EMOSTASI TROMBOSIEMORRAGIA FASE VASCULO-PIASTRINICA COAGULAZIONE 1Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

EMOSTASI

TROMBOSI EMORRAGIA

FASE VASCULO-PIASTRINICA

COAGULAZIONE

1Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

PIASTRINE

TROMBOSI EMORRAGIA

piastrinosi piastrinopenie

piastrinopatie


PIASTRINE CIRCOLANTI

CONSOLIDAMENTO

ADESIONE PIASTRINICA

AGGREGAZIONE PRIMARIA

REAZIONE DI LIBERAZIONE

AGGREGAZIONE SECONDARIA

Collageno, membrana basale

ADP, fibrinogeno


PIASTRINOSIPIASTRINOSI

DEFINIZIONE

GRAVITA’

EZIO-FISIOPATOGENESI:

Piastrinosi reattive• Splenectomia • Stati infiammatori/neoplastici

Piastrinosi primitive• Sindromi mieloproliferative croniche


PIASTRINOPENIE

DEFINIZIONE

GRAVITA’

MANIFESTAZIONI CLINICHE

EZIO-FISIOPATOGENESI

• Da ridotta produzione

• Da aumentata distruzione

• Da aumentato consumo

• Da aumentato sequestro


PIASTRINOPATIE

DEFINIZIONE

MANIFESTAZIONI CLINICHE

CONGENITE

• Difetto di adesione (Bernard-Soulier)

• Difetto di aggregazione (Glanzman)

• Difetto della reazione di liberazione

ACQUISITE

• Da farmaci antiaggreganti

• Sindromi mieloproliferative

• Uremia/eccesso di FDP/…


ENDOTELIOENDOTELIO

• Ruolo emostatico attivo

• Principale sede dei processi emostatici

• Circa 1 mq di superficie

• Circa 100 g di peso totale

• Responsabile di opposte funzioni (azione pro e

anticoagulante)


ENDOTELIO

Fattori anticoagulanti

ProstaciclinaAcido 13-idroxioctadecadienoico

t-PA

Trombomodulina

Eparan solfato

Proteina S

AT-III

ADP-asi

Fattori procoagulanti

FT

PAI-1

PAF

PDGF

ATP

vWF

Fattore V, IX, X

Alterazioni strutturali

…8Ematologia - 5 - Emostasi

coagulopatie e trombofilia

ENDOTELIO

TROMBOSI EMORRAGIA

Alterazioni strutturali Deficit fattori anticoagulanti

Alterazioni strutturali

Deficit fattori procoagulanti


COAGULAZIONE

TROMBOSI EMORRAGIA

Fattori pro-coagulanti Fattori pro-fibrinolitici

Fattori pro-fibrinolitici Fattori pro-coagulanti

• Fattori della coagulazione • Fattori di regolazione• Fattori della fibrinolisi


5

8

4

4

superfici attivanti Via fisiologica della coagulazione del sangue

1) Inizio con esposizione del fattore tissutale (TF) espresso

sulla superficie cellulare.

2) Legame TF- fattore VII: attivazione VII (VIIa) .

3) TF-VIIa attiva i fattori IX (IXa) e X (Xa).

(L’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) è un

importante inibitore dell'attività del TF-VIIa).

4) Il complesso VIIIa-IXa amplifica grandemente la

produzione di Xa dal X.

5) La generazione di trombina dalla protrombina mediante

l’azione del complesso Xa-Va porta alla formazione di fibrina

La trombina inoltre:

6) Attiva il fattore XI, che incrementa il IXa

7) Cliva il fattore VIII dalla sua molecola carrier, il fattore di

von Willebrand (VWF), attivando così il fattore VIII e

aumentando molto la produzione di Xa mediante il complesso

VIIIa-IXa.

8) Attiva il fattore XIII a XIIIa, che stabilizza il tappo di fibrina.

1

2

3

3

6

7


FATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONEFATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE

FORMAZIONE DI TROMBINA

LEGAME TROMBINA-TROMBOMODULINA

ATTIVAZIONE SISTEMA PROTEINA C/S

ATTIVAZIONE COAGULAZIONE

INIBIZIONE FATTORE Va E VIIIa

ANTITROMBINA


FATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONEFATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE

AT-III

• 75% potere anticoagulante del plasma

• Inibisce tutti i fattori della coagulazione con l’eccezione del VIIa

• Complesso stechiometrico 1:1 con la trombina

• La presenza di eparina velocizza il legame AT-III e trombina

Proteina C

• Attivata dal complesso trombomodulina-trombina

• Inibisce fattori Va e VIIIa

• Vitamina K dipendente

Proteina S

• Cofattore proteina C


FIBRINOLISI

1) Degradare i complessi solubili di fibrina

2) Limitare la formazione del tappo emostatico nelle sedi del danno

vascolare

3) Rimuovere la fibrina al termine dei processi riparativi

Attivazione intrinseca: Callicreina; Fattore XII

Attivazione estrinseca: t-PA; urochinasi; streptochinasi

Inibitori: PAI; ANTI UK; ANTI SK; ANTIPLASMINA


FIBRINOLISI

ATTIVATORI

HMWKXII

PRECALLICREINA

t-PA (cellule endoteliali)

UROKINASI (UK)STREPTOKINASI (SK)

PLASMINOGENO

PLASMINA

INIBITORI

PAIANTI UKANTI SK

ANTIPLASMINA

DEGRADAZIONE FIBRINA


Processo selettivo localizzato solo sul trombo

In presenza di fibrina il plasminogeno si lega al trombo e la plasmina

(formatasi ad opera degli attivatori) degrada la fibrina

In assenza di fibrina la plasmina viene degradata dall’antiplasmina

Ruolo chiave della fibrina:

• Concentra sulla propria superficie plasminogeno e t-PA

• Attiva t-PA

• Protegge il t-PA dall’inattivazione del PAI-1

• Compete con l’antiplasmina

FIBRINOLISIFIBRINOLISI


Formazione di un coagulo ostruente un vaso venoso

o arterioso

Triade di Virchow

1. Danno parete del vaso

2. Stasi

3. Ipercoagulabilità

Trombosi arteriosa: più frequentemente causa di IMA o

di stroke ischemico. Danno vascolare (ateroma) + altri

fattori di rischio (PA, DM, fumo, dislipidemia, obesità)

Trombosi venosa: immobilizzazione + trombofilia; TVP alle

gambe ± EP sono le manifestazioni più frequenti

TROMBOSITROMBOSI


Incidenza annuale di trombosi venose

•1/100.000 in età pediatrica

•1/100 in età adulta

TROMBO-EMBOLISMO

Convergenza di trombofilia + fattori acquisiti precipitanti

TROMBOFILIA: predisposizione genetica riscontrabile

in circa il 50% dei pazienti con eventi tromboembolici


Rischi acquisiti per trombosi venosaRischi acquisiti per trombosi venosa

Età avanzataEtà avanzata

Cardiopatia, infarto miocardicoCardiopatia, infarto miocardico

ImmobilitàImmobilità

Lupus anticoagulantLupus anticoagulant

MalignitàMalignità

ObesitàObesità

Contraccettivi orali (estrogeni)Contraccettivi orali (estrogeni)

Gravidanza o puerperioGravidanza o puerperio

Trauma o chirurgiaTrauma o chirurgia

Vene varicoseVene varicose

Sindrome nefrosicaSindrome nefrosica

IperomocisteinemiaIperomocisteinemia

Stato di iperviscositàStato di iperviscosità

Malattie mieloproliferativeMalattie mieloproliferative

Emoglobinuria parossistica notturnaEmoglobinuria parossistica notturna

Sindrome di Behçet Sindrome di Behçet 19Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

CLINICACLINICA

Dolore e dolorabilità al polpaccio

Rigonfiamento con edema di gamba e/o coscia

Aumento temperatura cutanea

Dilatazione vene superficiali

Cianosi in caso di ostruzione severa

LABORATORIOLABORATORIO

D-Dimero

Emocromo (piastrine, ematocrito, leucociti)

Studio fattori procoagulanti


TROMBOSI: TERAPIA (1)TROMBOSI: TERAPIA (1)

MIRATA IN BASE ALLA EZIO-FISIOPATOLOGIA,

ALLA GRAVITA’, AI FATTORI DI RISCHIO

NB. PREVENZIONE NEI SOGGETTI A RISCHIO


AGENTI ANTI-PIASTRINICI• Ac. acetil salicilico• Ticlopidina• Clodiprogel• Inibitori Gp IIB/IIIA• …

ANTICOAGULANTI• Dicumarolici• Eparina non frazionata• Eparina a basso peso molecolare• Inibitori trombina• Inibitori fattore X

TROMBOLITICI• Streptochinasi• Urokinasi• t-PA• …


TROMBOSI: TERAPIA ANTICOAGULANTE

(Fase coagulativa) (2)

EPARINA

Glicosaminoglicano peso variabile da 5-30 kDa

LMWH: 1-10 kDa

Aumenta di 1000 volte l’attività dell’AT-III ( e quindi la sua

azione inibente su trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa)Monitoraggio PTT

ANTICOAGULANTI ORALI (WARFARIN, DICUMAROLO)

Antagonisti della vitamina K

Fattori II, VII, IX, X (vit. K dipendenti, carbossilazione)

Monitoraggio PT (INR) 23Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Con emostasi normale

(esempi)

Alterazione secondaria emostasi

(esempi)

Alterazione primitiva emostasi

(esempi)

Ulcera peptica Cirrosi epatica Teleangectasia emorragica

Malattie apparato uro-genitale

Piastrinopenie secondarie

PTI

Fragilità locus Valsalvae

Aplasie midollari, LA Emofilie

EMORRAGIA


Coagulopatie acquisite Coagulopatie acquisite

Malattia epaticaMalattia epatica

Deficit dei fattori vitamina K dipendentiDeficit dei fattori vitamina K dipendenti

Malattia emorragica del neonatoMalattia emorragica del neonato

Ostruzione biliareOstruzione biliare

Malassorbimento di vitamina K, ad es. sprue, malattia celiacaMalassorbimento di vitamina K, ad es. sprue, malattia celiaca

Terapia antagonista alla vitamina K, ad es. dicumarolici, indanedione Terapia antagonista alla vitamina K, ad es. dicumarolici, indanedione

Coagulazione intravascolare disseminataCoagulazione intravascolare disseminata

Inibizione della coagulazioneInibizione della coagulazione

Inibitori specifici, ad es. anticorpi anti-componenti del fattore VIIIInibitori specifici, ad es. anticorpi anti-componenti del fattore VIII

Inibitori non-specifici, ad es. anticorpi trovati nel lupus eritematosus sistemico, artrite Inibitori non-specifici, ad es. anticorpi trovati nel lupus eritematosus sistemico, artrite

reumatoride reumatoride

MiscellaneaMiscellanea

Malattie con produzione di componente monoclonaleMalattie con produzione di componente monoclonale

L-asparaginasiL-asparaginasi

Terapia con eparina, agenti defibrinati o tromboliticiTerapia con eparina, agenti defibrinati o trombolitici

Sindrome da massiva trasfusione Sindrome da massiva trasfusione 25Ematologia - 5 - Emostasi


COAGULOPATIE CONGENITE

DEFICIT FIBRINOGENO

DEFICIT PROTROMBINA

DEFICIT FATTORE V

DEFICIT FATTORE VII

DEFICIT FATTORE VIII (EMOFILIA A, M. VON WILLEBRAND)

DEFICIT FATTORE IX (EMOFILIA B)

DEFICIT FATTORE X

DEFICIT FATTORE XI (EMOFILIA C)

DEFICIT FATTORE XII

DEFICIT FATTORE XIII


EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (1)EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (1)

STORIA CLINICA

• Età

• Familiarità

• Comorbidità


ESAME OBIETTIVO

• Petecchie, ecchimosi• Ematomi• Emartri• Gengivorragia• Epistassi • Ematemesi• Emoftoe• Melena• Rettorragia• Ematuria• …

EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (2)


Manifestazioni

obiettive

Patologia

vasculo-piastrinica

Patologia

plasmatica

Petecchie

Ecchimosi

Ematomi

Emartri

Sanguinamento da

ferita

Caratteristico

Caratteristico

Raro

Raro

Immediato e profuso

Raro

Frequenti

Caratteristico

Caratteristico

Ritardato e modesto



ESAMI DI LABORATORIO

FASE VASCULO-PIASTRINICA

• Emocromo, TE, prove di funzionalità piastrinica

FASE PLASMATICA

• PTT (XII, XI, IX, VIII, X, V, II)

• PT (II, VII, X, V); INR (international normalized ratio)

• dosaggi specifici (fattori coagulazione, …)

EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (3)


EMOFILIA A

• LA PIU’ COMUNE COAGULOPATIA CONGENITA

• DIFETTO FATTORE VIII

• TRASMISSIONE X-LINKED, RECESSIVA

(MASCHI AMMALATI, FEMMINE PORTATRICI)

• INCIDENZA: 1 / 5000 MASCHI

• EMORRAGIE PRINCIPALMENTE ARTICOLARI

(EMARTRI) E SOTTOCUTANEE (EMATOMI)

• DIAGNOSI: PTT ALLUNGATO (VIA ESTRINSECA!)

PT NORMALE

RIDOTTI LIVELLI FATTORE VIII32Ematologia - 5 - Emostasi


EMOFILIA A


EMOFILIA A


EMORRAGIA: TERAPIA (1)

MIRATA IN BASE ALLA EZIO-FISIOPATOLOGIA,

ALLA GRAVITA’, AI FATTORI DI RISCHIO

PLT > 50.000/mmc

PLT 20-50.000/mmc

PLT 10-20.000/mmc

PLT < 10.000/mmc

PIASTRINOPENIA


PLATELET COUNT AND SYMPTOMS>50x109/L ASYMPTOMATIC

30-50x109/L BRUISING ON TRAUMA

10-20x109/L SPONTANEOUS BRUISES

MENORRHAGIA

PROLONGED BLEEDING WITH INJURY

<10x109/L MUCOSAL BLEEDINGRISK FOR CNS BLEEDING


EMORRAGIA: TERAPIA (2)

DEFICIT COAGULAZIONE

Norme di prevenzione

Terapia sostitutiva mirata (ad es. F. VIII ricombinante)

Trasfusione di plasma

Desmopressina


Predisposizione ad andare in contro a fenomeni trombotici

Sistema venoso: “tromboembolismo” = TVP +/- EP

Sistema arterioso: IMA, ictus, arteriopatia obliterante

• Età giovanile

• Familiarità

• Patogenesi multifattoriale

• Recidiva trombotica

TROMBOFILIA


Cause ereditarie di trombofilia Cause ereditarie di trombofilia

Stabilite come ereditarie Stabilite come ereditarie

Resistenza alla proteina C attivata (fattore V:R506Q, V Leiden)Resistenza alla proteina C attivata (fattore V:R506Q, V Leiden)

Deficit di proteina CDeficit di proteina C

Deficit di proteina SDeficit di proteina S

Deficit di antitrombinaDeficit di antitrombina

IperomocisteinemiaIperomocisteinemia

Elevati livelli di protrombinaElevati livelli di protrombina

(mutazione G20210A) (mutazione G20210A)

Non stabilite come ereditarie Non stabilite come ereditarie

Elevati livelli di fattore VIIIElevati livelli di fattore VIII

Deficit del cofattore II eparinicoDeficit del cofattore II eparinico

Deficit di plasminogenoDeficit di plasminogeno

Elevato inibitore 1 dell’inattivazione del plasminogenoElevato inibitore 1 dell’inattivazione del plasminogeno

Disfibrinogemia Disfibrinogemia 39Ematologia - 5 - Emostasi


TERAPIA CONTRACCETTIVA O ORMONALE SOSTITUTIVA

Incrementa il rischio di trombosi in donne con trombofilia

congenita

Aumento rischio di 4 volte nelle donne normali e di 35 volte in

quelle con eterozigosi per il fattore V Leiden

Rischio trombotico 30% nelle portatrici di defict di AT-III

vs 3%

L’uso di contraccettivi è controindicato nelle donne con

stato trombofilico o pregressa storia di trombosi

NB: storia familiare!


SCREENING PER TROMBOFILIA

QUALI SONO I CANDIDATI:

1. Pazienti giovani con episodi trombotici non giustificati

2. Pazienti con recidiva di trombosi

3. Pazienti con familiarità

4. Pazienti con cofattori di rischio vascolare


PROFILASSI/TERAPIA

IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI (PROFILASSI)

INDIVIDUAZIONI SITUAZIONI DI MAGGIORE RISCHIO

TROMBOTICO

SCELTA DEL FARMACO (NB situazioni contingenti)

• Eparina

• Dicumarolici

• Nuovi farmaci anticoagulanti (inibitori trombina, fattore X)

DURATA DEL TRATTAMENTO

MONITORAGGIO EFFICACIA / TOSSICITA’ DEL FARMACO

(INR, PTT) 42Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia

Documents

EMOSTASI TROMBOSIEMORRAGIA FASE VASCULO-PIASTRINICA COAGULAZIONE 1Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia