4
The Restless Legs Syndrome ± A Genetic View of the Disease Das Restless Legs Syndrom aus genetischer Sicht Juliane Winkelmann 1 * , Karin Eckard 2 , Bertram Mu Èller-Myshok 3 , Thomas Gasser 4 , and Claudia Trenkwalder 2 1 Max-Planck-Institut fu Èr Psychiatrie, Schlafpharmakologie, Mu Ènchen 2 Abteilung fu Èr Klinische Neurophysiologie Georg-August-Universita Èt Go Èttingen 3 Bernhard-Nocht Institut fu Èr Tropenmedizin, Hamburg 4 Klinik und Poliklinik fu È r Neurologie, Klinikum Groûhadern, Ludwig Maximilians Universita Èt Mu Ènchen Summary Although the symptoms of RLS have been known since centuries it was only in 1995 that common diagnostic criteria have been drawn up. Population based studies conducted a high prevalence of up to 10 % in the elderly. Up to 60 % of the patients report a positive family history. However, no gene has been mapped so far. A study on the underlying genetic model in a German population suggested an autosomal dominant mode of inheritance in early age- at-onset families. Only recently a susceptibility locus has been mapped in the French cana- dian population on chromosome 12. Keywords Restless legs syndrome ± sleep ± genetics ± familial. Zusammenfassung Obwohl die Symptome des Restless legs syndrom schon lange bekannt sind wurden erst 1995 eigene diagnostische Kriterien aufgestellt. Populationsstudien zeigten eine Pra Èvalenz von bis zu 10 % in der Bevo Èlkerung a Èlter als 65 Jahre. Bis zu 60 % der Patienten haben eine positive Familienanamnese. Trotzdem wurde bis jetzt noch kein Gen fu Èr die Erkrankung kartiert. Studien in einer Population u Èber das der Krankheit zu Grunde liegende genetische Modell ergaben einen autosomal dominanten Erbgang bei Patienten mit einem fru Èhen Er- krankungsbeginn. Innerhalb einer franzo Èsisch sprechenden Population in Kanada konnte ein Susceptibilita Ètslokus auf Chromosom 12 identifiziert werden. Schlu Èsselwo Èrter Restless Legs Syndrom ± Schlaf ± Genetik. Symptoms and pathophysiology of the restless legs syndrome (RLS) Although the symptoms of RLS have been known since centuries it was only in 1995 that the International RLS Study Group has been drawn up common diagnostic crite- ria [31]. The four minimal criteria that are obligatory in order to diagnose RLS are 1) an urge to move the limbs, usually associated with paraesthesias and/or dysaesthesias, 2) motor restlessness, 3) symptoms that are exclusively present or become worse during rest with a partial and temporary relief through activity, and 4) symptoms that are worse in the evening or at night. Additional symptoms that can often be present are 5) problems with initiating and maintaining sleep, 6) periodic limb movements, 7) normal neurological examination, 8) a clinical course of the dis- ease that can either fluctuate or be continuous and finally 9) a positive family history [31]. The publication of these criteria was a prerequisite for comparing epidemiological and genetic investigations and numerous studies have been performed since than. This article provides an overview of epidemiological and genetic studies in RLS. A recent investigation on the likely mode of inheritance of the disease is summarized and investigations on the molecular background of the dis- ease are reported. Finally, future strategies for linkage studies to identify a gene locus of RLS are discussed. Epidemiology of the RLS Although the awareness of the disease has always been very low RLS is thought to be a common disorder since its initial description. Ekbom found symptoms of the RLS in 5 % of otherwise ªnormalº subjects [7]. A mailing popula- tion based survey studying the prevalence of the RLS was conducted by Lavigne and Montplaisir, who found symp- toms related to the RLS in as many as 15 % of respondents * Prizewinner of the German Sleep Society 2002 Correspondence: Dr. med. Juliane Winkelmann, Max-Planck-Institut fu Èr Psychiatrie, Schlafpharmakologie, Kraepelinstr. 10, D-80804 Mu Ènchen E-Mail: [email protected] Somnologie 6: 3±6, 2002 ã 2002 Blackwell Verlag, Berlin ´ Wien

The Restless Legs Syndrome – A Genetic View of the Disease : Das Restless Legs Syndrom aus genetischer Sicht

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: The Restless Legs Syndrome – A Genetic View of the Disease : Das Restless Legs Syndrom aus genetischer Sicht

���� ����� ��� �

��� �������� �� �� ����� � � �� ���� ���� �� ��� ���������� �������� �� �� ���� ��� � �������� �����

����� ������������ ���� ������� ������� ��������� !"#�$� %"#��! ��!!��&� ���'����� %������������ ��� !�� �" # ������ ��$� !����������% ������&�����"�����% ��$ ��� ' �(����� ��$� )�� ����� *����&��������� ���� ����� + �,������$� ��$��� � � -�� ���� *���� # ������ ��$� ���&� ����.� % /��(��0 )�� �" � � !���"�� �" ��$� *��������% )�� �"�� ���1����� % ���� ��������� � + �,������$� ��$ ���

������� ������� ��� ���&���� �� �� ��,� (�� " �� �� �� �� ������ �� ��� � �� � �223 ����

����� ��� ����� �������� ��,� (�� ���� �&4 !�&������ (���� ������� �� ������ � ���&��,��� �� �� �& �� �56 � ��� �������4 +& �� 756 �� ��� &���� �� ��&��� � &�����,� ������

�������4 /���,��% � � � ��� (�� ��&&�� �� ���4 � ����� � ��� � ������ � ���� �����

� � ����� &�&������ ������� � ��������� ���� � � ���� �� � ������ �� � ����� �� �� � ��� ��������4 8 �� ���� ��� � �����&��(����� ����� ��� (�� ��&&�� � ��� 9�� �� �� �

��� &�&������ � ���������� �'4

�� �#��! �������� ��� �� ����� � ����& � � ����� � ��������4

������������ 8(���� ��� ���&���� ��� �������� ��� �� ���� ���� �� � (�"� � �� � ����� ����

�223 ��� � ��� �������� )������� ����������4 !�&������ ������� .���� �� � !��$,��� .,� (�� .� �56 � ��� -�,�$�"��� �$���� ��� 73 :����4 -�� .� 756 ��� !���� �� ��(� �� �

&�����,� 9������ � �� ���4 ����.��� ����� (�� ;��.� ��� "�� �� ��$� ��� <�"�� "�

"�������4 ������ � �� �� !�&������ �$(�� ��� ��� )�� "���� .� ��� �� ���� �� � ������������� ���(� �� � ��������� ���� � �� <�(� (�� !���� �� ��� �� �� ���$�� <�

"�� "� �(�� 4 # �����( �� �� ��� .�$����� �&����� �� !�&������ � )� ��� "� ��

�� �����&��(�����$����"�� ��� =�������� �' ��� ����.���� ����� 4

�"���!!���#����� �������� �� �� ���� � ������ � �� ���"4

��� ���� �� ���� ����������� �� ������ ��� ������ �����

������� ��� ���&���� �� �� ��,� (�� " �� �� ���� ������ �� ��� � �� � �223 ���� ��� # ��� ���� �� ������� ����& ��� (�� ���� �& ����� ��� ����� ����� ��� >��?4 ��� ���� �� ���� �������� ���� ��� �(������� � ����� �� ��� ��� �� ��� �@ � ��� �� ��,� ��� ���(�%������� ���������� ���� &������������ � �A�� �������������%'@ ����� �������� ���% �@ ���&���� ���� ��� �������,���&���� � �� (����� ����� ���� ���� ���� � &������ � ����&����� ������ ������ ����,���% � � 0@ ���&���� ���� �������� � ��� �,� � �� �� ���4 ������� �� ���&���� ������ ���� (� &���� � ��� 3@ &��(���� ���� � ������ � ���� ��� � ����&% 7@ &������� ���( ��,��� ��% B@ ����� ���������� ����� ���� % C@ � ��� ���� ������ �� ��� ��� ���� ���� �� ������ ��������� �� (� �� �� ���� � � �� ����2@ � &�����,� ������ ������� >��?4 ��� &�(������� �� ������������� ��� � &����D������ ��� ���&��� �&������������

� � � ���� � ,�������� � � � ������� ������� ��,� (�� &�������� �� �� ��� 4

���� ������� &��,���� � �,��,��� �� �&������������� � � ���� ������� � ��4 � ���� � � ,�������� � �����"��� ���� �� � ������ �� �� ��� ������� �� �������.��� � � ,�������� � � ��� ��������� (��"��� � �� ��� ��� ���� ��� ��&�����4 9� ����% ������ ��������� ��� �� "��������� �� ��� ���� � � � ����� �� �� ��� ���������4

� ��������� �� �� ���

������� ��� ����� ��� �� ��� ������� ��� ������ (�� ,��� ��� �� �� ������ �� (� � ����� �������� �� �� ���� ����� ������&��� 4 ��(#� ��� � ���&���� �� ��� �� � 36 �� ��������� E �����F ��(;���� >B?4 � ����� &�&��� ��� (���� ���,�� ������ ��� &��,��� �� �� ��� �� ����� ������ (� ��)*�� � � �#��+��!�% ��� ��� � ���& ���� ������� �� ��� �� � �� �� � �� �3 6 �� ���&� �� ��

��� ����� �� ��7% '55'

G !��.��� �� �� ��� ����� ����& ������� '55'

=�����&� �� ��H ��4 ���4 :���� � I� "���� % ��� !�� �" # ������ ��$� !����������% ������&�����"�����% )���&��� ���4 �5% � C5C50 ��$ ��� < ����H ;� ��J�&�&��"�4�&4��

��� ����� �� ��7% '55'

� '55' -���"���� �����% -���� K I��

Page 2: The Restless Legs Syndrome – A Genetic View of the Disease : Das Restless Legs Syndrom aus genetischer Sicht

��� ����� �� ��7% '55'

�� ��� 9�� �� �&��"� =� ���� &�&������ >�'?4 �5 6 �����&� �� �� ���� ��,������ (� � ��&��� � ����& ����������� ����" ��� �������� �� ��� D������ ���� ������4 ������" ��� �� ���� ����� ��� ���� ��� ��� ����� �������� ��,� �� (�� &�(������ �� ���� ���� � � ���� D������ � ��� �����&���� ����� � �� ��"�� ����� ��� �� �� ���4 ��� �� ����� �(���,�� � �� ��� � ������ �� ��� ������ �� �� ��������� �� � ������ �� � �� ����� �� -������% �������� ���� ������� � ���� ���,�� � � ��,����� � �������� &��,��� �� ���� ��4 ���� ���% &�&������ (���� ���������� ��� ���� ���� �������� �� �� ���� &��������4 �#�"���" �� ��4 >'5? �,������� ��� &��,��� �� �� �� � � &�&� ����� (���� ���,�� �� ��� ������� ����� ��� ���&� �� ��������� � � ���(����� ����� �� ��� <������ L�<�8@% ������� �& &��;��� �� ��� I���� /����� 8�� ������ �� � ���� ��� �� � � ������� � �� � =���(��,������� ��� ���� L�8*#)� !��;�"�@4 # ���� ����� ��� ���� ��� ������������� ������� �� ��� ���� ���� =������� �� ��� # ��� � ��� �� �� ����� ����& ���� ���� �� ��� ��� �����&���� ����� ����� D������ �4 # ���� ��&���� ����,��� ��� ���&�� �� ��� ����� ,����� ���(�� ����,����� &��,��� �� �� �� ��� 24C 6 � ��� &�&������ � 73 �����4 # ������� �� ���� ���� �������� ����� ������ �� �� 4 # �� �����% ����� ������� ������ � �D������ ������(���� >B?4 # ��� +�% � � D������ �������� ������ ���� �������� �� �� ��� ����� �� ��� �227 )� ���"�-���,����� ���" 9������ ���,����� �� ���,��4 ��� &��,� �� �� �� �� � ������� ���� �� ���� �6 �� &������&� ����� (����� �C �� '2 �� �(��� �5 6 �� ����� ��� (� ���� �5 �� B2 ����� >�2? � � ��������� ����� �������&��,��� ��� �� ����� � ��� ����� ������� &�&������ 4 # � �� ��� ���&�� �� '55 ���� % ��� �C�70 ����� � �� �D������ ���� ��,����� ���� ��%0 6 ���� �������� ������ >'B?4 # ������� �� ����,��% ����� ���� � ��� &��,� �� �� �� �� � ��� ���� &�&������ &�� ��� �� � ,��� ���������� �� �� �(��� 547 6 � �� �&��� >'�?H � �� � � ���3B &������&� �� � � /����� ����� � &����� ��� ��� <�� ���� ��&����� ���&���� �� ��4

����� �� �� ���

��� ����� ������&��� �� ��� �� �� � ���������� ������������� (��" �� ,++��"�� � ��� E����(��" �� *��,��� ��� �����F &�(������ � �2'� >�C?4 /���,��% � ���� �����������&� � � ��� ���� ���&����� (� ��(#�4 /� ������(���������� ���� �&&��� � ��������� ���� � � � ������ �� ������ �� �� ����� � �� �.����� ��� � >B?4 �� �� ��� % �� ������� �� (����,�� ���� ��� �� �� � E� ������� ��������F�� ����� � � &��&����� �� &���� ��% ���� ��������� �� � ���� E�(��� �A�F >'�? �� �(��� 25 6 >�7?4 ��,���� �������� ,�������� ��� ������� �� �� �������� �� � ������� �&�&������ � �� �� &���� �� (�� � �� ������� ������� ��,��� ������ &���� �� � ���,���� �� ������,�� �� ��� � �������� � ����� �� ,����� ��� ��� ���� � � ��� ���� ��� �� ����� �� �� ��� �������� �����4

# ��� ����� �� 30 &���� �� ���� ��% ,��# � � ���#)��� � � &�����,� ������ ������� � 73 6 �� ����� ����� >�B?4I�� ��(���&� �� ����&����� � � � ����&����� ��������� � ���.��% 2' 6 �� ����� '3 E����&�����F �����% (��� �� � �� 6 �� ����� ��� ���� �� ������� �� ��,� ������ ���� �� &���&����� ����&���� ��&����� ����� ���������(��� �� (� ��������4 # &���� �� ���� � &�����,� �������������% 3C �� '07 &����(�� ����� ����� ������,�� L'�47 6@���� ��&����� �� ��,� ���&���� �� ����� � ���� ��4 # ���� ����� ��� ��� ���� �� ���� ���� ����� ��� &��������

(���� � ��� ������ ������� ��&����� (� ��� &��(� �4 ���������� ����� ���� ��� ���� � ���� ���� ����� ��� �� ������ �� ������� (� ����&�� � � ���,���� E��� &����(��F%(�� ���� ��� �� �� ��� ��� �� � ������,�� �������� ���(�� �� ������4 �#��+��!� � � �����"��� ��&����� ����7� 6 �� �'B �� ������,� ��� �� &���� �� ���� ��% ��� ���� ������� �� ��� �������� �� ��� # ��� ���� �� ������� ���&% ��� �������� ����� ����� ������,�� >�3?4 �������& ���&����� � ����� �� 372 ����� ����� ������,��% ������ �C42 6 ���� ��&����� �� (� ��������4 ��� % ��� � ��� ��� �� �� ������ (� ������ � ���,��� �� ����� ���� �� ����� ������,��4

# � ����� &�������� (� ��� ���& �55 � ��� &���� ������ �� ���� � ���,����� �������� ���� � ��� �����.��D������ ���� >�0?4 ��� ��(;���� ���� ���������� ������� �� ����� ������ ������� ������ � � ���� �������.�� �� ��, � � E���� ��� &�����,� ������ �������F% ��� �� ����� � ������ ����� ������,� ��� �������� ���� �� ������� ����� &���� �� � ���,���4 # �� �����% ��(;���� ��� � �� �� ��� �� �������� ������,�� � � � �� �������� ��� �� &���� (�� (������ �� ,������ ����� � ���� ���������� �� E&����(��&�����,� ������ �������F4 � E���� ���,� &�����,� ������ ��� ����F ��� &���� � � �0 6 �� ��� ����� &�&������ % ���� �������� �5 6 ������ �� E&����(�� &�����,�F4 #� �C' &���� ������ E����&�����F �� ���� � ���.��% ������ ������� ���&�����,� � 0' 6 � � &����(�� &�����,� � � ������� �' 64

=�� ���� ��������% ���� �� �� �� � ���% ,����(����� ���� � � � ���&���� � � ���������� �������� ��,� (�� ���&���� (����� �������� � � �&������ ����� �� �� � � ��(�� �� �������4 =� ����� ���% ����� ��� � ������� �� � ��� ���� ��������% ����&� ��� � ��� �� �� �� � ��� � ���� ���� ����� L'342 ,�4 '24' ����� � ��� ����� (� �#��+��!��� ��4 >�3?% �340 ,�4 0B4' ����� � ��� ����� (� ����������� ��4 >�0?@4

��� �� ������� �� �� ���

��� &����� �� � ������ �� ��� (�� ������(�� � �� ����������4 ��������� �� �� � ������ ������� ���� �� ��� ���� � �� ����� ��������� ���� � � ���� �� � ���� �� ��4 ��(#� >B? ������ ���� �� ��� ��� E��,���� ��������� ����� � ���� � � ���� �� � ������ �� ������ &��( �(��F4 9������ ����� ������&��� � �� �������� ���� � &��� ��� ��������� ���&���(�� ���� ���� � � � ������ �� �������� �� ��!!#�-#����� >�7? � � .�/��*� >�5? � ��#��!��� >�?4 ���� ���% ��,���� ���� �������� ���� ����,� (�� ������(�� � ���� ������4 �#���*�� �� ��4 �� &����� � ������ ���� ���&���� �� ��&���� �� �,�� � � ������ �4 # ��� � ������ �� ��� � ��� &���� �% ��� 2 ��( �� � �� ��� ��(���& ��� ���� �� (� �������� � � ��� �������������� ��������� ���� � � � ������ �� >�0?4 ��� �� �� � ��� ��� � ��� ���� � ������% �� ������(�� ��� ����� ���� �(���,�� � ��� ����� ���� ������ �� ��� ��4 # � � ,�������� �� 3 �������� � ������ �,��� �� ��� ���� �� �� �� � ��� � ������� � ������ � >��?4

��� &�� ��� � �� � ����&���� ��� ���� (�� ���������� ������� �� �������� ��% � � �,��� �� ��� � ��������� �� � ��� � ����� � ������ � ��� (�� ��� � � � ��(����� �������� >C% ��% '3?4 � ����&���� �� � &�� ��� � ������� (�� ������(�� � ��,���� � ������� �������� ����� ����4 #� ��� (�� ��� � �� (� ������ (� E� ���(��F ���� ��� � � ��� ���� �� ��&� ��� ��� ��������� ��&��� ��D�� ���4 =������ ����&��� ��� .����*�#�0! ������� >C% 2? ���&� �����(����� ������� L�=�@ >�% ''?4 �"#��! �� ��4 � ,���� ���� &���� �� ���� �=� � � ��� � � ��� ��(���& ��

0 ����� ��������� �� ��1

Page 3: The Restless Legs Syndrome – A Genetic View of the Disease : Das Restless Legs Syndrom aus genetischer Sicht

���� ����� ��� 3

�=� � &���� �� �� � �(��� 03 6 L M '�@ >''?4 # ������ � ��% ���� � ���� ��(���& �� �� &���� �� ��&��� ������ �� ��� � ��� �����&����� (� ���� &�� �� �� � ��� �� � ������ &����&����������� ����� ���4 ��� �� ����� ��&������.�� ��� &����(����� �� �� ��� �� ��� � �������� ��&� ��� �4 /���,��% �,��� �� ���� ��&� ���=�� ��&���� � ��� �=� � � � ��� � ��������� ����������� �� �� ���"� 4 9����������% ��� &����(����� ������������ �� ��� (� ������ (� � ��&� ��� ��� �����������&���% �� �� �(,���� (������ ��� �� ��� ��������� " �� �� ��� ��� ������� �����,� ��������� � � � ������� �����,� ��� �� ��,� (�� ������ ��� � ��4 # ���� ��� % ��� &���� �� ���� �=� � � �� ��,� ���������� �&� ���� ���� �� ����(���� E�( ����������F � � � � ��� �� "��& � �� � ���� ���� ���� ����� �� �� �� ���� ����� � ���� ������ ���� �&� �� ���� ����� � >��?4

������� ����!��� �� �� �����! ���"�

�� ��� (�� ���� �� �� � ������� � ���� (���� � ��� ��� ���� �(���,���� ���� ��� "�� �������� ���� �� (� ��� �� ����� ����&4 ��,���� ������� �� ���� &������� ���� ������ ������ ���� ��� ��&�����,��� �� ��� ���&���� �� ������� � �� �� ������ �� ����� ,����(�� >��% 'C% '2?4 ����������� ���� �� ������ ���� &������� ���( ��,��� ��L!�@ �� (� � ���� ������ �� �� >'2?4 ��� � ��� �� ���������� �� ������� ��� ���� � ������ �� ���� ���� � � ��� ����� � ��������� ������ �� ��� �������4 �� ��� � ��� ����� �������� ��� ��� ���� �� ��������� ���,���� (� ����� ���&���� ����� � � ������ ���� � � ���&��� ����&������ �����4 ������� � �� ������� �� ������� � ��� ����������� �� ����% ����,��% ���� &���� �� ���� �������� �� ��� ������� ������� � ����� � ����� �����4 ��� � ��� ��� �� ���&������� ��� ������ ��� ��� � ���� (���� �� ����� � � �� ��� ����� �� � �&������ ���� �� ��� ��� ��� � �� �&����� � � ����� ��� ��� ���� &������4 # ������� % �� � ����� �������� ��,� (�� ��� �& ��� ������ � � ��� (��������� ��� ������� 4

��#�� ������ � ���

8 �� ,��� ������� ������� �� �� "�� ������� � �� ���� ���� ��,� (�� &�(������ �� ���4 #"�!#� �� ��4 >��? ��&�������� � ,�������� �� 7 ���� "� ����� ���� �� ��� ��� ��� ������ � ��������� ���� � � ���� �� � ������ ��4� "�� ������� ���� &�������� ��� ,������ �*����"��� (�� � �� "�� ��� (�� ��� � � ���� ������4

� ����� ����� ��� �� ������ � ��� ���� ������ �� ����(�� (� %���������� � � �����"��� >'3?4 �� � ��������&% &������&��� ���"��� ������ �� '' �� ������ � ������ ������� >7?4 ��� �� ��� ������� � �����&����� (� ������ ��&��� ���� � � �&�������� �� �� >'0% '7% 'C% �5%�7? �� �� ��"��� ���� � �� ���� ��� &����� � � ,��,�� � ��� �� ���� ������� ������� ��� � ,��,�� � ��� &���� &�������� �� ��4 =� ������ � �� ��� ����� � �� ������ (� ��&������.�� �� (� � ,��,�� � ��� ������� �� ���� ������� �������% (���� � ��� " ������ �� ��� &�������%&����&�������� �� &����������4 ����� �� ���� �,��� ������ ���� ���� � ��-� � ����&��� ��(� ��� ��&��,���� ���&���� >'% '7?4 � "�� � ������ ��� ���"�������� % �� ������ �� % ��� � �� ��� ������ � �����������L�/@% ��! =�������������% ��� ��&��� � ��� �&����� � �L���@% ��� ��&��� � ����&���� L�� �� �3@% ��-� � �� ��&��� ��(� ��� L���7% ����% ����% &� � � '@ �� ���� ����� � � ��� ��� �� ��(� �� �� ��� ���� � ����&��� L���� ������ 3 D��@ ���� &��������4 *� �,��� �� ��� �� "��

����� (� ��� � ��� � � �� ����� ����������� ���� � � ��� � ,�������� ������ >7?4 � ����� � ��� ����� ������� &�������� � ���� ������ L� &�(������ ����@% ��� ���� � �� ����� � �,��� �� ��� �� "��4

���� ���% 2�!�����! �� ��4 &�������� � &�&������ (�������� �� ���� ����� ������ � ��� 9�� �� =� ���� &�&� ����� >0?4 <��� �� ������ � �� � ,��,�� � ��� ��&��� ���� ��� ������� L�� �� �3% ���% �/% � � ��&��� �� �����������@ ���� � ,��������4 � ���&����� �� ��� �� ���� � � � ���&� ���D�� ���� (����� ����� � � �� ���������� ���� ������ ���� ��,� � ��;�� ������ � ��� ,�� �� �(����� �� ��4 ���� � ������������� � ������ ������� ���� �� � ��� � � !�� � ��� ��������� � �� ����� � �� �������� 4

������������ �� ��� � ���� � ,�������� � ��� � &����(��������� �� � �� ��� �������� ������4 �� ���% ����� �� � �( ,���� � ,�������� � ��� �&������� ��� &�� ���&� �� ��4� ����� &����(����� ��� � ������� �� �� "�� �� ��� ����&��� ������� �� ��� � ������ � ���� ����� �� ��� �������49����� � ���� ������� ��� (���� � � �������� �����& ��� �� ��� ���� �� � ������ �� � � � �������� �����&��� �� ��� ������ ���D�� ���� �� ���� �� ��� &� ���� �� �� ����������4 8�� ���& ��� ��� ����� ���� � ,�������� � &�&��� ��� �� ��������� �2B �� &���� �� � � &�������� � ��� ��� ���&��� �������� � ������ �� � ,������� ��� ������"��� ���� �� � ������ �� >�3?4 9� ���� '�C �� ����� &� ��� �� ���� ����� � ,��������% � ����� �� �� � ����� ����� ������,�� �� &����(��4 �������� �� ���� (���� � ������ &���� �� ��� �������� ��� ����� � ���,����4 �� �&� �� �� ���� ���������� �� �� E��������F �� E � �� ������F =��&��� �������� � ������ ��� &�������� ������� �������� ���������� ������� �� ��� ��� �� �� � ����� ��� ������� ����� ��� ��������4 ��� ���&� ���� ������ ����H �� �� � ��� � �5 ����� � � � �5 �����4 # ��� ��� �� ���& �������� � ������ ���� �� ��,����� � ��;��� � ���� ��������� ���� � � ���� � �����������������&� � �4 # �� �����% � ��� ����� ���&% � �,��� �� ���� ��;�� � � ����� (� ���������� � � ��� ���� ��"��� ������ � ������ �� ��� � ���� �� ������ &��(�(����� >�3?4 ����������� &����� ��� � � ����� �������� ����� ��� � ��������� ������ ���� ���� � ��� � �� �������� ����� ����� �� �� � ��� �� ���&���� � � ������ ���� ���� � ������������ ������� ���� �������4 ������� &����� ��� � ������ �� ��,� (�� ������ ��� � ����� ������������ ���&��� � ������ �� ��"� 3����!#�0! �������% 4�/�"����0! ������� �� (����� �� ���4

���� ���� ��� 2�!�����! �� ��4 &�(������ ��� ��� ��������� � ��� ��������� �� � ��;�� �����&��(����� ����� ����� � ���������� �'D >3?4 /���,��% ����� ������� �� ����� � &��������� � � &����� % � ����� ��� ���� ������ � ������ �� �� ��������� �������,� (��% (������ �� ������ ������� ������� ���D�� ��% ����� ��� ���D�� � ����.� ��� ������.���� ���� � � � �� ��D�� � ������� ��,�� ����4 #� ���� ���� �� � ������ �� � � �����&��(����� ������ �� ����� �� ��� � ��(���& �� 9�� �� =� ���� ���������� �� ���� ��� �������� ���� � ������� � ���� ����� ��� (� � ,��������4

=� ������ ��� ������������ ���� � ��� �&&��&����� �� ������ ������% ������ ������� ������ � ,������� ��� ��� ����&������ �� �� � � ������� ���� � ��� ����� &�� ���&� ����� �������4 ����� ���,���% �� "�� ������� �� (� &�� ������ � ���� &�&������ � ��� ������� ���� �� ��� �� ������ ��( &��� ������ �� ��� ��� ������� ����D����(�������� >C?4 #� �� (� ��&����� ���� ����� � ,�������� � ����&��,��� ��&���� � �� � �������� � ��� ��������� � ��������� (���� �� � �� �� ��� ��4

��� ����� �� ��7% '55'

Page 4: The Restless Legs Syndrome – A Genetic View of the Disease : Das Restless Legs Syndrom aus genetischer Sicht

��� ����� �� ��7% '55'

�����

>�? -�� ���� -H �������� ���4 !�������� *����� *�������� �0�H�73�'5�% �27�4

>'? -��� �% ������ % <��� �% ���(��� �% �� �&������ :H ���������� � �� ��� �������� ��� �� ����� ���� ��� �.�&��H � &�� �&����,� �� ������� �����4 =� : *����� ��� ��H '03�'0B% �2C74

>�? -���� �H + ���(�� ������� � � � ������� �����,� ���������4: *����� '03H 353�3�5% �22C4

>0? ��������� �4 �����"� �% �� �&������ :% 9����� !�D�� *% �� ����� �% =���� ��� ��% ������� ��H ��&��� ���� ���� ��� ������� � � �������� ��� �� �����H � � ���� ���������� � ������4 *������� 3BH ��50���57 '55�4

>3? ��������� �4 �����"� �% �� �&������ :% ��D����� �% ��� �� �%������� �H ��� ��������� �� � ��;�� �����&��(����� ����� ����������� ��� �� ����� � ���������� �' D4 �� : /�� �� ��472H �'77��'B5 '55�4

>7? ����� � �% I������ <% =������ ������ �% ��� "������ =%��$���� �����" -% 8����� I4 ������ �H ��������� ���� � ��������� ��� �� �����H � ���� ����� � � �,������� �� ''�� ������ � ��4 ��, ������ ��H CB% �2274

>B? <"(�� )�H �������� ��� �� �����4 *������� �5H 7C�CB�%�2754

>C? ������ �% I� "���� :% ����� � �% ��� "������ =H �� �� ��� �� ��� �������� �� �� �����4 : �� *����� �����% � &����4

>2? /� �� �� N� ������� =����(�����,� �������� ����&H � �,��� � �� ��� � � ��� ��������� ��&��� ���� �� ��&� ��� � � � ���(�� � /� �� �� N� ������� �����������4 =��� B'H 2B��2C�% �22�4

>�5? /��.� � :H /��������� ���������� �� E�������� ���F4 ����� �� BH �'���'�% �23B4

>��? :�� �� I% I������ �% �� �� �% =���� � �% <��� (�� -%�..��� � �% ��� ���� <% ������ <% /��"�� )% !�������� �% /� � I% ������� =% ���� -% -�� �% 9�..� � <% ��=�����" �%9�� �% 8�� :H =��"��,����H ��������� � �� �� "�� � ������ ������������ ���� � � �������� �� �� �����4 ����& ��������'�H '�0% �22'4

>�'? �,� � �:% �� �&������ :OH �������� ��� �� ����� � � ����&(������H &��,��� �� � � ���������� ��� =� ���� �4 ����&�BH B�2�B0�% �2204

>��? �..��� � �% I������ ��% /��"�� )% =���� � �% ������ <%<��� (�� -% !��������� �% -�� �9% ��� ���� <�% ������� �%:�� �� I�H ������� �� &� ���� �� � � � ����&���� � ��,� �� ������� ���� � � �������� ��� �� ����� &�������4 ��, ��� ��� �0H ������7% �2224

>�0? �� �� � !% =���� � �% =��� ���� 9% ������ <H 9��������������� ��� �� �����H �� ���� ������ �&4 # H �������� ����=% ������ <% �������4 ����&AI�"� ��������H *������ /������%<&���������% � � � ���� <,������ 4 *�� O��" =���H ��, � !����H '���3% �2C�4

>�3? �� �&������ :% -������ �% !������ �% �,� � �% �&����� 8%��&��� �� !H =�� ����% &������ ���&���% � � � ���� ������ ��������� �� �������� ��� �� �����H � ����� �� ��� &���� �� ��� ���� ���� �� ��� ���� ��������4 ��, ������ �'H 7��7% �22B4

>�7? ������ 9��� ��� :=% ����" 9H 9������$��� �������� ,� !���� ���% +���"���� � � &���$����������� /�&�"� ��� ��� � ���� <� �������$�� 4 =� �� *����� �H ��5���3% �2054

>�B? 8 �� I% :� "�,�� :H �������� ��� �� �����H ��� ���������������������4 *������� 0BH �0�3��00�% �2274

>�C? 8&&� ���� /4H ���(��� ��� *��,� "�� "����� B�� ��4 -�� �� H �4 )���� &4 �BB0% �2'�4

>�2? !�����&� -% O�� �% 9� % ����� )% /� � I�% !��,�� =H<&��������� �� �������� ��� �� ����� � ������4 ���� # ��� ������ � '0H '��B�'�0�% '5554

>'5? �������� �:% ��� "������ =% /�(������" :% )��� +% -���� )H!��,��� �� � � ���" ������� �� �� � � ������� &�&������ H ����<�8 �����4 ������ � � ���(����� � ���(�� <������4*������� 30H �570��57C% '5554

>'�? ������, !H �"������� � � �������� ��4 *�� O��" =���H =�� (���� + �,������ !����% �2234

>''? ������ % /�� :% ����� 8% ��������� �% !�.� ��" /H ����& ��� ���(� �� � �&� �����(����� ������� � #� ��� �=�� ������� ������ �� �������� ��� �� �����P4 *������� 3� L7@H �75���75B% �22C4

>'�? �� <)% ���� �% ��� �:% �� <% I� �=% )�� ))H ����������� �� ����� � � ���� !�&������ H � ����� � �� �&���4��,4 ������4 �7H 3BB�3B2% '55�4

>'0? ��� "������ =% ����� � )% !��������� �% I����� �% ������. :%)�� � �% )�.� ����� :% )���� /!% ���� �% )� .�� �H ��&� �����&� �� ������ � � ����&����� �������� ��� �� �����H � ���(�� (�� �% ������,�� �����4 ����& �CH 7C��7CC%�2234

>'3? ��� "������ =% =������ ������ �% ������ �% 8����� I/H =�� � ��� ���&���� � � &����(�� � ����&���� � � ���� "� ���� ���������� �������� ��� �� �����4 ��,4 ������ ��H �C2��20%�22B4

>'7? ��� "������ =% I����� �=% ����� � )% =���� (��� !H �������� ��� �� ���� � � E&������� ���( ��,��� �� � ����&F4 ���*��,� ��.� B'H 0'3�0�7% '55�4

>'B? +��(�� :% *�����$� -% =����� *% <��� =H �������� ��� �� ����� ��� ���"� ��� ���� 4 <�� *����� 07H �B��2%'55�4

>'C? I������ �% /� � I% =��� % 9�� �H ���� � ��� � ��������������� ��� ���� ������ �� � � &������� ��,��� �� �� ����&H� �� ����� ������� �� ��� � ��� ��� �&�����P ��, *����� 0�H�52���2% �2C74

>'2? I������ ��% !��������� �% /� � I% �..��� � �H �����(�� �� &�����,��� � �������� �������� ��� �� �����4 ���� *����� 0BH�'�2��''5% �2254

>�5? I������ ��% I� �� �% /� � I�% ����� )% ����� �%=��"��,���� �% )�,�� *H � ���(�� (�� � �� ����.�� �� ������� ����� �� ������� � ,����� &����(�4 ����& �7H �'B���'%�22�4

>��? I������ ��H � � ��� ��� # ��� ���� �� �������� �� �� ���������� ����&H ������ � (����� ���� ���� �� ��� �������� ��� �� �����4 ��, ������ �5H 7�0�70'% �2234

>�'? I����� �=% ����� � )% I� "���� :% -���� �� �% -�� �� (�� +% !� .�� �% ������ �% ��(� �% 8����� I/% ��� "��� ��� =H � �� ����.�� �� ������� ����� �� &������� � &���� ������ �������� ��� �� �����4 *������� 3'H 200�235% �2224

>��? I� "���� :% I����� �=% ��� "������ =% ���� �!H !����������( ��,��� �� � ���� ������� � � ���� �(��(��4 ��, ��� ��� �3H B3'�B3�% '5554

>�0? I� "���� :% I����� �=% =������ ������ �% ������ �% ���� � � �% O���������� �% ��� "������ =H =�� ���� ���������������� � ���D�� �� �� ��� ���������� �������� ��� �� ����� � � &�& ������ �� �55 &���� ��4 ����& '�H 32B�75'% '5554

>�3? I� "���� :% ��$���� �����" -% I������ /+% /��" -% !�� �� �% !������ /% ����$��� �% ������ �% ��� "������ =H ����� ��� � ������ �� �������� ��� �� ����� &��,���� �,��� �� ��� ��� �� � � � � ��������� ���� � � ���� �� � ������ ��H����& '0 ��5'4

>�7? I� "���� :% ��� "������ =H !����&��������� ��� �������� ��� �� �����4 �"������� ��� � ��� 9������ 4 ��� *��,� ��.�% B'H �55��5B% '55�4

7 ����� ��������� �� ��1