Tema 13 Mielofibrosis y Otros 2015_16

8/16/2019 Tema 13 Mielofibrosis y Otros 2015_16

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TEMA 14. SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOSCRÓNICOS: MIELOFIBROSIS PRIMARIA. EOSINOY SDMES HIPEREOSINOFÍLICOS. MASTOCITOSIS

Dra Alicia Roldán Pérez22-Octubre-2014


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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS/NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

Clasificación de las Neoplasias Mieloproliferativas

1. Leucemia Mieloide Crónica, BCR-ABL positiva

2. Leucemia neutrofílica crónica3. Policitemia Vera

4. Mielofibrosis Primaria

5. Trombocitemia Esencial

6. Leucemia eosinofílica crónica

7. Mastocitosis

8. Neoplasias mieloproliferativas inclasificables


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MIELOFIBROSIS PRIMARIA (MFP)

ASPECTOS GENERALES:• NOMBRES: Mielofibrosis Primaria (MFP) = Mielofibrosis

idiopática = Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide = MetaplasiaMieloide Agnogénica.

• SMPc: Trastorno clonal de célua progenitora multipotente.

• Características principales: MIELOFIBROSIS CONHEMATOPOYESIS EXTRAMEDULAR. ESPLENOMEGALIA.

EPIDEMIOLOGÍA:Poco frecuente: < 15% de SMPc0,4-0,6 casos nuevos/100.000 habitantes/añoEdad mediana: 65 años (casi 25% tienen < 55 años)No predominio varones/mujeres.


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MIELOFIBROSIS PRIMARIA (MFP)

• Es un trastorno hematológico crónico maligno caracterizado poresplenomegalia , leucoeritroblastosis, citopenias , poiquilocitosiscon dacriocitos, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular,incremento de la densidad de la microvasculatura de la medulaosea y movilizacion de las celulas madre hematopoyeticas(CD34+) a la sangre periferica. Un sindrome parecido puededesarrollarse en PV yTE (MF post-PV y MF post-TE).

• La fibrosis medular ocurre como respuesta a la proliferaciónclonal de la célula madre pruripotencial, que produce unahiperplasia de MGK morfológicamente anormales y poblacionesde monocitos que liberan factores de crecimiento fibrogénicos(PDGF, TGF-β). La fibrosis se produce por los fibroblastos de lamedula que no pertenecen al clon maligno.


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MFP: ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

▪ Etiología desconocida.

▪ SMPc:trastorno clonal de célula madre pluripotentebroblastos no clonales: brosis reactiva por liberación de

citoquinas y factores de crecimiento (↑PDFG, ↑ TGF -6 pormegacariocitos).

▪ Mutación V617F del gen JAK2 en 50%

▪ Mutación receptor MPL (gen del receptor de TPO) en 5-10%.


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MFP: MANIFESTACIONES CLÍNICAS1/3 asintomáticos al diagnósticoHallazgo casual de esplenomegalia y/o alteración hematólógica

SINTOMAS:- Anemia: astenia, palpitaciones, disnea, edemas, acúfenos- Estado hipermetabólico

ebre, sudoración, pérdida peso, astenia y anorexiaGota, litiasis renal.

- Esplenomegalia Dolor hipocondrio izdo, plenitud tras comidas.

- Tendencia a sangrado si trombopenia- Trombosis si trombocitosis (Sdme de Budd Chiari, esplenoportal,etc.)- Otros síntomas de SMPc: prurito


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MFP: EXPLORACIÓN FÍSICA

1. Esplenomegalia: 80- 90% al dco 2. Hepatomegalia: 50-60% moderada3. Datos de anemia: palidez, taquicardia,

edemas en MMII, etc.4. Por hematopoyesis extramedular:

Ascitis,+/- hipertensión portal,derrame pleural,HT pulmonarcompresión medular


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MFP: PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

HEMOGRAMA Y MORFOLOGÍA DE SANGRE PERIFÉRICA:• Anemia (80%), N/N, variable .. origen multifactorial

• Frotis: anisopoiquilocitosis, dacriocitos , eritroblastos,mielemia, algunos blastos .. Frotis leucoeritroblástico

• Recuento de leucocitos y plaquetas variable: N, ↓ o ↑ .. Altsmorfológicas de las PQ: grandes/gigantes, vacuolizadas• FAL No ↑ • Típico de MFP:nº elevado células CD34+ circulantes

BIOQUÍMICA:• Alteración más frecuente: ↑ LDH (85%)• Otras alts: ↑FA, ↑ B12, ↑ úrico, ↓ colesterol y albúmina.• Alts inmunidad: ICC, criaglutininas, Coombs +,

hipocomplementemia


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MFP: PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Aspirado de MO: seco Biopsia de MO:

- Dato característico MPF:“ brosis reticulínica ”→ b rosis colágena. - Celularidad variable, más habitual hipercelular- Predominio hiperplasia megacariocítica con displasia

Citogenética - Alts en 25-50%...No especícas …Más frecuentes: 13q-, 20q-,trisomía 8.

Biología Molecular

- Mutación V617F de JAK2 en 50-60%.- Mutación W515L/K de MPL en 5-10%.(30% mutación MPL también mutación JAK2)

Otras Pruebas • Biopsia localizaciones hematopoyesis extramedular.


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MFP: PRUEBAS COMPLEMENTARIAS


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MFP: DIAGNÓSTICO

Cumplir los 3 criterios mayores y 2 criterios menores.

CRITERIOS MAYORES:1. BX MO: Proliferación megacariocítica con atípias +b rosis

reticulínica o colágeno… 2. Exclusión de LMC, PV, SMD, otra neoplasia mieloide.3. JAK2V617F u otro marcador clonal; en su ausencia: no

causa b rosis reactivaCRITERIOS MENORES:

1. Leucoeritroblastosis

2. ↑ LDH s érica3. Anemia4. Esplenomegalia palpable

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA OMS PARA LA MFP:


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MFP: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Cuadro clínico característico de MFP + cuadro hemoperiférico sugestivo +

brosis medular no atribuible a otras causas → MFP

• Otros Síndromes Mieloproliferativos: LMC: Ph+, bcr/abl+ .. PV yTE: por evolución clínica y frotis SP.

• Síndromes Mielodisplásicos: No suele haber esplenomegalia, confrecuencia monocitosis, signos de mielodisplasia.

• Mielobrosis Aguda: Blastosis franca en SP y/o MO .. MFA esforma de LAM .. sobre todo variante M7.

• Inltración Medular por Neoplasias.•

Hematológicas: LNH, LH, tricoleucemia, mastocitosis.• No Hematológicas: mama, próstata.• Otras Causas No Neoplásicas de Mielobrosis Reactiva: Trast.

tejido conectivo, infecciones (TB),osteodistroa renal


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MFP: EVOLUCIÓN. PRONÓSTICO • Curso crónico

• Historia natural: insu ciencia medular progresiva y hematopoyesisextramedular con ↑ visceromegalias.

• Peor pronóstico que otros SMPc.• Supervivencia mediana 5-6 años (>10 – 2 años)

Indice Pronóstico Internacional (IPSS): 5 factores pronósticos desfavorablesal dx: Edad >65, Hb 25000, blastos SP≥1%, síntomas constitucionales.

Bajo riesgo: 0 factores (135 meses)Riesgo Intermedio-1: 1 factor (95 meses)Riesgo Intermedio- 2: 2 factores (48 meses)Riesgo alto: ≥3 factores (27 meses)

Modelo Pronóstico Dinámico: Evalúa pronóstico al dx y en la evolución .. yañade 3 factores: dependencia transfusional, PQ


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Private & Confidential

Actuarial survival curves of the 4 risk groups of patients according to the newPMF prognostic system.

Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895-2901

MFP: EVOLUCIÓN. PRONÓSTICO


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MFP: TRATAMIENTO CONSIDERACIONES GENERALES

• Enfermedad incurable .. salvo alo-TPH, limitados a pocospacientes.

• Los tratamientos farmacológicos no modican historia natural.• Tto esencialmente paliativo.

ESTRATEGIA GENERAL DE TRATAMIENTO• Asintomáticos: observación

• Tto sintomáticoAnemia, esplenomegalia sintomática y síntomas constitucionales.

• Alo-TPH en pacientes jóvenes, con donante y MFP de riesgo (altoriesgo o intermedio-2 e intermedio-1 con requerimientostransfusionales o cariotipo desfavorable)


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MFP: TRATAMIENTO

TRANSFUSIÓN DE HEMATÍES:• Según síntomas y no nivel de Hb• Si transfusiones repetidas: valorar un quelante del hierro.

ANDRÓGENOS:• Danazol .. 200 mg/3 veces día →↓ dosis mínima ecaz ..

Respuesta 20-40% pacientes .. Tiempo respuesta largo (5-6meses) .. Respuesta transitoria (1-2 años) .. Menos efectosadversos que otros andrógenos (oximetolona, uoximesterona ).

• Efectos adversos:• alt. hepática• efecto androgénico en mujeres• descartar Ca próstata en varones.

• Posible efecto sinérgico con otros tratamientos de anemia, comoEPO.

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA


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MFP: TRATAMIENTO

CORTICOIDES• Cuando hay un componente de hemólisis.• Duración limitada de respuesta

ERITROPOYETINA (EPO)rHuEPO .. 30000-40000 U/semana scDarbepoyetina alfa .. 150 mcg/semana sc " 300 mcg/semana

• Respuesta 40-50% en 4-8 semanas, puede ser de largaduración.• Mayor probabilidad de respuesta: si EPO endógena baja• EPO puede ↑ esplenomegal ia • No suele ser ecaz si dependencia transfusional.

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA


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MFP: TRATAMIENTO

Control leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia, síntomasconstitucionales .. Tto citorreductor no cambia historia natural ..Generalmente empeora la anemia.

▪ HIDROXIUREA• Citorreductor de elección y más empleado• Dosis 15 mg/kg/d.

▪ Otros Citostáticos: Melfalán bajas dosis (2 mg/día, 3 veces/sem)▪

Otros Fármacos Citorreductores. • Interferón alfa .. En jóvenes (no leucemógeno) .. Mal tolerado.• Anagrelide: Control trombocitosis que no responde otros t to s

TRATAMIENTO CITORREDUCTOR


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MFP: TRATAMIENTO

▪ Único tratamiento con potencial curativo.▪ Considerar en pacientes ≤65 años y factores pronósticos de

alto riesgo▪ Alo-TPH mieloablativo/AIR

▪ Mortalidad relacionada con alo-TPH a 1 año: 25-50%▪ RC 35-55%▪ SG: 40-65% a los 5 años.

TRASPLANTE ALOGÉNICO PH


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MFP: TRATAMIENTO

• Tto paliativo• Indicada si: esplenomegalia masiva y sintomática, altas

necesidades transfusionales, trombopenia refractaria, síntomassistémicos refractarios, hemólisis no controlada, HT portalsintomática (ascitis, sangrado varices)

• Contraindicada si trombocitosis

• Elevada Mortalidad perioperatoria (10%) yMorbilidad perioperatoria (30-40%): infección, trombosis, sangrado

• Mejoría sintomatología en 75% y de la anemia en 50% casos.• Complicaciones postesplenectomía : hepatomegalia,

trombocitosis extrema, leucocitosis, ↑ blastos circulantes ..complicaciones trombohemorrágica

ESPLENECTOMÍA


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MFP: TRATAMIENTO

Radioterapia• RT esplénica a dosis fraccionadas bajas.. en pacientes no candidatos a

esplenecto mía… riesgo de pancitopenia severa y prolongada• RT localizaciones hematopoyesis extramedular: tto de elección.

Nuevos Tratamientos▪ Inhibidores de JAK2 (Ruxolitinib)..fase de estudio .. Mejoran

síntomas sistémicos y esplenomegalia.

Fármacos Antiangiogénicos• Talidomida dosis bajas (50 mg/d) + Prednisona .. mejoría anemia 60-

70%...mejoría trombopenia 70- 80%...reducción bazo ≈ 20%.

• Lenalidomida a dosis bajas• Efectos adversos: limitan uso de estos fármacos.

OTROS TRATAMIENTOS


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EOSINOFILIASINDROME EOSINÓFILICOS


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EOSINOFILIA

DEFINICIÓN:Incremento de eosinofilos en SP (>400/mcl)y/o tejidos

ASPECTOS GENERALES:Tipos de Eosinofilia:

▪ Leve: 5000/mcl

Clasificación:▪ Eosinofilias Secundarias (+ frecuentes): Reactivas y

Asociadas Otras Enfermedades.▪ Eosinofilias Primarias o Síndromes Hipereosinofílicos (SHE)

Primarios (+ raros).


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EOFINOFILIAS SECUNDARIAS

Eosinofilia Reactiva:Enfs. alérgicas, Reacciones a fármacos, Infecciones(parásitos (helmintos), virus, hongos, protozoos, micobacterias)

Eosinofilia Asociada a Otras Enfermedades:Trastornos gastrointestinales (gastroenteritis eosinofílica).. Trastornos cutáneos(urticaria, angioedema) .. Trastornos pulmonares (neumonía eosinofílica) ..

Trastornos neurológicos (meningitis eosinofílica) ..Trastornos autoinmunes(Churg- Strauss, fasciitis eosinofílica) ..Trastornos tejido conectivo (LES, PAN,Wegener) .. Inmunodeficiencias primarias (síndrome Hiper- IgE) ..Post-trasplante, rechazo trasplante .. Tumores malignos (linfomas, tumores sólidos) ..Hipoadrenalismo .. Trastornos nefrourológicos (nefritis intersticial por fármacos).

*Causa más frecuente mundial: infección por helmintos*Causa más frecuente en países industrializados: atopia (10-30%).

Tto .. Retirar desencadenante .. Tto enfermedad de base.


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SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICOSPRIMARIOS

DEFINICIÓN:Eosinofilia ≥ 1500/mcl en SP; ≥ 6 meses; No asociada a causa desencadenante conocida; Asociada a trastornos funcionales de órganos atribuibles a daño por infiltración eosinofílica.

CLASIFICACIÓN:Grupo heterogéneo ..

Clasicación OMS de Síndromes Hipereosinofílicos Primarios:Variantes Mieloproliferativas No Asociadas a Alteración MolecularEspecíca

• Síndrome hipereosinofílico idiopático (SHEQI)• Leucemia eosinofílica crónica (LEC).

Variantes Mieloproliferativas Asociadas a Alteración MolecularEspecíca

• SHE asociado a reordenamiento de PDGFR alfa,• SHE asociado a reordenamiento de PDGFR beta• SHE asociado a reordenamiento de FGFR1

Variante Linfoproliferativa Asociada a Linfocitos T Aberrantes


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SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICOSPRIMARIOS: Manifestaciones Clínicas

• Claro predominio en varones (9:1) • Dx entre 3ª y 5ª décadas de vida • Muchos pacientes asintomáticos al dco• Amplio espectro de manifestaciones clínicas:

Hematológicas 100%: Eosinofilia con alts morfológicas: vacuolización,

hipogranulación, alt segmentación, formas grandes , Leucocitosis con neutrofilia.Anemia (50%). Trombopenia o trombocitosis (menos frecuente)Cardíacas 60% : ICC, trastornos ritmo, valvulopatías (endocarditis de Loeffler).Cutáneas 60% : Urticaria, angioedema, nódulos, pápulas, úlceras en mucosasNeurológicas 50% : Neuropatía periférica (25%), ictus (origen cardiaco), disfunciónSNC

Alteraciones pulmonares 50% : tos, infiltrados pulmonares (15-30%)Esplenomegalia 40%: hiperesplenismo, infartos esplénicos.Oculares 20-25%.. Afectación coroides y vasos retina.Digestivas 20-25% .. Diarrea, hepatitis crónica activa.Reumatológicas .. ocasional.. Artritis, Raynaud.Episodios tromboembólicos. .ocasional… TVP, trombosis intracardíaca


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SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICOSPRIMARIOS: Tratamiento

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: Control cifra de eosinólos (


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SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICOSPRIMARIOS: Tratamiento

▪ SHE Primario con Reordenamiento de PDGFR\alfa .. Variante conFIP1L1( PDGFRalfa .. muy sensible a Imatinib, tratamiento deelección, dosis bajas de 100 mg/d “ alto % de respuestas.

▪ SHE Primario con Reordenamiento de PDGFR\beta .. Menossensible a Imatinib, necesarias dosis de 400 mg/d.

▪ SHE Primario con Reordenamiento de FGFR1 ..No responde aImatinib ..

Solo Alo-TPH controla clona maligna.▪ SHE Primario Asociado a Linfocitosis T Aberrante ..Prednisona +/-IFN

.. Si no respuesta/recaída: Mepolizumab.


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SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICOSPRIMARIOS: Pronóstico

Muy heterogéneo.▪ Formas de buen pronóstico: pacientes con buena respuesta a

corticoides, cursan con fenómenos de angioedema, niveles altos deIgE.

▪

Otras formas de peor pronóstico: con características de SMPc,afectación cardíaca y/o neurológica, y falta de respuesta acorticoides. Curso clínico más agresivo y peor control con ttos.Nuevos t tos como Imatinib pueden mejorar pronóstico.

▪ Supervivencia global 5 años ~ 80% .. SG 10 años ~ 40%.▪ Evolución SHE primario:

- Algunos casos: desarrollo de linfoma T periférico.- Más rara: transformación a leucemia aguda mieloide.


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MASTOCITOSIS


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MASTOCITOSIS• Grupo heterogéneo de trastornos.• Acumulación de mastocitos en tejidos: piel, MO, tracto

digestivo y hueso.

LOS MASTOCITOS O CÉLULAS CEBADAS:

- Son células del tejido conjuntivo, originadas por células mesénquimatosas.- Pertenecen a la serie mieloide. Se originan en las células madrepluripotenciales de la médula ósea.- Actúan en la mediación de procesos inflamatorios y alérgicos.

-Se encuentran en cantidades importantes en la piel, en las mucosas deltracto digestivo y en las vías aéreas.- Compuestos por gránulos en los que encontramos niveles muy elevados dehistamina y heparina: importantes parra el desarrollo de las reaccioesINFLAMATORIAS, VASODILATADORAS Y ANTICOAGULANTES.


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MASTOCITOSIS: clasificación

Según OMS, distintas categorias de mastocitosis:• MASTOCITOSIS CUTÁNEA (MC)• MASTOCITOSIS SISTÉMICA (MS):

MS indolente

MS agresivaMS con enfermedad hematológico no mastocitaria asociada• MÁS RARAS: Leucemia de mastocitos, Sarcoma de mastocitos,

Mastocitoma extracutáneo.

Aparación a cualquier edad: formas de comienzo en infancia (primeraño: más frecuente MC) y formas de inicio en la edad adulta (másfrcuente MS).


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MASTOCITOSIS: Clínica Gran variedad de manifestaciones clínicas:• Manifestaciones Cutáneas:

• URTICARIA PIGMENTOSA: forma presentación MC, 50-90% en MS ..máculas hiperpigmentadas tronco y extremidades ..empeoramiento tras frotamiento/calor: signo de Darier.

• < frec: Mastocitomas ,Mastocitosis cutánea difusa ..Telangiectasia macularis eruptiva pertans.Pacientes con MC pueden presentar síntomas sistémicos: dolorabdominal, diarrea, rubefacción.


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MASTOCITOSIS: Clínica •

Sintomas por la degranulación mastocitariaRubefaccion, nauseas y vómitos, calambres abdominales, diarrea,taquicardia, mareo, hipotensión, alt. Nivel conciencia y riesgo vitalCasi nunca se identifica desencadenante.

• Manifestaciones GastrointestinalesDolor abdominal, nauseas y vómitos, diarreaEsofagitis, gastritis y enfermedad péptica ulcerosa(hipersecrecion gastrica)Malabsorción

Hepatomegalia,alts transaminasas, mas rara HT portal y ascitis.• Manifestaciones Musculo- EsqueléticasDolor osteomuscularOsteoporosis acelerada Lesiones óseas


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MASTOCITOSIS: DIAGNÓSTICO MASTOCITOSIS CUTÁNEA:Observación clínica + biopsia cutánea con infiltración por mastocitosDescartar afectación sistémica, sobre todo en adultos.MASTOCITOSIS SITÉMICA:Estudio de Médula Osea: Mastocitos atipicos (forma fusiforme)Biopsia de Médula Osea: Agregados de mastocitos atipicos,fibrosis; IHQ: Triptasa+, CD117+ y CD25+.Citometría Flujo: Mastocitos neoplásicos CD117+, CD25+,CD2+/-.Estuio de Biología Molecular. Más del 80% pacientes con MSpresentan mutación activada del codon 816 del gen KIT.

1. Triptasa Sérica

Niveles elevados (>20 ng/ mL) en MS (casi todos los pacientes. MC nivelesnormales). Correlación dta entre nivel triptasa y masa mastocitaria.2. Hemograma y Frotis de Sangre Periférica: Anemia N/N (45%),

trombopenia, eosinofilia, monocitosis, leucopenia.3. Otras Pruebas Complementarias: Densitometria ósea, Rx hueso, ecografiaabdominal, niveles B12 e IgE


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MASTOCITOSIS: DIAGNÓSTICO

Criterio mayor + 1 menor; o 3 criterios menores

CRITERIO MAYOR:Alteraciones histológicas/ IHQ: agregados mastocitarios quecontengan más de 15 mastocitos

CRITERIOS MENORES:

Alteraciones citológicas: >25% mastocitos morfológicamenteanormalesDetección de mutacióndel cQkit en el codón 816Inmunofeno9po aberrante de Mastocitos CD25+ con/sin CD2+ enMO, SP u otros órganos extracutáneos.

Elevación persistente triptasa sérica total (>20 ng/ ml).


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MASTOCITOSIS: TRATAMIENTO No existe tto curativo

Objetivo del tto: control de síntomas

Medidas de Prevención de la aparición de los síntomas:- No frotar lesiones cutáneas- Evitar factores desencadenantes de liberación aguda de mediadores:

cambios temperatura, fámacos, alcohol ..- Protocolos especificos para anestesia general y local.Tratamiento Sintomático:

Prurito: Antihistamínicos H1 , Fotoquimioterapia (PUVA), Fototerapia (siprurito refractario).

Síntomas Digestivos: Antihistamínicos H2, Inhibidores bomba de protones(pirosis, enf. ulcerosa), Cromoglicato disódico: para control del dolorabdominal,diarrea.., Glucocorticoides sistémicos (diarrea,malabsorcion,hepatomegalia con ascitis).Osteoporosis: Calcio, bifosfonatos, calcitonina


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MASTOCITOSIS: TRATAMIENTO Tratamiento Citorreductor:

Hydrea Interferón Alfa 2b: Respuestas parciales en 50% pacientes con MS, conosteoporosis severa, y con episodios recurrentes de de granulaciónmastocitaria . Mal tolerado: efectos secundarios.Cladribina: Respuestas parciales y transitorias en MS avanzada.

Otros Fármacos: Imatinib efectivo en mastocitosis sin la mutacion KITD816V .PoliQT similar a LAM en la leucemia de mastocitos.

PRONÓSTICO:Varia según tipo de mastocitosisFavorable en MC de inicio en la edad pediátrica y MS indolenteMS con enfermedad hematológica clonal no mastocitaria asociada:pronostico determinado por el trastorno hematológico asociadoMS agresiva y leucemia de mastocitos: peor pronóstico con tiemposde supervivencia < 3 años y < 1 año, respectivamente.


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El signo de Darier:eritema y edema(urticación) producidapor el rascado en laslesiones cutáneas depacientes conmastocitosis y refleja ladegranulación de losmastocitos.

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