anastrozola ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Primena u periodu trudnoće i dojenja


18 od 27

Žene u reproduktivnom životnom dobu/ Zaštita od trudnoćeŽene u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste efikasnu zaštitu od trudnoće u toku lečenja lekom Herceptin i još najmanje 7 meseci posle završetka terapije.

TrudnoćaKlinička ispitivanja uticaja na reprodukciju sprovedena su na majmunima Cynomolgus s dozama leka Herceptindo 25 puta većim od sedmične doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg intravenske formulacije leka Herceptin i nisu otkrila dokaze o štetnom uticaju na plodnost ili opasnosti za plod. Primećen je prolaz trastuzumaba kroz posteljicu za vreme ranog (20-50 dan gestacije) i kasnog (120-150 dan gestacije) razvoja ploda. Nije poznato da li Herceptin može da utiče na sposobnost reprodukcije. Budući da rezultati ispitivanja na životinjama ne mogu uvek da se pouzdano prenesu na ljude, primenu leka Herceptin u trudnoći treba izbegavati, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za plod.

Posle stavljanja leka u promet, kod trudnica koje su primale Herceptin zabeleženi su slučajevi prekida rasta i/ilifunkcije bubrega kod ploda povezanih sa smanjenom količinom plodove vode (oligohidroamnion), od kojih suneki bili povezani sa smrtnom hipoplazijom pluća kod ploda. Žene koje ostanu u drugom stanju treba upozoriti na mogućnost oštećenja ploda. Ako se trudnica leči lekom Herceptin, poželjno je da je pažljivo prati multidisciplinarni tim lekara.

DojenjeIspitivanja sprovedena na majmunima Cynomolgus u periodu dojenja, kojima su davane doze leka Herceptin 25 puta veće od sedmičnih doza održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, pokazala su da se trastuzumab izlučuje u mleku. Prisustvo trastuzumaba u serumu novorođenog majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim štetnim učinkom na rast i razvoj od rođenja do prvog meseca života. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Budući da se humani IgG1 izlučuje u majčino mleko kod ljudi, a nije poznat mogući štetni učinak na dete, žene ne bi trebalo da doje u toku lečenja lekom Herceptin i sedam meseci nakon primanja poslednje doze.

PlodnostNema raspoložovih podataka o uticaju na plodnost.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Herceptin nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na mašinama. Međutim, pacijente kod kojih su se razvili simptomi izazvani reakcijom na primenu (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i mašinama dok se simptomi ne povuku.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim događajima zabeleženim kod primene leka Herceptin (intravenske i supkutane formulacije) do danas ubrajaju se srčana disfunkcija, reakcije vezane za primenu, hematološka toksičnost (naročito neutropenija), infekcije i neželjene plućne reakcije.

Bezbednosni profil supkutane formulacije leka Herceptin (ocenjen kod 298 odnosno 297 pacijenata lečenih intravenskim odnosno supkutanim formulacijama) iz pivotalnog ispitivanja ranog karcinoma dojke bio je u potpunosti sličan poznatom bezbednosnom profilu intravenske formulacije.


19 od 27

Ozbiljni neželjeni događaji (definisani prema Opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog Instituta za karcinom / National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE stepen ≥3] verzija 3.0) ravnomerno su podeljena između formulacija leka Herceptin (52.3 % prema 53.5 % u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji).

Neki neželjeni događaji/reakcije zabeleženi su u većoj učestalosti kod supkutane formulacije: Ozbiljni neželjeni događaji (od kojih je većina indentifikovana zbog hospitalizacije ili produžetka

postojeće hospitalizacije): 14,1% za intravensku formulaciju prema 21,5% za supkutanu formulaciju. Razlika u stopi ozbiljnih neželjenih događaja između formulacija uglavnom se pokazala zbog infekcija sa ili bez neutropenije (4,4% prema 8,1%) i srčanih smetnji (0,7% prema 1,7%);

Infekcija postoperativne rane (teška i/ili ozbiljna): 1.7 % prema 3.0 % u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji;

Reakcije povezane se primenom: 37.2 % prema 47.8 % u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji;

Hipertenzija: 4.7 % prema 9.8 % u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija sa intravenskom formulacijom

U ovom delu, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), manje često (≥1/1,000 to <1/100), retko (≥1/10,000 to <1/1,000), veoma retko (<1/10,000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjene reakcije navedene su prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

U Tabeli 1 navedena su neželjena dejstva koja su zabeležena u vezi sa primenom intravenskog leka Herceptin samog ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i posle stavljanja leka u promet.

Sva navedena neželjena dejstva zasnivaju se na najvišem procentu primećenom kod pivotalnih kliničkih ispitivanja.

Tabela 1: Neželjena dejstva zabeležena sa intravenskom monoterapijom lekom Herceptin ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N = 8386) i posle stavljanja leka u promet.

Klasa sistema organa Neželjena reakcija Učestalost Infekcije i infestacije

+Upala pluća ČestoNeutropenijska sepsa ČestoCistitis ČestoHerpes zoster ČestoInfekcija ČestoInfluenca ČestoNazofaringitis ČestoSinusitis ČestoInfekcija kože ČestoRinitis ČestoInfekcija gornjeg respiratornog trakta ČestoInfekcija urinarnog trakta ČestoCrveni vetar Često


20 od 27

Celulitis ČestoSepsa Povremeno

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Progresija maligne neoplazme Nije poznataProgresija neoplazme Nije poznata

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija Veoma često

Anemija Veoma često

Neutropenija Veoma često Smanjen broj belih krvnih zrnaca/leukopenija Veoma često Trombocitopenija ČestoHipoprotrombinemija Nije poznata

Imunološki poremećaji Hipersenzitivnost Često+Anafilaktička reakcija Nije poznata+Anafilaktički šok Nije poznata

Poremećaji metabolizma i ishrane

Smanjenje telesne mase/Gubitak telesne mase

Često

Anoreksija ČestoHiperkaliemija Nije poznata

Psihijatrijski poremećaji Anksioznost ČestoDepresija ČestoNesanica ČestoPoremećeno razmišljanje Često

Poremećaji nervnog sistema 1Tremor Veoma često Vrtoglavica Veoma često

Glavobolja Veoma često Periferna neuropatija ČestoParestezija ČestoHipertonija ČestoSomnolencija ČestoDisgeuzija ČestoAtaksija ČestoPareza RetkoMoždani edem Nije poznata

Poremećaji na nivou oka Konjunktivitis Veoma često Povećano izlučivanje suza Veoma često Suve oči ČestoEdem papile očnog živca Nije poznataRetinalno krvarenje Nije poznata

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Gluvoća Povremeno

Kardiološki poremećaji 1 Smanjenje krvnog pritiska Veoma često 1 Povećanje krvnog pritiska Veoma često 1 Nepravilni otkucaji srca Veoma često 1 Palpitacije Veoma često 1 Srčani flater Veoma često Smanjena istisna frakcija* Veoma često


21 od 27

+Srčana insuficijencija (kongestivna) Često+1Supraventrikularna tahiaritmija ČestoKardiomiopatija ČestoPerikardijalni izliv PovremenoKardiogeni šok Nije poznataPerikarditis Nije poznataBradikardija Nije poznataGalopni ritam Nije poznata

Vaskularni poremećaji Navale vrućine Veoma često+1 Hipotenzija ČestaVazodilatacija Česta

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

+1Zviždanje Veoma česta +Dispneja Veoma česta Kašalj Veoma česta Epistaksa Veoma česta Rinoreja Veoma česta Astma ČestaPoremećaj rada pluća ČestaFaringitis Česta+Pleuralni izliv PovremenaPneumonitis Retka+Plućna fibroza Nije poznata+Respiratorni distres Nije poznata+Respiratorna insuficijencija Nije poznata+Plućni infiltrati Nije poznata+Akutni plućni edem Nije poznata

+Akutni respiratorni distres sindromNije poznata

+Bronhospazam Nije poznata+Hipoksija Nije poznata+Smanjena zasićenost kiseonikom Nije poznataEdem grla Nije poznataOrtopneja Nije poznataPlućni edem Nije poznata

Gastrointestinalni poremećaji Dijareja Veoma česta Povraćanje Veoma česta Mučnina Veoma česta 1 Oticanje usne Veoma česta

Bol u stomaku Veoma česta

Dispepsija Veoma česta Konstipacija Veoma česta Pankreatitis ČestaHemoroidi ČestaSuva usta Česta

Hepatobilijarni poremećaji Hepatocelularno oštećenje Česta


22 od 27

Hepatitis Česta

Osetljivost jetre na dodir ČestaŽutica RetkaInsuficijencija jetre Nije poznata

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Eritem Veoma česta Osip Veoma česta 1 Otečeno lice Veoma česta Alopecija Veoma česta Akne ČestaSuva koža ČestaEkhimoza ČestaHiperhidroza ČestaMakulopapularni osip ČestaOboljenje noktiju ČestaPruritus ČestaOnihoklaza ČestaDermatitis ČestaUrtikarija PovremenoAngioedem Nije poznata

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Artralgija Veoma česta 1Napetost mišića Veoma česta Mialgija Veoma česta Artritis ČestaBol u leđima Česta

Bol u kostima Česta

Mišićni grčevi Česta

Bol u vratu Česta

Bol u ekstremitetima Česta

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Poremećaj funkcije bubrega Česta

Membranski glomerulonefritis Nije poznataGlomerulonefropatija Nije poznata

Bubrežna insuficijencija Nije poznata

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

Oligohidroamnion Nije poznata

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Zapaljenje dojke/mastitis Česta

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Astenija Veoma česta Bol u grudima Veoma česta Jeza Veoma česta Umor Veoma česta Simptomi nalik influenci Veoma česta Reakcija povezana sa infuzijom Veoma česta Bol Veoma česta Pireksija Veoma česta Upala sluznice Veoma česta


23 od 27

Periferni edem ČestaMalaksalost ČestaEdem Česta

ČestaPovrede i trovanja i proceduralne komplikacije

Kontuzija Česta

+ označava neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa smrtnim ishodom.1 označava neželjene reakcije koje su u većini prijavljene u vezi sa reakcijama povezanima sa primenom. Za njih ne postoje konkretne procentne vrednosti.* Primećeno u kombinovanoj terapiji posle antraciklina i u kombinaciji sa taksanima

Opis izabranih neželjenih reakcija

Srčana insuficijencijaKongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV) je česta neželjena reakcija na Herceptin. Povezuje se sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin primećeni su znaci i simptomi srčane insuficijencije kao što su dispneja, ortopneja, povećan kašalj, plućni edem, S3 galop, ili smanjena istisna frakcija komore (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U 3 pivotalna klinička ispitivanja s intravenskim lekom Herceptin u adjuvantnoj terapiji ranog karcinoma dojke, incidencija stepena 3/4 srčane disfunkcije (specifično simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) bila je slična kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (tj. koji nisu primali Herceptin) i kod pacijenata koji su primali Herceptin posle taksana (0.3-0.4 %). Stopa je bila viša kod pacijenata koji su primali Herceptin istovremeno sa taksanom (2.0 %). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo s istovremenom primenom leka Herceptin i režima koji sadrže niske doze antraciklina je ograničeno (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kada je Herceptin primenjen po okončanju adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klase III-IV utvrđena je kod 0.6% pacijenata u jednogodišnjem rukavcu, nakon medijane praćenja od 12 meseci. Nakon medijane praćenja od 8 godina incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA III i IV) nakon 1 godine terapije trastuzumabom (kombinovana analiza dva rukavca tretmana lekom Herceptin) bila je 0.89%, a stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore 6.35%. Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednosti LVEF ≥50% nakon događaja) bila je evidentirana za 70% pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod 83.1% pacijenata lečenih lekom Herceptin. Približno 10% srčanih ishoda javilo se nakon okončanja terapije lekom Herceptin.

U pivotalnim metastatskim ispitivanjima s intravenskim lekom Herceptin, incidencija srčane disfunkcije varirala je između 9 % i 12 % kada je bio kombinovan sa paklitakselom u poređenju sa 1 % – 4 % kada je paklitaksel bio primenjen samostalno. U monoterapiji, stopa je bila 6 % – 9 %. Najviša stopa srčane disfunkcije primećena je kod pacijenata koji su primali Herceptin istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27 %), znatno viša nego za antraciklin/ciklofosfamid kada se primenjuju samostalno (7 % – 10 %). U sledećem ispitivanju sa prospektivnim praćenjem srčane funkcije, incidencija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2.2% kod pacijenata koji su primali Herceptin i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Većina pacijenata (79%) kod kojih se razvila srčana disfunkcija u ovim ispitivanjima osetili su poboljšanje posle primanja standardne terapije za kongestivnu srčanu insuficijenciju.


24 od 27

Reakcije vezane za primenu/reakcije preosetljivost

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Herceptin primećene su reakcije vezane za primenu/reakcije preosetljivosti kao što su jeza i/ili groznica, dispneja, hipotenzija, zviždanje, brohospazam, tahikardija, smanjenja zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučnina, povraćanje i glavobolja (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Stopa reakcija svih stepena vezanih za primenu varirala je među studijama u zavisnosti od indikacije, metode prikupljana podataka i da li je trastuzumab primenjen istovremeno sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Anafilaktoidne reakcije primećene su u izolovanim slučajevima.

Hematološka toksičnost

Febrilna neutropenija pojavljivala se veoma često. Među čestim neželjenim reakcijama bile su anemija, leukopenija, trombocitopenija i neutropenija. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od neutropenije može blago da se poveća kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom posle terapije antraciklinima.

Plućni događaji

Ozbiljne plućne neželjene reakcije javljaju se pri upotrebi leka Herceptin i povezane su sa smrtnim ishodom. Među njima se nalaze ali se ne ograničavaju na plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, upala pluća, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratorna insuficijencija (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Opis izabranih neželjenih reakcija sa supkutanom formulacijom

Reakcije vezane za primenu

U pivotalnom ispitivanju, stopa reakcija svih stepena vezanih za primenu bila je 37.2 % kod primene intravenske formulacije leka Herceptin i 47.8 % kod primene supkutane formulacije leka Herceptin; teške reakcije 3 stepena zabeležene su kod 2.0 % odnosno 1.7% pacijenata; nisu zabeležene teške reakcije 4 ili 5 stepena. Sve teške reakcije vezane za primenu supkutane formulacije leka Herceptin javljale su se prilikom istovremene primene sa hemioterapijom. Najčešća teška reakcija bila je preosetljivost na lek.

Među sistemskim reakcijama su preosetljivost, hipotenzija, tahikardija, kašalj i dispneja. Među lokalnim reakcijama nalaze se eritema, svrab, edem i osip na mestima davanja injekcije.

Infekcije

Stopa teških infekcija (NCI CTCAE stepen ≥3) bila je 5.0 % prema 7.1 %, u odnosu između grupe ispitanika koji su primali intravensku formulaciju leka Herceptin i grupe ispitanika koji su primali supkutanu formulaciju leka Herceptin.

Stopa teških infekcija (od kojih je većina identifikovana zbog hospitalizacije ili produžetka postojeće hospitalizacije) bila je 4.4% u grupi ispitanika koji su primali intravensku formulaciju leka Herceptin i 8.1% u grupi ispitanika koji su primali supkutanu formulaciju leka Herceptin. Razlika između formulacija uglavnom je primećena u toku faze adjuvantne terapije (monoterapija) i prevashodno je bila posledica infekcija rane, ali i


25 od 27

raznih drugih infekcija kao što su infekcije respiratornog trakta, akutni pijelonefritis i sepsa. One su nestale u proseku za 13 dana u grupi ispitanika koji su primali intravensku terapiju lekom Herceptin i u proseku za 17 dana u grupi ispitanika koji su primali supkutanu terapiju lekom Herceptin.

Hipertenzivne reakcije

U pivotalnom kliničkom ispitivanju BO22227 više nego dvostruko pacijenata prijavilo je sve stepene hipertenzije kod primene supkutane formulacije leka Herceptin (4.7 % prema 9.8 % kod primene intravenske odnosno supkutane formulacije), sa većom srazmerom pacijenata sa teškim reakcijama (NCI CTCAE stepen ≥3) <1 % prema 2.0 % za intravensku odnosno supkutanu formulaciju. Svi pacijenti, osim jednog, koji su prijavili tešku hipertenziju imali su istoriju hipertenzije pre nego što su ušli u kliničko ispitivanje. Neke od teških reakcija javile su se na dan primanja injekcije.

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantne-adjuvantne terapije, 7.1% pacijenata lečenih intravenskom formulacijom leka Herceptini 14.6% pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Herceptin razvili su antitela protiv trastuzumaba (nezavisno od prisustva antitela pre početka terapije). 15.3% pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Herceptin razvilo je antitela protiv pomoćne supstance, hijaluronidaze (rHuPH20). Nije poznat klinički značajovih antitela. Međutim, ova antitela nisu negativno uticala na farmakokinetiku, efikasnost (utvrđena patološkim kompletnim odgovorom [pCR]) i bezbednost intravenske formulacije leka Herceptin i supkutane formulacije leka Herceptin.

Podaci o merama za smanjenje rizika u saglasnosti sa Planom upravljanja rizikom EU prikazani su u Delu 4.4.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcijePrijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućavakontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju naneželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

Predoziranje

Pojedinačne doze do 960 mg supkutane formulacije leka Herceptin primenjivane su, a da nije bilo zabeleženih neželjenih reakcija.

http://www.alims.gov.rs/


26 od 27

Lista pomoćnih supstanci

Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20);L-histidin;L-histidin hidrohlorid, monohidrat;Alfa, alfa-trehaloza, dihidrat;L-metionin;Polisorbat 20;Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Supkutana formulacija leka Herceptin je rastvor spreman za upotrebu koji ne treba da se meša ili rastvara sa drugim proizvodima.

Rok upotrebe

18 meseci.

Kada se jednom prebaci iz bočice u špric, lek je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C i još 6 sati posle toga na sobnoj temperaturi (max. 30°C) na prigušenoj dnevnoj svetlosti. Pošto Herceptin ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse, s mikrobiološke tačke gledišta, lek bi trebalo da se upotrebi odmah.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2C – 8C).Ne sme se zamrzavati.Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.Kada se supkutana formulacija leka Herceptin jednom izvadi iz frižidera mora da se primeni u roku od 6 sati i ne sme da se drži na temperaturi iznad 30°C.

Za uslove čuvanja otvorenog leka, videti delove Rok upotrebe i Posebne mere opreza pri odlaganju materijalakoji treba odbaciti nakon primene leka.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje predstavlja jedna prozirna bočica od 6 mL (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem presvučenim filmom od fluorisane smole sa sadržajem od 5 mL rastvora (600 mg trastuzumaba).Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Pre primene leka, Herceptin treba prekontrolisati na prisustvo suspendovanih čestica ili promenu boje.

Herceptin, rastvor za injekciju je namenjen za jednokratnu upotrebu.


27 od 27

Pošto Herceptin ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse, sa mikrobiološke tačke gledišta, lek bi trebalo da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, priprema treba da se obavi u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima. Posle prebacivanja rastvora u špric, preporučuje se da se igla za prebacivanje zameni poklopcem za špric da bi se izbeglo sušenje rastvora u igli i da se ne bi ugrozio kvalitet leka. Na špric se mora staviti hipodermalna igla neposredno pre primene leka i volumen podesiti na 5 mL.

Ostatak neupotrebljenog leka ili otpadni materijal koji ostane nakon primene leka treba odložiti u skladu sa važećim propisima.

Documents

UPUTSTVOZALEK , rastvor za injekciju, 600 mg/5 mL ... bile su češće kod potkožne primene ovog leka. ... Česta neželjena dejstva leka Herceptina(javljaju se kod 1 do 10 na 100