TROMBOFILIAS Y ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD I

Curso 08/09. 6º MedicinaHematología

Introducción

Rudolf Wirchov

• Trombosis (arterial o venosa) constituye la principal causa de morbi-mortalidad en la actualidad.• Enfermedad tromboembólica venosa es multifactorial:

• Desequilibrio entre factores trombogénicos y antitrombóticos.• Triada de Wirchov:

• Estasis sanguíneo.• Factores vasculares.• Alteraciones sanguíneas (hipercoagulabilidad).

Situaciones de riesgo

Situaciones de riesgo trombótico son similares en el territorio venoso y arterial.

En trombosis arterial, mayor importancia de los factores de riesgo aterosclerótico.

Situaciones de riesgo trombótico:

Primarias (TROMBOFILIAS)

Secundarias: Asociadas a diversas patologías adquiridas.

Definición Trombofilia

Predisposición adquirida o hereditaria para la trombosis (tanto arterial como venosa).

No es una enfermedad en sí, pero puede estar asociada a otras patologías: Neoplasias. Fármacos (anticonceptivos). Condición (Gestación, post-parto)

La mayoría de pacientes no desarrollan trombosis.

Debe de ser considerada dentro de otros factores de riesgo para trombosis

Trombofilia

Trombofilia hereditaria reconoce la presencia de factores heriditarios que por sí sólos predisponen a la trombosis, pero que requieren interacción con otros componentes (hereditarios o no) antes de la presentación clínica de la enfermedad.

Regulación de Coagulación y Fibrinolisis

Causas de Trombofilia 1ª

Casos fuertemente relacionados

o Deficiencia de antitrombina III

o Deficiencia de proteína C

o Deficiencia de proteína S

o Resistencia a proteína C activada

o Factor V Leiden

o Protrombina G20210A

o Homocistinuria

Casos relacionados

o Aumento de Fibrinógeno, protrombina, VIII, IX, XI o Polimorfismos del Factor XIII o Hiperhomocisteinemia o Disfibrinogenemia o Reducción del inhibidor de la vía del factor tisular

Causas trombofilia 1ª (cont.)

Casos menos relacionados:

Reducción de proteína Z

Déficit del activador tisular del

plasminógeno

Aumento del inhibidor del

plasminógeno (PAI)-1

Aumento del inhibidor de la fibrinolisis

activada por trombina (TAFI).

Hipoplasminogenemia y

displasminogenemia

Hipofibrinolisis

Causas de trombofilia 2ª

o Disminución adquirida de AT III:

• Síndrome nefrótico.• Enteropatías pierde-proteínas.• Hepatopatías.

o Resistencia adquirida a Prot. C A.:

• Aumento FVIII.• Anticoagulante lúpico.• Embarazo.

o Ac. antifosfolipídicos:• Anticoagulante lúpico.• Ac. anticardiolipinas• Ac. anti β2-glicoproteína-I

o Alteraciones de fibrinolisis:• Aumento de PAI-I.

o Neoplasias.o Embarazo. Puerperio.

o Anticonceptivos hormonales. o Tamoxifeno.o HPN.o Anemia drepanocítica.o DM.oTrombopenia por heparina.o Prótesis valvulares y vasculares.o Vasculitis.o Inmovilización.o Cirugía:

• ortopédica.• general.• urológica.• ginecológica.• oncológica.

Causas Trombofilia 2ª

Infecciones. Estados inflamatorios (enf. inflamatoria intestinal). Enf. crónicas:

Enf. Behçet. Conectivopatías.

Edad avanzada. Obesidad. Síndromes de hiperviscosidad:

Policitemias. Mieloma múltiple. Leucosis.

Mecanismos de acción de Trombofilias Hereditarias

Trombofilia Prevalencia RR

Pobl. N TEV

Deficit ATIII 0.07-0.16 1-3 20

Déficit prot C 0.2-0.4 3-5 10

Déficit prot S 0.03-0.13 1.5 10

FVLeiden 3-15 20 5

Protrombina G20210A 1-2 4-7 2

Hiperhomocisteinemia+MTHFR

5 10 2.5

FVIII 11 25 5

Significado

Clínica Trombofilia

Los pacientes presentan trombosis: A edades tempranas (< 40-50 años) Frecuentes recurrencias. Historia familiar importante. Localizaciones poco habituales. Gravedad desproporcionada al estímulo causante.

Pacientes con clínica agresiva, con múltiples episodios.

Más frecuente: Clínica episódica. Largos episodios sin síntomas.

Clínica trombofilia Púrpura fulminans. Trombosis venosa superficial o profunda,

embolismo pulmonar. Trombosis en localizaciones inusuales de

circulación venosa (cerebral, hepático, mesentérico, renal, MMSS, portal, venas ováricas)

Necrosis cutánea inducida por cumarínicos. Posibilidad de trombosis arterial (Stroke,IAM) Pérdidas fetales recurrentes. Posibles complicaciones durante gestación

(retraso de crecimiento intrauterino, pre-eclampsia, abruptio placentae)

La manifestación predominante es el tromboembolismo venoso.

Necrosis cutánea

¿ A quién estudiar?

• ETV idiopática o recurrente.• Primer episodio a una edad joven (< 40 años)• Historia familiar de ETV (en particular si es de

primer grado con trombosis a edad joven)• ETV en un territorio inusual (cerebral,

mesentérico, renal, hepático)• Púrpura fulminans neonatal.• Necrosis cutánea inducida por TAO.• Con dos o más de las anteriores existe alta

prevalencia de presentar déficit de AT, proteína C o S , FVL o protrombina G20210A.

Diagnóstico de trombofilia

Pruebas mínimas: AT III funcional Proteína C funcional. Prot. S libre (antigénico y/o funcional) Mutación FV Leiden. Mutación G20210A de la protrombina. Ac. antifosfolípidos (AL y ACA)

Opcionales: RPCA FVIII Homocisteína basal

Momento del estudio

En el momento agudo de trombosis se modifican los niveles plasmáticos de: AT III, PC y PS, que pueden descender. Fibrinógeno y FVIII pueden aumentar.

Se recomienda el estudio a los 3-6 meses (mínimo 6 semanas) del episodio agudo.

El tto. con Heparina puede descender el nivel de AT III y falsear los ensayos del anticoagulante lúpico.

El tto. con cumarínicos reduce niveles de de los factores vit. K dependientes.

Los estudios genéticos no se ven afectados. Se recomienda repetir los estudios a 3 – 6 meses,

suspendiendo cumarínicos de 3 a 6 semanas antes.

Vías de Inhibición

Déficit de Antitrombina III

Poco frecuente en nuestro medio. Herencia A.D. (heterocigotos con niveles

sobre el 50%) No se conocen homocigotos (incomp. con

vida). Aparecen trombosis a edades tempranas (25-

50 años). Riesgo de trombosis se eleva a 50 veces (y

aumenta al asociarse a otras situaciones de riesgo).

Los episodios trombóticos pueden ser fatales. TIPOS:

I: Proteína descendida, pero normofuncionante. El más frecuente.

II: Nivel antigénico normal, pero malfuncionante.

Déficit de Antitrombina III

Existen deficiencias adquiridas:

Defecto de síntesis: INSUFICIENCIA HEPÁTICA.

Pérdidas excesivas: SÍNDROME NEFRÓTICO, ENTEROPATÍAS.

IMPORTANTE:

Pueden presentar resistencia a HEPARINA. En estas situaciones estaría indicado administrar concentrado de ANTITROMBINA III

Vías de inhibición

Via de Proteína C

Vía de Proteína C

Déficit de Proteína C

Herencia A.D. Pacientes heterocigotos tendencia a trombosis

venosa. Pacientes homocigotos (muy poco frecuente) suelen

presentar: Púrpura fulminans neonatal con necrosis cutánea. Ceguera y hemorragias al nacimiento. Tto: Concentrados de Proteína C Activada. Es urgente y

requiere alto índice de sospecha.

Forma heterocigota: Frecuencia: 3-4% TIPOS:

I: Proteína normal, pero disminuida (lo más frecuente). II: Nivel normal, pero disfuncionante.

Déficit de Proteína C

Edad media de trombosis: 40-50 años. Riesgo de trombosis: 8 – 10 veces. Mayor frecuencia de trombosis venosas en

puerperio. Aparición de NECROSIS CUTÁNEA al iniciar

anticoagulación con CUMARÍNICOS (sobre todo a altas dosis).

Mayor riesgo de recidiva de trombosis en los cambios de HEPARINA a CUMARÍNICOS.

Púrpura Fulminans

Déficit de Proteína S

Cofactor de la Proteína C TIPOS:

I: Disminución de PS total (libre y funcional). II: Alteración funcional (se traduce en una RESISTENCIA A PCA). III: PS total normal, pero la libre y la funcional están disminuidas.

Frecuencia tipos I + III: 7.3% Edad de trombosis:

Tipo I: 30 – 35 años. Tipo III: 50 – 55 años.

Existe mayor tendencia de trombosis en puerperio. Riesgo de necrosis cutánea por cumarínicos. Riesgo de trombosis al cambiar heparina a cumarínicos. Déficit homocigoto: Púrpura fulminans.

Púrpura Fulminans

Factor V Leiden

Mutación en gen del F V sustitución de Guanina por Adenosina produce un cambio de Arginina por Glutamina (en el codón 506).

Consecuencia: FV resistente a la acción de la PCA. Es la causa más frecuente de RPCA. Es el defecto genético protrombótico más frecuente. Aumento de riesgo trombótico:

x 7 en heterocigotos respecto población normal. x 10 en homocigotos respecto a heterocigotos.

Edad de 1ª trombosis: 35 – 40 años

Factor V Leiden

Factor V Leiden

Relacionado con mayor riesgo de trombosis asociado a ACO.

Mayor incidencia de EP 2º a TVP. Otras mutaciones en el gen de FV que dan RPCA. RPCA Adquirida:

Niveles altos de FVIII. Anticoagulante Lúpico. Gestación.

Mutación G20210A gen Protrombina Produce cambio de Guanina por Adenosina en la

zona promotora del gen de Protrombina. Consecuencia: Aumento del nivel e FII (de

estructura normal). Fisiopatología: Mayor generación de Trombina a

medida que aumentan los niveles de Protrombina. Edad de 1ª trombosis: 40-50 años. Mayor prevalencia de trombosis de senos venosos

cerebrales. Mayor riesgo de trombosis asociada a ACO. Es relativamente frecuente encontrar homocigotos.

Otros

HIPERHOMOCISTEINEMIA: Hiperhomocisteinemia grave en niños cursa con trombosis

arteriales y venosas. Hiperhomocisteinemia moderada también se asocia con

mayor frecuencia de trombosis. Alteración enzimática responsable:

Deficiencia de Cistationina-β sintetasa. Deficiencia homocigota de MTHFR (consecuencia de la mutación

C677T que produce una MTHFR termolábil, siendo responsable en su forma homocigota de la mayoría de las hiperhomocisteinemias moderadas).

Aumento de FVIII (mantenido y > percentil 90) Grupo ABO:

Grupos no O tienen niveles elevados de FVIII y FvW. Grupos con alelo A1 presentan más riesgo (independiente

de FVIII y FvW)