C L A U D I A T R E N K W A L D E R , U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N G Ö T T I N G E N , E L E N A - K L I N I K , K A S S E L

UPDATE THERAPIE DES RESTLESSLEGS SYNDROMS

Changes :5. The occurrence of the above features is not solely accounted for assymptoms primary to another medical or a behavioral condition (e.g. myalgia, venous stasis, leg edema, arthritis, leg cramps, positional discomfort, habitual foot tapping).Specifiers for clinical course of RLS/WED:A. Chronic-persistent RLS/WED: symptoms when not treated would occuron average at least twice weekly for the past year. B. Intermittent RLS/WED: symptoms when not treated would occur on average <2/week for the past year, with at least five lifetime events.Specifier for clinical significance of RLS/WED:

2014

Changes :5. The occurrence of the above features is not solely accounted for assymptoms primary to another medical or a behavioral condition (e.g. myalgia, venous stasis, leg edema, arthritis, leg cramps, positional discomfort, habitual foot tapping).Specifiers for clinical course of RLS/WED:A. Chronic-persistent RLS/WED: symptoms when not treated would occuron average at least twice weekly for the past year. B. Intermittent RLS/WED: symptoms when not treated would occur on average <2/week for the past year, with at least five lifetime events.Specifier for clinical significance of RLS/WED:

2014

Chronisch persistierendes RLS: Symptome müssen mindestens 2x wöchentlich im letzten Jahr aufgetreten sein

SEKUNDÄRES RLS

• In Verbindung mit:• Eisenmangel• Terminalem Nierenversagen • Schwangerschaft

• Sekundäres RLS kann mit Rückgang des Auslösers (z.B. nach Schwangerschaft) abklingen

• RLS bei Dialyse sistiert zu 90% vollständig nach Nierentransplantation (Winkelmann et al, Mov Disord 2002)

4

Winkelman JW, et al. Am J Kidney Dis. 1996;28:372-378;Collado-Seidel V. et al Am J Kid Dis 1998;Lee KA, et al. J Womens Health Gend Based Med. 2001;10:335-341. Berger K, et al. Arch Intern Med. 2004;

„SECONDARY“ RLS IN DIALYSIS PATIENTS HAS A SIMILAR GENETIC BACKGROUND AS

IN PATIENTS WITH PRIMARY RLS

Je mehr Komorbiditätendesto höher ist das Risikoan RLS zu erkranken

2014

• Niereninsuffizienz• Eisenmangel mit und ohne Anämie• Schlafapnoe-Syndrom, Narkolepsie• Cardiovaskuläre und hypertensive Erkrankungen• Polyneuropathien und Schmerzsyndrome• M.Parkinson und weitere Parkinson Syndrome• Zerebelläre Erkrankungen: MSA-C, SCA2, 5,6.• Multiple Sklerose,• Kopfschmerzen, Migräne

2016

Interaktion zwischen Risikogenen und „Umwelt-Einflüssen“ bzw. erworbenen Erkrankungen beim

RLS

Genetic burden

(Micro-) Environmental burden

RLSRLS in

multimorbidity

Form

s of R

LS

Trenkwalder et al, Neurology 2016

RLS in a single co-morbid condition

Iron deficiencyKidney diseaseCV in women

DiabetesMigraine

PD treatedPolyneuropathies

Familial RLS

THERAPIE DES RLS

IRLS (INTERNATIONALE RLS-SCHWEREGRAD-SKALA)

• Validierte Selbstbeurteilungsskala, alle Studien sind mit dieser Skala durchgeführt

• 10 Fragen zu RLS-Schweregrad und RLS-bedingten Beeinträchtigungen

• Jeweils 5 Antwortmöglichkeiten (0 - 4 Punkte)

• Daraus ergibt sich ein Summenscore, der die Schweregrade der RLS-Symptome klassifiziert:

0 - 10 Punkte: leichtes RLS

11 – 20 Punkte: mittelschweres RLS

21 – 30 Punkte: schweres RLS

31 – 40 Punkte: sehr schweres RLS

Walters et al Sleep Med 2003

ZUGELASSENE UND WIRKSAME THERAPIEN BEI RLS

(MODERATE TO SEVERE: IRLS >15)

L-DOPA/Benserazid: 100-200mg standard und 100-200mg Retard-form

Dopaminagonisten: ^Pramipexol standard 0.18-0.54mg/Tag°^Ropinirol standard 0.5-4mg/Tag (mean :

2mg)°^Rotigotin (transderm. Pflaster): 1-3mg/Tag

Opiate: ^Oxycodon/Naloxon ret: 2x5-2x20mg/Tag

Off-label Therapie mit Nachweis von Effektivität bei RLS:Gabapentin: 300-1800mg (wirksame Studie 1800mg)*Gabapentin-enacarbil (nicht in Europa erhältlich)*Pregabalin: wirksam: 300mg Einmalgabe am abend #Eisenpräparate: Eisencarboxymaltose i.v.(wirksam 1x1000mg)*(website der °FDA, ^EMA und #Allen et al NEJM 2014,

*Trenkwalder et al Nat Rev Neurol 2015))

Lancet Neurol 2008

458 patients6-month durationIRLS and CGI asPrimary endpoint

2008

Oertel, Trenkwalder et al, Lancet Neurol 2012

- Konstante Wirksamkeit von Rotigotin 1- 4 mg* über 5 Jahre

-Bei schwerem RLS nach mehreren Jahren vermehrt Wirkverlust

- Wichtigste NW: Hautreaktionen, auch im Verlauf der Studie

*4mg=off label bei RLS

Einzige Substanz mit Daten über 5 Jahre!!

AUGMENTATION: DEFINITION 1996

• Paradoxe Verschlechterung der RLS Symptome jeweils bei höherer Dosierung mit wirksamer dopaminergenMedikamention

• Symptome beginnen früher am Tag, z.B. schon mittags• Zunahme des Schweregrades, z.B. fast immer IRLS >30 (0-40) • Ausbreitung der Symptome auf weitere Körperteile, v.a. Arme • Dosiserhöhung erscheint erforderlich

Allen and Earley 1996, Allen et al 2003, Garcia-Borreguero 2007

Eine Überschwemmung von Dopamin...

Allen et al NEJM 2014

Augmentationsraten über 1 Jahr:Pregabaline 300mg : 2.1%PPX 0.25mg: 5.3%PPX 0.5mg: 7.7%

ERSTE KONTROLLIERTE STUDIE ZUM VERGLEICH VON PRAMIPEXOL UND PREGABLIN

UND AUGMENTATIONSRATEN

HÄUFIGSTER FALLSTRICK IN DER RLS THERAPIE: AUGMENTATION

•Die dopaminerge Medikation wird zu hoch dosiert!

•Achtung ! Nur die zugelassene Therapie ist auch die auf Dauer wirksame!

•Die Therapieprinzipien bei RLS sind völlig gegensätzlich zur Therapie des M.Parkinson

•Durch zu hohe dopaminerge Dosierung erfolgt eine Überstimulation mit schwerem RLS als Folge!!!

Trenkwalder, Allen et al Lancet Neurol 2018

1. Reduktion der dopaminergen Dosierung auf die für RLS zugelassenen Dosierungen

2. Ferritin-Wert überprüfen!

3. Umstellung auf Dopaminagonisten mit kontinuierlicher Wirkung, z.B. Rotigotin-Pflaster

3. Bei fehlender Wirksamkeit oder nicht-tolerablen RLS-Beschwerden Umstellung auf Opiat-Therapie oder Pregabalin

4. Langfristig: Kombinationstherapie (keine Studiendaten verfügbar) oder Umstellung auf nicht dopaminerge Therapieformen

BEHANDLUNG VON THERAPKOMPLIKATIONEN:

AUGMENTATION

Trenkwalder et al, Nat Rev Neurol, 2015

AURORA-STUDIE: BEHANDLUNG DER AKUTENAUGMENTATION MIT ROTIGOTIN-PFLASTER

Sekundärer EndpunktUmstellungsstrategie, beobachtet über 28 Tage(n=43)

Primärer EndpunktClinical Global Impression Schweregradskala (n=43)

0

5

10

15

20

25

Patie

nten

(n)

Wechsel Über Nacht

Wechsel überlappend

>1 Tagdrug holiday

Begleitende oraleDopaminergikazusätzlich zu Rotigotin an Tag 28

n=23

n=9

n=5n=6

Baseline Endvisite (13 Monate)0

1

2

3

4

5

6

7

Mea

nC G

I -1sc

ore

(±SD

)

Verb

esserung

Veränderung (median) im CGI-1 (Hodges Lehman estimate [95% CI]): -2.0 [-2.5, -1.5]Veränderung (mean ± SD): -1.9 ± 1.3

CGI-1 Responder (50% Verbesserung) bei Endvisite: 16/43 Patienten (37%)

Trenkwalder et al, Sleep Med 2015

Darstellung der Wirksamkeitvon den 43 von 99 Patienten,welche eine 13-monatigeREAL-Life Studiedurchlaufen haben.

AUGMENTATION SEVERITY RATING SCALE: ITEM 1ERGEBNISSE NACH UMSTELLUNG DER THERAPIE AUF

ROTIGOTIN 1-3MG/TAG

0

5

10

15

20

0 0,03 1 4 7 10 13

RLS Symptoms Onset

RLS…

12:38

18:25

AURORA Studie:Item 1: During the past week, at what time did your RLS symptoms usually start?

Tim

e of

day

(clo

ck ti

me)

Months

morning

noon

evening

Trenkwalder et al, Sleep, 2016

ALTERNATIVE THERAPIE DES SCHWEREN RLS: „SECOND LINE“-

THERAPIE

0123456789

10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 400

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

E/S 0 1 2 3 4 8 12

Wochen

Einwöchiges Ausschleichen derdoppelblinden Studienmedikation

REDUKTION DER RLS SYMPTOME DURCH RET. OXYCODON/NALOXON

Doppelblindphase Extensionsphase

RLS

-6-S

core

(0=

kein

e -1

0 se

hr

star

k)

Verb

esse

rung

E/S, Eingangsbewertung/Screening.

Wochen

Oxycodon/Naloxon PR (N=132)Placebo (N=144)

Beginn der offenen Phase mit 5 mg/2,5 mg OXN PR bid

Ende der DoppelblindphaseNeue Patientenpopulation

1

Oxycodon/Naloxon PR (N= 197)

Trenkwalder C. et al. Lancet Neurol 2013

FALLSTRICKE BEI DER OPIATTHERAPIE

• Opiate sind Medikamente 2. Wahl• Tramadol hat auch serotonerge Effekte, nicht optimal

bei RLS• Achtung Obstipation!• Niedrige Dosierungen sind ausreichend!

Oxycodon/Naloxon retard 2x10/5mg• Vermeidung von Überdosierungen (Achtung opiat-

induziertes Schmerzsyndrom!)

Trenkwalder et al, Nat Rev Neurol, 2015

ANCOVA ANALYSIS OF IRLS TOTAL SCORE CHANGE FROM BASELINE OVER TIME

Data shown as LS mean, error bars (SE)

-12,0

-10,0

-8,0

-6,0

-4,0

-2,0

0,0Week 1 Week 4 Week 8 Week 12

IRLS

tota

l sco

re (L

S m

ean)

FCMPlacebo

*

14.05.2019

Mov Disord 2017

THERAPIE MIT EISENPRÄPARATEN

• Ersatz von Eisen bei Patienten mit niedrigen Ferritin-Werten und Transferrin-Sättigung <20%

• Gabe von Eisen intravenös bei Werten von Ferritin unter 50mcg/L (abhängig von Labornormwerten)

• Weiterführung mit oraler Substitution

• Fallstrick: Patienten mit niedrigem Ferritin werden mitdopaminerger Therapie anstatt mit Eisensubstitutionbehandelt!!

Krenzer M, Oertel W, Trenkwalder C. Nervenarzt, 2014

• Wenige klin. Studien zu Patienten mit Major Depression und RLS mit Antidepressiva (meist casereports)

• Substanzen, die nicht mit Verschlechterung des RLS beschrieben sind:• Reboxetin; Trazodon; Moclobemid• Bupropion (RCT); Agomelatine

THERAPIE DER DEPRESSION BEI RLS –WELCHES ANTIDEPRESSIVUM IST GEEIGNET?

Becker and Sharon, J Clin Psychiatry 2014Bupropion: Yang et al, Biol Psychiatry 2005, Bayard et al, J Am Board Fam Med 2011.Trazodon: Saletu-Zyhlarz et al, Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002Nefazodone: Shen et al, J Psychiatry Neurosci 2005

BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN DES RLS MIT PHYSIKALISCHER THERAPIE

• Efficacy of an eight-week yoga intervention on symptoms of restless legs syndrome (RLS): a pilot study Innes KE et al. J AlternComplement Med. 2013

• A single-blind randomized controlled trial to evaluate the effect of 6 months of progressive aerobic exercise training in patients with uraemic restless legs syndorme. Giannaki CD et al, NephrolDial Transplant. 2013

• Intradialytic aerobic exercise training ameliorates symptoms of restless legs syndrome and improves functional capacity in patients on hemodialysis: a pilot study. Sakkas GK, ASAIO J. 2008

Update der Evidenzbasierten Therapiedes RLS: Wirksamkeit der Substanzen und die Frage zu spezifischem Monitoring wegenmöglicher Nebenwirkungen wurden untersucht

2018