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16TRASPLANTE HEPATICO ENENFERMEDADES METABOLICAS

DEL ADULTO

Pascual Parrilla ParicioPablo Ramirez Romero

Ricardo Robles CamposFrancisco Sanchez Bueno

Vicente Munitiz RuizMiguel Munar-Ques

INTRODUCCION

El objetivo de este capitulo es explicar la indi-cación de Trasplante Hepático en dos enfermeda-des metabólicas que se manifiestan en la edadadulta: la Polineuropatia Amiloidótica Familiartipo I (PAF I) o enfermedad de Corino Andrade, yla enfermedad de Wilson.

Es importante reseñar que mientras las en-fermedades metabólicas constituyen el 15% delos trasplantes hepáticos de la edad pediátrica,sólo alcanzan el 3% de las indicaciones en paci-entes adultos, según los datos de la ONT para1999. Por otro lado, cuando hablamos de indica-ción de trasplante hepático en enfermedadesmetabólicas, debemos separar dos situacionesanatomo-clínicas diferentes: a) Cuando el híga-do es responsable de la metabolopatía pero man-tiene una histología normal ya que los efectosdel desorden metabólico se producen en otrosórganos o sistemas. Esto es lo que ocurre en laPAF y en otras metabolopatías como la Hiperco-lestolemia familiar, Hiperoxaluria tipo I, Hemo-filia, defectos del ciclo de la urea, defectos delmetabolismo de aminoácidos, etc.; b) Cuando elhígado no sólo responde de la metabolopatía, sinoque además sufre los efectos del desorden meta-bólico, alterando su estructura. Esto es lo queocurre en la enfermedad de Wilson y en otrasmetabolopatías como la Tirosinemia tipo I, laHemocromatosis, Lipoidosis (enfermedad deGaucher, enfermedad de Nieman-Pick), Enfer-medad de Byler, Glucogenosis tipos I y IV, Défi-cit de a-1-antitripsina, etc.

A) TRASPLANTE HEPATICO EN LA POLINEUROPATIAAMILOIDOTICA FAMILIAR TIPO I

Introduccion

Trataremos en primer lugar la PolineuropatiaAmiloidotica Familiar tipo I (PAF I), que consti-tuye una nueva indicación de Trasplante Ortotó-pìco de Hígado (1,2).

La Amiloidosis es un síndrome anatomoclíni-co que se caracteriza por el depósito extracelular,en distintos órganos y tejidos, de una sustancia,predominantemente proteica, que tiene gran afi-nidad por el iodo, denominada sustancia amiloi-de (3,4). Debemos separar dos situaciones: 1º. Laexistencia de cantidades demostrables de sustan-cia amiloide, pero en pequeña cantidad. Esto notiene repercusión fisiopatológica y es muy frecu-ente, casi universal, en los ancianos; y 2º. La exis-tencia de cantidades importantes capaces de pro-ducir fisiopatología. Esto constituye la Amiloidosiscomo entidad clínica.

La Amiloidosis se puede presentar de formalocalizada, o lo que es más frecuente de formageneralizada, con afectación sistémica de variosórganos y tejidos. Desde el punto de vista etioló-gico, las formas generalizadas se clasifican enAmiloidosis secundarias y primarias. Las amiloi-dosis secundarias pueden aparecer en el cursoevolutivo de infecciones, como es la tuberculosis,de inflamaciones crónicas, como es la artritis reu-matoidea, o de neoplasias y enfermedades mielo-proliferativas, como por ejemplo en el mielomamúltiple. Las amiloidosis primarias se dividen

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en dos grupos, según se puedan o no transmitirhereditariamente. De ellas, nos va a interesar lasformas hereditarias ya que entre ellas se encuen-tra la Polineuropatía Amiloidótica Familiar.

Desde el punto de vista anatomopatólogico esimportante reseñar que en cada tipo etiológico deAmiloidosis la sustancia amiloide no es la misma,sino que existen distintas variedades de ella. Así,en las Amiloidosis secundarias a Artritis Reuma-toide, la variedad de sustancia amiloide que sedeposita está constituída químicamente por lipo-proteínas. En las Amiloidosis asociadas a Mielo-mas, la variedad de sustancia amiloide está cons-tituída por cadenas ligeras de inmunoglobulinas,y en las Amiloidosis familiares, la sustancia ami-loide que se deposita esta constituída por una pre-albúmina denominada transtirretina.

Centrándonos en las amiloidosis heredofami-liares, éstas constituyen un grupo complejo deenfermedades difíciles de clasificar. Básicamentese clasifican según el predominio del órgano afec-tado en: Amiloidosis heredofamiliares nefropáti-cas, cardiopáticas, y polineuropáticas. Estas últi-mas son las más frecuentes y entre ellas seencuentra la POLINEUROPATIA AMILOIDOTI-CA FAMILIAR descrita por Andrade en 1952.

El Prof. Corino-Andrade describió original-mente esta enfermedad como una polineuropati-ía mixta, esto es, sensitiva, motora y autonómica,de tipo familiar, con carácter autosómico domi-nante, que se relacionaba con el depósito de sus-tancia amiloide a nivel del Sistema Nervioso Peri-férico y autonómico (5). Como el Prof. Corinorelató en su primera descripción, la enfermedadcomienza entre los 20 y 40 años de edad con pará-lisis progresiva en extremidades inferiores juntocon alteraciones de la sensibilidad térmica y do-lorosa, estreñimiento, impotencia sexual y pérdi-da de control de esfínteres. Tras múltiples com-plicaciones, fundamentalmente infecciosas,progresiva caquexia e invalidez, estos pacientessuelen fallecer entre los 4-10 años del comienzode la enfermedad.

En 1978 se descubre que la amiloide responsa-ble del daño neurológico es distinta en su estruc-tura química a la que se observa en otras amiloi-dosis. Es una prealbúmina (transtirretina)ANORMAL (6). En 1983 se identifica que el errormetabólico de la transtirretina anormal consisteen que una valina de la posición 30, de una de las

4 cadenas de 127 aminoácidos que forman la trans-tirretina, es sustituida por una metionina (7). Estatranstirretina anormal (TTR-met-30) se puede de-tectar en el plasma de los pacientes, e incluso delos portadores asintomáticos, constituyendo unmarcador bioquímico de la enfermedad. Finalmen-te, en 1984 se encuentra que el error metabólicoradica en un error genético, consistente en unamutación simple localizada en el cromosoma 18(8). Esta mutación consiste en la sustitución deuna guanina por una adenosina en el codón de-terminante de la posición 30 de la molécula detranstirretina.

Los estudios bioquímicos y de biología mole-cular han permitido conocer la existencia de vari-os tipos de polineuropatía amiloidótica familiarsegún distintas mutaciones del cromosoma 18 queoriginan distintas variantes de transtirretina anor-mal. Los tipos descritos más frecuentes son: a) LaPAF tipo I, donde existe una metionina que nocorresponde en la posición 30. Es la variante por-tuguesa de PAF; b) La PAF tipo II, donde existeuna serina que no corresponde en la posición 84.Es la variante indiana-suiza de PAF; y c) La PAFtipo III, donde existe una metionina que no cor-responde en posición 111. Es la variante danesade PAF.

Estos estudios también han permitido cono-cer más exactamente la etiopatogenia de la PAF.La raíz del problema de esta enfermedad es UNAMUTACION. Aparece una alteración cromosómi-ca que condiciona la síntesis de una TTR anor-mal, de síntesis casi exclusivamente hepática. EstaTTR anormal se deposita como variedad de sus-tancia amiloide preferentemente a nivel de siste-ma nervioso periférico y autonómico, lesionán-dolo y provocando así el desencadenamientofisiopatológico y la clínica de los pacientes.

El diagnóstico de la PAF se basa en: 1º. La exis-tencia de clínica compatible (polineuropatía mix-ta progresiva) y antecedentes familiares. 2º. Lademostración por anatomía patológica de depó-sitos de sustancia amiloide. Se realizan general-mente biopsias de piel, grasa abdominal y nerviosural. La tinción especifica es el rojo Congo. Tam-bién es característica la visualización de la sustan-cia amiloide por el microscopio de luz polarizada.Finalmente, se pueden realizar técnicas más es-pecíficas de inmunocitoquímica. 3º. Hoy se exigepara el diagnóstico la determinación en plasmade los niveles de transtirretina anormal, como

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marcador bioquímico de la enfermedad. 4º. Esposible además identificar la mutación en el cro-mosoma 18 mediante técnicas de DNA recombi-nante. 5º. Por último, la escintigrafía con I-123permite comprobar el depósito del componenteP de la sustancia amiloide. En resumen, el diag-nóstico se realiza por la clínica, antecedentes fa-miliares y biopsia, y se confirma con la determi-nación de los niveles plasmáticos de TTR.

Actualmente no existe un tratamiento efecti-vo de la PAF. Se han realizado diversos ensayosclínicos con proteasas para degradar la sustanciaamiloide, y con anticuerpos monoclonales frentea la TTR para intentar neutralizarla y evitar sudepósito, pero han resultado ineficaces. A nivelde experimentación animal y de biología molecu-lar se está trabajando en ingeniería bioquímica,con ratones transgénicos, y es posible que en unfuturo se pueda corregir la mutación. En realidadactualmente sólo se puede actuar eficazmentefrente a esta enfermedad haciendo profilaxis dela misma en dos frentes: 1. Mediante screeningfamiliar, detectando portadores asintomáticosmediante la determinación en plasma de TTR anor-mal. 2. Mediante el consejo genético de no pro-crear, tanto a pacientes como a portadores.

PRIMER TRASPLANTE HEPATICO EN ESPAÑA EN UNPACIENTE CON PAF I.

En Marzo de 1991 los neurólogos de nuestroHospital nos presentaron, a la Comisión de Tras-plante Hepático un paciente con PAF para quediscutiéramos la posibilidad de tratar su enferme-dad mediante un trasplante hepático (9).

Se trataba de un varón de 31 años de edad,con antecedentes de PAF en su padre, su tío pa-terno y un primo hermano. En Noviembre de 1989comenzó con adelgazamiento, astenia y anorexiaprogresivos, para que después de una año, enMarzo de 1990 se iniciara un cuadro de polineu-ropatía mixta, de predominio en extremidadesinferiores.

El cuadro evolucionó rápidamente, de tal ma-nera, que 6 meses después, en Septiembre de 1990,la Polineuropatía de extremidades inferiores erade grado moderado, evaluada mediante electro-miografía, y ya el paciente presentaba sintomato-logía florida de afectación del sistema nerviosoautónomo: síncopes frecuentes por los episodios

de hipotensión ortostática, impotencia funcionaly pérdida del control voluntario de esfínteres uri-narios.

En Marzo de 1991, tan sólo 1 año después dehaberse iniciado la clínica neurológica, el gradode afectación, evaluado por electromiografía, erasevero, el paciente estaba caquéctico, había per-dido la capacidad de deambulación de forma au-tónoma, y precisaba llevar sonda vesical perma-nente.

El diagnóstico de PAF se basó en: 1. Clínicacompatible y electromiografía; 2. Antecedentesfamiliares; 3. Localización de sustancia amiloideen grasa abdominal y en nervio sural, y 4. Presen-cia de marcador bioquímico (TTR-Met-30)f en elsuero, que también resultó positivo en 3 de sus 6hermanos, que estaban asintomáticos en ese mo-mento, y que posteriormente desarrollaron la en-fermedad.

Al paciente se le planteó realizar un trasplantehepático como tratamiento de su enfermedad. Elfundamento de este planteamiento sería el de sus-tituir un hígado productor de TTR anormal porotro, sin la alteración cromosómica que produci-ría una TTR normal. Ello detendría el depósito desustancia amiloide y el deterioro neurológico res-ponsable de la muerte de estos pacientes.

El paciente fue sometido a trasplante hepáti-co en Septiembre de 1991, con un tiempo quirúr-gico total de 4 horas y 15 minutos, y con la únicaconsideración técnica de que el paciente no tole-ró la prueba de clampaje de la vena cava inferiory vena porta, y fue necesario la realización de unby-pass veno-venoso durante la intervención qui-rúrgica. El paciente fue alta hospitalaria a los 21días.

Los niveles de TTR anormal desaparecieronprácticamente por completo en la primera sema-na postrasplante, no detectándose un año y a loscinco años después del mismo.

Al año después del trasplante, podemos decirque, la función hepática era normal y clínicamen-te se objetivó un discreta mejoría neurológica,fundamentalmente a expensas de recuperar fuer-za en extremidades inferiores. El paciente consi-guió la deambulación por sí mismo y también re-cuperó el control voluntario de los esfínteres. Sinembargo, desde el punto de vista electromiográ-fico sólo se constató una estabilización, sin mejo-ría, del grado de afectación axonal. Un año des-

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pués del trasplante, se pudo decir, por tanto, queel trasplante hepático, en este paciente, detuvo laprogresión de la enfermedad.

INDICACION DE TRASPLANTE HEPATICO EN LA PAF I

El trasplante hepático en este paciente fue elprimero realizado en España y el tercero en elmundo (los dos primeros se llevaron a cabo en

Suecia) en un paciente con PAF I. Los resultadosfavorables de estos casos hicieron que en la Reu-nión sobre PAF y trasplante de Estocolmo en 1993se comunicaran los resultados de 64 trasplantes,en la de Lisboa en Octubre de 1995 146 trasplan-tes, con una supervivencia del 79%, siendo Por-tugal el país que mayor experiencia aporta al exis-tir en él un foco endémico de PAF. La mayorexperiencia de nuestro país se acumula en el Hos-

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pital Universitario Virgen de la Arrixaca, dondese han trasplantado 21 pacientes, 4 hermanos deuna familia de Murcia (9), 2 pacientes de origenportugués procedentes del País Vasco y 15 paci-entes procedentes de un foco existente en Palmade Mallorca. En la tabla 16.1 y Fig. 16.1 se resu-men los datos clínicos y los resultados tras el tras-plante de los 20 pacientes con PAF I trasplantadosen Murcia.

Desde el punto de visto técnico, el trasplanteen pacientes con PAF es sencillo, al no existir hi-pertensión portal. Sin embargo, la afectación au-tonómica en el sistema cardiovascular hace quelos pacientes presenten un perfil hiperdinámico,con gran inestabilidad hemodinámica durantetodo el trasplante y sobre todo con muy mala res-puesta al clampaje vascular de porta y cava. Ellohace que en estos pacientes sea necesario utilizar

de forma sistemática el by-pass veno-venoso orealizar la técnica de Piggy-Back (10).

Es importante subrayar que el trasplante he-pático no está exentos de riesgos (11) y que lospacientes están sujetos a los inconvenientes de lainmunosupresión. Debemos comparar la morbi-lidad y mortalidad del trasplante con la esperan-za de vida de cada paciente sin el trasplante. Ennuestra serie la supervivencia global es del 70%.Cinco pacientes fallecieron como consecuencia dela inmunosupresión. Estos datos debemos com-pararlos con la mortalidad del 60-70% que tienenlos pacientes con PAF en estos estadios sin el tras-plante.

Por ello, pensamos que el trasplante no estáindicado en: 1º. los portadores asintomáticos,puesto que no existe certeza de cuándo y con quérapidez van a desarrollar la enfermedad; 2º En las

Fig. 16.1 — Paciente con PAF I en fase muy evolucionada. Se aprecia laatrofia muscular de las extremidades inferiores y la sonda vesical per-manente por la afectación vesical.

Fig. 16.2 — Se aprecian los depósitos de sustancia amiloide en unabiopsia del nervio sural (Rojo Congo).

Fig. 16.3 — Se aprecian los depósitos de sustancia amiloide en lostractos nerviosos del hilio hepático (pieza de hepatectomía).

Fig. 16.4 — Se aprecian los depósitos de sustancia amiloide en lasarteriolas de los espacios porta.

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formas de comienzo tardío (5ª década de la vida)y de progresión lenta; y 3º En las formas muy evo-lucionadas con pacientes en situación terminal.Pensamos que está indicado en las formas de co-mienzo precoz (3ª y 4ª décadas de la vida) y derápida progresión, cuando el paciente aún no estámuy deteriorado (12,13). Como conclusión, pen-samos que en espera de soluciones menos agresi-vas, el trasplante hepático puede ser útil en el tra-tamiento de algunos casos de polineuropatíaamiloidótica familiar, para detener el deterioroneurológico de la enfermedad.

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B) TRASPLANTE HEPATICO EN LA ENFERMEDAD DEWILSON

Concepto

La enfermedad de Wilson es una metabolopa-tía que se hereda con carácter autosómico recesi-vo y su alteración genética se localiza en el cro-mosoma 13 (1,2). La alteración bioquímicaresponsable de la enfermedad, no es conocida,habiéndose descrito una defectuosa excreción bi-liar del cobre por el hepatocito (3), que se acumu-la sobre todo en hígado, cerebro y ojos, los cualessufren procesos degenerativos (4).

FORMAS CLINICAS

Para su diagnóstico es necesario pensar en éstaenfermedad ante la presencia de una cirrosis ju-venil, sobre todo si existen antecedentes familia-res de hepatopatía y más aún si se asocian sínto-mas neurológicos no explicados (temblor, rigidez,disartria, salivación, movimientos coreoatetósicos,alteraciones de la personalidad, etc.). En algunoscasos, las manifestaciones neurológicas son la pri-mera manifestación de la enfermedad, siendo di-agnosticados erróneamente de otras enfermeda-des neurológicas.

Las formas de presentación clínica son muyvariables. Así, el cuadro neurológico clásico sedescribe como un parkinsonismo juvenil (síndro-me de temblor y rigidez), siendo en la prácticamucho más variado. Los síntomas más frecuen-tes son las alteraciones del lenguaje, con salivaci-ón, descenso del desarrollo escolar, escritura casiilegible, el niño no responde a preguntas y apare-ce un aislamiento respecto a los demás siendo ta-chado de insolidario, y con frecuencia suelen pa-sar por las consultas de siquiatría.

En otras ocasiones predominan las alteracio-nes de la función hepática sobre las alteracionesneurosiquiátricas, apareciendo diversas formas depresentación clínica: como una hepatopatía cró-nica indistinguible de la cirrosis hepática por otrasetiologías, manifestándose como ictericia, ascitis,encefalopatía. También puede ser la primera ma-nifestación de la enfermedad un fallo hepáticoagudo o subagudo con encefalopatía y afectaciónsevera de la coagulación. En otros pacientes pre-dominan las manifestaciones de hipertensión por-tal con hemorragia digestiva alta secundaria a va-

rices esofagogástricas y/o gastropatía hipertensi-va, estando la función hepática más o menos con-servada.

En ocasiones se asocian manifestaciones neu-rológicas con una insuficiencia hepática severa,por lo que en estas circunstancias suele ser difícilseparar los signos y síntomas de la encefalopatíasecundaria a la insuficiencia hepática de los sig-nos neurológicos característicos de la enfermedadde Wilson.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico se confirma al evidenciar losdepósitos de cobre en la membrana de Descemetde la córnea (anillo de Kayser-Fleischer) con la lám-para de hendidura. Aunque es muy frecuente noaparece en todos los pacientes con Wilson. Sonde utilidad las determinaciones de laboratorio delmetabolismo del cobre, existiendo una cupruriaelevada en la mayoría de los pacientes, siendo lascifras de cupremia y de ceruloplasmina poco va-lorables. La visualización del cobre en la histolo-gía de las biopsias hepáticas (Orceína, ácido Ru-beánico) no son patognomónicas, aunque puedenconfirmar la sospecha clínica. En estas mismasbiopsias se puede demostrar la existencia de unacirrosis hepática. La determinación de la cantidadde cobre en la biopsia hepática es de gran utili-dad, siendo la cifras normales inferiores a 10 µgpor gramo de peso neto hepático. Cuando las ci-fras son superiores a 50 µg./ gr. de peso neto, sondiagnósticas de enfermedad de Wilson. De formaaislada, la prueba más fiable es el cálculo de laconcentración de cobre en el hígado.

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es mantener unbalance negativo de cobre, para lo cual existen dosagentes quelantes farmacológicos: la D-penicila-mina y la trietilenotetramina (trientina). Ambosforman un quelato soluble con el cobre que seexcreta por vía renal (siendo la vía biliar la princi-pal vía de eliminación del cobre en sujetos nor-males). Una vez iniciado el tratamiento debe man-tenerse durante toda la vida y, por desgracia, existeuna porcentaje importante de enfermos que nolo toleran debido a sus efectos indeseables impor-tantes (leucopenia, trombopenia, dermatopatía,proteinuria, hematuria, etc). Ante la existencia de

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un desarrollo neurológico rápido y progresivo delas lesiones neurológica y ante la presencia de fallohepático agudo o crónico severo, las dosis de losfármacos quelantes deben ser aumentadas al má-ximo, y si no responde al tratamiento médico laúnica opción terapéutica actual es el trasplantehepático.

Existen situaciones clínicas en las que la indi-cación de trasplante hepático están bien estable-cidas. Así, para la mayoría de autores (5-11), seconsidera indicado en el fallo hepático agudo(FHA), en la insuficiencia hepática severa que noresponde al tratamiento quelante y en la descom-pensación hepática cuando se suspende el trata-miento quelante (5-11). Sin embargo, existen situ-aciones en las cuales se discute el tratamiento autilizar (médico versus TOH), como son los paci-entes con un deterioro neurológico sin insufici-encia hepática que no responden al tratamientoquelante (12-18). En nuestra experiencia, entreMayo de 1988 y Marzo de 1997 se han recogidonueve pacientes que fueron trasplantados con eldiagnóstico de enfermedad de Wilson, sobre untotal de 250 trasplantes. Las indicaciones fueronlas siguientes: en 4 pacientes se indicó por un de-terioro neurológico progresivo que no respondíaal tratamiento quelante (todos ellos con una fun-ción hepática grado A de Child); en 4 pacientes eldiagnóstico fue de insuficiencia hepática grado Cde Child en los cuales el tratamiento con penici-lamina había fracasado (uno de estos pacientespresentaba además alteraciones neurológicas se-veras); y, en un paciente el diagnóstico fue de FHAsecundario a la infección del líquido ascítico porE. Coli desarrollando una peritonitis aguda difu-sa.

Las indicaciones actuales de trasplante hepá-tico en la enfermedad de Wilson para la mayoríade autores (10,11,19) fueron ya definidas en 1984(20), incluyendo pacientes con fallo hepático agu-do, pacientes con cirrosis avanzada que no res-ponden al tratamiento médico y desarrollan unahepatopatía grado C de Child o un fallo hepáticoagudo. Desde entonces, la experiencia del tras-plante hepático en la enfermedad de Wilson se haincrementado, realizándose en 1994 una recopila-ción de la experiencia de 18 centros (15 america-nos y 3 europeos) donde se analizan las indicaci-ones y resultados en 55 pacientes (19). Los autoresdefienden el trasplante hepático en el FHA debi-do a sus excelentes resultados (supervivencia del

90%), mientras la mortalidad con el tratamientomédico quelante es casi del 100%. En nuestra se-rie, un paciente fue trasplantado por un FHA de-bido a una sepsis secundaria a la infección del lí-quido ascítico y está vivo a los 4 años tras el TOH.

También consideran indicado el TOH en lahepatopatía grado C de Child, pero con ciertasmatizaciones ya que con frecuencia respondensatisfactoriamente al tratamiento médico (penici-lamina, diuréticos, etc.) con una larga superviven-cia (19, 21-23). Cuando el tratamiento médicomantenido durante 3 meses falla está indicada larealización del TOH, con una supervivencia del72%. Dentro de este grupo de pacientes, si el pa-ciente presenta un deterioro rápido y grave el tras-plante no debe ser demorado (24). En nuestros 4pacientes con hepatopatía grado C, la enferme-dad se manifestó en un paciente como una he-morragia digestiva por varices esofágicas, descom-pensación hidrópica e ictericia que tras tres mesesde tratamiento no se consiguió mejorar. Los otrostres pacientes habían sido diagnosticados previa-mente de enfermedad de Wilson y estaban sien-do tratados con Penicilamina, pero al desarrollarla hepatopatía se incrementaron las dosis sin re-sultados satisfactorios. En uno de estos tres paci-entes el fallo hepático se desarrolló rápidamente(menos de 4 semanas) por lo que se trasplantó ensituación de fallo hepático subagudo. De estos 4pacientes falleció uno por pancreatitis necrótico-hemorrágica.

El aspecto más polémico de las indicacionesde trasplante hepático en la enfermedad de Wil-son son aquellos pacientes con enfermedad neu-rológica y/o psiquiátrica sin insuficiencia hepáti-ca. Para Schilsky y cols. (19) el trasplante hepáticocomo tratamiento de la enfermedad neurológicasin insuficiencia hepática debe ser consideradotodavía como experimental, es decir, que aquellospacientes de Wilson que presenten deterioro neu-rológico sería necesario esperar a trasplantarloscuando desarrollen insuficiencia hepática. Anali-zando los resultados del trasplante respecto a laslesiones neurológicas, se han descrito mejoría eincluso desaparición de los síntomas neurológi-cos y/o psiquiátricos que presentaban pacientescuya indicación de trasplante se realizó por insu-ficiencia hepática (12-14,19,20). También se ha com-probado que en los Wilson trasplantados se con-sigue una atenuación e incluso una desaparicióntotal del anillo de K-F (19). Estos mismos resulta-

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dos se han reproducido en uno de nuestros paci-entes que se trasplantó por insuficiencia hepáticay alteraciones neurológicas, estando actualmenteneurológicamente normal y con desaparición delanillo de KF. En algunos pacientes la mejoría trasel trasplante no fue completa, y la administraciónde penicilamina consiguió la desaparición de lasmanifestaciones psiquiátricas (19). Todos estoshechos sugieren que una vez solucionada la alte-ración hepática con el trasplante, se consigue unamovilización de los depósitos de cobre cerebralesy de la membrana de Descemet de la córnea (25),aunque también se ha descrito en un paciente unamayor neurotoxicidad a la ciclosporina (26).

Considerando cierta la teoría de la movilizaci-ón de los depósitos de cobre, el TOH sería unaexcelente indicación para aquellos pacientes conafectación neurológica y/o psiquiátrica, no teni-endo que esperar a realizar el trasplante cuandoen estos pacientes se asociase un FHA o una insu-ficiencia hepática. Hay pocos casos publicados enla literatura en los que el TOH se haya indicadopor afectación neuropsiquiátrica sin insuficienciahepática (15,16). Mason y cols. (16) comunican unaligera mejoría neurológica de un paciente con estaindicación, pero falleció a las 6 semanas por larotura de un aneurisma de la arteria esplénica.En nuestra experiencia, por una parte conocedo-res de que el trasplante podía mejorar las alteraci-ones neurológicas (12,13,16) y por otra que tenía-mos dos pacientes jóvenes con una progresiónneurológica muy grave a pesar del tratamientofarmacológico, decidimos indicar el trasplantehepático en ambos casos, que realizamos en Fe-brero y Marzo de 1990, respectivamente. El pri-mer paciente está actualmente 7 años trasplanta-do, mientras que la segunda paciente falleció altercer mes postoperatorio por una neumonía porCMV, cuando ya había iniciado una ligera mejo-ría neurológica (podía decir palabras simples ydeglutía aunque necesitaba ayuda para comer).El seguimiento del paciente con una superviven-cia de 7 años ha mostrado una mejoría neurológi-ca progresiva hasta la actualidad, con desaparici-ón del anillo de KF, camina, se alimenta y realizasu higiene personal sin necesidad de ayuda y ade-más tiene una capacidad intelectual normal, cur-sando estudios de informática. Destacar que eneste paciente sólo persisten las lesiones más anti-guas y que posiblemente sean irreversibles (dis-tonía axial que le ocasiona deformidades como unescoliosis de difícil tratamiento), probablemente

debido a que los depósitos de cobre ocasionaronlesiones cerebrales irreversibles (cavitación en losnúcleos grises de la base).

La mejoría neurológica conseguida en nues-tro paciente y los resultados de la literatura (16)nos animaron a indicar de nuevo el trasplante enestos pacientes, sobre todo en fases más iniciales,antes de que las lesiones fuesen irreversibles. Así,en Enero de 1995 trasplantamos dos pacientes conafectación neurológica sin insuficiencia hepáticadebido a que en un corto espacio de tiempo (dosmeses y un año, respectivamente) habían sufridoun agravamiento neurológico importante. Losresultados en estos dos pacientes han sido másespectaculares, ya que a los 6 meses se encontra-ban sin ningún tipo de alteración neurológica.Pensamos que la recuperación total sea debida aque las lesiones cerebrales eran menos severas,como demuestran los hallazgos del TAC y la RMN.

Nuestros resultados sugieren que el TOH sedebería indicar siempre que exista un desarrollorápido de las lesiones neurológicas con fracaso deltratamiento médico, con el consiguiente riesgo deocasionar lesiones irreversibles o muerte para elpaciente. Para que la recuperación sea total el TOHse debe indicar, antes de que las lesiones sean ir-reversibles, como ocurrió en nuestro primer pa-ciente. El trasplante tampoco se debe indicar de-masiado tarde, cuando la caquexia, la debilidadmuscular y las rigideces hagan que el trasplantesea un arma terapéutica demasiado arriesgada parala vida del paciente.

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