1

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

CRIXIVAN ® Tvrde kapsule, 400 mg, boca sa 180 kapsula

Proizvoñač: Merck Sharp & Dohme B.V.

Adresa: Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Podnosilac zahteva: Merck Sharp & Dohme Idea Inc., AG - Predstavništvo Beograd

Adresa: Omladinskih brigada 90A/1400, 11070 Novi Beograd

2

1. IME LEKA CRIXIVAN kapsula, tvrda od 400 mg 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tvrda kapsula sadrži indinavir sulfat koji odgovara količini od 400 mg indinavira. Ekscipijent: Svaka kapsula od 400 mg sadrži 149,6 mg laktoze. Za punu listu ekscipijenata videti deo 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Kapsula, tvrda. Kapsule su polu-providne, bele boje sa plavim natpisom CRIXIVAN 400 mg. 4. KLINI ČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

CRIXIVAN je u kombinaciji sa antiretrovirusnim nukleozidnim analozima indikovan u lečenju odraslih osoba, adolescenata i dece uzrasta od 4 godine i starijih, a koji su zaraženi humanim imunodeficijentnim virusom (HIV-1). Kod adolescenata i dece potrebno je pažljivo razmotriti korist terapije indinavirom u odnosu na povećani rizik od razvoja nefrolitijaze (videti deo 4.4).

4.2. Doziranje i način primene CRIXIVAN moraju da propisuju lekari koji imaju iskustvo u lečenju pacijenata zaraženih HIV-om. Na osnovu raspoloživih farmakodinamskih podataka indinavir mora da se uzima u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Kada se indinavir primenjuje kao monoterapija ubrzava se nastanak rezistentnih virusa (videti deo 5.1). Odrasli pacijenti Preporučena doza CRIXIVAN-a je 800 mg oralno, svakih 8 sati.

3

Alternativni režim doziranja kod odraslih: CRIXIVAN u kombinaciji sa ritonavirom, 400 mg leka CRIXIVAN i 100 mg ritonavira, oba leka dva puta dnevno . Ova preporuka je formirana na osnovu odredjenih rezultata publikovanih studija (videti odeljak 5.2). Ukoliko se kombinuje sa ritonavirom, CRIXIVAN se može primenjivati sa ili bez hrane. Deca i adolescenti (od 4 do 17 godina) Preporučena doza CRIXIVAN-a za pacijente uzrasta od 4 do 17 godina je 500 mg/m2 (doziranje na osnovu izračunate površine tela na osnovu visine i težine) oralno svakih osam sati (videti donju tabelu). Ova doza ne sme da bude veća od doze za odrasle od 800 mg svakih 8 sati. CRIXIVAN tvrde kapsule smeju da uzimaju samo deca koja mogu da gutaju tvrde kapsule. CRIXIVAN nije ispitivan kod dece ispod 4 godin starosti (videti delove 5.1 i 5.2). Doza za decu (500 mg/m2) koju treba davati svakih 8 sati:

Telesna površina (m2)

Doza CRIXIVAN-a svakih 8 sati (mg)

0,50 300 0,75 400 1,00 500 1,25 600 1,50 800

Opšte preporuke za doziranje Kapsule se moraju progutati cele. CRIXIVAN mora da se uzima u razmacima od 8 sati i zbog toga raspored uzimanja leka treba da se prilagodi individualnim potrebama pacijenta. Kako bi se postigla optimalna apsorpcija leka CRIXIVAN treba da se uzima bez hrane, ali sa vodom i to 1 sat pre obroka ili 2 sata nakon obroka. CRIXIVAN se alternativno može uzimati sa laganim obrokom sa niskim sadržajem masti. Da bi se osigurala adekvatna hidracija, preporučuje se da odrasli pacijenti u toku 24 sata popiju najmanje 1,5 litara tečnosti. Za decu čija je telesna težina ispod 20 kg preporučuje se da unesu najmanje 75 ml/kg tečnosti na dan, a deca sa telesnom težinom izmeñu 20 i 40 kg treba da unesu najmanje 50 ml/kg tečnosti na dan. Medicinska nega kod bolesnika sa jednom ili više epizoda nefrolitijaze mora da uključuje odgovarajuću hidraciju, a može biti potrebno i da se privremeno prekine lečenje (na primer tokom jednog do tri dana) dok traje akutna epizoda nefrolitijaze ili čak potpuni prekid lečenja (videti deo 4.4). Posebne preporuke za doziranje kod odraslih pacijenata

4

Kada se primenjuje istovremeno sa itrakonazolom ili ketokonazolom mora se razmotriti snižavanje doze CRIXIVAN-a na 600 mg svakih 8 sati (videti deo 4.5). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre koje je uzrokovano cirozom, dozu CRIXIVAN-a treba smanjiti na 600 mg svakih 8 sati. Ova se preporuka zasniva na ograničenim farmakokinetičkim podacima (videti deo 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre nisu ispitivani i zbog toga za njih ne postoje preporuke za doziranje (videti deo 4.4). Neškodljivost leka kod pacijenta sa oštećenom funkcijom bubrega nije ispitivana. Meñutim, zna se da se manje od 20% indinavira izlučuje u urinu u nepromenjenom obliku ili u obliku metabolita (videti deo 4.4). 4.3. Kontraindikacije Preosetljivost na aktivni sastojak ili na bilo koji od pomoćnih sastojaka leka. Indinavir, sa ili bez ritonavira, ne sme da se primenjuje istovremeno sa lekovima uske terapijske širin koji su supstrati CYP3A4. CRIXIVAN, sa ili bez ritonavira, ne sme da se daje istovremeno sa amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, alprazolamom, triazolamom, midazolamom koji se daje oralno (za mere opreza prilikom parenteralnog davanja midazolama videti deo 4.5), pimozidom, derivatima ergota, simvastatinom ili lovastatinom (videti deo 4.4). CRIXIVAN kao i ritonavir inhibišu CYP3A4 što može da dovede do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi i da prouzrokuje ozbiljne i po život opasne reakcije. Indinavir ne sme da se primenjuje istovremeno sa rifampicinom jer istovremena primena snižava koncentracije indinavira u plazmi za 90%. Tokom terapije CRIXIVAN-om ne smeju da se uzimaju biljni preparati koji sadrže kantarion/gospinu travu (Hypericum perforatum) jer istovremena primena CRIXIVAN-a i kantariona značajno snižava koncentraciju indinavira u plazmi. Na taj način može da se smanji klinička efikasnost CRIXIVAN-a (videti deo 4.5). Indinavir i ritonavir se ne smeju primenjivati zajedno sa alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, hinidinom, fusidinskom kiselinom, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom i flurazepamom. Ritonavir se ne sme davati zajedno sa indinavirom kod pacijenata sa nekompenzovanom bolešću jetre jer se ritonavir primarno metaboliše i eliminiše putem jetre (vidi odeljak 4.4). Kada se CRIXIVAN primenjuje sa ritonavirom, potrebno je pogledati dodatne kontraindikacije koje se nalaze u sažetku o karakteristikama leka ritonavira.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

5

Nefrolitijaza i tubulointersticijalni nefritis Tokom lečenja indinavirom zabeležena je pojava nefrolitijaze kod odraslih pacijenata i kod dece. Učestalost nefrolitijaze je veća kod dece nego kod odraslih pacijenata. U nekim slučajevima nefrolitijaza je bila povezana sa bubrežnom insuficijencijom ili akutnom insuficijencijom bubrega. U većini opisanih slučajeva insuficijencija bubrega i akutno zatajenje bubrega bili su reverzibilni. Ako se kod pacijenata pojave znaci i simptomi nefrolitijaze, uključujući bol u slabinama sa hematurijom ili bez nje (uključujući i mikrohematuriju), treba razmotriti privremeni prekid lečenja (na primer jedan do tri dana) tokom trajanja akutne epizode nefrolitijaze ili čak i potpuni prekid terapije. Ako se kod dece pojavi bol u slabinama mora se utvrditi da li je možda došlo do razvoja nefrolitijaze. Testovi koje treba uraditi uključuju analizu urina, ureje (BUN) i kreatinina u serumu i ultrazvučni pregled mokraćne bešike i bubrega. Dugoročne posledice nefrolitijaze kod dece nisu poznate. Preporučuje se adekvatna hidracija kod svih pacijenata koji primaju indinavir (videti delove 4.2 i 4.8). Kod pacijenata sa teškom asimptomatskom leukociturijom (> 100 ćelija po vidnom polju "cells/high power field") zabeleženi su slučajevi intersticijalnog nefritisa sa kalcifikacijom medule i atrofijom korteksa. Kod pacijenata sa povećanim rizikom kao što su to deca, treba razmotriti pregled urinarnog trakta. Ukoliko se ustanovi da postoji perzistentna i teška leukociturija, može biti potrebno da se urade dodatna ispitivanja. Interakcije sa drugim lekovima Indinavir mora da se primenjuje oprezno sa drugim lekovima koji su snažni induktori CYP3A4. Istovremena primena može da snizi koncentracije indinavira u plazmi i kao posledica takvog sniženja poveća rizik od suboptimalnog lečenja i ubrza razvoj rezistencije (videti deo 4.5). Kada se indinavir primenjuje istovremeno sa ritonavirom može da se poveća mogućnost interakcija lekova. Za podatke o mogućim interakcijama lekova treba pročitati i Sažetak karakteristika leka za ritonavir, deo Interakcije sa drugim lekovima i drugi oblici interakcija. Ne preporučuje se istovremena primena indinavira i lovastatina ili simvastatina zbog povećanog rizika od razvoja miopatije uključujući i rabdomiolizu. Na osnovu studija interakcije sa lopinavir/ritonavir-om, kombinacija rosuvastatina i inhibitora proteaze se ne preporučuje. Treba primenjivati poseban oprez kada se indinavir daje istovremeno sa atorvastatinom. Interakcija indinavira ili indinavir/ritonavir-a sa pravastatinom ili fluvastatinom nije poznata (videti deo 4.5). Može se očekivati da će istovremena primena CRIXIVAN-a sa sildenafilom, tadalafilom i vardenafilom (PDE5 inhibitorima) značajno povećati koncentraciju ovih lekova u plazmi što može da dovede do povećanih neželjenih efekata povezanih sa primenom PDE5 inhibitora uključujući hipotenziju, promene vida i prijapizam (videti deo 4.5). Akutna hemolitička anemija

6

Zabeleženi su slučajevi akutne hemolitičke anemije kod nekih pacijenata. U nekim slučajevima bolest je bila teška i brzo je napredovala. Kada se uspostavi jasna dijagnoza moraju da se preduzmu odgovarajuće mere lečenja hemolitičke anemije što može da uključi i prekid terapije indinavirom. Hiperglikemija Kod pacijenata koji su lečeni inhibitorima proteaze zabeleženi su slučajevi novootkrivene šećerne bolesti, hiperglikemije ili pogoršanja već postojeće šećerne bolesti. Kod nekih pacijenata hiperglikemija je bila teška, a u nekim slučajevima je bila udružena i sa ketoacidozom. Kod mnogih pacijenata ustanovljene su i druge prateće bolesti, a zbog nekih od njih pacijenti su morali da uzimaju lekove čija je primena bila povezana sa razvojem šećerne bolesti ili hiperglikemije. Preraspodela masnog tkiva Kod bolesnika inficiranih HIV virusom kombinovana antiretrovirusna terapija je bila povezana sa preraspodelom masnog tkiva (lipodistrofija). Dugoročne posledice zapaženih promena za sada nisu poznate. Saznanja o mehanizmu nastanka opisanih promena nisu potpuna. Pretpostavlja se da postoji povezanost visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze i lipoartrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Veći rizik od razvoja lipodistrofije bio je povezan sa individualnim osobinama pacijenata kao što je to starija dob i sa faktorima povezanim sa primenom leka kao što su to produžena antiretrovirusna terapija i udruženi metabolički poremećaji. Klinički pregled mora da uključuje procenu fizičkih znakova preraspodele masnog tkiva. Mora da se razmotri i utvrñivanje nivoa lipida u serumu i glukoze u krvi našte. Poremećaji u metabolizmu lipida moraju da se leče na odgovarajući način (videti deo 4.8). Bolesti jetre Neškodljivost i efikasnost indinavira nije utvrñena kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji su bili lečeni kombinovanom antiterrovirusnom terapijom imaju povećani rizik od razvoja teških neželjenih efekata na jetru sa mogućim smrtnim ishodom. U slučaju istovremene primene antiretrovirusne terapije za hepatitis B ili C molimo vas da proučite odgovarajuća uputstva za upotrebu leka proizvoñača tih lekova. Neškodljivost i efikasnost indinavira/ritonavira nije utvrñena kod pacijenata sa značajnim poremećajima funkcije jetre i stoga ove lekove treba primenjivati oprezno kod takvih pacijenata. Pacijenti koji su u anamnezi imali poremećaj funkcije jetre uključujući i hronični aktivni hepatitis imaju povećani rizik od razvoja nepravilnosti u funkciji jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije i moraju da se odgovarajuće kontrolišu u skladu sa standardnom

7

praksom. Ako se kod ovih pacijenata uoči pogoršanje bolesti jetre mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja. Kod pacijenata sa postojećim poremećajem funkcije jetre koji su lečeni indinavirom zabeležena je povećana učestalost nefrolitijaze. Sindrom imunološke reaktivacije Kod pacijenata zaraženih HIV-om i sa izraženom imunodeficijencijom prilikom uvoñenja kombinovane antiretrovirusne terapije mogu da se pojave zapaljenske reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene što može da dovede do ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršanja simptoma. Ove reakcije su se obično javljale u prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon uvoñenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Odgovarajući primeri su upala rožnjače izazvana citomegalovirusom, generalizovane i/ili lokalizovane infekcije mikobakterijama i upala pluća izazvana sa Pneumocysitis carinii. Svaki od ovih zapaljenskih simptoma mora da se proceni i po potrebi treba da se sprovede odgovarajuće lečenje. Pacijenti sa pratećim oboljenjima Opisani su slučajevi pojačanog krvarenja uključujući i spontano nastale kožne hematome i hemartroze kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B koji su lečeni inhibitorima proteaze. Kod nekih pacijenata trebalo je dodatno primeniti faktor VIII. Kod više od polovine prijavljenih slučajeva lečenje inhibitorima proteaze je bilo nastavljeno ili ponovo uvedeno nakon prekida terapije. Pretpostavlja se da postoji uzročno-posledična veza iako mehanizam dejstva nije objašnjen. Pacijenti sa hemofilijom stoga treba da budu upoznati sa mogućnošću pojačane sklonosti ka krvarenju. Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre uzrokovanom cirozom metabolizam indinavira je smanjen pa je potrebno sniziti njegovu dozu (videti deo 4.2). Lek nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. U nedostatku odgovarajućih ispitivanja mora se primeniti dodatni oprez pošto može da doñe do povećanja koncentracije indinavira. Neškodljivost leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Meñutim, manje od 20% indinavira se izlučuje u urinu u nepromenjenom obliku ili u obliku metabolita (videti deo 4.2). Osteonekroza Mada se smatra da je više faktora uključeno u etiologiju osteonekroze (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), zabeleženi su slučajevi osteonekroze karakteristično kod pacijenata u uznapredovalim stadijumima HIV bolesti i/ili kod pacijenata na dugoročnoj kombinovanoj anti-retrovirusnoj terapiji. Pacijentima treba dati savet da potraže pomoć i savet lekara ukoliko osete neke od sledećih simptoma: bol u zglobovima, ukočenost zglobova i teškoće u kretanju. Laktoza

8

Ovaj lek sadrži 299,2 mg laktoze u svakoj dozi od 800 mg (maksimalna pojedinačna doza). Ova količina laktoze ne bi trebalo da izazove simptome netolerancije na laktozu (netolerancija na mleko). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktoze ili malapsorpcije glukoza-galaktoze ne smeju da uzimaju ovaj lek 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Sva ispitivanja interakcija lekova sprovedena su kod odraslih osoba. Relevantnost dobijenih podataka za primenu kod dece nije poznata. Metabolizam indinavira odvija se posredstvom enzima CYP3A4 citohroma P450. Zbog toga primena drugih supstanci koje ili dele iste metaboličke puteve sa indinavirom ili menjaju aktivnost CYP3A4 može da utiče na farmakokinetiku indinavira. Isto tako indinavir može da menja farmakokinetiku drugih supstanci koje dele iste metaboličke puteve. Pojačani indinavir (indinavir sa ritonavirom) može pokazati aditivne farmakokinetičke efekte na supstance koje dele CYP3A4 metabolički put, s obzirom da i ritonavir i indinavir inhibiraju citohrom P450 enzim CYP3A4. Indinavir, sa ili bez ritonavira, ne sme da se primenjuje istovremeno sa lekovima uske terapijske širin koji su supstrati CYP3A4. CRIXIVAN kao i ritonavir inhibišu CYP3A4 što može da dovede do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi i da prouzrokuje ozbiljne i po život opasne reakcije. CRIXIVAN, sa ili bez ritonavira, ne sme da se daje istovremeno sa amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, alprazolamom, triazolamom, midazolamom koji se daje oralno (za mere opreza prilikom parenteralnog davanja midazolama videti Tabele 1 i 2 ispod), pimozidom, derivatima ergota, simvastatinom ili lovastatinom. Indinavir i ritonavir se ne smeju primenjivati zajedno sa alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, hinidinom, fusidinskom kiselinom, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom i flurazepamom. Indinavir ne sme da se primenjuje istovremeno sa rifampicinom ili biljnim preparatima koji sadrže kantarion/gospinu travu (Hypericum perforatum) jer je istovremena primena kontraindikovana. Lekovi navedeni u tekstu iznad se ne ponavljaju u Tabelama 1 i 2, osim u slučaju dostupnosti podataka o specifičnoj interakciji. Videti takoñe delove 4.3 i 4.2. Tabela 1. Interakcije i preporučene doze pri upotrebi sa drugim lekovima – NEPOJAČANI INDINAVIR

9

Interakcije izmedju indinavira i drugih lekova su prikazane u tabelama ispod (povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promene (≤ +/- 20%) kao “↔”, pojedinačna doza kao “PD”, jednom dnevno kao “JD”, dva puta dnevno kao “DD”, tri puta dnevno kao “TID” i četri puta dnevno kao “ČD”).

10

Lekovi prema Interakcije Preporuke u vezi terapijskim poljima sa istovremenom primenom ANTI-INFEKTIVNI LEKOVI Antiretrovirusni lekovi NRTI Didanozin Formulacija sa puferom

Nije sprovedena formalna studija interakcije. Normalan (kiseli) želudačni pH može biti neophodan za optimalnu apsorpciju indinavira gde kiselin brzo degradira Didanozin koji je u formulaciji sa puferima u cilju povećanja pH. Antiretrovirusna aktivnost je bila neizmenjena kada je Didanozin primenjen 3 sata nakon tretmana indinavirom.

Formulacije Indinavira i Didanozina koje sadrže pufer bi trebalo primenjivatu u razmaku od najmanje sat vremena na prazan stomak.

Obloženi didanozin 400 mg PD (Indinavir 800 mg PD)

Indinavir: ↔ (Vezano za Indinavir 800 mg PD sam) Didanozin: ↔

Mogu se primenjivati bez ikakvih ograničenja u smislu vremena i konzumiranja hrane.

Stavudin 40 mg DD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↔ Indinavir Cmin :↔ (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Stavudin PIK: ↑ 21% Stavudin Cmin: nije procenjivano

Zidovudin 200 mg TID (Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir PIK: ↔ Indinavir Cmin: (Vezano za Indinavir 1000 mg TID sam) Zidovudin PIK: ↔ Zidovudin Cmin: ↑ 51%

Zidovudin/Lamivudin 200/150 mg TID (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↔ Indinavir Cmin: ↔ (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Zidovudin PIK: ↑ 39% Zidovudin Cmin: ↔ Lamivudin PIK: ↔ Lamivudin Cmin: ↔

Indinavir i NRTIs se mogu zajedno primenjivati bez prilagodjavanja doze.

11

NNRTI Delavirdin 400 mg TID (Indinavir 600 mg TID)

Indinavir PIK: ↑ 53% Indinavir Cmin ↑ 298% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam)

Delavirdin 400 mg TID Indinavir 400 mg TID

Indinavir PIK: ↔ Indinavir Cmin: ↑ 118% (Vezamo za Indinavir 800 mg TID sam) Delavirdin: ↔

Trebalo bu razmotriti redukciju doze CRIXIVANA na 400-600 mg svakih 8 sati.

Efavirenz 600 mg JD (Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 46% Indinavir Cmin: ↓ 57% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Povećana doza (1000mg TID) indinavira ne kompenzuje indukujući efekat efavirenza.

Ne može se dati nikakva posebna preporuka za doziranje.

Efavirenz 200 mg JD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 31% Indinavir Cmin: ↓ 40% Efavirenz PIK: ↔

Nevirapin 200 mg DD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 28 % Nevirapin: ↓ (CYP3A inducija)

Povećanje doze indinavira na 1000 mg svakih 8 sati bi trebalo razmotriti prilikom primene sa Nevirapinom.

PI Amprenavir 1200 mg DD (Indinavir 1200 mg DD)

Amprenavir PIK: ↑ 90% Indinavir: ↔

Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, u smislu efikasnosti i bezbednosti, nisu utvrdjene.

Ritonavir 100 mg DD (Indinavir 800 mg DD)

Indinavir PIK24hr: ↑ 178% Indinavir Cmin: ↑ 11-fold; (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam*) Ritonavir PIK: ↑ 72% Ritonavir Cmin: ↑ 62%

12

Ritonavir 200 mg DD (Indinavir 800 mg DD)

Indinavir PIK24hr:↑ 266% Indinavir Cmin: ↑24-fold; (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam*) Ritonavir PIK: ↑ 96% Ritonavir Cmin: ↑ 371%

Ritonavir 400 mg DD (Indinavir 800 mg DD)

Indinavir PIK24hr: ↑220% Indinavir Cmin:↑ 24-fold (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam*) Ritonavir PIK24hr:

Ritonavir 400 mg DD

(Indinavir 400 mg DD)

Indinavir PIK24hr: ↑ 68% Indinavir Cmin: ↑ 10-fold (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam*) Ritonavir PIK24hr:

Ritonavir 100 mg DD (Indinavir 400 mg DD)

Indinavir PIK i Cmin: ↔ (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam*) (*) istorijske kontreole

Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, u smislu efikasnosti i bezbednosti, nisu utvrdjene. Preliminarni klinički podaci su pokazali da CRIXIVAN 400 mg u kombinaciji sa ritonavirom 100 mg, oba administrovana oralno 2 puta dnevno, mogu biti alternativni dozni režim (videti deo 5.2). Pojačana doza od 800 mg indinavira/100 mg ritonavira rezultuje povećanim rizikom od neželjenih dejstava.

Sakvinavir 600 mg PD (formulacija u tvrdoj kapsuli) (Indinavir 800 mg TID)

Sakvinavir PIK: ↑ 500% Sakvinavir Cmin: ↑ 190% (Vezano za Sakvinavir 600 mg PD (formulacija u tvrdoj kapsuli) sam)

Sakvinavir 800 mg PD (formulacija u mekoj kapsuli) (Indinavir 800 mg TID)

Sakvinavir PIK: ↑ 620% Sakvinavir Cmin: ↑ 450% (Vezano za Sakvinavir 800 mg PD (formulacija u mekoj kapsuli) sam)

Sakvinavir 1200 mg PD (formulacija u mekoj kapsuli) (Indinavir 800 mg TID)

Sakvinavir PIK: ↑ 360% Sakvinavir Cmin: ↑ 450% (Vezano za Sakvinavir 1200 mg (formulacija u mekoj kapsuli) sam) dizajn studije ne dozvoljava definitivnu procenu efekta Sakvinavira na indinavir, ali sugeriše da postoji manje nego 2 puta povećanje indinavir PIK8h tokom istovremene primene sa Sakvinavirom.

Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, u smislu efikasnosti i bezbednosti, nisu utvrdjene.

13

Antibiotici Sulfametoksazol/ Trimetoprim 800 mg/160 mg DD (Indinavir 400 mg ČD)

Indinavir PIK i Cmin: ↔ (Vezano za Indinavir 400 mg ČD sam) Sulfametoksazol PIK i Cmin: ↔

Indinavir i Sulfametoksazol/ Trimetoprim se mogu istovremeno primenjivati bez redukcije doze.

Antigljivi čni lekovi Flukonazol 400 mg JD (Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 24% Indinavir Cmin: ↔ (Vezano za Indinavir 1000 mg TID sam)

Indinavir i Flukonazol se mogu istovremeno primenjivati bez redukcije doze.

Itrakonazol 200 mg DD (Indinavir 600 mg TID)

Indinavir PIK: ↔ Indinavir Cmin: ↑ 49% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam)

Preporučuje se redukcija doze CRIXIVANA na 600 mg svakih 8 sati uz istovremenu primenu Itrakonazola.

Ketokonazol 400 mg JD (Indinavir 600 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 20% Indinavir Cmin: ↑ 29% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam)

Ketokonazol 400 mg JD (Indinavir 400 mg TID)

Indinavir PIK ↓ 56% Indinavir Cmin ↓ 27% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam)

Trebalo bi razmotriti redukciju doze CRIXIVANA na 600 mg svakih 8 sati.

Antituberkulotici Izonijazid 300 mg JD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK i Cmin: ↔ (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Izonijazid PIK i Cmin: ↔

Indinavir i Izonijazid se mogu istovremeno primenjivati bez redukcije doze.

Rifabutin 300 mg JD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK ↓ 34% Indinavir Cmin : ↓ 39% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Rifabutin PIK: ↑ 173% Rifabutin Cmin: ↑ 244% (Vezano za rifabutin 300 mg JD sam).

Redukcija doze rifabutina i povećanje doze CRIXIVANA nisu potvrdjeni u kliničkim studijama. Stoga, istovremena primena se ne preporučuje. Ako je terapija rifabutinom zahtevana, trebalo bi potražiti alternativnu terapiju HIV infekcije.

14

Rifabutin 150 mg JD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 32% Indinavir Cmin: ↓ 40% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Rifabutin PIK*: ↑ 54% Rifabutin Cmin*: ↑ 99% (*Vezano za rifabutin 300 mg JD sam. Poredjenjem rifabutin 150 mg JD u kombinaciji sa indinavir 800 mg TID sa referentnom dozom od 150 mg rifabutina samog nisu dobijeni nikakvi podaci).

Rifampicin 600 mg JD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 92% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Ovaj efekat je posledica indukcije CYP3A4 rifampicinom.

Upotreba rifampicina sa indinavirom je kontraindikovana.

ANALGETICI Metadon 20-60 mg JD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↔ (Vezano za Indinavir 800 mg TID istorijsku kontrolu) Metadon PIK i Cmin: ↔

Indinavir i Metadon se mogu istovremeno primenjivati bez korekcije doza.

ANTIARITMICI Hinidin 200 mg PD (Indinavir 400 mg PD)

Indinavir PIK i Cmin: ↔ (Vezano za Indinavir 400 mg PD) Koncentracije Hinidina su očekivane (CYP3A4 inhibicija indinavirom)

Pažnja je opravdana i preporučen je monitoring terapeutskih koncentracija Hinidina pri istovremenoj primeni sa CRIXIVANOM. Upotreba indinavir/ritonavira sa Hinidinom je kontraindikovana.

ANTIASTMATICI Teofilin 250 mg PD (Indinavir 800 mg TID)

Teofilin PIK i Cmin: ↔ Indinavir i Teofilin se mogu istovremeno primenjivati bez prilagodjavanja doze.

ANTIKOAGULANSI Varfarin Nije proučavano, kombinovana primena može

rezultirati povećanjem nivoa Varfarina. Može biti potrebno prilagodjavaje doze Varfarina.

ANTIKONVULZIVI Karbamazepin, fenobarbital fenitoin

Indinavir inhibira CYP3A4 i kao rezultat se očekuje povećanje koncentracije ovi hantikonvulziva u plazmi.istovremena primena lekova koji indukuju CYP3A4, kao Karbamazepin, fenobarbital i fenitoin mogu smanjiti koncentracije indinavir u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni ovih antikonvulziva i indinavira.

15

ANTIDEPRESIVI Venlafaksin 50 mg TID (Indinavir 800 mg PD)

Indinavir PIK: ↓ 28% (Vezano za Indinavir 800 mg PD sam) Venlafaksin i aktivni metabolit O-desmethyl- Venlafaksin: ↔

Klini čki značaj ovog nalaza je nepoznat.

BLOKATORI KALCIJUMOVIH KANALA Dihidropiridin: npr., felodipin, nifedipin, nikardipin

↑ koncentracija dihidropiridin blokatora kalcijumovih kanala Blokatori kalcijummovih kanala se metabolišu preko CYP3A4 koji je inhibiran indinavirom.

Pažnja je opravdana i preporučen je klinički monitoring pacijenata.

BILJNI PREPARATI Preparati kantariona (Hypericum perforatum) 300 mg TID (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↓ 54% Indinavir Cmin: ↓ 81% (Vezano za Indinavir 800 mg TID sam) Smanjenje koncentracije indinavira indukcije metabolišućih i/ili transportnih proteina preparatima kantariona.

Preparati kantariona su kontraindikovani sa Crixivanom. Ako pacijent već uzima preparate kantariona, mora da prestane, proveri nivoe virusa i ako je moguće nivo indinavira. Nivoi indinavira se mogu povećati prestankom uzimanja preparata kantariona, i možda će biti potrebno prilagodjavanje doze CRIXIVANA. Indukujući efekat se može održati i do 2 nedelje posle obustave tretmana preparatima kantariona.

HISTAMINSKI H2 ANTAGONISTI Cimetidin 600 mg DD (Indinavir 400 mg PD)

Indinavir PIK i Cmin: ↔ (Vezano za Indinavir 400 mg PD sam)

Indinavir i cimetidin se mogu zajedno primenjivati bez prilagodjavanja doze.

INHIBITIORI HMG-CoA REDUKTAZE Lovastatin, simvastatin Indinavir inhibira CYP3A4 i kao rezultat se

očekuje da značajno poveća plazma koncentracije ovih inhibitora HMG-CoA reductaze, koji su visoko zavisni od CYP3A4 metabolizma.

Kombinovanje je kontraindikovano zbog povećanog rizika od Miopatije uključujući i rabdomializu.

Rosuvastatin Interakcija nije proučavana. Interakcijska studija sa Lopinavir/ritonavir + rosuvastatin: Rosuvastatin PIK ↑ 2.08 -fold Rosuvastatin Cmax ↑ 4.66 -fold (Mehanizam nepoznat)

Kombinovanje nije preporučeno.

16

17

Atorvastatin ↑ koncentracije atorvastatina.

Atorvastatin je manje zavistan od CYP3A4 metabolizma u odnosu na lovastatin ili simvastatin.

Koristiti najnižu moguću dozu atorvastatina uz pažljivi monitoring. Savetuje se pažnja.

Pravastatin, fluvastatin Interakcija nije proučavana. Metabolizam pravastatina i fluvastatina ne zavisi od CYP3A4. Interakcija preko efekata na transportne proteine se ne može isključiti .

Interakcije nepoznate. Ako ne postoji alternativna terapija, koristiti uz pažljivi monitoring.

IMUNOSUPRESIVI Ciklosporin A Nivoi Ciklosporina A (CsA) se primetno

povećavaju kod pacijenata na PIs, uključujući indinavir.

CsA nivoi zahtevaju progresivno prilagodjavanje doze upotrebom terapeutskog monitoringa leka.

ORALNI KONTRACEPTIVI Noretindron/etinil estradiol 1/35 1 mcg JD (Indinavir 800 mg TID)

Noretindron PIK: ↑ 26% Noretindron Cmin: ↑ 44%

Indinavir i Noretindron/etinil estradiol 1/35 se mogu istovremeno primenjivati bez prilagodjavanja doze.

PDE5 INHIBITORI Sildenafil 25 mg PD (Indinavir 800 mg TID)

Indinavir PIK: ↑ 11% Sildenafil PIK ↑ 340% CRIXIVANA sa sildenafilom rezultirati povećanjem sildenafilom usled kompetitivne inhibicije metabolizma.

Doza Sildenafila ne bi trebalo da predje maksimum od 25 mg u periodu od 48 sati kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju indinavirom.

Vardenafil 10 mg PD (Indinavir 800 mg TID)

Vardenafil PIK: ↑ 16-fold Najverovatnije je da će istovremena primena CRIXIVANA sa vardenafilom rezultirati povećanjem vardenafila usled kompetitivne inhibicije metabolizma.

Doza Vardenafila ne bi trebalo da predje maksimum od 2.5 mg u periodu od 24 sata kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju indinavirom.

Tadalafil Interakcija nije proučavana. Najverovatnije je da će istovremena primena CRIXIVANA sa tadalafilom rezultirati povećanjem tadalafila usled kompetitivne inhibicije metabolizma.

Doza Tadalafila ne bi trebalo da predje maksimum od 10 mg u periodu od 72 sata kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju indinavirom.

18

SEDATIVI/HIPNOTICI Midazolam (parenteralno) Nije proučavano. Pri kombinovanoj primeni se

očekuje značajno povećanje koncentracije midazolama, naročito kada se midazolam primenjuje oralno. Midazolam se pojačano metaboliše preko CYP3A4.

CRIXIVAN ne bi trebalo istovremeno primenjivati sa midazolamom koji se daje oralno (videti deo 4.3). Trebalo bi obratiti posebnu pažnju kada se CRIXIVAN koristi sa parenteralnim midazolamom. Ako se CRIXIVAN istovremeno primenjuje sa parenteralnim midazolamom, to treba raditi na intenzivnoj nezi jedino uz stalni klinički monitoring u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Trebalo bi razmotriti korekciju doze midazolama, naročito pri primeni više od jedne doze midazolama.

STEROIDI Deksametazon Interakcija nije proučavana.

↑ izloženost deksametazonu očekivana (CYP3A inhibicija). ↓ koncentracije indinavira u plazmi se mogu očekivati (CYP3A inducija).

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Deksametazona i indinavira.

Tabela 2. Interakcije i preporučene doze pri upotrebi sa drugim lekovima –INDINAVIR POJAČAN RITONAVIROM Za pojačanu dozu 400 mg indinavira sa 100 mg ritonaviranisu sprovedene nikakve specifične studije interakcije. Interakcije izmedju indinavir/ritonavira i drugih lekova su prikazane u tabelama ispod (povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promene (≤ +/- 20%) kao “↔”, pojedinačna doza kao “PD”, jednom dnevno kao “JD”, dva puta dnevno kao “DD”, tri puta dnevno kao “TID” i četri puta dnevno kao “ČD”).

19

Lekovi prema Interakcije Preporuke u vezi terapijskim poljima sa istovremenom primenom ANTI-INFEKTIVI Antiretrusni lekovi Amprenavir Amprenavir 1200 mg DD PIK ↑ 90% sa 800

mg TID indinavir samog (videti Tabelu 1). Amprenavir 600 mg DD PIK ↑ 64% sa 100 mg DD ritonavir samog (vezano za amprenavir 1200 mg DD sam). Ritonavir povećava serumske nivoe amprenavira kao posledica CYP3A4 inhibicije. Ne postoje podaci o interakciji indinavir/ritonavira i amprenavira pri istovremenoj primeni.

Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, u smislu efikasnosti i bezbednosti, nisu utvrdjene. Oralni rastvor Ritonavira ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa oralnim rastvorom amprenavira Kod dece zbog rizika toksičnosti pomoćnih supstanci u obe formulacije.

Efavirenz 600mg JD (Indinavir/ritonavir 800/100 DD)

Indinavir PIK: ↓ 25% Indinavir Cmin ↓ 50% (Vezano za Indinavir/ritonavir 800/100 DD Ritonavir PIK ↓ 36% Ritonavir Cmin: ↓ 39% Efavirenz PIK and Cmin : ↔

Povećanja doze indinavir/ritonavir kada se primenjuju u kombinaciji sa Efavirenzom nisu proučavana.

Antituberkulotici Rifabutin Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana. Očekuju se smanjene koncentracije indinavira i povećane koncentracije rifambutina.

Kombinacija indinavir/ritonavir sa Rifabutinom se ne preporučuje jer ne postoje preporučene doze za ovu kombinaciju. Ukoliko je terapija rifabutinom neophodna, trebalo bi potražiti alternativne lekove za terapiju HIV infekcije.

Rifampicin Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Očekuje se pojačano smanjenje koncentracije indinavira usled indukcije CYP3A

Upotreba indinavir/ritonavira sa rifampicinom je kontraindikovana (Videti takodje Tabelu 1 iznad).

20

Ostali Anti-infektivi Atovakon Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana. Ritonavir indukuje glukuronidaciju a kao rezultat se očekuje smanjenje koncentracije Atovakona u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Atovakona sa indinavir/ritonavirom.

Eritromicin, Itrakonazol Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Indinavir iritonavir inhibiraju CYP3A4 i kao rezultat se očekuje povećanje koncentracije Eritromicina ili Itrakonazola u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Eritromicina ili Itrakonazola sa indinavir/ritonavirom.

Ketokonazol Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Indinavir iritonavir inhibiraju CYP3A4 i kao rezultat se očekuje povećanje koncentracije Ketokonazola u plazmi. Istovremena primena ritonavira i Ketokonazola prouzrokovala je povećanu incidencu gastrointestinalnih i hepatičkih neželjenih reakcija.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Ketokonazola sa indinavir/ritonavirom. Trebalo bi razmotriti redukciju doze Ketokonazola pri istovremenoj upotrebi sa indinavir/ritonavirom.

ANALGETICI Fentanil Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana. Indinavir iritonavir inhibiraju CYP3A4 i kao rezultat se očekuje povećanje koncentracije fentanila u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Fentanila sa indinavir/ritonavirom.

Metadon Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Nije bilo značajnog efekta nepojačanog indinavira na Metadon PIK (vidi Tabelu 1 gore). Smanjenja u Metadon PIK su praćena sa ostalim ritonavir-pojačanim inhibitorima proteaze. Ritonavir može indukovati glukuronidaciju Metadona.

Povećana doza Metadona može biti neophodna pri istovremenoj primeni sa indinavir/ritonavirom. Trebalo bi razmotriti prilagodjavanje doze na osnovu pacijentovog kliničkog odgovora na terapiju Metadonom.

Morfin Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Nivo Morfina može biti smanjen usled glukuronidacije indukovane istovremeno primenjenim ritonavirom.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Morfina sa indinavir/ritonavirom.

ANTIARITMICI

21

Digoksin 0.4 mg PD Ritonavir 200 mg DD

Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Digoksin PIK: ↑ 22%

Ritonavir može povećati nivo digoksina usled modifikacije protoka digoksina posredovanog P-glikoproteinom. Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa digoksina pri istovremenoj primeni sa indinavir/ritonavirom.

ANTIKOAGULANSI Varfarin Ritonavir 400 mg DD

Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Nivoi R-Varfarina mogu biti smanjeni što dovodi do smanjenja antikoagulacije usled indukcije CYP1A2 i CYP2C9 ritonavirom.

Antikoagulacioni parametric se moraju pratiti pri istovremenoj upotrebi Varfarin sa indinavir/ritonavirom.

ANTIKONVULZIVI Karbamazepin Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana. Indinavir i ritonavir inhibiraju CYP3A4 i kao rezultat se očekuje povećanje koncentracije karbamazepina u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Karbamazepina i indinavir/ritonavira.

Divalproeks, Lamotrigin, Fenitoin

Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Ritonavir uključuje oksidaciju putem CYP2C9 i glukuronidaciju i kao rezultat se očekuje smanjenje koncentracije aktikonvulziva u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring nivoa u serumu i terapijskih dejstava pri istovremenoj primeni ovih lekova i indinavir/ritonavira. Fenitoin može smanjiti nivoe ritonavira u serumu.

ANTIDEPRESIVI Trazodon 50 mg PD Ritonavir 200 mg DD

Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Trazodon PIK: ↑ 2.4-fold Pri istovremenoj primeni sa ritonavirom primećeno je povećanje incidence neželjenih dogadjaja povezanih sa trazodonom.

Kombinacija Trazodona sa indinavir/ritonavirom se mora pažljivo primenjivati, uvodjenjem trazodona u najnižoj dozi i praćenjem kliničkog odgovara o podnošljivosti.

ANTIHISTAMINICI Feksofenadin Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana. Ritonavir može modifikovati P-glikoproteinom posredovan protok Feksofenadina pri istovremenoj primeni, što rezultuje povećanjem koncentracija Feksofenadina.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Feksofenadina i indinavir/ritonavira.

22

Loratidin Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Indinavir iritonavir inhibiraju CYP3A4 i kao rezultat se očekuje povećanje koncentracije loratidin u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni loratidin i indinavir/ritonavira.

23

BLOKATORI KALCIJUMOVIH KANALA Dilitazem 120 mg JD (Indinavir/ritonavir 800/100 DD)

Dilitazem PIK0-24hr: ↑ 43% Indinavir/ritonavir PIKs: ↔

Amlodipin 5 mg JD (Indinavir/ritonavir 800/100 DD)

Amlodipin PIK0-24hr: ↑ 80% Indinavir/ritonavir PIKs: ↔

Pri istovremenoj primeni sa indinavir/ritonavirom trebalo bi razmotriti korekciju doze blokatora kalcijumovih kanala jer se može javiti pojačan odgovor.

INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE Važe iste preporuke kao za indinavir koji nije pojačan ritonavirom (videti Tabelu 1).

IMUNOSUPRESIVI Ciklosporin A (Indinavir/ritonavir 800/100 DD)

Prateći inicijaciju indinavir/ritonavira 800/100 DD ili lopinavir/ritonavira 400/100 DD, redukcija doze Ciklosporin A na 5-20% početne doze je bila neophodna da bi se nivoi Ciklosporina A održali u okviru terapijskih granica u jednoj studiji.

Korekcije doze Ciklosporina A bi trebalo izvršiti u skladu sa nivoima Ciklosporina A u krvi.

Takrolimus Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije proučavana. Indinavir iritonavir inhibiraju CYP3A4 i kao

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri

rezultat se očekuje povećanje koncentracije Takrolimusa u plazmi.

istovremenoj primeni Takrolimusa i indinavir/ritonavira.

PDE5 INHIBITORI Sildenafil, tadalafil Interakcije nisu proučavane. Za sildenafil i tadalafil, važe

Važe iste preporuke kao za indinavir koji nije pojačan ritonavirom (videti Tabelu 1).

Vardenafil Interakcije nisu proučavane. Doza vardenafila ne bi trebalo da predje maksimum od 2.5 mg u periodu od 72 sata kada se daje sa pojačanim inhibitorom proteaze.

SEDATIVI/HIPNOTICI Buspiron Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana. Indinavir iritonavir inhibiraju CYP3A4 i kao rezultat se očekuje povećanje koncentracije buspirona u plazmi.

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Buspirona i indinavir/ritonavira.

24

Midazolam (parenteralno) Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana, pri kombinovanoj primeni se očekuje značajno povećanje koncentracije midazolama, naročito kada se midazolam primenjuje oralno (CYP3A4 inhibicija).

CRIXIVAN sa ritonavirom ne bi trebalo istovremeno primenjivati sa midazolamom koji se daje oralno (videti deo 4.3). Trebalo bi obratiti posebnu pažnju kada se CRIXIVAN sa ritonavirom koristi sa parenteralnim midazolamom. Ako se CRIXIVAN sa ritonavirom istovremeno primenjuje sa parenteralnim midazolamom, to treba raditi na intenzivnoj nezi jedino uz stalni klinički monitoring u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Trebalo bi razmotriti korekciju doze midazolama, naročito pri primeni više od jedne doze midazolama.

STEROIDI Deksametazon Interakcija sa indinavir/ritonavirom nije

proučavana ↑ izloženost deksametazonu očekivana (CYP3A inhibicija). ↓ koncentracije indinavira u plazmi se mogu očekivati (CYP3A inducija).

Preporučuje se pažljivi monitoring terapijskih i neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni Deksametazona i indinavir/ritonavira.

Za informacije o pravilnoj ishrani i efektu hrane na apsorpciju indinavira videti delove 4.2 i 5.2. 4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja Primena u trudnoći Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja o primeni leka kod trudnica. Indinavir sme da se primenjuje u trudnoći samo onda kada moguća korist za majku opravdava mogući rizik za fetus. Budući da je na raspolaganju veoma malo podataka iz jednog manjeg ispitivanja kod trudnica inficiranih HIV-om koje su pre poroñaja uzimale indinavir i sa obzirom na ograničen broj dostupnih podataka u ovoj populaciji, primena indinavira se ne preporučuje kod trudnica inficiranih HIV-om (videti deo 5.2). Tokom lečenja indinavirom zabeležena je pojava hiperbilirubinemije kod 14% bolesnika kao povećani nivo indirektnog bilirubina. Pošto nije moguće predvideti da li će indinavir pogoršati fiziološku hiperbilirubinemiju kod novoroñenčeta, mora se dobro razmotriti primena indinavira kod trudnica u vreme poroñaja (videti deo 4.8).

25

Davanje indinavira neonatusima Rhesus majmuna dovelo je do blagog pogoršanja prolazne fiziološke hiperbilirubinemije koja se i inače javlja kod te vrste majmuna nakon roñenja. Primena indinavira kod trudnih ženki Rhesus majmuna u trećem trimestru trudnoće nije dovela do sličnog pogoršanja kod neonatusa. Meñutim, zapaženo je da indinavir vrlo malo prolazi kroz placentu. Primena tokom dojenja Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje svoju decu kako bi se izbeglo da se dete zarazi HIV-om preko majčinog mleka. Nije poznato da li se indinavir izlučuje u majčinom mleku kod ljudi. Majkama treba dati instrukcije da prekinu dojenje ukoliko uzimaju lek. 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama Nisu sprovoñene nikakve studije o uticaju CRIXIVAN-a na sposobnost pacijenta da upravlja motornim vozilom ili drugim mašinama. Nema podataka koji ukazuju na to da indinavir utiče na na sposobnost pacijenta da upravlja motornim vozilom ili drugim mašinama. Meñutim, kod nekih pacijenata zabeležena je pojava ošamućenosti i zamagljenog vida tokom terapije indinavirom. 4.8. Neželjena dejstva U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja su sprovedena širom sveta indinavir je primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (zidovudin, didanozin, stavudin i/ili lamivudin) kod oko 2000 pacijenata od kojih su većina bili odrasli muškarci, pripadnici bele rase (žena je bilo 15%). Indinavir nije menjao vrstu, učestalost ili težinu najvažnijih poznatih neželjenih efekata povezanih sa primenom zidovudina, didanozina ili lamivudina. U donjem tekstu navedeni su klinički zabeležena neželjena dejstva koja su istraživači prijavili kao moguće, verovatno ili sigurno povezana sa primenom CRIXIVAN-a kod ≥ 5% pacijenata koji su primali samo CRIXIVAN ili kombinaciju sa drugim lekom (n=309) tokom 24 nedelje terapije. Za većinu tih neželjenih dejstava ustanovljeno je da su i ranije postojala ili su bila često zdravstveno stanje u ovoj populaciji pacijenata. Ova neželjena dejstva bila su: mučnina (35,3%), glavobolja (25,2%), dijareja (24,6%), astenija/umor (24,3%), raš (19,1%), izmenjen osećaj ukusa (19,1%), suvoća kože (16,2%), abdominalni bol (14,6%), povraćanje (11,0%), ošamućenost/vrtoglavica (10,7%). Osim suve kože, raša i izmenjenog osećaja ukusa, incidenca kliničkih neželjenih dejstava bila je slična ili veća kod pacijenata koji su kao kontrolu primali nukleozidne antiretrovirusne analoge nego kod pacijenata koji su primali CRIXIVAN, sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Ovaj sveukupni profil neškodljivosti leka bio je zadržan kod 107 pacijenata koji su primali CRIXIVAN, sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima u trajanju do 48 nedelja. Neželjena dejstva, uključujući nefrolitijazu, mogu da dovedu do prekida lečenja.

26

Neželjena dejstva takoñe su zabeležena i nakon stavljanja leka u promet (post-marketinški), ali pošto su ova neželjena dejstva izvedena iz spontanih prijava njihova učestalost ne može da se odredi. Tokom kliničkih ispitivanja i/ili post-marketinške primene CRIXIVAN-a zabeležena su sledeća neželjena dejstva: Veoma česta (≥ 1/10); Česta (≥1/100, <1/10); Povremena (≥1/1000, <1/100); Retka (≥1/10.000, <1/1000); Veoma retka (<1/10.000); Nepoznata (ne mogu da se procene na osnovu raspoloživih podataka) Krv i limfni sistem: Nepoznata*; učestalije spontano krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom; anemija uključujući akutnu hemolitičku anemiju; trombocitopenija (videti deo 4.4). Imuni sistem: Nepoznata*; reakcije slične anafilaktičkoj. Metabolizam i ishrana: Nepoznata*; novonastali dijabetes melitus ili hiperglikemija; ili pogoršanje već postojećeg dijabetes melitusa (videti deo 4.4). Nervni sistem: Veoma česta: glavobolja, ošamućenost/vrtoglavica Česta: nesanica, hipostezija, parestezija Nepoznata*: parestezija usne šupljine Gastrointestinalni trakt: Veoma česta: mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija Česta: nadutost (flatulencija), suva usta, regurgitacija kiseline Nepoznata*: hepatitis, uključujući izveštaje o insuficijenciji jetre, pankreatitis Koža i potkožno tkivo: Veoma česta: raš, suvoća kože Česta: pruritus Nepoznata*: raš uključujući eritema multiforme i Stivens-Džonsonov sindrom; hipersenzitivni vaskulitis, alopecija, hiperpigmentacija, urtikarija, urastanje noktiju na nožnom palcu i/ili paronihija. Mišićno-koštani sistem, vezivna tkiva i kosti: Česta: mijalgija Nepoznata*: miozitis, rabdomioliza. Bubrezi i urinarni trakt: Veoma česta: nefrolitijaza kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 godin i starijih Česta: nefrolitijaza kod odraslih pacijenata; disurija

27

U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su slučajevi nefrolitijaze, uključujući bol u slabinama sa hematurijom ili bez nje (uključujući i mikrohematuriju), kod oko 10% (252/2577) pacijenata koji su primali CRIXIVAN u preporučenim dozama u poreñenju sa 2,2% pacijenata u kontrolnim grupama. Ovi dogañaji po pravilu nisu bili povezani sa poremećajem funkcije bubrega i povukli su se nakon hidracije i privremenog prekida terapije (na primer od 1 do 3 dana). U kliničkim ispitivanjima kod dece uzrasta 3 godin i starijih profil neželjenih dejstava bio je sličan profilu kod odraslih pacijenata, osim što je zabeležena veća učestalost nefrolitijaze od 29% (20/70) kod dece koja su primala CRIXIVAN u preporučenim dozama od 500 mg/m2 svakih 8 sati. Nepoznata*: Nefrolitijaza, u nekim slučajevima sa bubrežnom insuficijencijom ili akutnim zastojem/zatajenjem bubrega; pijelonefritis; intersticijalni nefritis, ponekad udružen sa depozitima kristala indinavira. Kod nekih pacijenata nije došlo do povlačenja intersticijalnog nefritisa nakon prekida terapije indinavirom; bubrežna insuficijencija; zastoj bubrega; leukociturija (videti deo 4.4). Opšti poremećaji i poremećaji na mestu davanja leka: Veoma česta: astenija/umor; izmenjen osećaj ukusa; abdominalni bol. Nepoznata*: Kod bolesnika inficiranih HIV virusom kombinovana antiretrovirusna terapija je bila povezana sa preraspodelom masnog tkiva (lipodistrofija) uključujući gubitak potkožnog masnog tkiva sa periferije i lica, povećanje masnog tkiva u trbušnoj duplji i povećanje visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i nakupljanje masnog tkiva na zatiljku (takozvana bivolja grba). Kombinovana antiretrovirusna terapija bila je povezana sa metaboličkim poremećajima kao što su to hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, insulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (videti deo 4.4). Zabeleženi su i slučajevi osteonekroze, a posebno kod pacijenata kod kojih su postojali opšte poznati faktori rizika, uznapredovala HIV bolest ili koji su bili na dugoročnoj kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog neželjenog dejstva nije poznata (videti deo 4.4). Kod pacijenata zaraženih HIV-om sa izraženom imunodeficijencijom u vreme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije, može da doñe do inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene (videti deo 4.4). Nalazi laboratorijskih testova U donjem tekstu navedene su abnormalne vrednosti laboratorijskih parametara koje su istraživači prijavili kao moguće, verovatno ili sigurno povezane sa primenom CRIXIVAN-a kod ≥ 10% pacijenata koji su primali samo CRIXIVAN ili kombinaciju sa drugim lekom: Krv i limfni sistem: povećane vrednosti MCV, smanjen broj neutrofila.

28

Bubrezi i urinarni trakt: hematurija, proteinurija, kristalurija, piurija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 godin i više. Hepatobilijarni trakt: izolovana asimptomatska hiperbilirubinemija (ukupni bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, 43 µmol/l) zabeležena pretežno kao povišeni indirektni bilirubin i retko povezana sa povećanjem vrednosti ALT, AST ili alkalne fosfataze uočena je kod oko 14% pacijenata koji su dobijali CRIXIVAN sam ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Većina pacijenata je nastavila lečenje CRIXIVAN-om bez smanjenja doze leka i vrednosti bilirubina su se postepeno vraćale na početne. Hiperbilirubinemija je bila češća kada je lek davan u dozama većim od 2,4 g/dan u poreñenju sa dozama nižim od 2,4 g/dan. Povećane vrednosti ALT i AST. U kliničkim ispitivanjima kod dece uzrasta od 3 i više godina koja su primala CRIXIVAN u preporučenoj dozi od 500 mg/m2 svakih 8 sati, kod 10,9% dece zabeležena je asimptomatska piurija nepoznate ideologije. Neke od zapaženih pojava bile su povezane sa blagim porastom vrednosti kreatinina u serumu. Sledeće dodatne abnormalne vrednosti laboratorijskih testova zabeležene su nakon stavljanja leka u promet (post-marketinški), ali pošto su ove vrednosti izvedene iz spontanih prijava njihova precizna učestalost ne može da se odredi. Metabolizam i ishrana: povećane vrednosti triglicerida u serumu, povećane vrednosti holesterola u serumu. Hepatobilijarni trakt: abnormalnosti u funkciji jetre. Mišićno-koštani sistem, vezivna tkiva i kosti: povišeni CPK. . 4.9. Predoziranje Bilo je izveštaja o predoziranju CRIXIVAN-om kod ljudi. Najčešći prijavljeni simptomi bili su vezani za gastrointestinalni trakt (na primer mučnina, povraćanje, dijareja) i bubrege (na primer nefrolitijaza, bol u slabinama, hematurija). Nije poznato da li indinavir može da se ukloni iz organizma peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE 5.1. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: inhibitor proteaze

29

ATC kod: JO5AE02 Mehanizam dejstva Indinavir inhibiše rekombinantnu HIV-1 i HIV-2 proteazu s tim da je otprilike 10 puta selektivniji za HIV-1 nego za HIV-2 proteinazu. Indinavir se reverzibilno vezuje za aktivno mesto proteaze i kompetitivno inhibiše enzim čime sprečava deljenje virusnih poliproteinskih prekursora do kojeg dolazi tokom sazrevanja novoformirane čestice virusa. Nastale nezrele čestice nisu zarazne i ne mogu da pokrenu novi ciklus infekcije. Indinavir nije značajnije inhibisao eukariotske proteaze uključujući humani renin, humani katepsin D, humanu elastazu i humani faktor Xa. Mikrobiologija U humanim T-limfocitnim ćelijskim kulturama i primarnim humanim monocitima/makrofagima inficiranim sa HIV-1 sojevima LAI, MN, RF, odnosno sa makrofagotropnim virusnim sojem SF-162, indinavir je u koncentracijama od 50 do 100 nM posredovao 95%-nu inhibiciju (IC95) širenja virusa (u odnosu na netretiranu kontrolu inficiranu virusom). Indinavir je u koncentracijama od 25 do 100 nM posredovao 95%-nu inhibiciju širenja virusa u kulturama mononuklearnih ćelija iz humane periferne krvi aktivirane mitogenima i inficirane različitim, primarno kliničkim izolatima HIV-a 1 uključujući izolate rezistentne na zidovudin i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI-je). Zapaženo je sinergističko antiretrovirusno dejstvo kad su humane T-limfocitne ćelije zaražene LAI sojem HIV-1 bile inkubirane sa indinavirom i ili zidovudinom, didanozinom ili NNRTI-jem. Rezistencija na lek Kod nekih pacijenata došlo je do gubitka supresije virusne RNK; broj CD4 ćelija, meñutim, često je bio zadržan na nivou iznad onog koji je postojao pre primene leka. Izostanak supresije virusne RNK obično je bio povezan sa zamenom cirkulišućeg osetljivog virusa rezistentnim sojevima. Rezistencija je bila u korelaciji sa akumulacijom mutacija u genomu virusa koji je doveo do ekspresije zamena aminokiselina u proteazi virusa. Prepoznata su mesta najmanje jedanaest amino kiselina na proteazi koje su bile povezane sa nastankom rezistencije na indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 i L90. Osnova za njihovu ulogu u razvoju rezistencije je složena. Nijedna od ovih zamena nije bila ni nužna ni dovoljna za razvoj rezistencije. Na primer, nijedna od pojedinačnih zamena ili zamena para nije mogla da proizvede merljivu (≥ četvorostruku) rezistenciju na indinavir, a nivo rezistencije zavisio je od načina na koji su višestruke zamene bile kombinovane. Uopšteno govoreći do snažnije rezistencije došlo je zbog istovremene ekspresije većeg broja zamena na jedanaest prepoznatih mesta. Kod pacijenata kod kojih se u vreme monoterapije indinavirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati razviju vurusne RNK rebound zamene su kod većine pacijenata bile prisutne na samo tri mesta: V82 (do A ili F), M46 (do I ili L) i L10 (do I ili R). Druge zamene bile su reñe zapažene. Izgleda da su se zapažene zamene

30

aminokiselina akumulirale postupno i bez ustaljenog reda, verovatno kao posledica trenutne replikacije virusa. Treba primetiti da je smanjenje supresije virusne RNK bilo češće kada se terapija indinavirom započinjala u dozama nižim od preporučene oralne doze od 2,4 g /dan. Stoga lečenje indinavirom treba započeti preporučenom dozom kako bi se povećala supresija replikacije virusa i time sprečio nastanak rezistentnih sojeva. Istovremena primena indinavira i nukleozidnih analoga (koje bolesnici nisu prethodno uzimali) mogla bi da smanji mogućnost razvoja rezistencije i na indinavir i na nukleozidne analoge. U jednom uporednom kliničkom ispitivanju kombinovana terapija nikleozidnim analozima (trostruka terapija sa zidovudinom i didanozinom) osigurala je zaštitu od selekcije virusa sa ekspresijom najmanje jedne zamene aminokiseline povezane sa rezistencijom i za indinavir (od 13/24 do 2/20 u 24.-oj nedelji lečenja) i za nukleozidni analog (od 10/16 do 0/20 u 24.-oj nedelji lečenja). Unakrsna rezistencija Izolati sa smanjenom osetljivošću na indinavir dobijeni od pacijenata inficiranih HIV-om 1 pokazivali su razne šeme i stepene unakrsne rezistencije na niz različitih HIV inhibitora proteaze, uključujući ritonavir i sakvinavir. Izmeñu indinavira i ritonavira zabeležena je potpuna unakrsna rezistencija; meñutim, unakrsna rezistencija na sakvinavir razlikovala se izmeñu izolata. Mnoge zamene aminokiselina na proteazi koje su bile prijavljene kao povezane sa rezistencijom na ritonavir i sakvinavir takoñe su bile povezane sa rezistencijom na indinavir. Farmakodinamski efekti Odrasli pacijenti Utvrñeno je da lečenje indinavirom samim ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (na primer nukleozidnim analozima) smanjuje virusno opterećenje i povećava broj CD4 limfocita kod pacijenata čiji je broj CD4 ćelija ispod 500 ćelija / mm3. U jednoj objavljenoj studiji, 20 pacijenata inficiranih HIV-om sa neprimetnom količinom virusa (<200 kopija/ml) koji su primali 800 mg indinavira na svakih 8 sati su bili prebačeni na otvoreni, unakrsni dizajn sa indinavir/ritonavirom 400/100 mg na svakih 12 sati. 18 pacijenata je završilo studiju do 48. nedelje. Količina virusa je ostala <200 kopija/ml tokom 48 nedelja kod svih pacijenata. Druga objavljena studijase bavila procenom efikasnosti i bezbednosti indinavir/ritonavira 400/100 mg na svakih 12 sati kod 40 pacijenata koji ranije nisu bili na antiretrovirusnoj terapiji. 30 subjekata je završilo 48-nedeljni tretman. Tokom 4. nedelje, Cmin indinavira je

31

iznosio 500 ng/ml stvarna vrednost kroz varijabilnost (opseg 5 do 8100 ng/ml). U cilju analize tretmana 665% pacijenata je imalo HIV RNK <400 kopija/ml i 50% je imalo broj virusa <50 kopija/ml; prema analizama u toku tretmana 96% pacijenata je imalo HIV RNK <400 kopija/ml i 74% je imalo broj virusa <50 kopija/ml. Osamdeset pacijenata koji prethodno nisu bili na antiretrovirusnoj terapiji uključeni su u treću studiju.U ovoj otvorenoj , nerandomiziranoj studiji gde je postojala jedna grana , pacijenti su primali stavudin i lamivudin zajedno sa indinavirom/ritonavirom 400/100 mg na svakih 12 sati.Šezdeset dva pacijenta završilo je ispitivanje tokom studije u devedesetšestoj nedelji.U cilju lečenja i analize tretmana postavljena je proporcija tj. odnos kod pacijenata koji su imali HIV RNA < 50 kopija /ml , 68,8% prema 88,7%, u devedeset šestoj nedelji. Primena indinavira samog ili u kombinaciji sa nukleozidnim analozima (zidovudinom/stavudinom i lamivudinom) u poreñenju sa primenom nukleozidnog analoga usporava kliničko napredovanje bolesti i ostvaruje produženi efekat na virusno opterećenje i broj CD4 ćelija. Kod bolesnika koji su već uzimali zidovudin, kombinovana terapija indinavira, zidovudina i lamivudina tokom 48 nedelja smanjila je napredovanje bolesti vezanih za SIDA-u ili smrti povezanih sa SIDA-om sa 13% na 7%. Slično tome, primena indinavira sa zidovudinom ili bez zidovudina kod pacijenata koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju u 48. nedelji je smanjila napredovanje bolesti vezanih za SIDA-u ili smrti povezanih sa SIDA-om sa 15% kod primene zidovudina samog do približno 6% kod primene indinavira samog ili u kombinaciji sa zidovudinom. Efekat na virusno opterećenje bio je konzistentan i izraženiji kod pacijenata koji su primali indinavir u kombinaciji sa nukleozidnim analozima, ali procenat pacijenata sa virusnom RNK u serumu ispod 500 kopija/ml, što je granica odreñivanja / kvantifikacije razlikovala se izmeñu kliničkih ispitivanja, u 24.-oj nedelji od 40% do više od 80%. Ovaj odnos pokazuje tendenciju da se održi stabilnim tokom produženog vremena praćenja. Slično tome, efekat na broj CD4 ćelija pokazuje tendenciju da bude izraženiji kod pacijenata koji primaju indinavir u kombinaciji sa nukleozidnim analozima u odnosu na primenu indinavira samog. Uočeni efekat u kliničkim ispitivanjima bio je zadržan i tokom produženog perioda praćenja. Pedijatrijski pacijenti U toku su dva klinička ispitivanja koja uključuju 41 dete (uzrasta od 4 do 15 godina) kojima je cilj da se utvrdi neškodljivost, antiretrovirusno dejstvo i farmakokinetika indinavira u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom. U 24.-oj nedelji u jednom od ta dva ispitivanja zabeleženi procenat pacijenata čiji je nivo virusne RNK u plazmi bio ispod 400 kopija / ml bio je 60%, srednji porast broja CD4 ćelija bio je 242 ćelije / mm3, a srednji procenat porasta broja CD4 ćelija 4,2%. U 60.-oj nedelji procenat pacijenata sa nivoom virusne RNK u plazmi ispod 400 kopija/ml bio je 59%. U drugom ispitivanju u 16.-oj nedelji procenat pacijenata sa nivoom virusne RNK u plazmi ispod 400 kopija/ml bio je 59%, srednji porast broja CD4

32

ćelija bio je 73 ćelije / mm3, srednji procenat porasta broja CD4 ćelija bio je 1,2%. U 24.-oj nedelji procenat pacijenata sa nivoom virusne RNK u plazmi ispod 400 kopija/ml bio je 60%.

5.2. Farmakokinetički podaci

Apsorpcija

Indinavir se na prazan želudac brzo apsorbuje, a vreme do postizanja maksimalne koncentracije leka u plazmi je 0,8 sati ± 0,3 sata (srednja vrednost ± PD). U rasponu doza od 200 mg do 800 mg bilo je zapaženo povećanje koncentracija indinavira u plazmi koje je bilo veće od onoga srazmernog dozi. U rasponu doza od 800 mg do 1000 mg, odstupanje od nivoa srazmernog dozi je bilo manje izraženo. Zbog kratkog poluživota od 1,8 ± 0,4 sata zabeleženo je samo minimalno povećanje koncentracija u plazmi nakon višestrukog doziranja. Bioraspoloživost indinavira nakon davanja jednokratne/pojedinačne doze od 800 mg bila je približno 65% (90% CI, 58-72%).

Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih u stanju dinamičke ravnoteže (u stabilnom stanju) kod zdravih dobrovoljaca upućuju na dnevne promene u farmakokinetici indinavira. Nakon primene doze od 800 mg svakih 8 sati izmerene maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon jutarnje, popodnevne i večernje doze bile su 15,550 nM, 8,720 nM, odnosno 8,880 nM. Odgovarajuće koncentracije u plazmi 8 sati nakon primene doze bile su 220 nM, 210 nM, odnosno 370 nM. Značenje ovih nalaza kada se indinaviru doda ritonavir je nepoznato. U jednom ispitivanju u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doze od 800 mg na svakih 8 sati kod HIV seropozitivnih odraslih pacijenata, ostvarene vrednosti geometrijske sredin iznosile su: PIK0-8h 27,813 nM*h (90% interval pouzdanosti = 22,185, 34,869), maksimalne koncentracije u plazmi 11,144 nM (90% interval pouzdanosti = 9,192, 13,512), i koncentracije u plazmi 8 sati nakon primene doze 211 nM (90% interval pouzdanosti = 163,274).

U jednom ispitivanju dinamičke ravnoteže/u stabilnom stanju nakon primene indinavira/ritonavira u dozi od 800 mg/100 mg svakih 12 sati sa obrokom sa niskim sadržajem masti kod zdravih dobrovoljaca ostvarene vrednosti geometrijske sredin bile su: PIK0-12h 116,067 nM*h (90% interval pouzdanosti = 101,680, 132,490), maksimalne koncentracije u plazmi 19,001 nM (90% interval pouzdanosti = 17,538, 20,588), i koncentracije u plazmi 12 sati nakon primene doze 2,274 nM (90% interval pouzdanosti = 1,701, 3,042). Nisu zapažene značajne razlike u koncentraciji kada se lek uzimao sa masnim obrokom.

Indinavir je pojačao režim. Postoje ograničeni podaci vezano za farmakokinetiku indinavira u asocijaciji sa niskim dozama ritonavira. Farmakokinetika indinavira (400 mg) sa ritonavirom (100 mg) pri doziranju 2 puta dnevno je proučena kroz 2 studije. Farmakokinetičke analize u jednoj studiji su izvedene na 19 pacijenata, sa medijanom (opseg) za indinavir PIK 0-12hr,

33

Cmax i Cmin od 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) i 239 (169-421 nM), redom. Farmakokinetički parametri u drugoj studiji su bili slični.

Kod dece inficirane HIV-om nakon primene tvrdih kapsula indinavira u dozi od 500 mg/m2 svakih 8 sati ostvarene su vrednosti PIK0-8h od 27,412 nM*h, maksimalne koncentracije u plazmi od 12,182 nM i koncentracije u plazmi od 122 nM 8 sati nakon primene doze. PIK i maksimalne koncentracije u plazmi bile su u pravilu slične onima koje su bile zabeležene u prethodnim ispitivanjima kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-om koji su primali preporučene doze od 800 mg svakih 8 sati; treba primetiti da su koncentracije u plazmi 8 sati nakon primene doze bile niže.

Sistemska koncentracija indinavira tokom trudnoće bila je značajno snižena (PACTG 358. CRIXIVAN, 800 mg svakih 8 sati plus zidovudin 200 mg svakih 8 sati i lamivudin 150 mg dva puta dnevno). Prosečni PIK0-8h indinavira u plazmi u 30-oj do 32-oj nedelji gestacije (n=11) bio je 9,231 nM* hr, što je za 74% manje (95% CI: 50%, 86%) od vrednosti zabeleženih 6 nedelja nakon poroñaja. Kod šest od ovih 11 bolesnih trudnica (55%) srednje koncentracije indinavira u plazmi 8 sati nakon doziranja (Cmin) bile su ispod granice pouzdane kvantifikacione metode. Šest nedelja nakon poroñaja, farmakokinetika indinavira kod ovih 11 pacijentkinja bila je uglavnom slična onoj zabeleženoj u jednom drugom ispitivanju kod pacijentkinja koje nisu bile trudnice (videti deo 4.6).

Uzimanje indinavira sa obrokom bogatim kalorijama, mastima i proteinima otežalo je i smanjilo apsorpciju uz oko 80% smanjenja PIK-a i oko 86% smanjenja Cmax. Uzimanje sa laganim obrocima (na primer dvopek sa marmeladom ili konzerviranim voćem, sokom od jabuke i kafom, sa obranim ili nemasnim mlekom i šećerom, ili sa kukuruznim pahuljicama sa obranim ili nemasnim mlekom i šećerom) ostvarena je koncentracija indinavira u plazmi koja se mogla uporediti sa koncentracijom nakon primene leka na prazan želudac.

Farmakokinetika indinavira u obliku indinavir sulfatne soli (iz otvorenih tvrdih kapsula) pomešane sa kašicom od jabuke uglavnom je bila uporediva sa farmakokinetikom indinavira primenjenog u obliku tvrdih kapsula na prazan želudac. Nakon primene indinavira sa kašicom od jabuke kod dece zaražene HIV-om zabeležena farmakokinetička svojstva bila su: PIK0-8hr 26,980 nM*h; maksimalna koncentracija u plazmi 13,711 nM; i koncentracija u plazmi 8 sati nakon doziranja 146 nM.

Distribucija

Indinavir se kod ljudi ne vezuje snažno za proteine u plazmi (nevezano 39%).

Nema podataka o prolazu indinavira kroz krvno-moždanu barijeru kod ljudi.

Biotransformacija

34

Identifikovano je sedam glavnih metabolita, a metabolički putevi su utvrñeni kao glukuronidacija na piridin-nitrogenu, piridin-N-oksidacija sa 3'–hidroksilacijom na prstenu indana ili bez nje, 3'–hidroksilacija indana, p-hidroksilacija fenilmetilne grupe i N-depiridometilacija sa 3'–hidroksilacijom ili bez nje. Ispitivanja na mikrozomima humane jetre in vitro pokazuju da je CYP3A4 jedini P-450 izoenzim koji ima važnu ulogu u oksidativnom metabolizmu indinavira. Analiza uzoraka plazme i urina osoba koje su uzimale indinavir pokazala je da metaboliti indinavira imaju slab inhibitorni efekat na proteazu.

Izlučivanje

U posmatranom rasponu primenjivanih doza indinavira od 200 mg do 1000 mg kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata inficiranih HIV-om uočen je neznatno veći porast koncentracija indinavira u urinu od koncentracija srazmernih dozi. Bubrežni klirens (116 ml/min) indinavira u posmatranom kliničkom rasponu doza ne zavisi od koncentracije. Manje od 20% indinavira se izluči preko bubrega. Prosečno izlučivanje nepromenjenog leka u urinu nakon jednokratne primene na prazan želudac iznosi 10,4% za dozu od 700 mg i 12,0% za dozu od 1000 mg. Indinavir se brzo izlučuje i poluživot eliminacije iznosi 1,8 sati.

Karakteristike u posebnim grupama pacijenata

Rasa pacijenata ne utiče na farmakokinetiku indinavira.

Nije utvrñena statistički značajna razlika u farmakokinetici indinavira izmeñu HIV seropozitivnih žena i muškaraca.

Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre i potvrñenom kliničkom slikom ciroze, metabolizam indinavira je bio smanjen što je dovelo do približno 60% veće srednje vrednosti PIK nakon primene doze od 400 mg. Srednji poluživot indinavira povećao se na približno 2,8 sati.

5.3. Preklinički podaci o bezbednosti leka

Kristali u mokraći uočeni su kod pacova, jednog majmuna i jednog psa. Kristali nisu bili povezani sa oštećenjem bubrega uzrokovanog lekom. Kod pacova koji su primali indinavir u dozama ≥ 160 mg/kg/dan zabeleženo je povećanje težine tiroide i folikularna hiperplazija ćelija tiroide zbog povećanog klirensa tiroksina. Kod pacova koji su primali indinavir u dozama ≥ 40 mg/kg/dan zabeleženo je povećanje težine jetre, a kod doza ≥ 320 mg/kg/dan porast težine jetre bio je propraćen i hepatocelularnom hipertrofijom. Maksimalna oralna doza indinavira koja ne uzrokuje smrt bila je najmanje 5000 mg/kg kod pacova i miševa, a to je najviša ispitivana doza u studijama akutne toksičnosti.

35

Istraživanja na pacovima pokazala su da je prolaz u moždano tkivo ograničen, raspodela u limfni sistem i iz limfnog sistema brza, a izlučivanje u mleko ženki pacova je obilno. Raspodela indinavira kroz placentalnu barijeru kod pacova bila je značajna, ali ograničena kod zečeva. Mutagenost Indinavir nije imao mutagenih ili genotoksičnih efekata u istraživanjima sa metaboličkom aktivacijom ili bez metaboličke aktivacije. Kancerogenost Kod miševa nisu zabeleženi karcenogeni efekti nakon primene najvećih podnošljivih doza koje su odgovarale 2-3 puta većim sistemskim dozama od onih primenjenih u kliničkim ispitivanjima. Kod pacova je, kod primene sličnih koncentracija, bila zabeležena veća učestalost adenoma tiroide, što je verovatno povezano sa povećanim otpuštanjem tireostimulirajućeg hormona kao posledice povećanog klirensa tiroksina. Važnost ovih nalaza za primenu kod ljudi je verovatno ograničena. Razvojna toksičnost Razvojna toksičnost leka ispitivana je kod pacova, zečeva, i pasa (primenom doza čija je sistemska koncentracija bila uporediva ili naznatno veća od koncentracije kod ljudi) i nisu utvrñeni teratogeni efekti. Nije bilo spoljnih promena ili promena na unutrašnjim organima kod pacova ali zabeležen je porast učestalosti prekobrojnih rebara i cervikalnih rebara. Kod zečeva ili pasa nije bilo spoljašnjih promena, promene na unutrašnjim organima ili promena na kostima i koštanom tkivu. Nisu bili zabeleženi efekti na preživljavanje embriona/fetusa ili na težinu fetusa kod pacova i zečeva. Kod pasa je zapažen mali porast resporcije; meñutim, svi fetusi kod životinja tretiranih lekom bili su vijabilni, učestalost preživljavanja fetusa kod životinja tretiranih lekom bila je uporediva sa onom u kontrolnim grupama. 6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista ekscipijenasa

Sadržaj kapsule

- laktoza, bezvodna

- magnezijum-stearat

Sadržaj opne kapsule

36

želatin

titan-dioksid (E 171)

silicijum-dioksid

natrijum-laurilsulfat

Boja za ispisivanje natpisa na kapsuli: titan-dioksid (E 171) i indigokarmin (E 132).

6.2. Inkompatibilnosti Nema.

6.3. Rok upotrebe 3 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju. Bočica treba da bude čvrsto zatvorena da bi se sadržaj bočice zaštitio od vlage. 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Bočica od polietilena visoke gustine sa zatvaračem od polipropilena i indukcionim zatvaračem od folije koje sadrže 180 kapsula.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Bočice sadrže sredstvo za sušenje (desikator) koje treba da ostane u bočici. Odlaganje neupotrebljenog proizvoda i otpadnog materijala vrši se u skladu sa važećim propisima. 7. NOSILAC DOZVOLE Merck Sharp & Dohme Idea Inc., AG Predstavništvo Beograd Omladinskih brigada 90A/1400, 11070 Novi Beograd 8. BROJ DOZVOLE

37

515-04-775/03/1 3203/2008/12 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE Datum prve dozvole: 18.06.2003 Datum poslednje obnove dozvole: 12.09.2008. 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Avgust, 2008.