•

.... oernciJa l l> "'kO"" I rnedicinska ... edstva Srblje

SAZETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Zmax'" granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju, 2g

Pakovanje: bocica, I x 60 m!

Proizvodac: Pfizer Pharmaceuticals LLC

Adresa: KM 1.9 Road 689 Vega Baja, 00693 Portoriko

Podnosilac zahteva: Pfizer H.c.P. Corporation - Predstavnistvo Beograd

Adresa: Tresnjinog cveta INI, 11070 Novi Beograd

Broj re~enja : 515-01-3396-12-001 od 25.06.2013. za Ick Zmax®, granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju, I x 60 mL, (2g)

1 od 14

•

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZASTICENO IME LEKA (INN)

Zmax® granule sa produzcnim oslobadanjem za oralnu suspenziju, 2g

INN: azitromiein

2. KV ALIT A TIVNI I KV ANTIT A TIVNI SAST A V

Granule sa produ~enim oslobadanjem za oralnu suspenziju sadr~e 2 g azitromieina (u obliku azitromicin-dihidrata).

ledna bo~ica sa granulama sa produrenim oslobadanjem za oralnu suspenziju sadr~i 19,36 g saharoze i 148 mg natrijuma.

Za kompletan spisak pomocnih supstanei, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju. Bela do skoro bela mesavina praskalgranula sa ukusom visnje i banane.

4. KLINICKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Kod odraslih osoba sa blagim iii umereno teskim infekcijama, Zmax granule sa produzenim oslobaclanjem za oralnu suspenziju indikovane su za terapiju sledeCih infekcija prouzrokovanih mikroorganizmima koji su osetJjivi na azitromicin:

- Akutna baleterijska egzaeerbaeija hroni~nog bronhitisa (adekvatno dijagnostikovan prema naeionalnim ilili lokalnim smernieama za terapiju infekcija respiratomog trakta i kada se upotreba antibakterijskih lekova koji se obi~no preporucuju za inieijalnu terapiju ovih infekcija smatra neodgovarajucom iii kada ovi lekovi nisu uspeli da i zle~e infekciju).

- Akutni bakterijski sinuzitis (adekvatno dijagnostikovan prema nacionalnim ilili lokalnim smemicama za terapiju infekcija respiratornog trakta i kada se upotreba antibakterijskih lekova koji se obi~no preporu~uju za inieijalnu terapiju ovih infekeija smatra neodgovarajucom iii kada ovi lekovi nisu uspeli da izlece infekciju).

- Vanbolni~ka pneumonija (adekvatno dijagnostikovana prema nacionalnim ilili lokalnim smernieama za terapiju infekcija respiratornog traleta i kada se upotreba antibaleterijskih lekova koji se obi enD preporu~uju za inieijalnu terapiju ovih infekcija smatra neodgovarajucom).

- Faringitisitonzilitis prouzrokovan Streptococcus pyogenes (adekvatno dijagnostikovan prema nacionalnim ilili lokalnim smernieama za terapiju infekeija respiratornog traleta) kod osoba alergi~nih na beta-Ialetamske antibiotike.

Azitromiein nije pogodan za empirijsku terapiju infekcija u oblastima u kojima prevalencija izolata rezistentnih na makrolide iznosi 10% iii viSe.

Broj re~enja: 515-01-3396-12-001 ad 25 .06.2013. za Ick Zmax®, granule sa produ!enim oslobadanjem za oralnu 5uspenzij u, I x 60 mL, (2g)

2 od 14

Treba uzeti u obzir zvanitne smerniee za adekvatnu upotrebu antibakterijskih lekova i lokalne podatke 0 osetljivosti speeifitnih bakterij skih agenasa.

4.2. Doziranje i nacin primene

Paeijentima se savetuje da uzimaju Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju na prazan zeludae (najmanje 1 sat pre iii 2 sata posle jela) - (vidi odeljak 5.2.).

Preporutena doza za odrasle jeste jedna doza od 2g Zmax granula sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju. U slutaju da paeijent povrati u roku od 5 minuta od primene leka, potrebno je da uzme drugu dozu iii treba primeniti alterativnu antibiotsku terapiju. Po~to ne postoji dovoljno podataka 0 resorpeiji azitromieina ukoliko paeijent povrati u periodu od 5 do 60 minuta nakon primene leka, potrebno je razmotriti alternativnu terapiju. Druga doza azitromicin granula sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju nije opravdana ukoliko se povracanje javi nakon 60 iIi vise min uta posle primene leka, kod paeijenata sa normalnim pral'njenjem zeluea.

Pedijatrijska populaeija Ne preporutuje se upotreba azitromiein granula sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju kod deee mlade od 18 godina zbog toga ~to ne postoj i dovoljno podataka 0 bezbednosti i efikasnosti.

Upotreba kod starij ih Iskustvo kod paeijenata starijih od 75 godinaje ograniceno (vidi odeljak 5.2.).

Upotreba kod paeijenata sa bubrdnom insufieijeneijom Nije potrebno pode~avanje doza kod paeijenata sa bJagom do umerenom bubrefuom insuficijeneijom (brzina glomerulske filtracije /GFRI 10-80 ml!min). Treba biti oprezan kada se Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju daju paeijentima sa teskom bubreznom insuficijeneijom (GFR< 10 ml!min).

Upotreba kad pacijenata sa insuficijencijom jetre Farmakokinetika azitromieina kod pacijenata sa insufieijeneijom jetre nije utvrdena za Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu upotrebu. Na osnovu studija sa fonnulaeijama koje se odmah oslobadaju, nije potrebno podesavanje doze kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre. Medutim, lek Zmax treba koristiti oprezno kod pacijenata sa teskom insuficijencijom jetre.

4.3. Kontraindikacije

Upotreba leka Zmax kontraindikovanaje kod pacijenata sa preosetIjivoscu na azitromiein, eritromicin iii na bilo koji makrolidni iii ketolidni antibiotik, iIi bilo koju od pomocnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. (Lista pomocnih supstanci).

Broj rcsenja: 515-01-3396-12-001 ad 25 .06.2013. za lek Zmaxill, granule sa produ~enim oslobadanjem za oralnu suspenziju, 1 x 60 mL,

(2g)

3 od 14

•

4.4. Poseboa upozoreoja i mere opreza pri upotrebi leka

Kao sto je to slu~aj sa eritromicinom i drugim makrolidnim antibioticima, zabelezene su retke alergij ske reakcije, uklju~ujuei angioedem i anafilaksu (retko fatalnu). Neke od ovih reakcija pri primeni azitromicina su dovodile do recidiva simptoma i iziskivale duzi period praeenja i terapije.

Buduei da je jetra glavni put eliminacije azitomicina, ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teskim oboIjenjem jetre. Slu~ajevi fulminantnog (galopirajueeg) hepatitisa koji je potencijalno vodio do zivotno ugroZavajuee insuficijencije jetre prijavljeni su kod primene azitromicina (videti odeljak 4.8. Nezeljna dejstva). Moguee je da su neki od pacijenata vee imali oboljenje jetre iii su mozda uzimali druge hepatotoksi~ne lekove. U s lu~aju znakova i simptoma poremeeaja funkcije j etre, kao sto su brzo progredirajuea astenija koja je povezana sa zuticom, taman urin, sklonost ka krvarenju iii hepati~ka encefalopatija, treba odmah uraditi testove ispitivanja funkcijejetre. Primenu azitomicina treba obustaviti ukoliko se pojavi disfunkcijajetre.

Kod pacijenata koji primaju ergot derivate, ergotizam moze biti podstaknut istovremenom primenom nekih makrolidnih antibiotika. Nema podataka koji se odnose na moguenost interakcije izmedu ergot derivata i leka Zmax. Medutim, zbog teorijske moguenosti nastanka ergotizma, lek Zmax i ergot derivate ne treba davati istovremeno.

Kao i sa drugim antibiotskim preparatima, preporu~uje se praeenje moguee pojave znakova superinfekcije neosetljivim mikroorganizmima, uklju~ujuCi gljivice.

Dijareja izazvana Clostridium difjicile (CDAD) je uo~ena pri upotrebi skoro svih antibakterij skih lekova, uklju~ujuei i azitromiein, a moze se javiti u oblicima od blage dijareje do kolit isa sa fatalnim ishodom. Terapija antibakterijskim lekovima negativno utiee na normalnu crevnu florn debelog creva sto za posledicu ima umnoZavanje Clostridium difficile u debelom crevu.

Clostridium difficile izlueuje hipertoksin A i B koji doprinosi razvoju dijareje (CDAD). Hipertoksin koji proizvode sojevi Clostridium difficile prouzrokuje poveeano obolevanje i smrtnost, a posto ove infekcije mogu biti rezistentne na antimikrobnu terapiju, hirurska intervencija tipa kolektomije moze biti neophodna u cilju uspesnog le~enja.

CDAD uvek treba razmatrati ako se dijareja pojavi kod pacijenata leeenih antimikrobnom terapijom. Detaljna medicinska istorija i praeenje pacijentaje neophodno u toku dva meseca posto je primeeeno da se u ovom roku posle primene antimikrobne terapije moze pojaviti dijareja izazvana Clostridium difficile (CDAD). Obustavljanje terapije azitromicinom i primenu specifiene terapije za C. difficile treba uzeti u obzir.

Streptokokne infekcij e: penicilin je obieno prvi lek izbora za l e~enje faringitisa/tonzilitisa izazvanih Strepotococcus pyogenes kao i za profilaksu akutne reumatske groznice. Azitromicin je efikasan protiv streptkoka u orofarinksu ali podaci koji dokazuju efikasnost aziromicina u prevenciji akutne reumatske groznice nisu dostupni.

Kod pacijenata sa teskom bubreznom insuficijencijom (GFR< IO mUmin), zabelezena je 33% veea sistemska izlozenost azitromicinu (vidi odeljak 5.2. Farmakokinetieki podaci).

Produzena repolarizacija srca i QT interval, koji su povezani sa rizikom od razvoja sreanih aritmija i lorsades de pointes zabelezeni su tokom terapije drugim makrolidnim antibioticima. Slieno dejstvo prilikom primene azitromicina ne moze se u potpunosti iskljueiti kod pacijenata kod kojih postoji poveean rizik za razvoj srcane repolarizacij e (videti odeljak 4.8 NeZelj ena dejstva). Stoga, potreban je oprez pri lecenju pacijenata:

• sa kongeoitalnim iii dokazanim produZenjem QT intervala • koji su trenutno na terapiji lekovima za koje je poznato da produZavaju QT interval, kao sto su antiaritmici

Broj re~enj a : 515-0 1-3396-12-001 od 25.06.2013. za lek Zmax®, granule sa produ!enim oslobadanjem za oralnu suspenziju, I x 60 mL, (2g)

4 od 14

•

klase JA i III, cisaprid i terfenadin • sa poremecajem elektrolita, posebno u slutaju hipokalemije i hipomagnezemije • sa klinitki znatajnom bradikardijom, srcanom aritmijom iii teskom srtanom insuficijencijom

Pogorsanje simptoma miastenije gravis kao i potetak sindroma miastenije prijavljeni su kod pacijenata koji su primali terapiju azitromicillom (videti odeljak 4.8). Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju sadde 19,36 g saharoze. Pacijenti sa retkim naslednim poremecajima intolerancije fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze iii insuficijencije saharaze­izomaltaze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju sadrze 148 mg natrijuma.

Lek Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenzijuje narnenjen sarno za oralnu upotrebu.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Antacidi: U farmakokilletitkoj studiji koja je ispitivala efekte istovremelle primene antacida i azitromicina, nije zabelez.n efekat na ukupnu biolosku raspolozivost, iako su maksimalne koncentracije u serumu smanjene za oko 25%. Pacijenti koj i primaju azitromicin i antacide ne treba da uzimaj u ove lekove istovremeno.

Cetirizin: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena petodnevnog rezima doziranja azitromicina sa cetrizinom 20 mg nije dovela do farmakokinetitke interakcije u stanju ravnoteze, niti do znatajnijih promena QT intervala.

Didanozin: Istovremena primena 1200 mg/dan azitromicina sa 400 mg/dan didanozina kod 6 HIV pozitivnih ispitanika nije uticala na farmakokinetiku didanozina u stanju ravno!eze u poredenju sa placebom.

Digoksin: Zabel.zeno je da neki od makrolidnih antibiotika usporavaju mikrobni metabolizam digoksina u crevima kod nekih pacijenata. Kod pacijenata koji istovremeno dobijaju azitromicin, srodni azalidni antibiotik i digoksin treba imati na umu mogucnost povecallja koncentracije digoksina.

Zidovudin: Pojedinacne doze od 1000 mg i visestruke doze od 1200 mg iii 600 mg azitromicina nisu imale dejstva na farmakokinetiku zidovudina u plazmi, ni na njegovu ekskreciju uri nom, ni na njegov glukuronidni metaboli!. Medutim, primena azitromicina povecavala je koncentracije fosforilisanog zidovudina, klinitki aktivnog metabolita, u mononuklearnim celijarna peri ferne krvi. Klinitki znacaj ovog nalaza nije poznat, ali moze biti od koristi nekim pacijentima.

Azitromicin ne stupa u znacajne interakcije sa hepatickim sistemom citohrom P450. Smatra se da ne podleze farmakokinetickim interakcijarna sa lekovima, koje su zabeldene sa eritromicinom i drugim makrolidnim antibioticima. Indukcija iii inaktivacija citohroma P450 preko kompleksa citohrom-metabolit ne javlja se sa azitromicinom.

Ergot derivati : Zbog teorijske mogucnosti ergotizma, istovremena upotreba azitromicina sa ergot derivatima se ne preporutuje (vidi odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Sprovedene su farmakokineticke studije izmedu azitromicina i sledecih lekova za koje se zna da podleiu znacajnijem metabolizmu posredovanom citohromom P450.

Broj re~enja : 515-01-3396-12-001 ad 25.06.2013. za lek Zmax®, granule sa produfcnim oslobadanjem za oralnu suspenziju, I x 60 mL, (2g)

5 od 14

" ... "nQ ~ l . ItdtD"" I m"d:f L"5~ U1!d ~tvl Srbl)ct

Atorvastatin: Istovremena primena atorvastatina (10 mg na dan) i azitromicina (500 mg na dan) nije menjala koncentracije atorvastatina u plazmi (na osnovu probe inhibicije HMG CoA reduktaze).

Karbamazepin: U ispitivanju farmakokineticke interakcije kod zdravih dobrovoljaca, nije zabeleZeno znacajno dejstvo na koncentracije karbamazepina iii njegovih aktivnih metabolita u plazmi pacijenata koj i su istovremeno primali azitromicin.

Cimetidin: U fannakokinetickom ispitivanju u kome je proucavano dejstvo pojedinacne doze cimetidina na farmakokinetiku azitromicina, nUe utvrdena promena farmakokinetike azitromicina kada je cimetidin davan 2 sata pre azitromicina.

Dralni antikoagulansi kumarinskog tipa: U ispitivanju farmakokineticke interakcije, azitromicin nije menjao antikoagulantno dejstvo pojedinacne doze varfarina od 15 mg, koja j e davana zdravim dobrovoljcima. U postmarketinskom periodu, zabelezeni su slucajevi pojacanog antikoagulantnog dejstva posle istovremene primene azitromicina i antikoagulanasa kumarinskog tipa. Iako nUe utvrden uzrocni odnos, treba razmisliti 0 ucestalosti kontrole protrombinskog vremena kada se azitromicin koristi kod pacijenata koji primaju oralne antikoagulanse kumarinskog tipa.

Ciklosporin: U jednom farmakokinetickom ispitivanju zdravih dobrovoljaca kojima je davana oralna doza azitromicina od 500 mg/dan tokom 3 dana i koj ima je onda data jedna oralna doza ciklosporina od 10 mg/kg, utvrdeno je da su dobijene vrednosti Cm", i PlKo., znacajno povisene (Cm" povisen za 24 % i PIKo., poviSen za 21 %), dok nijc bilo znacajnih promena vrednosti PIK .... Zbog toga se savetuje oprez pre nego sto se prede na istovremenu primenu ovih lekova. Ako je neophodno davati oba ova leka, treba kontrolisati koncentracije ciklosporina i prema tome podesiti dozu.

Ejavirenz: Istovremena primena pojedinacne doze od 600 mg azitromicina i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela ni do kakvih klinicki znacajnih fannakokinetickih interakcija.

Flukonazol: Istovremena primena pojedinacne doze od 1200 mg azitromicina nije menjala farmakokinetiku pojedinacne doze od 800 mg flukonazola. Ukupna izlozenost i poluvreme eliminacije azitromicina ostali su nepromenjeni prilikom istovremene primene flukonazola, medutim, zabeleieno je smanjenje Cm" (18%) azitromicina koje klinicki nije znacajno.

Indinavir: Istovremena primena pojedinacne doze od 1200 mg azitromicina nije imala statisticki znacajno dejstvo na farmakokinetiku indinavira kadaje davan u dozi od 800 mg tri puta na dan tokom 5 dana.

Metilprednizolon: U ispitivanju farmakokineticke interakcije na zdravim dobrovoljcima, azitromicin nije imao znacajnog dejstva na farmakokinetiku metilprednizolona.

Midazolam: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena 500 mg azitromi ci na dnevno tokom 3 dana nije dovela do klinicki znacajnih promena u fannakokinetici i farmakodinamici pojedinacne doze od 15 mg midazolarna.

Nelfinavir: Istovremena primena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u ravnotefuom stanju (750 mg tri puta dnevno) imala je za rezultat povisene koncentracije azitromicina. Nisu zabelezena klinicki znacajna neteljena dejstva i nije potrebno prilagodavanje doze.

Rifabutin : Istovremena primena azitromicina i rifabutina nije uticala na serumske koncentracije nijednog od ovih lekova.

Broj re~enja : 515-0 1-3396-12-00 1 od 25,06.2013 . za lek Zmax.®, granule sa produtcnim oslobadanjem za oralnu suspenziju, 1 x. 60 mL, (2g)

60d 14

Neutropenija je zabelezena kod ispitanika koji su primali istovremenu terapiju azitromicinom i rifabutinom. Iako je ova neutropenija povezana sa rifabutinom, uzrocni odnos sa kombinacijom rifabutina i azitromicina nije utvrden (vidi Odeljak 4.8. Nezeljena dejstva).

Sildenajil: Kod normalnih zdravih dobrovoljaca mu~kog pola, nije bilo dokaza 0 dejstvu azitromicina (500 mg dnevno, tokom 3 dana) na PIK i em" sildenatila iii njegovog glavnog metabolita u cirkulaciji.

Ter/enadin: Farmakokineticka ispitivanja nisu otkrila dokaze 0 interakciji izmeau azitromicina i terfenadina. Zabelezeni su retki slueajevi u kojima mogucnost takve interakcije nije bila u potpunosti iskljucena; medutim, nije bilo ni specifienih dokaza daje do takve interakcije do~lo.

Teojilin: Nema dokaza 0 klinieki maeajnoj farmakokinetiekoj interakciji kada su azitromicin i teofilin istovremeno primenjivani kod zdravih dobrovoljaca.

Triazolam: Kod 14 zdravih dobrovoljaea istovremena primena azitromieina 500 mg prvog dana i 250 mg drugog dana uz 0,125 mg triazolama drugog dana nije imala znaeajnog dejstva ni na jedan od farmakokinetiekih parametara za triazolam, u poredenju sa grt!pom kojoj je triazolam davan uz placebo.

Trimetoprimlsulfametoksazol: Istovremena primena trimetoprimlsulfametoksazola (160 mg! 800 mg) tokom 7 dana uz azitromicin 1200 mg sedmog dana nije imala maeajnog dejstva na maksimalne koneentracije, ukupnu izlozenost iii urinamu ekskreciju bilo trimetoprima iii sulfametoksazola. Serumske koncentracije azitromicina bile su sliene onima koje su zabelezene u drugim studijama.

4.6. Primena u periodu trudnoee i dojenja

Reproduktivne studije na zivotinjama su radene sa dozama do umereno toksienim po majku. U ovim studijama nije bilo dokaza 0 stetnom dejstvu azitromicina na fetus (videti odeljak 5.3). Medutim, nema adekvatnih i dobro kontrolisanih studija na trudnicama. Buduci da ispitivanja na zivotinjama ne mogu uvek predvideti odgovor kod Ijudi, azitromicin ne treba koristiti tokom trudnoee, osim ako to nije neophodno.

Nema podataka 0 izlueivanju u majeinom mleku. Posto se mnogi lekovi izlucuju u mleku zena, azitromicin ne treba primenjivati u terapiji zena u laktacij i, izuzev ukoliko lekar smatra da potencijalna korist opravdava potencijalne rizike za odojee.

4.7. Uticaj na psihoftzicke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja masinama

Nema dokaza koji bi ukazali na to da azitromicin moze da utice na sposobnost pacijenata da upravljaju motomim vozilima iii masinama.

4.8. Nezeljena dejstva

Lek Zmax dobro se podnosi i ima malu incidenciju nezeljenih dejstava.

Dole prikazana tabela navodi neZeljene reakcije koje su identifikovane tokom kliniekih ispitivanja i post­marketinskog pracenja, prema sistemu organa i ueestalosti. Nezeljene reakcije koje su identifikovane tokom postmarketinskog iskustva su navedene ital ik slovima. Grupisanje prema ueestalosti je definisano kao: Veoma eesta

Broj re~enja: 515-01 -3396-1 2-001 od 25 .06.2013. za lek Zmax®, granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju, I x 60 mL. (2g)

70d 14

•

(2: 1110); Cesta (2: 11100 do <1110); Povremena (2:1/ 1000 do < 11100); Retka (2: 1110000 do <1/1000); Veoma retk. «1 / 10000); i Nepozn.t. (ne moze se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svakog grupisanja ucestalosti , nezeljena dej stva su prikazana prema ozbiljnosti, opadajucim redom.

Nezeljenc reakcijc koje su moguce iii verovatno povezane sa azitromicinom, na osnovu iskustva u klinickim ispitivanjima i post-marketinskog pracenja:

Sistem organa Nezeljena reakcija Ucestalost

Infekcije i infestacije Kandidijaza, or.ln. kandidijaza, Povremena vagin.lna infekcija Pseudomembranozni kolilis (videti odeljak Nepozn.ta 4.4)

Poremecaji krvi i limfnog Leukopenija, neutropenija Povremena sistema Trombocilopeni;a, hemoliticka anemi;a Nepozn.t. Poremecaji imunog sistema Angioedem, preosetljivost Povremena

Anajilakticka reakcija (videti odeljak 4.4) Nepozn.ta Poremecaji metabolizma i Anoreksija Cesta ishrane Psihijatrijski poremecaji Nervoza Povremena

Agitacija Retka Awesiia, anksioznosl Nepoznata

Poremecaji nervnog sistema Vrtoglavica, glavobolja, parestezija, Cesta disgeuzij. Hipoestezija,~ospanost, nes.nic. Povremena Sinkopa, konvulzije, psihomotorna Nepoznata hiperaktivnost, anozmija, ageuzija, parozmija Miastenija gravis (videti odeljak 4.4)

Poremecaji oka Poremecai vida Cesta Poremecaji uha i labirinta Gluvoca Cesta

Ostecenie sluha, tinitus Povremena Vrtoglavica Retka Palpitacije Povremena

Kardioloski poremecaji Torsades de pointes (videti odeljak 4.4), Nepoznata aritmija (videti odeljak 4.4) ukljucujuCi ventrikularnu lahikardi;u

Vaskularni poremecaji Hipolenzija Nepoznata Gastrointestinalni Dijareja, bol u abdomenu, IDucnina, Veoma cesta poremecaji flatulencija

Povracanje, disgepsija Cesta Gastritis,opstipacija Povremena Pankreatitis, promena boje j ezika Nepoznata

Poremccaji zuci i zucnih Hepatitis Povremena puteva Poremecaj funkcijajetre Retka

Insujicijencija jefre (videti odeljak 4. 4) Nepoznata koja j e relko dovodila do smrto~ ishoda,

Broj re~enja : 515-01 -3396-12-00 1 od 25 .06.2013. za lek Zmax .... granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspcnziju, I x 60 mL, (2g)

8 od 14

•

jluminantni (galopirajuCi) hepatitis, nekroza j etre, holestatska iutica

Poremecaji koze i potkoznog Osip, svrab ( esta tkiva Stevens-lohnson-ov sindrom, reakcija Povremena

fotosenzitivnosti, urtikarija Toksicna epidermalna nekroliza, eritema Nepoznata multiforme

Poremecaji misicno- Artralgija Cesta skeletnog i vezivnog tkiva Poremecaji bubrega i Akutna insuficijencija bubrega, Nepoznata mokracnih puteva intersticijalni nerritis Op,ti poremecaji i stanja na Zamor Cesta mcstu primene Bol u grudima, edem, osecanje slabosti, Povremena

astenija Ispitivanja Smanjeni broj Iimfocita, poviseni broj Cesta

eozinofila, smanieni bikarbonati u krvi Povisena aspartat aminotransferaza, Povremena povisena alanin aminotransferaza, povisen bilirubin u krvi, povisena urea u krvi , povisen kreatinin u krvi, izmenjene vrednosti kalijuma u krvi Produien QT interval na Nepoznata elektrokardiogramu (videti odeljak 4.4)

4.9. Prcdoziranje

Iskustvo sa azitromicinom pokazuje da su nezeljena dejstva koja se manifestuju sa dozama vecim od preporucenih sliena onima koja se vidaju sa normalnim dozarna. Uobieajni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima ukljueuju reverzibi lni gubitak sluha, t.sku mueninu, povracanje i dijareju . U slueaju predoziranja, indikovana je primena medicinskog uglja i opstih simptomatskih i potpomih mera, po potrebi .

5. FARMAKOLOSKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:

ATC kod:

Mehanizam dejstva

Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, makrolidi.

10lFAIO

Azitromicin je prvi u podklasi makrolidnih antibiotika, koji su poznati kao azalidi, i hemijski se razlikuje od eritromicina. Hemijski, on je izveden uvodenjem atoma azota u laktonski prsten eritromicina A. Njegovo hemijsko ime je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A. Molekulska tezina mu je 749,0.

Naein delovanja azitromicina jeste inhibicija sinteze bakterijskih proteina, vezivanjem za 50s ribozomske subjedinice, i spreeavanje translokacije peptida, bez dejstva na sintezu polinukleotida.

Mehanizam rezistencije Broj re~enj a: 51 5-01-3396-12-001 od 25.06.2013. za lek ZmaxCl

, granule sa produfenim oslobadanjcm za oralnu suspenziju, I x 60 mL, (2 g)

9 od \4

Postoje dye predominantne odrednice rezistencije u klinickim izolatima Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes: me! i erm. Me! enkodira efluksnu pumpu koj a posreduje rezistenciju samo na 14- i 15-clanim makrolidima. Me! je opisan i u nizu drugih vrsta. Gen erm enkodira 23S-rRNK metiltransferazu koja dodaje metil grupe na adenin 2058 iz 23S rRNK (sistem brojanja E. coli rRNK). Metilirani nukleotid se nalazi u domenu V i utvrdeno je da stupa u interakeiju sa linkozamidima i streptograminom B, kao i sa makrolidima, sto dovodi do fenotipa poznatog kao MLSB rezisteneija. Erm (B) i erm (A) su nadeni u klinickim izolatima S. pneumoniae i S. pyogenes.

Pumpa AerAB-To IC kod Haemophilus influenzae je odgovorna za urodeno visoke vrednosti MIC na makrolide.

Kod klinickih izolata, mutaeija na 23S rRNK, posebno na nukleotidima 2057-2059 iii 2611 u domenu V, iii mutaeije u ribozomskim proteinima L4 iii L22 su retke.

G ranicne vrednosti

Vrednosti minimalnih inhibitornih koneentraeija (MIK) treba odrediti primenom standardizovanih laboratorijskih metoda, poput onih definisanih od strane CLSI (Cl inical and Laboratory Standards Institute), DIN (Deutsches Institut flir Normung) iii BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy). Granicne vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST (European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) iznose: Ham ophilus spp.: Osetljiv :s 0, 12 mg/L i Rezistentan > 4 mgIL: M catarrhalis: Osetljiv :s 0,5 mg/L i Rezistentan > 0,5 mg/L: streptokoke (ukljucujuci S. pneumoniae i S. pyogenes): Osetljiv :s 0,25 mg/L i Rezistentan > 0,5 mg/L.

Antibakterijski spektar

Osetljivost bakterijskih sojeva na azitromicin prikazana je u dole navedenoj tabeli.

Prevalencija stecene rezistencije moze da varira geografski, i sa vremenom za odredene vrste, pa je pozeljno imati lokalne infonnacije 0 rezisteneiji, posebno kada se Ieee teske infekcije. Po potrebi, treba tr.ziti savet strucnjaka kada je lokalna prevaleneij a rezisteneije takva da se dovodi u pitanje korist od ovog agensa za bar neke tipove infekcija.

Uobicaieno osetl iive vrste Nivoi rezistenci.ie i

A.robne Gram-pozitivne bakterije Streptococcus agalactiae, streptokoke (grupe C,F, G) i streptokoke grupe Viridans Aerobne Gram-negativne bakterije Bordetella perussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae", Haemophilus parainfluenzae', Legionella pneumophila, Moraxel/a catarrhalis' i Neisseria ~onorrhoeae Ostali Chlamidia pneumoniae", Chlamidia trachoma/is, Mycoplasma pneumoniae" i Ureaplasma urealyticum Vrste za koj e stecena rezistencija moze predstavljati problem

Broj re~enja: 515-01 -3396-12-001 ad 25.06.20 13. za Ick Zmax®, granule sa produ:lenim os lobadanjcm za oraJnu suspenziju, I x 60 mi, (2g)

10 0d 14

•

Acrobne Gram:pozitivne bal<terije Streptococcus plleumoniae* 13% Streptococcus pyogenes * 10%-14% Staphylococcus aurells 28% Inherentno rezistentni mikroorganizmi Enterobacteriaceae Pseudomonas spp.

I Nivoi rezistencije ilustruju nedavno objavljene vrednosti u publikovanim ispitivanjima

Napomena: Azitromicin pokazuje unakrsnu rezistenciju sa eritromicin-rezistentnim gram-pozitivnim sojevima. • Vrste za kojeje efikasnost pokazana u klinickim ispitivanjima •• Vrste sa prirodnom intermedijer~om osetljivo~eu

5.2. Farmal<ol<ineticl<i podaci

Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju su formulacija sa modifikovanim oslobadanjem, cime se obezbeduje puna antibakterijska terapija jednom oral nom dozom. Podaci iz posebnih farmakokinetickih ispitivanja na zdravim odraslim ispitanicima govore da se maksimalne koncentracije u serumu (em,,) i veea sistemska izlozenost (PIK) azitromicinu postizu na dan davanja doze posle sarno jedne doze Zmax granula sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju u poredenju sa konvencionalnim formulacijarna koje se odmah oslobadaju.

Resorocija

Zmax granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju su formulisane tako da se azitromicin oslobada polako u tankom crevu . Relativna biolo~ka raspolozivot Zmax granula sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju u poredenju sa Zmax formulacijom u kesici je 83%. Maksimalne koncentracije u serumu postizu se priblimo 2,5 sata kasnije.

Uno~enje leka uz obrok

Kada se doza od 2 g azitromlcIll granula sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju daje zdravim ispitanicima posle obroka bogatog mastima, maksimalne koncentracije u serumu i sistemska izlozenost su bili poveeani (115% odnosno 23%). Nakon standardnog obroka kod zdravih ispitanika, maksimalne koncentracije u serumu bile su poveeane za 119%, ali to nije uticalo na nivo sistemske izlozenosti.

Rezultati iz klinickih ispitivanja ukazuju da se azitromicin granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju boJje podnose kada se daju na prazan zeludac.

Distribucija

Vezivanje azitromicina za serumske proteine je zavisno od koncentracije, i opada od 51 % pri 0,02 Ilg/ml, na 7% pri 2,0 Ilg/ml. Nakon oralne primene, azitromicin se ~iroko distribuira po celom telu i volumen distribucije u ravnotemom stanjuje 31,lllkg.

Koncentracije azitromicina su veee u tkivima nego u plazmi i serumu. Ekstenzivna distribucija leka u tkivima moze biti relevantna za klinicku aktivnost. Antimikrobna aktivnost azitromicina je povezana sa pH i izgleda da se

Broj rcsenja: 5 15-01-3396-12-001 ad 25.06.2013 . za lek Zmax®, granule sa produzenim oslobadanjcm za oralnu suspenziju, I x 60 mL, (2g)

II ad 14

•

smanjuje sa opadanjem pH. Zbog toga se visoke koneentraeije u tkivima ne smeju smatrati kvantitativno povezanim sa klinickom efikasnoscu. Metabolizam

Yeti deo sistemski dostupnog azitromieina se izlucuje u neizmenjenom obliku u Zuci. In vilro i in vivo ispitivanja za procenu metabolizma azitromicina nisu radena.

Eliminacija

Koneentracije azitromieina u serumu posle unosenja jedne doze od 2 g Zmax granula sa produzenim oslobadanjem za oralnu suspenziju opadaju na polifazni nacin sa terminalnim poluvremenom eliminaeije od 59 casova. Produzeno poluvreme eliminaeije se smatra posledieom poveeanog volumena distribueije.

Bilijarna ekskreeija azitromiena, pretemo u vidu neizmenjenog leka, predstavlja glavni put eliminaeije. Tokom nedelju dana, priblizno 6% date doze se pojavljuje u vidu neizmenjenog leka u urinu.

Farrnakokinctika posebnih grupa pacijenata

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika azitromieina kod ispitanika sa blagom do umerenom bubreznom insufieijeneojom (GFR 10-80 ml/min) nije promenjena posle pojedinacne doze od I g azitromieina sa trenutnim oslobadanjem. Statisticki znacajne razlike u PIK'.l2' (8,8 mg x hlml premall.7mgxh/ml).Cm .. (1,0 mg/ml prema 1,6 mg/ml) i CLr (2,3 mllmin/kg prema 0,2 mllminlkg) zabelezene su kod grupe sa teskom bubreznom insuficijeneijom (GFR< IO mllmin) i grupe sa normalnom funkeijom bubrega.

Insuficijencija jelre

Kod paeijenata sa blagom (klasa A) do umerenom (klasa B) insuficijeneijom jetre nema dokaza 0 izraZenoj promeni serumske farmakokinetike azitromicina u poredenju sa onima sa normalnom funkeijom jetre. Urinarni klirens azitromicina se izgleda poveeava kod ovih pacijenata, mozda da bi se kompenzovao smanjeni hepaticki klirens.

Slariji

Stariji dobrovoljei (>65 godina) imali su neznatno povisene vrednosti PIK od mladih dobrovoljaea «40 godina) posle petodnevnog rezima, ali ove razli ke nisu bile klinicki znacajne, pa se zato i ne preporucuje podesavanje doze.

5.3. Pretklinicki podaci 0 bezbednosti leka

Fosfolipidoza (intracelijsko nagomilavanje fosfolipida) zabelezeno je u nekoliko vrsta tkiva (npr. oko, ganglije dorzalnih korenova,jetra, zucna kesa, bubrezi, slezina ilili pankreas) paeova i pasa kojima su davane visestruke doze azitromieina. Fosfolipidoza je zabelezena u slicnoj meri i u tkivima novorodenih paeova i pasa. Pokazano je da je ovo dejstvo reverzi bilno po prekidu terapije azitromieinom. Znacaj ovih nalaza za zivotinje i Ijude nije utvrden.

Elektrofizioloska ispitivanja pokazala su slab poteneijal za produzenje QT intervala. Azitromicin nije bio genotoksican u in vitro i in vivo ispitivanjima. Nisu sprovedene studije kaneerogenosti.

Broj re~enja: 515-01-3396-12-001 ad 25.06.2013. za lek Zmax", granule sa produzcnim oslobadanjem za oralnu suspenziju, I x 60 mL, (2g)

120d 14

'.

•

U studijama na pacovima, misevima i kuniCima nisu zabelezeni teratogeni efekti. Blago zaostajanje fetalne osifikacije i postnatalnog razvoja zabelezeni su sarno kod primene maternal no toksicnih doza.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomocnih supstanei

Gliceroldibehenat; poloksameri; saharoza; natrijum - fosfat, bezvodni; magnezijum - hidroksid; hidroksipropilceluloza; ksantan guma; silicijum - dioksid, koloidni, bezvodni; titan· dioksid (E 171); aroma visnje (br. 11929); aroma banane (br. 15223).

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrcbe

Tri (3) godine. Rok upotrebe posle rastvaranja 12 sali , na temperaturi do 25 'c .

6.4. Posebne mere upozorenja pri cuvanju

Cuvati na temperaturi do 30'C. Cuvati bocieu cvrsto zatvorenu. Pripremljenu suspenziju cuvati na temperaluri do 25 'C i popili u roku od 12 casova.

6.5. Priroda i sadriaj kontaktne ambalaze

Lek Zmax se pakuje u bocice sa 2 g azitromicina (u obliku azitromiein, dihidrata) i rastvara se sa 60 ml vode. Lek Zmax se pakuje u bociee od polietilena visoke gustine (HDPE) sa bezbednosnim zatvaranjem (polipropilen (PP)).

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaeiti nakon primene leka

Broj re~enja: 515-01-3396-12-001 od 25.06.2013. za lek Zmax®, granule sa produzcnim oslobadanjcm za oralnu suspcnziju, I x 60 mL, (2g)

13 od 14

•

Upustvo za pripremu leka: Da biste rekonstituisali lek, dodajte vodu do debele granicne linije (debela erna linija izmedu dye tanje linije) na eliketi na bocici i po novo zatvorite. Pripremljenu suspenziju iskoristite u roku od 12 cas ova. Pre upotrebe dobro promu6kati. Popijte eelokupan sadrzaj boCiee.

Neupotrebljeni lek se unistava u skladu sa vaze6im propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavnistvo Beograd, Tresnjinog eveta INI, 11070 Novi Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2693/2007/ 12 ................. . 515-0 1-3396-12-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

29.10.2007 . .................. . .. 25 .06.2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2012.

Broj rdcnja: 515-0 1-3396-12-00 I ad 25 .06.2013. za lck Zmax"', granule sa produzenim oslobadanjem za oralnu sllspenziju, I x 60 mL, (2&)

14 od 14