UPDATE THERAPIE DES RESTLESS LEGS SYNDROMS claudia trenkwalder, universitأ„tsmedizin gأ–ttingen, elena-

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  • C L A U D I A T R E N K W A L D E R , U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N G Ö T T I N G E N , E L E N A - K L I N I K , K A S S E L

    UPDATE THERAPIE DES RESTLESS LEGS SYNDROMS

  • Changes : 5. The occurrence of the above features is not solely accounted for as symptoms primary to another medical or a behavioral condition (e.g. myalgia, venous stasis, leg edema, arthritis, leg cramps, positional discomfort, habitual foot tapping). Specifiers for clinical course of RLS/WED: A. Chronic-persistent RLS/WED: symptoms when not treated would occur on average at least twice weekly for the past year. B. Intermittent RLS/WED: symptoms when not treated would occur on average

  • Changes : 5. The occurrence of the above features is not solely accounted for as symptoms primary to another medical or a behavioral condition (e.g. myalgia, venous stasis, leg edema, arthritis, leg cramps, positional discomfort, habitual foot tapping). Specifiers for clinical course of RLS/WED: A. Chronic-persistent RLS/WED: symptoms when not treated would occur on average at least twice weekly for the past year. B. Intermittent RLS/WED: symptoms when not treated would occur on average

  • SEKUNDÄRES RLS

    • In Verbindung mit: • Eisenmangel • Terminalem Nierenversagen • Schwangerschaft

    • Sekundäres RLS kann mit Rückgang des Auslösers (z.B. nach Schwangerschaft) abklingen

    • RLS bei Dialyse sistiert zu 90% vollständig nach Nierentransplantation (Winkelmann et al, Mov Disord 2002)

    4

    Winkelman JW, et al. Am J Kidney Dis. 1996;28:372-378; Collado-Seidel V. et al Am J Kid Dis 1998; Lee KA, et al. J Womens Health Gend Based Med. 2001;10:335-341. Berger K, et al. Arch Intern Med. 2004;

  • „SECONDARY“ RLS IN DIALYSIS PATIENTS HAS A SIMILAR GENETIC BACKGROUND AS

    IN PATIENTS WITH PRIMARY RLS

  • Je mehr Komorbiditäten desto höher ist das Risiko an RLS zu erkranken

    2014

  • • Niereninsuffizienz • Eisenmangel mit und ohne Anämie • Schlafapnoe-Syndrom, Narkolepsie • Cardiovaskuläre und hypertensive Erkrankungen • Polyneuropathien und Schmerzsyndrome • M.Parkinson und weitere Parkinson Syndrome • Zerebelläre Erkrankungen: MSA-C, SCA2, 5,6. • Multiple Sklerose, • Kopfschmerzen, Migräne

    2016

  • Interaktion zwischen Risikogenen und „Umwelt- Einflüssen“ bzw. erworbenen Erkrankungen beim

    RLS

    Genetic burden

    (Micro-) Environmental burden

    RLS RLS in

    multimorbidity

    Fo rm

    s o f R

    LS

    Trenkwalder et al, Neurology 2016

    RLS in a single co-morbid condition

    Iron deficiency Kidney disease CV in women

    Diabetes Migraine

    PD treated Polyneuropathies

    Familial RLS

  • THERAPIE DES RLS

  • IRLS (INTERNATIONALE RLS-SCHWEREGRAD- SKALA)

    • Validierte Selbstbeurteilungsskala, alle Studien sind mit dieser Skala durchgeführt

    • 10 Fragen zu RLS-Schweregrad und RLS-bedingten Beeinträchtigungen

    • Jeweils 5 Antwortmöglichkeiten (0 - 4 Punkte)

    • Daraus ergibt sich ein Summenscore, der die Schweregrade der RLS-Symptome klassifiziert:

    0 - 10 Punkte: leichtes RLS

    11 – 20 Punkte: mittelschweres RLS

    21 – 30 Punkte: schweres RLS

    31 – 40 Punkte: sehr schweres RLS

    Walters et al Sleep Med 2003

  • ZUGELASSENE UND WIRKSAME THERAPIEN BEI RLS

    (MODERATE TO SEVERE: IRLS >15)

    L-DOPA/Benserazid: 100-200mg standard und 100-200mg Retard-form

    Dopaminagonisten: ^Pramipexol standard 0.18-0.54mg/Tag °^Ropinirol standard 0.5-4mg/Tag (mean :

    2mg) °^Rotigotin (transderm. Pflaster): 1-3mg/Tag

    Opiate: ^Oxycodon/Naloxon ret: 2x5-2x20mg/Tag

    Off-label Therapie mit Nachweis von Effektivität bei RLS: Gabapentin: 300-1800mg (wirksame Studie 1800mg)* Gabapentin-enacarbil (nicht in Europa erhältlich)* Pregabalin: wirksam: 300mg Einmalgabe am abend # Eisenpräparate: Eisencarboxymaltose i.v.(wirksam 1x1000mg)*(website der °FDA, ^EMA und #Allen et al NEJM 2014,

    *Trenkwalder et al Nat Rev Neurol 2015))

  • Lancet Neurol 2008

    458 patients 6-month duration IRLS and CGI as Primary endpoint

    2008

  • Oertel, Trenkwalder et al, Lancet Neurol 2012

    - Konstante Wirksamkeit von Rotigotin 1- 4 mg* über 5 Jahre

    -Bei schwerem RLS nach mehreren Jahren vermehrt Wirkverlust

    - Wichtigste NW: Hautreaktionen, auch im Verlauf der Studie

    *4mg=off label bei RLS

    Einzige Substanz mit Daten über 5 Jahre!!

  • AUGMENTATION: DEFINITION 1996

    • Paradoxe Verschlechterung der RLS Symptome jeweils bei höherer Dosierung mit wirksamer dopaminergen Medikamention

    • Symptome beginnen früher am Tag, z.B. schon mittags • Zunahme des Schweregrades, z.B. fast immer IRLS >30 (0-40) • Ausbreitung der Symptome auf weitere Körperteile, v.a. Arme • Dosiserhöhung erscheint erforderlich

    Allen and Earley 1996, Allen et al 2003, Garcia-Borreguero 2007

    Eine Überschwemmung von Dopamin...

  • Allen et al NEJM 2014

    Augmentationsraten über 1 Jahr: Pregabaline 300mg : 2.1% PPX 0.25mg: 5.3% PPX 0.5mg: 7.7%

    ERSTE KONTROLLIERTE STUDIE ZUM VERGLEICH VON PRAMIPEXOL UND PREGABLIN

    UND AUGMENTATIONSRATEN

  • HÄUFIGSTER FALLSTRICK IN DER RLS THERAPIE: AUGMENTATION

    •Die dopaminerge Medikation wird zu hoch dosiert!

    •Achtung ! Nur die zugelassene Therapie ist auch die auf Dauer wirksame!

    •Die Therapieprinzipien bei RLS sind völlig gegensätzlich zur Therapie des M.Parkinson

    •Durch zu hohe dopaminerge Dosierung erfolgt eine Überstimulation mit schwerem RLS als Folge!!!

    Trenkwalder, Allen et al Lancet Neurol 2018

  • 1. Reduktion der dopaminergen Dosierung auf die für RLS zugelassenen Dosierungen

    2. Ferritin-Wert überprüfen!

    3. Umstellung auf Dopaminagonisten mit kontinuierlicher Wirkung, z.B. Rotigotin-Pflaster

    3. Bei fehlender Wirksamkeit oder nicht-tolerablen RLS-Beschwerden Umstellung auf Opiat-Therapie oder Pregabalin

    4. Langfristig: Kombinationstherapie (keine Studiendaten verfügbar) oder Umstellung auf nicht dopaminerge Therapieformen

    BEHANDLUNG VON THERAPKOMPLIKATIONEN:

    AUGMENTATION

    Trenkwalder et al, Nat Rev Neurol, 2015

  • AURORA-STUDIE: BEHANDLUNG DER AKUTEN AUGMENTATION MIT ROTIGOTIN-PFLASTER

    Sekundärer Endpunkt Umstellungsstrategie, beobachtet über 28 Tage(n=43)

    Primärer Endpunkt Clinical Global Impression Schweregradskala (n=43)

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    Pa tie

    nt en

    (n )

    Wechsel Über Nacht

    Wechsel überlappend

    >1 Tag drug holiday

    Begleitende orale Dopaminergika zusätzlich zu Rotigotin an Tag 28

    n=23

    n=9

    n=5 n=6

    Baseline Endvisite (13 Monate) 0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    M ea

    n C G

    I -1 sc

    or e

    (± SD

    )

    V erb

    esserung

    Veränderung (median) im CGI-1 (Hodges Lehman estimate [95% CI]): -2.0 [-2.5, -1.5] Veränderung (mean ± SD): -1.9 ± 1.3

    CGI-1 Responder (50% Verbesserung) bei Endvisite: 16/43 Patienten (37%)

    Trenkwalder et al, Sleep Med 2015

    Darstellung der Wirksamkeit von den 43 von 99 Patienten, welche eine 13-monatige REAL-Life Studie durchlaufen haben.

  • AUGMENTATION SEVERITY RATING SCALE: ITEM 1 ERGEBNISSE NACH UMSTELLUNG DER THERAPIE AUF

    ROTIGOTIN 1-3MG/TAG

    0

    5

    10

    15

    20

    0 0,03 1 4 7 10 13

    RLS Symptoms Onset

    RLS…

    12:38

    18:2 5

    AURORA Studie: Item 1: During the past week, at what time did your RLS symptoms usually start?

    Ti m

    e of

    d ay

    (c lo

    ck ti

    m e)

    Months

    morning

    noon

    evening

    Trenkwalder et al, Sleep, 2016

  • ALTERNATIVE THERAPIE DES SCHWEREN RLS: „SECOND LINE“-

    THERAPIE

  • 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

    10

    0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    E/S 0 1 2 3 4 8 12

    Wochen

    Einwöchiges Ausschleichen der doppelblinden Studienmedikation

    REDUKTION DER RLS SYMPTOME DURCH RET. OXYCODON/NALOXON

    Doppelblindphase Extensionsphase

    R LS

    -6 -S

    co re

    (0 =

    ke in

    e -1

    0 se

    hr

    st ar

    k)

    Ve rb

    es se

    ru ng

    E/S, Eingangsbewertung/Screening.

    Wochen

    Oxycodon/Naloxon PR (N=132) Placebo (N=144)

    Beginn der offenen Phase mit 5 mg/2,5 mg OXN PR bid

    Ende der Doppelblindphase Neue Patientenpopulation

    1

    Oxycodon/Naloxon PR (N= 197)

    Trenkwalder C. et al. Lancet Neurol 2013

  • FALLSTRICKE BEI DER OPIATTHERAPIE

    • Opiate sind Medikamente 2. Wahl • Tramadol hat auch serotonerge Effekte, nicht optimal

    bei RLS • Achtung Obstipation! • Niedrige Dosierungen sind ausreichend!

    Oxycodon/Naloxon retard 2x10/5mg • Vermeidung von Überdosierungen (Achtung opiat-

    induziertes Schmerzsyndrom!)

    Trenkwalder et al, Nat Rev Neurol, 2015