Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria

Eduardo Arellano Rodrigo

Servicio de Hemoterapia y Hemostasia

XVII Curso de Citología de Sangre Periférica

The two discoverers of the Philadelphia chromosome in the early 1960s. Peter Nowell is on the left; David Hungerford, right.

Neoplasias mieloproliferativas cromosoma Filadelfia negativas clásicas

– Policitemia vera (PV)

– Trombocitemia esencial (TE)

– Mielofibrosis primaria (MFP)

• Neoplasias hemopoyéticas clonales

• Panmielosis madura

• Hemopoyesis extramedular

• Tendencia a trombosis y hemorragia

• Transformación ocasional de una a otra

• Posible evolución a leucemia aguda

• Presencia de la mutación V617F en JAK2

MFP

TE PV

Mielofibrosis post-PV y post-TE116 PV

Alvarez-Larrán A et al. Br J Haematol 2010;146:504 y Cervantes F et al. Br J Haematol 2002;118:786

198 TE

8.3% at 10 y

16% at 10 y

Mielofibrosis primaria

Es una neoplasia mieloproliferativa crónica cuyo

origen reside en una célula madre clonal

pluripotente y se caracteriza por

fibrosis de médula ósea, hematopoyesis

extramedular con esplenomegalia y anemia con 

dacriocitosis y leucoeritroblastosis

Cervantes F. Blood Cancer J 2011;1:e37

• Incidencia anual: 0,4-1,4 casos por 100.000

habitantes/año

• Varón/mujer ratio: 1,4 / 1

• Edad media: 64 años (extremos 10-90)

• < 50 años: 17%

• < 40 años: 5%

Mielofibrosis primaria: incidencia

Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895

Presentación clínica

Síntomas Incidencia OrigenConstitucionales(anorexia, pérdida de peso, sudoración, febrícula)

Inicial: 30%Evolución: 80%

Hipermetabolismo secundario a mieloproliferaciónProducción anormal de citocinas

Síndrome anémico(astenia, disnea de esfuerzo, taquicardia, edemas)

Inicial: 25%Evolución: 80%

Multifactorial: anemia arregenerativa, eritropoyesis ineficaz, hiperesplenismo, hemólisis, ferropenia, déficit vitamínico

Molestias abdominales(dolor en hipocondrioizquierdo, repleciónpostprandial)

Inicial: 20%Evolución: 80%

Esplenomegalia por hematopoyesisextramedular

Otros(prurito, dolor óseo, trombosis, ascitis)

Inicial: 10%Evolución: 20%

Hiperhistaminemia, mieloproliferación, hipertensiónportal

Fatiga

Dolor abdominal

Sudoración noctu

rna

Dolor óse

oPru

rito

Pérdida d

e pes

oFieb

re

0

25

50

75

100

Sín

tom

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efer

idos

por

el

prop

io p

acie

nte

(%)

n= 148

Sintomatología

Mesa R et al. Leuk Res 2009;33:1199

Exploración física

• Palidez cutánea y mucosa• Esplenomegalia (90%)• Esplenomegalia masiva (10%)• Hepatomegalia (50-60%)

Hemoglobina (g/L)* 109 (17-164)< 100 g/L Inicio: 35 %/ Evol: 80 %

Anisopoiquilocitosis y dacriocitosis 100 %Leucoeritroblastosis 75 %Leucocitos (x109/L)* 9 (0,7-108)

< 4 x109/L 25 %> 25 x109/L 10 %

Plaquetas (x109/L)* 277 (3-3279)< 100 x109/L 20 %> 400 x109/L 30 %

Blastos > 1 % 36 % LDH elevada 80 %

Hallazgos de laboratorio

* Mediana (extremos) Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895

Alteraciones citogéneticas

Categorías Incidencia AlteracionesNormal 60 % Ninguna

Favorable 27 % Otras que no incluyen lasdesfavorables, tales como: -13q, -20q, +1q, +9

Desfavorable 15 % Cariotipo complejo o las siguientes: +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, -12p, o reordenamiento de 11q23

Tefferi A et al. Blood 2011;118:4595

Mutaciones adquiridas “principales”

FERM JH2SH2Amino-terminal

Carboxi-terminalJH1

JAK2 V617F 65%

10%Receptor de latrombopoyetina(MPL W515L/K)

Tefferi A. Blood 2011;117:3494 & Am J Hematol 2011;86:1018

JAK2 V617F

JAK2nativa

Epo

P P

PP

P

P

P

P

R-Epo

R-Epoc-MPL

R-GCSF

Ausencia de señal

STAT STATPP

Pl3K

AktP

mTOR FoxOPP

RAS

RafCitoplasma

Núcleo

MEK

ERKP

Transducción de señales

Activación constitutiva

Otras mutaciones descritas

TET2 (TET oncogene family member 2)

ASXL1 (Additional Sex Combs-Like 1)

EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)

DNMT3A (DNA cytosine methyltransferase 3a)

SF3B1 (splicing factor 3B subunit 1)

CBL (Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene)

IDH1/IDH2 (Isocitrate dehydrogenase)

TP53 (Tumor protein p53)

LNK (as in Links)

Frecuencia

17%

13%

7%

6%

4%

rara

Mutación

7%

7%

4%

Tefferi A. Am J Hematol 2011;86:1018

Criterios mayores(debe cumplir todos)

1. Hiperplasia megacariocítica atípica con fibrosis reticulínica y/o colágena

2. Ausencia de criterios diagnósticos para otraneoplasia mieloide o mielodisplasia

3. Presencia de la mutación V617F u otromarcador clonal o ausencia de fibrosis medularreactiva

Criterios menores(debe cumplir dos)

1. Leucoeritroblastosis2. Elevación de la LDH sérica3. Anemia4. Esplenomegalia palpable

Criterios diagnósticos de mielofibrosis primaria (OMS, 2008)

Tefferi & Vardiman. Leukemia 2008;22:14

Criterios diagnósticos

Modificado de Alvarez-Larrán, 2008; Tefferi A. Blood 2011 & JCO 2011

Patogenia celular y molecular de la mielofibrosis primaria

TGF- = transforming growth factor-PDFG = platelet derived growth factor

FGF-b = fibroblast growth factor-bVEGF = vascular endothelial growth factor

Proinflammatory cytokines(IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15 or IL-2R)

MO

Fibroblast Endothelium

M-CSFSCFIL-6

TGF-

MYELOPROLIFERATION MYELOFIBROSIS NEOANGIOGENESIS

TGF-FGF-bPDGF

MKCD34+

TGF-VEGF

OSTEOSCLEROSIS

Proinflammatorycytokines

JAK2 46/1, JAK2 V617F, MPL W515L/K Other mutations

ILs

ILs

Supervivencia y mortalidad

Causas de fallecimiento Leucemia aguda

Progresión de MF

Trombosis+cardiovasc

Infección

Hemorragia

Hipertensión portal

Otras neoplasias

Otros

31%

19%

14%

10%

5%

4%

4%

10%

Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895

SRV: 5,7 años

Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895

International Prognostic Scoring System (IPSS) for Primary Myelofibrosis

Age > 65 years Constitutionalsymptoms

Anemia(Hb < 10 g/dL)

Leukocytosis(> 25x109/L)

Circulating blasts(> 1%)

No. of factors: 0 1 2 > 3

1054 patients

Proposed Algorithm for PMF Treatment

* Check cytogeneticsand tranfusiondependence

* Depending onage or response to invest. drugs

Low risk

Wait & see

Intermediate-1risk

Wait & seeor Conventional

treatment *

Intermediate-2 risk

Investigationaldrugs or

Allo-HSCT *

High risk

Allo-HSCT orInvestigational

drugs

Tratamientomédico

Esplenectomíao RT esplénica

Soporte transfusional Agentes estimulantes de la eritropoyesis

Andrógenos como danazolTalidomida o lenalidomidaprednisona

Pomalidomida

Anemia

Hidroxiurea Interferón alfa

Talidomida o lenalidomidaprednisonaBusulfán, melfalán o 2CdA

Inhibidores de JAK2

Mieloproliferación, síndrome constitucional y esplenomegalia

Alotrasplante

Sangrado 14%

Trombosis 10%

Cervantes F. Br J Haematol 2005;128:583, Mesa R. Blood 2009;113:5394, Tefferi A. Blood 2011

Tratamiento según el riesgo

Compound JAK2 (nM)IC50

JAK1 (fold)

JAK3 (fold)

TYK2 (fold)

Development in MF

TG101348 3 35 332 135 Entering III

XL019 2 65 125 170 Withdrawn

SB1518 22 58 24 - Entering III

CEP701 1 - 3 - II

CYT387 18 0.6 9 - Completing I/II

AZD1480 0.26 - 14 - I/II

R723 2 370 13 >500 Preclinical

JAK Inhibitors in MyelofibrosisAll are ATP-competitive inhibitors which target both

wild-type and JAK2V617F in vitro

Conclusiones• La mielofibrosis primaria es la neoplasia mieloproliferativa

cromosoma Filadelfia negativa más infrecuente y de peor pronóstico• Se caracteriza por fibrosis medular, hematopoyesis extramedular con

esplenomegalia y anemia con dacriocitosis y eritroblastosis• La presencia de las mutaciones en JAK2 y MPL son un hallazgo

frecuente• Los síntomas constitucionales, la clínica anémica y el dolor

abdominal son las principales manifestaciones clínicas• La aparición de trombosis y la evolución a leucemia aguda es

frecuente, comprometiendo la esperanza de vida• El índice pronóstico internacional incluye 5 factores de riesgo: edad,

síntomas constitucionales, anemia, leucocitosis y porcentaje de blastos

• El manejo clínico viene determinado por este índice y descansa en el tratamiento de la anemia (transfusión, epo, danazol), síntomas constitucionales y esplenomegalia (hidroxiurea)

• El tratamiento con inhibidores de JAK1/2 es eficaz en pacientes de riesgo intermedio 2 y alto