TUMORES Y ANOMALIAS RENALES

TUMOR DE WILMS:

El tumor de Wilms (TW) es el cáncer renal más frecuente en pediatría. Ocurre en uno de cada 250 000 niños, reportándose alrededor de 500 casos anuales en EU. La máxima incidencia ocurre entre dos y cuatro años de edad, con 80% de los casos presentándose antes de los cinco años, y rara vez aparece después de los 8 años. Las manifestaciones clínicas que presentan los niños con Tumor de Wilms’ son: masa abdominal palpable (75%), dolor abdominal (28%), hipertensión (26%), hematuria macroscópica (18%), hematuria microscópica (24%), y fiebre (22%). La etiología del TW es desconocida en la mayoría de los casos, sin embargo, en 5% de los pacientes se identifica una mutación genética. Estas pueden estar relacionadas a tres mutaciones principales: Mutación del gen WT1 (11p13) que incluye WAGR, aniridia aislada, síndromes de Denys-Drash y Frasier. El gen WT2 (11p15) se asocia a hemihipertrofia, así como síndromes de Beckwith-Wiedemann, Simpson-Golabi-Behmel y Perlman. Entre 1-3% de los pacientes tienen Wilms familiar (FWT1 en 17q21 y FWT2 en 19q13). El Tumor de Wilms se considera una neoplasia embrionaria, trifásica ya que contiene elementos de distintas estirpes histológicas mostrando componentes blastemal, estromal y epitelial, El análisis del tejido es muy importante y debe hacerlo un patólogo experto. La presencia de anaplasia es un factor pronóstico, que se presenta entre el 5 al 10% de los tumores, y principalmente en niños mayores a 2 años de edad, en el NWTSG-1 el 66.7% de los pacientes con anaplasia presentaron recaídas. El tratamiento del TW depende del estadio de la enfermedad, así como la clasificación del tumor de acuerdo a grupos de riesgo, incluye quimioterapia, cirugía y radioterapia (terapia multimodal).

o Manifestaciones clínicas:

Cada año son diagnosticados 500 niños en los Estados Unidos con tumor de Wilms, con una incidencia reportada de 1: 10000 Los reportes indican que el 80% ocurre antes de los 5 años con un pico máximo de incidencia entre los 3 a 4 años. Las manifestaciones clínicas que presentan los niños con Tumor de Wilms: son masa abdominal (75%), dolor abdominal (28 Hematuria macroscópica (18%), hematuria microscópica (24%), y fiebre (22%).

o Diagnostico:

Los estudios de extensión incluyen:

• Genéticos y moleculares: determinación de WT1, WT2, WT3, P53

• Histopatológicos: biopsia preoperatoria translumbar o estudio de la pieza quirúrgica en resecciones primarias, estudio histopatológico de los ganglios linfáticos regionales (de preferencia sin neoadyuvancia)

• Gabinete: Ultrasonido abdominal, Telerradiografía de tórax y/o TAC de tórax de preferencia con cortes ultra delgados (Lung care), Tomografía Computada (TC) abdominal con doble contraste.

La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, de la TC en el establecimiento del diagnóstico en enfermos con tumor de Wilms fue de 0.92, 0.55, 0.84, y 0.73, respectivamente. La TC permite establecer el diagnóstico de certeza en el 82% de los casos. El análisis del tejido es muy importante y debe hacerlo un patólogo con experiencia en tumores pediátricos. Se considera histología desfavorable (HDF) al tumor que tenga anaplasia

difusa. El resto se considera histología favorable (HF). Los tumores con anaplasia están presentes en el 10% de pacientes con estadio V y tienen el mismo pronóstico adverso en enfermedad unilateral como bilateral. La quimioterapia preoperatoria altera las características histológicas en el tumor de Wilms. De acuerdo a los reportes del protocolo SIOP-9 para histología estándar se puede dividir en grupos de bajo riesgo (aquellos con predominio epitelial y estromal) y de alto riesgo (tumores con predominio blastemal, mixtos o con cambios predominantemente regresivos).

o Tratamiento:

El tratamiento del Tumor de Wilms incluye quimioterapia, cirugía y radioterapia.

SÍNDROME DE WAGR:

El síndrome de WAGR se caracteriza por la presencia de Aniridia, acompañada de Tumor de Wilms, Anomalías genitourinarias, y retraso mental (WAGR del inglés: Wilms tumor, Aniridia, Genital abnormalities and Retardation).

o Clínica y epidemiología:

Este síndrome ha de sospecharse siempre al detectarse una aniridia en periodo neonatal, aunque no se acompañe de alteraciones genitourinarias y va a requerir un seguimiento periódico para la detección precoz del posible Tumor de Wilms. La edad media de aparición del Tumor de Wilms es de 22 meses. El pronóstico del síndrome va a depender fundamentalmente del grado de retraso mental, de la afectación renal derivada del tumor y de las malformaciones genitourinarias.

o Diagnóstico: El diagnóstico genético del síndrome implica la detección de la deleción en el cromosoma 11p, mediante técnicas de citogenética molecular (FISH) o MLPA.

o Diagnóstico diferencial: Si bien la aniridia asociada al tumor de Wilms es diagnóstica de síndrome de WAGR, el tumor de Wilms forma parte de otros síndromes, entre los

que destaca el síndrome de Denys-Drash, el síndrome de Frasier o el síndrome de Wiedemann-Beckwith.

SINDROME DE DENYS-DRASH:

El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por pseudohemafroditismo masculino, tumor de Wilms y glomerulopatía con rápida progresión a la insuficiencia renal terminal, es producido por una mutación en el gen supresor TW1 localizado en el cromosoma 11p 13. La lesión glomerular se caracteriza por una esclerosis mesangial difusa. Reportamos un caso con genitales ambiguos, cariotipo 46 XY, síndrome nefrótico congénito a los 7 días de nacido, con rápida progresión a la insuficiencia renal terminal. Se hizo necesaria la diálisis peritoneal, y murió al mes de edad por sepsis generalizada. En el análisis del tejido renal se demuestra la esclerosis mesangial difusa.

DISPLASIA RENAL:

La displasia renal es un término histológico que comprende un grupo hetereogéneo de trastornos en el desarrollo del riñón cuya base biológica común es la escasez en el número y diferenciación de las nefronas y de los túbulos colecto res, incremento en el estroma y ‐ocasionalmente, quistes y tejidos metaplásicos como cartílago.3 Los mecanismos que la originan aún no se conocen, aunque recientes es tudios en biología molecular señalan que ‐existe un desequilibrio en la interacción en tre las células epiteliales de la ampolla ureteral y el‐

mesénquima metanéfrico, y una disregulación entre los fenómenos de proliferación y apoptosis celular. Hay una fuer te asociación entre displasia renal y obstrucción, factores ‐genéticos y teratógenos de manera que si actúan en una fase temprana del embarazo conducirán a la Displasia renal multiquística y a la Displasia obstructiva, y si actúan en la fase de la maduración terminal, conducirán a la Poliquistosis renal.

AGENESIA RENAL

Es la ausencia total de tejido renal. La variedad más grave, bilateral, se presenta en 1/5000‐10000 recién nacidos2 . Es más frecuente en el sexo masculino. Su origen es multifactorial y puede presentarse como una anomalía aislada o formar parte de síndromes cromosómicos o genéticos.

o Diagnóstico: si es bilateral los criterios ecográficos son: oligoamnios y la impo‐ sibilidad de identificar los dos riñones y la vejiga. A veces la exploración de las fosas renales se complica por la visualización de las glándulas suprarrenales, que pueden simular un riñón hipoplásico. El diagnóstico puede hacerse a partir de la semana 17 Medicina Materno Fetal [3] con bastante precisión. En la agenesia unilateral el dato de‐ sospecha es la constata ción de una fosa renal vacía, sin identificarse el riñón ni la‐ arteria correspondiente. No se asocia a oligoamnios.

o Manejo: en el caso de agenesia bilateral hay que establecer diagnóstico dife rencial‐ con otras situaciones asociadas a oligoamnios severo (rotura prematura de membranas, crecimiento intrauterino restringido, displasia renal bilateral). La ausen‐ cia de ambos riñones es incompatible con la vida. Hay que buscar anomalias asocia‐ das, tanto si es unilateral como bilateral, que están presentes en el 34‐ 44% de los casos (cardiacas, SNC, gastrointestinal, esqueléticas). En la agenesia unilateral hay que prestar especial atención al riñón contralateral, que puede presentar hipertrofia compensadora, obstrucción ureteropiélica, reflujo vesicoureteral. El riesgo de recu‐ rrencia es de un 3 4% si se presenta de manera aislada y sin antecedentes familiares y‐ del 8% si forma parte de un síndrome malformativo.

RIÑÓN DISPLÁSICO MULTIQUÍSTICO (RDMQ)

Anomalía renal originada por un desarrollo inicial aberrante de la yema ureteral durante la embriogénesis, lo que conduce a la atresia ureteral.4La pre sentación puede ser unilateral‐ (1/2500 y 1/4300)5 , bilateral (menos frecuente) o formar parte de una duplicación renal. La función renal es ausente o muy escasa. En un 20 50% de los casos hay anomalías en el riñón‐ contralateral, siendo las más fre cuentes el reflujo vésicoureteral, obstrucción de la unión‐ uréteropiélica, agenesia re nal y riñón displásico multiquístico. Existen anomalías‐ extrarrenales en un 16 35%. El ‐ [4] cariotipo suele ser normal, siendo más probable una cromosomopatía cuando hay anomalías asociadas o forma parte de un síndrome genético.

o Diagnóstico: la presentación ecográfica clásica es una masa abdominal con múltiples quistes no conectados entre si y no se identifica pelvis renal. El riñón suele estar aumentado de tamaño, con contorno irregular. El tejido parenquimatoso entre los quistes es a menudo hiperecogénico. Si es unilateral el líquido amniótico y la veji ga‐ son normales; la arteria renal está ausente o hipoplásica. En la forma bilateral hay oligoamnios precoz.

o Manejo prenatal: ante el hallazgo ecográfico de un riñón displásico multiquís tico‐ unilateral, hay que buscar anomalías en el riñón contralateral, así como anomal ías‐ extrarrenales, que son las que nos van a permitir evaluar el pronóstico. Es impor tante‐ hacer diagnóstico diferencial con hidronefrosis, con otras masas quísticas ab‐ dominales (obstrucción intestinal, obstrucción urinaria unilateral). El estudio del ca‐ riotipo fetal se considerará en casos de bilateralidad o asociación a malformaciones extrarrenales. Asimismo hay que estudiar el resto del aparato urinario: uréteres y vejiga. En caso de bilateralidad el pronóstico es invariablemente fatal; si es unilateral el pronóstico es bueno y habrá que hacer seguimiento seriado del riñón contralateral.

o Manejo postnatal: ante un recién nacido con sospecha de riñón displásico mul‐ tiquístico hay que realizar estudios por imagen para confirmar el diagnóstico. Los pa‐ cientes con RDMQ deben seguir controles periódicos por el riesgo de hipertensión arterial y malignización del riñón, si bien este riesgo es bajo.

DISPLASIA RENAL OBSTRUCTIVA

El daño renal asociado a la obstrucción del tracto urinario ha sido objeto de va rios estudios‐ clínicos y experimentales en las tres últimas décadas. El mecanismo por el que la obstrucción temprana da lugar a la displasia renal no está claro. Las dos principales teorías debatidas son: un desarrollo anormal de la yema ureteral que im pediría la formación de las nefronas y‐ provocaría la formación de quistes tubulares . Otra teoría es que el reflujo mantenido de orina probablemente daña el desarrollo de las nefronas, conduciendo no solo a la dilatación de los túbulos colectores, sino tam bien a fibrosis parenquimatosa por extravasación de orina y‐ degeneración quística de la yema ureteral

o Diagnóstico prenatal: los riñones suelen ser grandes e hiperrefringentes, con o sin quistes en la corteza. Cuando el líquido amniótico es normal hay que hacer dia‐ gnóstico diferencial con otras patologías, como: Poliquistosis renal, Nefrocalcinosis y ciertos síndromes genéticos ( Sd de Becwith Wiedeman, Sd de Perlman, Sd de Mec‐ ‐ kel). Si el resto del tracto urinario es normal, la presencia de unos riñones hipere‐ cogénicos y de tamaño normal puede ser una variante de la normalidad

o Manejo prenatal y postnatal: como en cualquier anomalía detectada, comprobar uni o bilateral, tamaño de la vejiga, cantidad de líquido amniótico y malformaciones extrarrenales. Si es severa el recién nacido puede morir por hipoplasia pulmonar y fallo renal; si es menos severa probablemente requerirá diálisis, advirtiendo que ésta no es posible realizarla cuando el peso es menor de 2 Kg. En casos de menor severidad, se suele desarrollar insuficiencia renal crónica a largo plazo.

POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA RECESIVA

Esta enfermedad autosómica recesiva es un trastorno debido a una mutación del gen PKHD1 (locus 6p21.1-p12) que codifica la proteína fibrocistina, localizada en los cilios primarios de los túbulos colectores, hígado y páncreas. No hay diferencias por sexo y la incidencia es variable (1:10 000-1:40 000 recién nacidos vivos). Es genotípicamente homogé- nea y fenotípicamente

heterogénea, aunque en menor medida que la PQRAD. El número de túbulos afectados varía entre un 10% (forma juvenil) y un 90% (forma perinatal), lo que determina la variabilidad en su expresión clínica. La presentación y el curso clínico son muy variables. La forma de presentación más frecuente es la neonatal, caracterizada por nefromegalia grave, oligoamnios e hipoplasia pulmonar secundaria, que se manifiesta por insuficiencia respiratoria y secuencia Potter, con tasas de mortalidad de hasta el 30% según el grado de afectación pulmonar. Es característica la aparición de hipertensión arterial precoz y de difícil control, que en los casos más graves puede asociar hipertrofia miocárdica e insuficiencia cardiaca congestiva. Los individuos afectos pueden presentar un trastorno de la capacidad de concentración urinaria que se manifiesta con poliuria y de la capacidad de acidificación, lo que contribuye a la nefrocalcinosis que aparece en algunos pacientes.

POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE.

Es la enfermedad renal crónica hereditaria más frecuente, con una incidencia de uno de cada 400-1000 recién nacidos vivos. Se conocen dos genes alterados: el PKD1 (cromosoma 16p13.3), responsable del 85% de los casos, que sintetiza la policistina 1; y el PKD2 (cromosoma 4q21-q23), responsable del 15%, que codifica la policistina 2. El 90% de los pacientes tienen antecedentes familiares, pero el 10% representan una mutación de novo. Al disminuir una de las policistinas, se desarrollan quistes que aumentan en tamaño y número ocupando el resto del parénquima renal, desarrollándose en la evolución inflamación y fibrosis intersticial. Los pacientes con mutaciones en PKD1 presentan formas más graves, con evolución a IRT a una edad media inferior a los pacientes con mutaciones en PKD2 (54 versus 74 años). Un factor predictivo del declive de la función renal es el aumento del volumen renal y de los quistes valorado por resonancia, si bien su valor predictivo de respuesta terapéutica no está claro. Si bien la mayor parte de los niños tiene pocos o ningún síntoma en la infancia, ocasionalmente estos aparecen incluso desde la etapa prenatal, siendo los casos de peor pronóstico. Los hallazgos prenatales incluyen nefromegalia, hiperecogenicidad bilateral, pérdida de diferenciación corticomedular y presencia de quistes en corteza y médula, aunque en ocasiones no son visibles y debe establecerse el diagnóstico diferencial con la PQRAD, principalmente en base a la ausencia de alteraciones ecográficas en los progenitores en la forma recesiva. Por otro lado, como veremos más adelante, la detección de poliquistosis renal grave en niños pequeños con afectación neurológica y en ausencia de historia familiar obliga a descartar una esclerosis tuberosa.

SÍNDROME DE MECKEL GRUBER:

En el síndrome de Meckel-Gruber, conocido también como diencefalia esplacnoquística, la combinación de anomalías congénitas es, ordinariamente: encefalocele occipital, polidactilia y poliquistosis renal, que en este caso estuvieron presentes. La frecuencia estimada de esta enfermedad, varía entre 1 en 3,000 a 1 en 50,000 nacimientos. Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo; el locus se ha localizado en el cromosoma 17q21-q24.3 Este síndrome de Meckel-Gruber se manifiesta al nacimiento, pero es posible hacer el diagnóstico desde la semana 18 de la gestación: mediante ultrasonografía y la elevación de la concentración de alfa-fetoproteína, cuando el encefalocele está presente. En familias consideradas en riesgo alto, es posible hacer el diagnóstico desde la semana 13.2 En estos casos pueden encontrarse otras manifestaciones, como hidrocefalia, agenesia de cuerpo calloso o del cerebelo, dismorfismo facial, microftalmia o anoftalmia, hipoplasia del nervio óptico, coloboma del iris, hipertelorismo, ausencia de lóbulos olfatorios, labio hendido, fisura palatina, macrostomía, lengua lobulada, micrognatia, implantación baja de orejas, cuello corto, epiglotis hendida, hipoplasia pulmonar, coartación de la aorta, esplenomegalia, asplenia, bazo accesorio, onfalocele, malrotación intestinal, ano imperforado, genitales pequeños o ambiguos, vejiga hipoplásica, malformación de Dandy-Walker, malformación de Arnold-Chiari. La microcefalia con frente prominente es común.4 La polidactilia usualmente es posaxial o ulnar y bilateral; las manos suelen encontrarse afectadas con mayor frecuencia que los pies, aunque manos y pies pueden tener esta anomalía. Casi en todos los hombres se encuentra hipoplasia del pene y criptorquidia. Sólo en dos de cada tres casos se reconoce la tríada de anomalías ya descritas; el resto puede tener sólo una o dos de las malformaciones, por lo que es difícil sustentar el diagnóstico; en el caso que se discute, el encefalocele fue de tipo etmoidofrontal. Ahora bien, se considera como síndrome de Meckel-Gruber tipo I cuando existe heterogeneidad clínica: en una población donde se analizaron 17 familias con este síndrome, sólo el 57% de los casos tuvieron las tres características mayores, 15% tuvieron dos.5 Es conveniente señalar que el síndrome de Meckel-Gruber puede ser confundido con una trisomía 13, la secuencia Potter y el síndrome de Smith-Lemli-Opitz. El pronóstico es grave, un tercio de los niños afectados mueren antes de nacer, el resto sobrevive como no más de tres horas, aunque hay quien menciona casos que viven hasta cuatro años.

SÍNDROME DE BARDET BIEDAL:

El síndrome de Bardet-Biedl (SBB) es una ciliopatía con afectación multisistémica. Su prevalencia en Europa está estimada entre 1/125.000 y 1/175.000. Este trastorno está caracterizado por una combinación de síntomas clínicos: obesidad, retinopatía pigmentaria, polidactilia post-axial, riñones poliquísticos, hipogenitalismo y trastornos de aprendizaje, muchos de los cuales aparecen muchos años después de la aparición de la enfermedad. La expresión clínica es variable pero muchos de los pacientes manifiestan la mayoría de los síntomas clínicos durante el curso de enfermedad. La retinopatía pigmentaria es el único síntoma clínico constante después la infancia. El SBB puede también estar asociado con otras manifestaciones graves incluida diabetes, hipertensión, cardiopatía congénita y enfermedad de Hirschsprung (consulte este término). El amplio espectro clínico observado en el SBB está asociado a una significativa heterogeneidad genética. El trastorno se trasmite principalmente de manera autosómica recesiva pero se ha detectado herencia oligogénica en algunos casos. Hasta ahora, se han identificado mutaciones en 12 genes diferentes (BBS1 hasta BBS12) como responsables de este fenotipo. Estos genes codifican para proteínas implicadas en el desarrollo y función de los cilios primarios. La ausencia o disfunción de las proteínas BBS dan como resultado anomalías ciliares en órganos como el riñón y el ojo. Sin embargo, la relación entre los síntomas y la disfunción ciliar es desconocida para algunas de las manifestaciones clínicas del SBB. El reconocimiento del cuadro clínico es importante, ya que el diagnóstico puede confirmarse con análisis molecular, permitiendo el consejo genético apropiado para los miembros de la familia y el posible diagnóstico prenatal. El diagnóstico diferencial debe incluir los síndromes de Alström, McKusick-Kaufmann y Meckel-Gruber (consulte estos términos). Los pacientes con SBB necesitan una atención médica multidisciplinar. Las anomalías renales son la principal manifestación con riesgo para la vida porque pueden llevar a un fallo renal terminal que requiera trasplante renal. La pérdida progresiva de visión debido a la distrofia retiniana, junto con el déficit intelectual moderado (cuando está presente), anomalías en el comportamiento, hipomimia y obesidad afectan la vida social de estos pacientes.

TUMOR RABDOIDE

Los tumores rabdoides (TR) del riñón son neoplasias raras y clínicamente muy agresivas. La mayoría se presenta en el primer año de vida, aunque puede verse desde la etapa neonatal hasta los 8 años de edad, con una edad promedio de 11 meses. Estos tumores comparten similitudes clínicas, fenotípicas y biológicas con tumores rabdoides que afectan otros sitios anatómicos, incluyendo los del Sistema Nervioso Central (SNC). Generalmente, al momento del diagnóstico, el estadio clínico es avanzado, y la tasa general de sobrevida es baja. Tanto el estadio clínico avanzado como una edad de presentación muy temprana son considerados factores de mal pronóstico. Usualmente se manifiestan con una masa abdominal palpable, frecuentemente acompañada de hipercalcemia. Algunos pacientes pueden también presentarse con un tumor primario del SNC, usualmente meduloblastomas, PNET o astrocitomas. Los pulmones son el sitio más común de metástasis.

NEFROMA MESOBLÁSTICO CONGÉNITO

El nefroma mesoblástico congénito (NMC) típicamente aparece en el riñón de recién nacidos y lactantes de hasta 1 año de edad41-44. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 2 meses. Los pacientes usualmente se presentan con una masa abdominal palpable. Otras manifestaciones incluyen polihidramnios durante el embarazo, hipertensión y hematuria. El tratamiento es quirúrgico, ya que el NMC tiene un buen pronóstico a pesar de que se ha informado la existencia de recurrencias locales y hasta de metástasis.