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Coagulación en Pediatría: Aspectos Fisiopatogénicos y de Laboratorio en Trombofilia
Octubre 4 – 6 /2018
Aura Milena Reina Soler Directora Calidad e InvestigaciónLaboratorio de Referencia en Hemostasia / [email protected]
AGENDA
1. Sistema de la coagulación en la infancia
2. Trombofilia y causalidad en los infantes
3. Participación de la PC, la PS y la AT en el sistema de la
coagulación
4. Clasificación de las deficiencias
5. Diagnóstico por el laboratorio
6. Valores de referencia
7. Recomendaciones para el estudio de trombofilia
PREGUNTA 1
QUÉ ENTIENDE POR TROMBOFILIA EN PEDIATRÍA:
a. Síndrome causado por el aumento de los factores de la
coagulación
b. Un estado trombótico que puede ser provocado o no
provocado
c. Una tendencia al desarrollo de trombosis por condiciones
congénitas o adquiridas
SISTEMA DE LA COAGULACIÓN EN LA INFANCIA
El sistema hemostático es inmaduro y funcional
Requieren de valores de comparación específicos
Difícil diagnóstico anormalidades de la coagulación
Producidos por el hígado fetal a partir
del 8 semana de gestación
La placenta proporciona una
barrera impenetrable a los factores en
ambas direcciones
La actividad de los factores post nacimiento
representan los verdaderos valores
del RN.
Factores Vit K dependientes
< 50% Factores de contacto
<50%Fbg, FVIII, FvW
Normales / elevados
Kuhle. S., Massicotte. P. 2005 . Maturation of the coagulation system during childhood. Progress in Pediatric Cardiology. 21, 3-5
Desbalance entre factores
de la coagulación
Inmadurez Hepática
Factores de riesgo
familiares
PROTEÍNA CPROTEÍNA SANTITROMBINA
TROMBOFILIA
Describe la tendencia a desarrollar trombosis debido
a ciertas condiciones clínicas adquiridas o factores de
riesgo hereditarios.
DEFICIENCIA DE PC
DEFICIENCIA DE PS
DEFICIENCIA DE AT
TP TPT PDF DD FBG PS PC AT
22.2 61.8 > 20mcg 35.1 90 mg/mL 103% 8% 64%
N N
REPORTE DE CASO
Sultan. A., et al. 2016. Neonatal purpura fulminans in newborn with severe congenital protein C deficiency: Case report Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery.21, 104–106
ALTERACIONES CONGÉNITASMutaciones missense, sin sentido, delecionesGen PROC, Gen PROS1, SERPINC1Genes de gama-carboxilación (GGCX, VKORC1)
CONDICIONES ADQUIRIDASPresencia de catéter intravascularInfecciónEnfermedad Hepática, renal y cardiacaTrastornos maternosProblemas placentariosQuimioterapia con L-Asparaginasa
OTRAS CAUSAS
EdadGéneroEmbarazoDisminución en la ingesta de Vitamina KUso de ACO
FORMA HOMOCIGOTA Deficiencia rara potencialmente mortal Púrpura fulminante Trombosis masiva de grandes vasos
FORMA HETEROCIGOTA Rara en el período neonatal
MANIFESTACIONES TROMBÓTICASEvento Tromboembólico Venoso (ETV)Accidente cerebrovascular isquémico arterial (ACIA)Trombosis venosa sinusal arterial (TVSA)
TROMBOSIS
Mayor riesgo en neonatosSegundo pico en la adolescenciaEventos: 0,07 a 0.14 por cada 10.000 niños 24 / 10.000 admisiones a UCIN 5,3/10.000 admisiones hospitalarias en niños mayores
Gotti. U., van Ommen. H., Kenet. G. 2018. Thrombophilia testing in children: What and When should be tested?. Thrombosis Research. doi:10.1016/j.thromres.2018.02.136
PREGUNTA 2
EL MAYOR RIESGO DE TROMBOSIS EN LOS INFANTES
ESTÁ FAVORECIDO PRINCIPALMENTE POR:
a. La edad gestacional
b. El desbalance entre factores procoagulantes y
anticoagulantes
c. La suma de factores de riesgo congénitos y adquiridos
Curnow, J., Pasalic, L., Favaloro, E. 2016. Why Do patients bleed. Surg J. 2:e29-e43
Virchow´sTriadHypercoagulable state
(Thrombophilia, malignancy, surgery, trauma, sepsis,
pregnancy, estrogen, therapy)
Abnormal blood flow(Venous obstructions / stasis,
atrial fibrilation, aorticstenosis, mechanical valves)
Abnormal vessel WallEndothelial dysfunction /
damageContact pathway activation
Tissue Factor release
Curnow, J., Pasalic, L., Favaloro, E. 2016. Why Do patients bleed. Surg J. 2:e29-e43
Silvey. M., Carpenter. Sh. 2013. Inhereted Thrombophilia in Children. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 43. 163-168
REGULACIÓN DE LA TROMBINA
Napolitano, M., Guglielmo, M., Lapecorella, M. 2010. Hereditary combined deficiency of the vitamin K-dependent clotting factors. Orphanet journal of rare diseases. 5:21
MECANISMO PROTEÍNA C Y PROTEÍNA S
Versteeg, H. et al. 2013. New fundamentals in hemostasis. Physiol Rev. 93: 327-358
OTRAS FUNCIONES DE LA PROTEÍNA S
TIPO I Alteración cuantitativa
Alteración cualitativa
Antígeno
Actividad
TIPO II Alteración cualitativa Antígeno
Actividad
DEFICIENCIA PROTEÍNA C
DEFICIENCIA PROTEÍNA S (PS)
.
Deficiencia de proteína S
TIPO IActividad funcional
Proteína Total Antígeno Libre
Actividad funcionalProteína Total Antígeno Libre
TIPO IIActividad funcional
Proteína Total Antígeno Libre
TIPO III
80 %
5%
15%
PREGUNTA 3
LA CAUSA MÁS GRAVE DE TROMBOSIS EN LOS NIÑOS, ES
LA DEFICIENCIA DE PC GRACIAS A:
a. Su participación en diferentes vías inhibitorias en el sistema
de anticoagulación natural
b. Se encuentra en mayor cantidad en el plasma
c. Es un factor activo fundamental en los sistemas
hemostáticos
DIAGNÓSTICO LABORATORIO
Actividad < 1%
No diagnosticar en evento trombótico agudo (3 – 6 meses)
Desarrollo de la hemostasia: Niveles (<50%) hasta los 6 meses
Consumo de proteínas en el momento del evento
Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467
DIAGNÓSTICO LABORATORIO
Tomar una muestra antes de la intervención terapéutica
Repetir niveles funcionales después de los 6 meses de edad
No medir durante el uso de warfarina
Genética Estudio familiar Variaciones en el fenotipo No en PC >70%, y PS >55%
Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467
ENSAYOS COÁGULOInterferencias con LA, Elevación FVIII, FVII, Protrombina, RPCA
ENSAYOS TURBIDIMÉTRICOSSólo miden el antígeno (Medición indirecta de la función)
Marlar, R.A., Gausman., J.N. 2014. Laboratory testing issues for protein C, protein S, and antithrombin. Int Jnl of Lab Hem. 36. 289-295
MEDICIÓN DE LA PROTEÍNA S EN EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA
PROTEÍNA S
60%C4b
PSLibre
TOTAL
CAPACIDAD FUNCIONALCofactor de la PC
ALGORITMO PARA EL ESTUDIO DE DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S
Marlar, R.A., Gausman., J.N. 2011. Protein S abnormalities: a diagnostic nightmare. AJH. 86. 418-421
ENSAYOS COÁGULOIntereferencias por niveles elevados de PS (Sobre-estiman), FV Leiden y aumento del FVIII (Sub-estiman)Concentración de fosfolípidos
ENSAYOS CROMOGÉNICOSDirigido contra dos dominios funcionales (Activación, sitio activo)Muestras parcialmente activadas (Sobre-estimación)
Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467
MEDICIÓN DE LA PROTEÍNA C EN EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA
MECANISMO DE LA ANTITROMBINA
Antitrombina FIXaFXIa
FXIIa
TIPO I Alteración cuantitativa
Alteración cualitativa
Antígeno
Actividad
TIPO II Alteración cualitativa 1. Sitio activo2. Unión a Heparina
Antígeno
Actividad
DEFICIENCIA ANTITROMBINA
ENSAYOS CROMOGÉNICOSEnsayo incial de diagnóstico recomendado para la evaluación de la funcionalidadTiempos de incubación > para detección defecto Tipo II con uniónlenta a la Heparina.
ENSAYOS ELISA, INMUNOTURBIDIMETRÍADetección fracción antigénica
Wypasek, E. Undas, A.. 2013. Protein C and Protein S Deficiency – Practical Diagnostic Issues. Adv Clin Exp Med. 22(4), 459-467
MEDICIÓN DE LA ANTITROMBINAEN EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA
PREGUNTA 4
LOS ESTUDIOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIAS
HEREDADAS DE PC, PS Y AT SE DEBEN HACER CUANDO:
a. Los ensayos fenotípicos no corresponden con la clínica
b. Los antecedentes familiares son positivos
c. Se pretende establecer el manejo terapéutico
Marlar, R.A., Gausman, J. N. 2014. Laboratory testing issues for protein C, protein S and antithrombin. Int Jnl of Lab Hem. (36). 289-295
Kuhle, S., Massicotte, P. 2005. Maturation of the coagulation system during childhood. Pro in Ped Cardiology. 21, 3-7
Bacciedoni. V., Attie. M., Donato. H. 2016. Thrombosis in newborn infants. Arch Argent Pediatr. 114(2). 159-166
Gavva. Ch., Sarode. R., Zia. A. 2017. A clinical audit of thrombophilia testing in pediatric patients with acute thromboembolic events: impact on management. Blood advances. 1(25)
Gotti. U., van Ommen. H., Kenet. G. 2018. Thrombophilia testing in children: What and When should be tested?. Thrombosis Research. doi:10.1016/j.thromres.2018.02.136
MENOR CON TVE RECOMENDACIÓN
Neonato: TEV No provocado Sugiere
Neonato: Línea central asociada No sugiere
Niño / Adolescente: TEV No provocado Sugiere
Niño / Adolescente: TEV provocado Discutir utilidad de pruebas de TH
Niño / Adolescente: TEV recurrente Sugiere
Niño / Adolescente: Línea central asociada No sugiere
Niño / Adolescente: Asintomático con Historia familiar positiva Individualizar
Niño / Adolescente: Asintomático con Historia familiar negativa• Línea central• Anticonceptivos• Cirugía
No sugiere
Niño / Adolescente: Asintomático• Línea central y Leucemia Individualizar
RECOMENDACIONES PARA EL ESTUDIO DE TROMBOFILIA EN NIÑOS
PASOS PARA LA EVALUACIÓN COSTO-EFECTIVA DE LA TROMBOFILIA
1. Determinar la necesidad Clínica de una evaluación
2. Descartar otras causas de trombosis (Causas adquiridas)
3. Determinar la presencia o ausencia de LA
4. Determinar componentes plasmáticos o genéticos de trombfilia
5. Realizar PS Ag libre, si es anormal, realizar test de actividad
6. Determinar el tipo de deficiencia (clasificación opcional)
7. Repetir el test para confirmar el diagnóstico después de 4- 6 semanas y 12 semanas para LA
Marlar, R.A., Gausman., J.N. 2011. Protein S abnormalities: a diagnostic nightmare. AJH. 86. 418-421
REGISTRO PACIENTES DE HEMOSTASIAVALORES BAJOS
2017 - 2018
TIPO DE PACIENTE n PS Ag Libre
50 – 150 UI/dLPS Funcional52 – 130 UI/dL
PC70 – 130 UI/dL
Embarazadas 14 14 (15.9 – 50.5) 5 (21.5 – 46.0) 0
1 a 17 años 17 7 (43.0 – 48.9) 1 (46.0) 3 (56.5 – 68.5)
Adultos 4 2 (15,9 / 28.6) 1 (21.5) 1 (32,4)
PREGUNTA 5
UNA DE LAS RECOMENDACIONES MAS FUERTES PARA
NO ESTUDIAR TROMBOFILIA EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA
ES:a. En recién nacidos y niños después de un primer episodio
de TEV relacionado con catéter
b. En adolescentes asintomáticos con historia familiar positiva
c. En trombosis recurrente, sitio inusual, Trombosis de
grandes vasos
GRACIAS !!
Octubre 4 – 6 /2018