SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · Prevencija kardiovaskularnih bolesti Prevencija kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog

Broj rešenja: 515-01-7488-10-001 od 05.12.2011 za lek Atoris film tablete, 30 x (40mg)

1 od 21

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Atoris 10 mg film tableta

Pakovanje: blister, 9x10 film tableta





Proizvođač: Krka d.d, Novo mesto

Adresa: Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Podnosilac zahteva: Krka-Farma d.o.o., Beograd

Adresa: Jurija Gagarina 26v/II, Beograd, Srbija


2 od 21

1. IME LEKA

Atoris® 10 mg film tabletaAtoris® 20 mg film tabletaAtoris® 40 mg film tableta

INN: atorvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta leka Atoris od 10 mg sadrži 10 mg atorvastatina u obliku atorvastatin-kalcijuma.Jedna film tableta leka Atoris od 20 mg sadrži 20 mg atorvastatina u obliku atorvastatin-kalcijuma.Jedna film tableta leka Atoris od 40 mg sadrži 40 mg atorvastatina u obliku atorvastatin-kalcijuma.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: 10 mg film tablete 20 mg film tablete 40 mg film tablete

laktoza 54,05 mg 108,1 mg 216,2 mg

Ostale pomoćne supstance navedene su u tački 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.Film tablete su okrugle, blago konveksne bele boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hiperholesterolemija:Atoris je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povišenog ukupnog holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i dece od 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili kombinovanom (mešovitom) hiperlipidemijom (koja odgovara tipovima IIa i IIb Fredriksonove klasifikacije), kada nema odgovarajućeg odgovora na dijetu i druge nefarmakološke mere.

Atoris je indikovan i za sniženje ukupnog holesterola i LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom kao dodatak drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili ako nije moguće primeniti takve terapije.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (vidi tačku 5.1), kao dodatak ublažavanja drugih faktora rizika.


3 od 21

4.2. Doziranje i način primene

Pacijentu treba propisati uobičajenu dijetu za snižavanje holesterola pre uvođenja leka Atoris, a te dijete treba da se pridržava i tokom terapije lekom Atoris.

Doziranje treba odrediti na individualnom nivou u odnosu na početni nivo LDL holesterola, cilj terapije i odgovor pacijenta.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Dozu treba prilagođavati u intervalima od 4 nedelje i dužim. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija

Kod većine pacijenata bolest se može kontrolisati sa 10 mg leka Atoris jednom dnevno. Terapijski odgovor se može videti u roku od 2 nedelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično dostiže u roku od 4 nedelje. Ovaj odgovor se zadržava tokom hronične terapije.

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Pacijentima treba otpočeti terapiju sa 10 mg leka Atoris dnevno. Doze treba određivati na individualnom nivou i prilagođavati svake 4 nedelje, do 40 mg dnevno. Nakon toga, ili se doza može povećati do maksimalnih 80 mg dnevno ili se sekvestranti žučne kiseline (npr. kolestipol) mogu kombinovati sa 40 mg atorvastatina jednom dnevno.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (vidi tačku 5.1).

Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je 10 do 80 mg dnevno (vidi tačku 5.1). Atorvastatin treba koristiti kao dodatak kod pacijenata koji se već nalaze na terapiji u cilju smanjenja koncentracije lipida (npr. LDL afereza) ili ukoliko nije moguće primeniti takvu vrstu terapije.


U istraživanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg dnevno. Možda će biti neophodne veće doze da bi se postigla koncentracija (LDL) holesterola koja je u skladu sa aktuelnim preporukama.

Bubrežna insuficijencija

Prilagođavanje doze nije potrebno (vidi tačku 4.4).

Poremećaj funkcije jetre

Atoris treba oprezno koristiti kod pacijenta sa poremećajem u funkciji jetre (vidi tačke 4.4 i 5.2).Atoris je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidi tačku 4.3).


4 od 21

Gerijatrijska upotreba

Efikasnost i bezbednost ovog leka kod pacijenata starijih od 70 godina, koji koriste preporučene doze, slične su kao kod opšte populacije.

Pedijatrijska upotreba

Primenu kod pedijatrijskih pacijenata može da sprovodi samo lekar specijalista.Iskustva u pedijatriji su ograničena na mali broj pacijenata (uzrasta 4 - 17 godina) sa ozbiljnim dislipidemijama, kao što je homozigotna porodična hiperholesterolemija. Preporučena početna doza u ovoj populaciji je 10 mg atorvastatina dnevno. Doza se može povećati do 80 mg dnevno, u skladu sa odgovorom i tolerancijom. Nisu istraživani podaci o bezbednosti po razvoj u ovoj populaciji.

Način primene

Atoris je namenjen za oralnu primenu. Svaka dnevna doza atorvastatina se daje odjednom i može se davati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.

4.3. Kontraindikacije

Atoris je kontraindikovan kod pacijenata:- koji su preosetljivi na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka,- koji imaju aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo uporno povećanje transaminaza u serumu koje

3 puta prelazi gornju graničnu vrednost,- tokom trudnoće, tokom dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste

odgovarajuće mere kontracepcije (vidi tačku 4.6).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Dejstva na jetru

Treba sprovesti testove funkcije jetre pre otpočinjanja terapije i periodično nakon toga.Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji simptomi koji mogu da ukazuju na povredu jetre, treba sprovesti testove funkcije jetre. Pacijente kod kojih se javi povećana koncentracija transaminaza treba pratiti dok se te nepravilnosti ne povuku. Ako se porast transaminaza, koji je 3 puta veći od gornje granične vrednosti nastavi, preporučuje se smanjenje doze ili ukidanje leka Atoris (vidi tačku 4.8).Lek Atoris treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju istoriju bolesti jetre.

Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (studija SPARCL)

U post hoc analizama podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca, koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemički napad, javila se veća incidenca hemoragičnog moždanog udara kod onih kod kojih je otpočeta terapija atorvastatinom od 80 mg u poređenju sa placebom. Povećani rizik je posebno primećen kod pacijenata sa ranijim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku istraživanja. Za pacijente sa ranijim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos koristi i rizika upotrebe atorvastatina od 80 mg nije


5 od 21

siguran i treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik od hemoragičnog moždanog udara pre otpočinjanja terapije (vidi tačku 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, mogu u retkim situacijama da utiču na skeletne mišiće i izazovu mijalgiju, miozitis i miopatiju, koji mogu da napreduju do rabdomiolize, stanja koje potencijalno može biti opasno po život i koga karakteriše izrazito povećanje nivoa CPK (> 10 puta od gornje granične vrednosti), mioglobinemiju i mioglobinuriju koje mogu da dovedu do otkazivanja bubrega.

Pre započinjanja terapije

Atorvastatin treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju predisponirajuće faktore za rabdomiolizu. Treba izmeriti koncentraciju kreatin fosfokinaze (CPK) pre otpočinjanja terapije statinima u sledećim situacijama:- oštećenje bubrega,- hipotiroidizam,- lične ili porodične anamneze sa urođenim poremećajima mišića,- prethodne anamneze o trovanju mišića statinima ili fibratima,- prethodne anamneze o oboljenju jetre i/ili u slučaju kada se konzumiraju velike količine

alkohola,- kod starijih osoba (starosti > 70 godina) treba razmotriti neophodnost ovakvih mera, u zavisnosti

od prisustva drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu,- situacije kada može da se javi povećana koncentracija u plazmi, kao što su interakcije (vidi tačku

4.5) i kod posebnih populacija uključujući i genetske podpopulacije (vidi tačku 5.2).

U takvim situacijama korist terapije treba proceniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrednosti CPK značajno povišene (>5 puta od gornje granične vrednosti), ne treba počinjati sa terapijom.

Merenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinazu (CPK) ne treba meriti nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrednosti CPK, jer je tako dobijene rezultate teško tumačiti. Ukoliko su vrednosti CPK značajno veće od osnovne (>5 puta od gornje granične vrednosti), ove vrednosti treba ponovo izmeriti nakon 5 do 7 dana, da bi se potvrdili rezultati.

Za vreme terapije

- Pacijente morate zamoliti da bez odlaganja prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, naročito ako su praćeni osećanjem slabosti ili visokom temperaturom.

- Ako se ovakvi simptomi jave dok pacijent prima terapiju atorvastatinom, treba izmeriti koncentraciju CPK. Ukoliko je ta koncentracija značajno povišena (>5 puta od gornje granične vrednosti), lečenje treba prekinuti.

- Ukoliko su mišićni simptomi teški i predstavljaju svakodnevnu neprijatnost, čak i ako je vrednost CPK povećana �5 x od gornje granične vrednosti, treba razmotriti prekidanje


6 od 21

terapije.- Ako se simptomi povuku i vrednosti CPK vrate na normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje

terapije atorvastatinom ili nekim drugim statinom, sa najmanjom mogućom dozom i uz pažljivo praćenje.

- Mora se prekinuti terapija atorvastatinom ako dođe do klinički značajnog porasta nivoa CK (> 10 x od gornje granične vrednosti), ili ako se dijagnostikuje rabdomioliza, ili se na nju sumnja.

Istovremena terapije drugim medicinskim proizvodima

Rizik od rabdomiolize se povećava kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delaviridin, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). Rizik od miopatije se takođe može povećati sa istovremenom upotrebom gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, eritromicina, niacina i ezetimiba. Ako je moguće, treba razmotriti druge terapije (koje ne reaguju sa atorvastatinom) umesto ovih lekova.

U slučaju kada je neophodna istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika istovremene terapije. Kada pacijenti uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, treba razmotriti nižu maksimalnu dozu atorvastatina.Osim toga, u slučaju jakih CYP3A4 inhibitora, trebalo bi uzeti u obzir nižu početnu dozu atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje tih pacijenata (vidi tačku 4.5).

Privremeno obustavljanje terapije atorvastatinom može biti odgovarajuće tokom terapije sa fusidinskom kiselinom (vidi tačku 4.5).

Pedijatrijska upotrebaRazvoj bezbednostnih informacija u pedijatrijskoj populaciji još uvek nije ustanovljena (vidi tačku 4.8).

Intersticijalna bolest plućaKao izuzetak sa nekim statinima zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidi tačku 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak težine i temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancamaAtoris sadrži laktozu. Pacijenti koji imaju retku naslednu netoleranciju za galaktozu, Lapp nedostatak laktaze ili probleme sa resorpcijom glukoze i galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo istovremeno primenjenih drugih medicinskih proizvoda na atorvastatinAtorvastatin se metaboliše citohromom P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat transportnih proteina npr. transportera hepatičkog preuzimanja, OATP1B1. Istovremena primena medicinskih proizvoda koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može da dovede do povećane koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik bi takođe mogao biti povećan istovremenom primenom atorvastatina sa drugim medicinskim proizvodima koji imaju potencijal da


7 od 21

izazovu miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidi tačku 4.4).

Inhibitori citohroma P450 3A4Pokazalo se da snažni CYP3A4 inhibitori mogu da dovedu do primetno povećane koncentracije atorvastatina (vidi Tabelu 1 i posebno obaveštenje ispod). Ako je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kada se istovremena primena ovih medicinskih proizvoda sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze atorvastatina, a preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (vidi Tabelu 1).Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidi Tabelu 1). Primećen je povećan rizik od miopatije sa primenom eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcije u kojima bi bilo procenjivano dejstvo amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu sprovedene. I za amiodaron i za verapamil se zna da inhibiraju dejstvo CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može do dovede do povećane izloženosti atorvastatinu. Zato treba uzeti u obzir nižu maksimalnu dozu atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata kada se on koristi istovremeno sa umerenim CYP3A4 inhibitorima. Kliničko praćenje se preporučuje nakon uvođenja terapije i posle prilagođavanja doze ihibitora.

Induktori citohroma P450 3A4Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može da dovede do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi.Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampina, (indukcija citohroma P450 3A4 i inhibicija transportnog sistema hepatocita OATP1B1), istovremena primena atorvastatina sa rifampinom se preporučuje, jer je kasnija primena atorvastatina nakon primene rifampina bila povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Dejstvo rifampina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima, međutim, nije poznato i ako se ne može izbeći istovremena primena, treba pažljivo pratiti efikasnost leka kod pacijenata.

Inhibitori transportnih proteinaInhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu da povećaju sistemsku izloženost atorvastatinu (vidi Tabelu 1). Dejstvo inhibicije transportera hepatičkog preuzimanja na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznato. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (vidi Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiselineUpotreba samih fibrata povremeno je bila povezana sa miopatijom. Rizik od miopatije izazvane atorvastatinom može biti povećan sa istovremenom upotrebom derivata fibrinske kiseline. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba koristiti najmanju dozu atorvastatina da bi se dostigao terapijski cilj, a pacijente treba na odgovarajući način nadgledati (vidi tačku 4.4).

EzetimibUpotreba samog ezetimiba je povezana sa događajima vezanim za mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja se zbog toga može povećati kod istovremene primene ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata.


8 od 21

HolestipolKoncentracije atorvastatina i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su niže (približno za 25%) kada je holestipol bio primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, dejstva na lipide su veća kada se atorvastatin i holestipol primenjuju zajedno, nego kad se bilo koji od ova dva leka daje samostalno.

Fusidinska kiselinaNisu sprovedene studije interakcije sa atorvastatinom i fusidinskom kiselinom. Kao i sa drugim statinima, događaji povezani sa mišićima, uključujući rabdomiolizu, bili su zabeleženi u iskustvima nakon pojave leka na tržištu kada su atorvastatin i fusidinska kiselina davani istovremeno. Mehanizam ove interakcije nije poznat. Pacijente treba pažljivo pratiti i može biti odgovarajuće privremeno obustavljanje terapije atorvastatinom.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primenjene medicinske proizvode

DigoksinKada su istovremeno bile primenjene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina, blago su bile povećane koncentracije stabilnog stanja digoksina. Pacijente koji uzimaju digoksin treba na odgovarajući način pratiti.

Oralni kontraceptiviIstovremena primena atorvastatina sa oralnim sredstvima za kontracepciju dovodi do povećane koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.

VarfarinU kliničkim istraživanjima sa pacijentima koji su dobijali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno sa varfarinom izazvala je malo smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva 4 dana doziranja, koje se vratilo na normalne vrednosti u roku od 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su samo u veoma retkim slučajevima bile zabeležene klinički značajne antikoagulantske interakcije, protrombinsko vreme treba utvrditi pre uvođenja atorvastatina kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često tokom ranog toka terapije, da bismo bili sigurni da se ne javljaju značajne promene protrombinskog vremena. Kada se zabeleži stabilno protrombinsko vreme, ono se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza atorvastatina promeni ili se terapija prekine, treba ponoviti isti postupak. Terapija atorvastatinom nije bila povezana sa krvarenjem ili drugim promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji nisu uzimali antikoagulanse.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih medicinskih proizvoda na farmakokinetiku atorvastatina

Istovremeno primenjeni medicinski proizvodi i Atorvastatin


9 od 21

režim doziranja Doza (mg) Promene AUC&

Kliničke preporuke#

Tipranavir 500 mg DPD/ ritonavir 200 mg DPD, 8 dana (dani 14 do 21)

40 mg 1. dana, 10 mg 20. dana

↑ 9,4 puta

U slučajevima kada je istovremena primena sa atorvastatinom neophodna, ne sme se prelaziti 10 mg atorvastatina dnevno.Preporučuje se kliničko praćenje ovih pacijenata.

Ciklosporin 5,2 mg/kg/dan, stabilna doza

10 mg JD, 28 dana

↑ 8,7 puta

Lopinair 400 mg DPD/ ritonavir 00 mg DPD, 14 dana

20 mg JD, 4 dana

↑ 5,9 puta

U slučajevima kada je istovremena primena sa atorvastatinom neophodna, preporučuje se manja doza održavanja atorvastatina. Ako doze atorvastatina prelaze 20 mg, preporučuje se kliničko praćenje ovih pacijenata.

Klaritromicin 500 mg DPD, 9 dana

80 mg JD, 8 dana

↑ 4,4 puta

Sakvinavir 400 mg PD/ Ritonavir (300 mg DPD od dana 5-7, povećan na 400 mg DPD 8. dana), dani 5-18, 30 min nakon doze atorvastatina

4 mg JD, 4 dana

↑ 3,9 puta

U slučajevima kada je istovremena primena sa atorvastatinom neophodna, preporučuju se niže doze održavanja atorvastatina. Ako doze atorvastatin prelaze 40 mg, preporučuje se kliničko praćenje ovih pacijenata.

Darunavir 300 mg DPD/ritonavir 100 mg DPD, 9 dana

10 mg JD, 4 dan

↑ 3,3 puta

Itrakonazol 200 mg JD, 4 dana

40 mg PD ↑ 3,3 puta

Fosamprenavir 700 mg DPD/ ritonavir 100 mg DPD, 14 dana

10 mg JD, 4 dana

↑ 2,5 puta

Fosamprenavir 1400 mg PD, 14 dana

10 mg JD, 4 dana

↑ 2,3 puta

Nelfinavir 1250 mg DPD, 14 da a

10 mg JD, 28 dana

↑ 1,7 puta^

Nema posebnih preporuka

Sok od grejpfruta, 240 ml JD *

40 mg, PD ↑ 37% Istovremeni unos velikih količina soka od grejpfruta sa atorvastatinpm se ne preporučuje.

Diltiazem 240 mg JD, 28 dana

40 mg, PD ↑ 51% Nakon uvođenja ili nakon prilagođavanja doze diltiazema, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata.


10 od 21

Eritromicin 500 mg ČPD, 7 dana

10 mg, PD ↑ 33%^ Preporučuju se niže maksimalne doze i kliničko praćenje ovih pacijenata.

Amlodipin 10 mg PD 80 mg, PD ↑ 18% Nema posebnih preporuka

Cimetidin 300 mg ČPD, 2 nedelje

10 mg JD, 4 nedelje

�↓manje od 1%^

Nema posebnih preporuka

Antacidni rastvor magnezijum i aluminijum hidroksida, 30 ml ČPD, 2 nedelje

10 mg JD, 4 nedelje

↓ 35%^ Nema osebnih preporuka.

Efavirenz 600 mg JD, 14 dana

10 mg, 3 dana

↑ 41% Nema posebnih preporuka

Rifampin 600 mg JD, 7 dana (istovremena primena)

40 mg, PD ↑ 30% Ako se istovreman primena ne može izbeći, simultana istovremena primena atorvastatina sa rifampinom se preporučuje uz kliničko praćenje. Rifampin 600 mg JD, 5

dana (odvojene doze) 40 mg, PD ↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg DPD, 7 dana

40mg, PD ↑ 35% Preporučuju se niže početne doze i kliničkopraćenje ovih pacijenata.

Fenofibrat 160 mg JD, dana

40mg, PD ↑ 3% Preporučuju se niže početne doze i kliničkopraćenje ovih pacijenata.

& Podaci koji su dati u obliku pomene od x puta predstavljaju prost odnos između istovremene primene i samostalne primene atorvastatina (tj. 1 put = bez promene). Promena data u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu atorvastatina (tj. 0% = bez promene).# Vidi tačke 4.4 i 4.5 o kliničkom značaju.* Sadrži jedan ili više sastojaka koji inhibiraju CYP3A4 i može da poveća koncentraciju u plazmi proizvoda koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta dovela je i do smanjenja vrednosti AUC od 20,4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 l dnevno tokom 5 dana) povećale su vrednost AUC za atorvastatin 2,5 puta i vrednosti AUC aktivnih sastojaka (atorvastatin i metaboliti).^ Ukupna aktivnost koja odgovara atorvastatinuPovećanje je prikazano sa „↑“, a smanjenje „↓“JD = jednom dnevno; PD = pojedinačna doza; DPD = dva puta dnevno; ČPD = četiri puta dnevno

Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih medicinskih proizvoda

Atorvastatin i režim doziranja

Istovremeno primenjeni medicinski proizvod


11 od 21

Medicinski proizvod/doza (mg)

Promene AUC&

Kliničke preporuke

80 mg JD, 10 dana Digoksin 0,25 mg JD, 20 dana ↑ 15% Pacijente koji uzimaju digoksin treba na odgovarajući način pratiti.

40 mg JD, 22 dana Oralni kontraceptivi JD, 2 meseca- noretindron 1 mg- etinil estradiol 35 μg

↑ 28%↑ 19%

Nema posebnihpreporuka.

80 mg JD, 15 dana * Fenazon, 600 mg PD ↑ 3% Nema posebnihpreporuka.

& Promena data u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu atorvastatina (tj. 0% = bez promene).* Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je malo dejstvo na klirens fenazona, ili se to dejstvo nije moglo ni primetiti.Povećanje je prikazano sa „↑“, a smanjenje „↓“JD = jednom dnevno; PD = pojedinačna doza

4.6 Fertilitet, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom perioduŽene u reproduktivnom periodu moraju da sprovedu odgovarajuće kontraceptivne mere tokom terapije (vidi tačku 4.3).

TrudnoćaAtoris je kontraindikovan tokom trudnoće (vidi tačku 4.3). Nije utvrđena bezbednost po trudnice. Nisu sprovedena kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina na trudnicama. Zabeleženi su retki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterinskog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Istraživanja na životinjama pokazala su toksičnost u reprodukciji (vidi tačku 5.3).

Kada se majkama daje terapija atorvastatinom može doći do smanjenja nivoa mevalonata kod fetusa što predstavlja prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i prekidanje terapije lekovima za smanjenje lipida tokom trudnoće obično ima mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga Atoris ne treba primenjivati kod žena koje su u drugom stanju, koje pokušavaju da ostanu u drugom stanju ili za koje se sumnja da su u drugom stanju. Terapiju lekom Atoris treba prekinuti tokom trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidi tačku 4.3).

DojenjeNije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u ljudsko mleko. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj koja se javila u mleku (vidi tačku 5.3). Zbog potencijala za ozbiljne neželjene reakcije, žene koje uzimaju Atoris ne


12 od 21

smeju da doje bebe (vidi tačku 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan u periodu dojenja (vidi tačku 4.3).

FertilitetU istraživanjima atorvastatina na životinjama nije bilo dejstava na fertilitet ni mužjaka ni ženki (vidi tačku 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Atoris ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

U bazi podataka kliničkog istraživanja atorvastatina kontrolisanog placebom za 16.066 (8.755 –atorvastatin prema 7.311 – placebo) pacijenata lečenih u prosečnom periodu od 53 nedelje, 5,2% pacijenata koji su dobijali atorvastatin prekinulo je terapiju zbog neželjenih reakcija u poređenju sa 4,0% pacijenata koji su dobijali placebo.

Na osnovu kliničkih istraživanja i obimnog iskustva nakon pojave leka na tržištu, sledeća tabela predstavlja profil neželjenih reakcija za lek Atoris.

Procenjene učestalosti reakcija su klasifikovane u skladu sa sledećom konvencijom: često (≥1/100, <1/10), ne tako često (≥1/1.000, <1/100), retko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma retko (≤1/10.000).

Infekcije i infestacije:Često: nazofaringitis.

Poremećaji u krvi i limfnom sistemuRetko: trombocitopenija.

Poremećaji imunog sistemaČesto: alergijske reakcije.Veoma retko: anafilaksa.

Poremećaji metabolizma i ishraneČesto: hiperglikemija.Ne tako često: hipoglikemija, povećanje telesne težine, anoreksija.

Psihijatrijski poremećajiNe tako često: noćne more, nesanica.

Poremećaji nervnog sistemaČesto: glavobolja.Ne tako često: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija.Retko: periferna neuropatija.


13 od 21

Poremećaji čula vidaNe tako često: zamućeni vid.Retko: poremećaj vida.

Poremećaji u uhu i lavirintuNe tako često: tinitus.Veoma retko: gubitak sluha.

Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji:Često: faringolaringalni bol, epistaksa.

Gastrointestinalni poremećajiČesto: opstipacija, nadimanje, dispepsija, mučnina, dijareja.Ne tako često: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, eruktacija, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećajiNe tako često: hepatitis.Retko: holestaza.Veoma retko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i supkutanog tkivaNe tako često: urtikarija, osip na koži, pruritus, alopecija.Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući eritem multiforme, Stivens-Džohnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Poremećaji na muskulaturi, skeletu i vezivnom tkivuČesto: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni spazmi, oticanje zglobova, bol u leđima.Ne tako često: bol u vratu, zamor mišića,Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija, ponekad sa komplikacijama u vidu rupture.

Poremećaji u reproduktivnom sistemu i grudimaVeoma retko: ginekomastija.

Opšti poremećaji i promene na mestu primene lekaNe tako često: osećanje slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem, malaksalost, pireksija.

IstraživanjaČesto: promene u testovima funkcije jetre, povećana kreatin kinaza u krvi.Ne tako često: pozitivna bela krvna zrnca u urinu.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, zabeležen je porast transaminaza u serumu kod pacijenata koji su primali lek Atoris. Ove promene su obično blage, prolazne i ne zahtevaju prekid terapije. Klinički značajan porast (> 3 puta od gornje granične vrednosti) transaminaza u serumu javilo


14 od 21

se kod 0,8% pacijenta koji su uzimali Atoris. Ovaj porast je bio zavisan od doze i bio je reverzibilan kod svih pacijenata.

Porast koncentracije kreatin kinaze (CK) u serumu veći od 3 puta od gornje granične vrednosti javio se kod 2,5% pacijenata sa lekom Atoris, slično kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze u kliničkim istraživanjima. Koncentracije veće od 10 puta iznad normalne gornje granice javile su se kod 0,4% pacijenata lečenih lekom Atoris (vidi tačku 4.4).

Sa nekim statinima zabeležena su sledeća neželjena dejstva:- seksualna disfunkcija,- depresija,- izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidi tačku 4.4).

4.9. Predoziranje

Nema posebne terapije kod predoziranja lekom Atoris. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suporativne mere. Treba sprovesti testove funkcije jetre i pratiti koncentraciju CPK u serumu. Zbog ekstenzivnog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza može značajno da poveća klirens atorvastatina.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu, inhibitori HMG-CoA reduktaze,

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, prethodnik sterola, uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u lipoproteine veoma niske gustine (VLDL) i oslobađaju u plazmu da bi se preneli u periferna tkiva. Lipoproteini male gustine (LDL) nastaju od VLDL i katabolišu se primarno putem receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin snižava koncentraciju holesterola u plazmi i lipoproteina u serumu inhibirajući HMG-CoA reduktazu, a kasnije i biosintezu holesterola u jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelije da bi se uvećalo preuzimanje i katabolizam LDL-a.

Atorvastatin smanjuje nastanak i broj LDL čestica. Atorvastatin izaziva veliki i stalan porast dejstva LDL receptora koji je povezan sa korisnim promenama u količini LDL čestica u opticaju. Atorvastatin je efikasan u smanjenju LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, populacija u kojoj obično nema odgovora na medicinske proizvode za snižavanje lipida.U istraživanju odgovora na dozu pokazalo se da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30%–46%), LDL-h (41%–61%), apolipoproteina B (34%–50%) i triglicerida (14%–33%) dok je porast HDL holesterola i apolipoproteina A1 varijabilan. Ovi rezultati su u skladu sa rezultatima kod pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, neporodičnim oblicima


15 od 21

hiperholesterolemije i mešovitom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa insulinski nezavisnim dijabetesom melitusom.Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Multicentrično otvoreno istraživanje sa proširenim pristupom u trajanju od 8 nedelja sa opcionalnom fazom produžetka, različitog trajanja, obuhvatilo je 335 pacijenata, od kojih je 89 identifikovano kao pacijenti sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Kod ovih 89 pacijenata prosečno smanjenje LDL holesterola bilo je približno 20%. Atorvastatin je primenjivan u dozama do 80 mg dnevno.

Ateroskleroza

U kliničkoj studiji pod nazivom REVERSAL (Reversing Atherosclerosis Aggressive Lipid- Lowering Study – REVERSAL, inverzija arteroskleroze pomoću ispitivanja agresivnog smanjenja lipida), procenjivano je dejstvo intenzivnog snižavanja lipida sa atorvastatinom od 80 mg i uobičajenog stepena snižavanja lipida pravastatinom od 40 mg na koronarnu aterosklerozu intravaskularnim ultrazvukom (IVUS), tokom angiografije, kod pacijenata sa koronarnim oboljenjem srca. U ovom randomiziranom, dvostruko slepom, multicentričnom, kontrolisanom kliničkom istraživanju, IVUS je rađen u početnom stadijumu i nakon 18 meseci na 502 pacijenta. U grupi sa atorvastatinom (n=253) nije bilo progresije ateroskleroze.Srednja vrednost promene u odnosu na osnovne vrednosti u ukupnoj zapremini ateroma (primarni kriterijum istraživanja) bio je -0,4% (p=0,98) u grupi sa atorvastatinom i +2,7% (p=0,001) u grupi sa pravastatinom (n=249). u poređenju sa pravastatinom dejstvo atorvastatina bilo je statistički značajno (p=0,02). Dejstvo intenzivnog snižavanja lipida na krajnje kardiovaskularne kliničke slike (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt) nije istraživano u ovoj studiji.

U grupi sa atorvastatinom, LDL-h je bio smanjen na prosečnu vrednost od 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) u odnosu na početnu vrednost od 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a u grupi sa pravastatinom, LDL-h je bio smanjen na prosečno 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) u odnosu na početnu vrednost od 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin je takođe smanjio prosečnu vrednost TC za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), prosečnu koncentraciju TG za 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009), i prosečan apolipoprotein B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin je povećao prosečan HDL-h za 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Prosečno smanjenje za CRP u grupi sa atorvastatinom bilo je 36,4% u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi sa pravastatinom (p<0,0001).

Dobijeni rezultati istraživanja su postignuti sa dozom od 80 mg. Zbog toga se oni ne mogu ekstrapolirati na manje doze.

Profili bezbednosti i tolerancije u ove dve terapijske grupe bili su slični.

Dejstvo intenzivnog snižavanja lipida na kardiovaskularne ishode nije istraživano u ovoj studiji. Zbog toga klinički značaj ovih rezultata za primarnu i sekundarnu prevenciju od kardiovaskularnih događaja nije poznat.


16 od 21

Akutni koronarni sindrom

U istraživanju MIRACL, atorvastatin od 80 mg je bio ispitivan kod 3.086 pacijenata (atorvastatin n=1.538; placebo n=1.548) sa akutnim koronarnim sindromom (IM bez Q-talasa ili nestabilna angina). Terapija je otpočeta tokom akutne faze nakon prijema u bolnicu i trajala je tokom perioda od 16 nedelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan produžava vreme do pojave kombinovanih primarnih ishoda, definisanih kao smrt od bilo kog uzroka, nefatalni IM, ponovne pojave srčanog aresta ili angina pektoris sa dokazima ishemije miokarda koja zahteva hospitalizaciju, pokazala je smanjenje rizika za 16% (p=0,048). To je uglavnom zbog smanjenja od 26% rehospitalizacije usled angine pektoris sa dokazima za ishemiju miokarda (p=0,018). Drugi sekundarni ishodi nisu samostalno dostigli statistički značaj (ukupno: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezbednosni profil atorvastatina u istraživanju MIRACL bio je u skladu sa onim koji je opisan u tački 4.8.


Dejstvo atorvastatina na fatalna i nefatalna koronarna oboljenja istraživano je u randomiziranoj, dvostruko slepoj studiji kontrolisanoj placebom (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA). Pacijenti su bili hipertenzivni, starosti 40–79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapijom angine i sa koncentracijom TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje tri ranije određena kardiovaskularna faktora rizika: muški pol, starost ≥55 godina, pušenje, dijabetes, istorija kardiovaskularnih bolesti srca kod srodnika prvog kolena, TC/HDL-h >6,periferno vaskularno oboljenje, hipertrofija leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifični poremećaji na EKG-u, proteinurija/albuminurija. Nije bilo procenjeno da kod svih pacijenata postoji visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.Pacijenti su bili lečeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipin ili režim zasnovan na atenololu) uz ili atorvastatin od 10 mg dnevno (n=5.168) ili placebo (n=5.137).

Dejstvo atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika bilo je sledeće: Događaj Smanjenje

relativnog rizika (%)

Br. događaja (atorvastatin

prema placebu)

Apsolutno smanjenje rizika1 (%)

p-vrednost

Fatalna KBS i nefatalni IMUkupni kardiovaskularni događaji i procedure revaskularizacijeUkupni koronarni događaji

36%20%29%

100 prema 154389 prema 483178 prema 247

1,1%1,9%1,4%

0,00050,00080,0006

1Na osnovu grube razlike u stopi pojave događaja na kontrolnim pregledima nakon prosečno 3,3 godina.KBS = koronarna bolest srca; IM= infarkt miokarda

Ukupan mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212 događaja, p=0,17 i 74 prema 82 događaja, p=0,51). U analizi podgrupa prema polu (81% muškaraca, 19% žena),


17 od 21

korisno dejstvo atorvastatina primećeno je kod muškaraca, ali se nije moglo utvrditi kod žena, moguće zbog male stope pojave događaja u ženskoj podgrupi. Opšti i kardiovaskularni mortalitet su brojčano bili viši kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali to nije bilo statistički značajno. Javila se značajna interakcija terapije sa osnovnom atihipertenzivnom terapijom. Primarni ishodi (fatalna KBS i nefatalni IM) bili su značajno smanjeni atorvastatinom kod pacijenata koji su lečeni amlodipinom (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), ali ne i kod onih koji su lečeni atenololom (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).Dejstvo atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest bilo je istraživano i u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji kontrolisanoj placebom (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study – CARDS) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, starosti 40–75 godina, bez prethodne istorije kardiovaskularne bolesti i sa LDL-h ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje 1 od sledećih faktora rizika: hipertenziju, aktivno pušenje, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.Pacijenti su lečeni ili atorvastatinom od 10 mg dnevno (n=1.428) ili placebom (n=1.410) sa medicinskim praćenjem od prosečno 3,9 godina.

Dejstvo atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika bilo je sledeće:

Događaj Smanjenje relativnog rizika

(%)

Br. događaja (atorvastatin

prema placebu)

Apsolutno smanjenje rizika1 (%)

p-vrednost

Veliki kardiovaskularni događajiIM (fatalni i nefatalni AIM, tihiIM, akutna KBS smrt, nestabilnaangina, KABG, PTKA,revaskularizacija, moždani udar)IM (fatalni i nefatalni AIM, tihi IM)Moždani udari (fatalni i nefatalni)

37%42%48%

83 prema 12738 prema 6421 prema 39

3,2%1,9%1,3%

0,00100,00700,0163

1Na osnovu grube razlike u stopi pojave događaja na kontrolnim pregledima nakon prosečno 3,9 godina.AIM = akutni infarkt miokarda; KABG = koronarni arterijski bajpas graft; KBS = koronarana bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTKA = perkutana transluminalna koronarna angioplastikaNije bilo dokaza o razlici u efektu terapije prema polu pacijenata, njihovoj starosti ni početnom nivou LDL-h. Primećen je povoljan trend kada je u pitanju stopa moraliteta (82 smrti u placebo grupi prema 61 smrti u grupi sa atorvastatinom, p=0,0592).

Ponovljeni moždani udar

U studiji prevencije moždanog udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) istraživano je dejstvo atorvastatina od 80 mg dnevno ili placeba na moždani udar kod 4.731 pacijenta koji su imali moždani udar ili prolazni ishemični napad u prethodnih 6 meseci i bez istorije koronarne bolesti srca (KBS). Pacijenti su bili


18 od 21

60% muškarci, starosti 21–92 godine (prosečna starost, 63 godine) i imali su prosečan početni LDL od 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Srednja vrednost LDL-h bila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tokom terapije atorvastatinom i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) tokom terapije placebom. Prosečno praćenje pacijenata bilo je 4,9 godina.Atorvastatin od 80 mg smanjio je rizik od primarnih ishoda fatalnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 nakon prilagođavanja početnih faktora) u poređenju sa placebom. Mortalitet od svih uzroka bio je 9,1% (216/2.365) za atorvastatin prema 8,9% (211/2.366) za placebo.U post hoc analizama, atorvastatin od 80 mg je smanjio incidencu ishemičnog moždanog udara (218/2.365, 9,2% prema 274/2.366, 11,6%, p=0,01) i povećao incidencu hemoragičnog moždanog udara (55/2.365, 2.3% prema 33/2.366, 1,4%, p=0,02) u poređenju sa placebom.- Rizik od hemoragičnog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su ušli u studiju sa

prethodnim hemoragičnim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84–19,57), a rizik od ishemičnog moždanog udara bio je sličan kod obe grupe (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Rizik od hemoragičnog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su ušli u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je rizik od ishemičnog moždanog udara bio takođe smanjen kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin prema 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da je neto rizik od moždanog udara povećan kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji primaju atorvastatin od 80 mg dnevno.

Mortalitet od svih uzroka bio je 15,6% (7/45) za atorvastatin prema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa prethodnim hemoragičnim moždanim udarom. Mortalitet od svih uzroka bio je 10,9% (77/708) za atorvastatin prema 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom.

5.2. Farmakokinetički podaci

ResorpcijaAtorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primene, a maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) javljaju se u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno sa dozom atorvastatina. Nakon oralne primene, film tablete atorvastatina su bioraspoložive u poređenju sa oralnim rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je približno 12%, a sistemska raspoloživost aktivnosti inhibicije HMG-CoA reduktaze približno je 30%. Niskoj sistemskoj bioraspoloživosti doprinosi presistemski klirens u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizam tokom prvog prolaska u jetru..

DistribucijaProsečan volumen distribucije atorvastatina je približno 381 l. Atorvastatin se ≥�98% vezuje zaproteine plazme.

BiotransformacijaAtorvastatin se metaboliše citohromom P450 3A4 do orto- i parahidroksilisanih derivata i različitih beta-oksidacionih proizvoda. Nezavisno od drugih puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksilisanim metabolitima jednaka je kao i kod atorvastatina. Približno 70% inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu u


19 od 21

cirkulaciji pripisuje se aktivnim metabolitima.

EkskrecijaAtorvastatin se primarno eliminiše u žuči nakon čega sledi hepatički i/ili ekstrahepatički metabolizam.Međutim, deluje da ovaj lek ne podleže značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji.Prosečno poluvreme eliminacije atorvastatina u plazmi kod ljudi je približno 14 sati. Poluvreme inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Posebne populacije- Gerijatrijska populacija: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi

veće su kod zdravih starijih ispitanika nego kod mlađih odraslih osoba, dok je dejstvo na lipide slično onom koje je primećeno u populaciji mlađih pacijenata.

- Pedijatrijska populacija: Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.- Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita razlikuju se kod žena u odnosu na

muškarce (žene: približno 20% veća vrednost Cmax i približno 10% niža vrednost AUC). Ove razlike nisu bile klinički značajne i nisu dovele do klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide među muškarcima i ženama.

- Insuficijencija bubrega: Oboljenje bubrega nema uticaja na koncentracije u plazmi ni dejstvo atrovastatina i njegovih aktivnih metabolita na lipide.

- Insuficijencija jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su vidno povećane (približno 16 puta veća vrednost Cmax i približno 11 puta veća vrednost AUC) kod hroničnih alkoholičara sa oboljenjem jetre (Čajld-Pju B).

- SLOC1B1 polimorfizam: Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze uključujući atorvastatin uključuje OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, koja može da dovede do povećanog rizika od rabdomiolize (vidi tačku 4.4). Polimorfizam u kodiranju gena OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (AUC) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijacije (c.521TT). Genetski umanjeno hepatičko preizimanje atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posledice na efikasnost nisu poznate.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Atorvastatin je bio negativan kada je u pitanju mutageni i klastogeni potencijal u bateriji od 4 in vitrotestova i 1 in vivo ispitivanjem. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali pri velikim dozama kod miševa (koje su dovele do povećanja od 6-11 puta vrednosti AUC0-24h koja se dostiže kod ljudi pri najvišim preporučenim dozama) ispoljili su se hepatocelularni adenomi kod mužjaka i hepatocelularni karcinomi kod ženki. Postoje dokazi iz eksperimentalnih studija sa životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu da utiču na razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, zečeva i pasa atorvastatin nije imao dejstva na fertilitet i nije bio teratogen, međutim, pri dozama koje su bile toksične za majku primećena su toksična dejstva na fetus kod pacova i zečeva. Razvoj mladunaca pacova bio je usporen, a preživljavanje u postnatalnom periodu smanjeno kada su ženke bile izložene velikim dozama atorvastatina. Postoje dokazi o placentalnom transferu kod pacova. Kod pacova, koncentracija atorvastatina u plazmi bila je slična onoj koja se javila u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko kod ljudi.


20 od 21

6. FARMACEUTSKI PODACI6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:povidonnatrijum-laurilsulfatkalcijum-karbonatceluloza mikrokristalnalaktoza monohidratkroskarmeloza-natrijummagnezijum-stearatkrospovidon – samo za 40 mg film tablete

Obloga za 10 mg i 20 mg film tablete:Opadry II HP 85F28751 White, se sastoji od:

polivinilalkoholtitan-dioksid (E171)makrogol 3000talk

Obloga za 40 mg film tablete:Opadry White Y-1-7000, se sastoji od:

hipromelozatitan-dioksid (E171)makrogol 4000

6.2. Inkompatibilnost

Inkompatibilije nisu poznate.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Blister (OPA/Al/PVC folija, Al folija): 90 film tableta (9 blistera sa po 10 film tableta) od 10 mg u kutiji.Blister (OPA/Al/PVC folija, Al folija): 90 film tableta (9 blistera sa po 10 film tableta) od 20 mg u kutiji.Blister (OPA/Al/PVC folija, Al folija): 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) od 40 mg u kutiji.


21 od 21

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Krka-Farma d.o.o., Beograd, Jurija Gagarina 26v/II, Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLEBroj prve dozvole Broj obnove dozvole

10 mg film tablete 111/2005/12 6400/2010/1220 mg film tablete 113/2005/12 6401/2010/1240 mg film tablete 433/2006/12

Broj obnove dozvole za stavljanje u promet leka Atoris film tablete 30 x (40mg):515-01-7488-10-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLEDatum prve dozvole Datum obnove dozvole

10 mg film tablete 15.08.2005. 08.11.2010.20 mg film tablete 15.08.2005. 08.11.2010.40 mg film tablete 05.04.2006.

Datum obnove dozvole za stavljanje u promet leka Atoris film tablete 30 x (40mg):05.12.2011.10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar 2011.

Documents

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · Prevencija kardiovaskularnih bolesti Prevencija kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog