Capítulo: 5 - Dialnet · 2017. 6. 1. · 100 eientos ioios Capítulo 5 Ideas clave: Ensayos clínicos con medicamentos biológicos Rodolfo Farfán Jaime, MD, PhD, FACS Jefe de Docencia

99Medicamentos Biológicos

Ensayos clínicos con medicamentos biológicos


Capítulo: 5

100 Medicamentos Biológicos

Capítulo 5

Ideas clave:


Rodolfo Farfán Jaime, MD, PhD, FACSJefe de Docencia del Hospital Luis Vernaza, Junta de Beneficencia de Guayaquil

El Ecuador tiene el reto de iniciar un proceso serio de inversión en estudios clínicos, con altos niveles de competitividad mediante el establecimiento de clústers de conocimiento e innovación a través de la capacitación. Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un medicamento o fármaco en seres humanos donde se aplica, y valora la e�cacia y seguridad del medicamento. Los estudios de nuevos tratamientos experimentales en pacientes se conocen como ensayos clínicos, y son en su mayoría estudios de cohortes de pacientes doble ciego. Todo ensayo clínico requiere la participación de un Institutional Review Board (IRB) que revisa, supervisa y aprueba los mismos. El IRB es un comité independiente de médicos, estadísticos y miembros de la comunidad. Su rol es asegurar que el estudio es ético, proteger los derechos y el bienestar de los participantes, y asegurar que los riesgos son razonables comparados con los bene�cios potenciales

Es imperativa la participación del estado con un apoyo concreto a la investigación clínica, en especial con la agilización de los procesos de aprobación de los ensayos clínicos y el acortamiento de los tiempos regulatorios por parte de los organismos de gobierno. En Ecuador el ARCSA otorga la autorización para este proceso, que está orientado a otorgar la autorización de ensayos clínicos, con el �n de asegurar el bienestar de los pacientes incluidos en el estudio de investigación que se realiza en seres humanos, con la intención de descubrir o veri�car los efectos que en él se producen. Se lo realiza para productos farmacéuticos en investigación y/o productos biológicos y naturales procesados para uso medicinal.

El protocolo de investigación en un ensayo clínico debe contener la justi�cación del estudio, la pregunta clínica de investigación, el método de selección de participantes (criterios de inclusión y exclusión y eliminación de población objetivo), la metodología de de�nición y tamaño de la muestra, los procedimientos, plan de análisis de datos, y otra información que se considere necesaria para analizar los riesgos y bene�cios potenciales del estudio.

Se requiere de la participación articulada de las organizaciones para el desarrollo de estrategias que nos diferencien por calidad y excelencia operacional entre los grupos de interés en investigación y desarrollo; construir una marca país en investigación clínica para el ecuador.

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Introducción

La irrupción de los medicamentos biológicos en la terapéutica ha tenido un efecto sobre la salud pública comparable al de las vacunas o los antibióticos. La razón de esto es que son fármacos que actúan sobre estructuras biológicas y suplantan o interfieren a sustancias activas de origen biológico1. En los años setenta la biotecnología proporcionó un método de producción de sustancias proteicas fácilmente reproducibles y estandarizables, dando respuesta a necesidades clínicas prioritarias como la diabetes, el enanismo hipofisario, las enfermedades reumatológicas y los trastornos de coagulación. El pronóstico de estas patologías ha cambiado drásticamente desde que los fármacos producidos por métodos biotecnológicos han pasado a ser de uso rutinario2. Los medicamentos bioterapéuticos son medicamentos producidos por organismos vivos a través de procesos de alta complejidad, y cuyos principios activos son principalmente proteínas tales como hormonas, anticuerpos, citosinas e insulina. Son predominantemente más grandes y más complejos que los medicamentos de moléculas pequeñas sintetizados químicamente, se elaboran con organismos vivos y sus características y propiedades dependen del proceso de fabricación. En el siglo XXI el desarrollo de los anticuerpos monoclonales humanizados, sustancias dirigidas específicamente contra loci celulares íntimamente asociados a los mecanismos patológicos, introdujo una nueva forma de abordar numerosas patologías que hasta el momento carecían de tratamiento suficientemente eficaz y que únicamente recibían medidas sintomáticas o de sostén3.

Resumen: Capítulo 5

La irrupción de los medicamentos biológicos en la terapéutica ha tenido un efecto sobre la salud pública comparable al de las vacunas o los antibióticos. La razón de esto es que son fármacos que actúan sobre estructuras biológicas y suplantan o inter�eren a sustancias activas de origen biológico. El pronóstico de estas patologías ha cambiado drásticamente desde que los fármacos producidos por métodos biotecnológicos han pasado a ser de uso rutinario. Como su nombre lo indica, los productos biosimilares son similares, pero no idénticos al medicamento bioterapéutico innovador de referencia. Es más, los productos biosimilares no son iguales a los productos genéricos, que tienen principios activos más simples y que puede demostrarse que son idénticos a su molécula de referencia. El término medicamento genérico se utiliza para describir productos médicos de moléculas pequeñas que son equivalentes en su estructura y en sus efectos terapéuticos a un producto original cuya patente ha caducado.

Existen desafíos en la investigación, regulación y comercialización de biosimilares. Nos preguntaremos entonces: ¿qué pueden hacer los entes reguladores para con�ar en la calidad, la inocuidad y la e�cacia de los biosimilares? Somos conscientes que por ejemplo, la fuente del ingrediente farmacéutico activo puede dar paso a impurezas que di�eren del producto de origen, la formulación, aunque sea equivalente, puede incidir en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas – y, por lo tanto en la dosi�cación del producto �nal. Adicionalmente, la comparabilidad entre el producto bioterapéutico de referencia y el producto biosimilar puede variar de lote a lote con el tiempo y puede haber diferencias en la forma de dosi�cación o en la vía de administración establecida para el producto biosimilar. Los estudios clínicos, ensayos pre clínicos, estudios de comparabilidad, pruebas de calidad, seguridad y e�cacia, son imprescindibles en el contexto de la producción de medicamentos biosimilares y biológicos.

Palabras clave: bioterapéutico, similares, biológicos, estudios clínicos, bioequivalencia, comparabilidad.


Capítulo 5

Fármacos biológicos

Los fármacos biológicos son proteínas, enzimas, anticuerpos u otras sustancias que interactúan con el organismo humano dando lugar a un efecto terapéutico. Son fármacos complejos que han tenido una gran evolución: existen biológicos “simples” como la insulina, la hormona de crecimiento, el interferón, la eritropoyetina; que constituyen la primera generación de medicamentos biológicos. Por otro lado existen los biológicos de segunda generación, los anticuerpos monoclonales y otros tratamientos biológicos. Existen alrededor de 650 fármacos biológicos innovadores4.

Tipos de fármacos biológicos

Existen diferencias entre un medicamento bioterapéutico, un producto biosimilar y un producto bioterapéutico no comparable. El medicamento bioterapéutico es un medicamento que fue autorizado por las autoridades regulatorias nacionales sobre la base de un expediente de registro completo en el que sus indicaciones de uso fueron autorizadas en base a datos de calidad, seguridad y eficacia. El producto biosimilar es un producto altamente similar a un medicamento bioterapéutico que fue autorizado en base a un expediente de registro completo.

Deben presentar documentación con pruebas clínicas y analíticas comparativas de acuerdo con las regulaciones del medio5. Tienen variaciones menores respecto del producto bioterapéutico innovador de referencia sin identificación de diferencias clínicamente significativas, el producto bioterapéutico no comparable es un producto que pretende ser una copia de otro medicamento bioterapéutico, aunque no fue autorizado de acuerdo con las directrices de la OMS. El producto bioterapéutico no comparable se desarrolla con comparaciones frente a frente limitadas, que prueban la similaridad con el producto de referencia. En ciertas ocasiones es un producto con estándares de aprobación poco claros, planteando por ello un riesgo potencial tanto para los pacientes como para la salud pública1.

En la Unión Europea, los productos tecnológicamente avanzados tales como los desarrollados por medio de procesos biotecnológicos (ej. tecnología de ADN recombinante), pueden ser comercializados solamente después de que una Autorización de Mercado (MA por sus siglas en inglés) haya sido expedida de acuerdo a las regulaciones correspondientes. Estas regulaciones, también proveen procedimientos alternativos en los que los datos clínicos pueden ser omitidos en circunstancias excepcionales. Adicionalmente un procedimiento centralizado podría obtener un MA condicional de acuerdo a ciertas condiciones de la norma regulatoria.

La aplicación que se presente para la producción de un biológico o un biosimilar, debe estar acompañada de un folleto que contenga los datos requeridos y debe ser presentado en un formato estándar llamado Documento Técnico Común (CTD por sus siglas en inglés). El CTD comprende cinco módulos: el módulo 1 provee datos administrativos específicos, el módulo 2 provee resúmenes clínicos y no clínicos de calidad, el módulo 3 provee información química, farmacológica y biológica, el módulo 4 provee reportes no clínicos como los de seguridad y el módulo 5 provee reportes de estudios clínicos como los de eficacia6.

El laboratorio que presenta la aplicación puede manejar algunas variaciones del CTD, como el método de producción o las especificaciones del producto. Cuando los derechos de patente, los certificados de protección suplementaria y el período de protección de datos - que se establece por un período de 10 a 11 años – llegan a su fecha de terminación o expiración, sería poco ético y costoso pedir a otros aplicantes que provean un folleto completo para la elaboración de una copia del producto, debido a esto la cantidad de datos que deben ser suministrados varía. En el caso de una copia de una entidad química de molécula pequeña, el aplicante no requiere presentar los resultados de exámenes pre-clínicos y ensayos clínicos si puede demostrar por medio de estudios de Bioequivalencia que la copia o genérico es bioequivalente al original.



La protección que otorgan las patentes tiene un horizonte temporal determinado, al expirar estos títulos de propiedad intelectual e industrial se produce la entrada de medicamentos que compiten con los denominados hasta ese momento innovadores. La empresa que decide desarrollar un medicamento biosimilar, se ve obligada a efectuar desembolsos cuantiosos para gozar del derecho a competir en un segmento de mercado hasta ese momento protegido por la patente. Una vez que vence la exclusividad y la protección de la patente sobre un medicamento bioterapéutico innovador específico, es posible el registro y la comercialización de productos bioterapéuticos similares, como por ejemplo, versiones posteriores de un producto bioterapéutico existente6. A medida que la patente de los medicamentos biológicos vence, el arsenal terapéutico se va ampliando con el desarrollo de los fármacos biosimilares. El concepto de biosimilar es netamente regulatorio, solo aplicable a productos que han demostrado ser similares a los de referencia en estudios comparativos apropiados. El uso de copias que no sigan estas regulaciones entraña potenciales problemas de seguridad para el paciente y se podrían referir a productos bioterapéuticos no comparables7.

Como su nombre lo indica, los productos biosimilares son similares, pero no idénticos al medicamento bioterapéutico innovador de referencia. Es más, los productos biosimilares no son iguales a los productos genéricos, que tienen principios activos más simples y que puede demostrarse que son idénticos a su molécula de referencia. El término medicamento genérico se utiliza para describir productos médicos de moléculas pequeñas que son equivalentes en su estructura y en sus efectos terapéuticos a un producto original cuya patente ha caducado1.

Normas regulatorias

Debido a la naturaleza compleja de los medicamentos bioterapéuticos y biosimilares, su autorización requiere vías regulatorias especializadas y normas específicas de desarrollo y de evaluación para considerar su naturaleza única. Varias autoridades regulatorias nacionales y regionales ya han comenzado a aplicar legislación y pautas acordes a estos productos. En el año 2005, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) implementó el primer Marco Regulatorio Exclusivo para la autorización de productos biosimilares. Unos años después, en 2009, la Organización Mundial de la Salud desarrolló pautas que actuaron como lineamiento para el desarrollo y la evaluación de los productos bioterapéuticos similares en cada país8.

A diferencia de los medicamentos genéricos de moléculas pequeñas obtenidos por síntesis química, es imposible que los productos biosimilares sean copias exactas de su producto bioterapéutico de referencia dada su naturaleza compleja. Como lo hemos dicho, su desarrollo y comercialización, necesita vías regulatorias diferentes de las que se aplican a los medicamentos genéricos, esta necesidad fue reconocida para salvaguardar y proteger la seguridad de los pacientes. Una de estas vías es la determinación de alta similaridad que se requiere para asegurar que estos productos pueden realmente lograr los resultados esperados, sin comprometer la seguridad del paciente. La alta similaridad se determina a través de estudios de comparabilidad, definidos por la OMS como la comparación cabeza a cabeza de un producto bioterapéutico con un producto innovador autorizado, con el objetivo de establecer la similaridad en términos de calidad, seguridad y eficacia9.

Ensayos clínicos

En cuanto a los diseños de ensayos clínicos que se utilizarían para un estudio de biosimilaridad, debemos mencionar que de estos, los ensayos clínicos randomizados se consideran el gold estándar para evaluar la eficacia y seguridad de nuevas drogas. La fortaleza de estos estudios es que ambas variables están balanceadas entre el grupo experimental y el de control. Los estudios randomizados están diseñados para responder una pregunta de investigación o hipótesis cuyas respuestas se generan desde la variable de evaluación primaria. Los estudios de superioridad son diseñados con un tamaño de muestra de acuerdo con la magnitud diferencial que el investigador busca detectar entre el grupo experimental y el de control. La determinación del tamaño de la muestra dependerá de la escala de medida del resultado primario.


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La hipótesis nula en estos ensayos es que la terapia experimental no es estadísticamente superior al control en ciertas variables de evaluación clínica. Si la hipótesis nula es rechazada entonces la hipótesis alternativa puede ser aceptada y el investigador será capaz de concluir que la terapia experimental es superior al control10.

Los estudios de equivalencia se utilizan cuando una nueva terapia experimental demuestra tener una eficacia clínica similar al estándar de atención, dando lugar a escenarios en los que se pueda convertir en el tratamiento de preferencia. Esto incluye casos en los que una nueva terapéutica tiene un mejor perfil de seguridad y un método de administración más sencillo. El diseño de los estudios de equivalencia es opuesto a los de superioridad. La hipótesis nula es que los dos tratamientos no son equivalentes, es decir ni mejor ni peor el uno con el otro y la hipótesis alternativa es que si lo son. Por lo tanto, la intención de un estudio de equivalencia es rechazar la hipótesis nula y aceptar la alternativa de equivalencia. Por tanto, en un estudio de equivalencia solo es posible evaluar la equivalencia. La superioridad o inferioridad no puede ser probada en este estudio. Los estudios de no inferioridad están siendo utilizados en los últimos años para comparar nuevos tratamientos con terapéuticas establecidas. Los estudios de no inferioridad pueden simultáneamente, comprobar dos hipótesis tanto de la nueva droga como del grupo de control. La primera hipótesis que se comprueba se refiere a si el nuevo tratamiento es al menos no-inferior al de control. Si lo es, entonces la hipótesis de superioridad puede ser evaluada. Si la nueva terapéutica no es superior ni equivalente a la de control entonces es altamente probable que sea inferior con relación a los criterios del ensayo11.

Calidad de los ensayos clínicos

La calidad que se comprueba en los ensayos clínicos comprende comparabilidad estructural y biológica. Esta fase es considerada la más sensible en la detección de posibles diferencias del biosimilar frente al bioterapéutico de referencia. Un aspecto clave que debería considerarse es la variación de la potencia y pureza del producto, es que debería hallarse dentro de los límites mostrados por el producto de referencia12. En el proceso de desarrollo de biosimilares intervienen las últimas tecnologías tanto analíticas como clínicas, incluyendo algunas que puede que no estuvieran disponibles para evaluar el producto de referencia en el momento de su primera aprobación. La vía de desarrollo de un producto biosimilar es distinta a la de un producto bioterapéutico nuevo. Existe un aumento de los requisitos de pruebas y análisis físico-químicos, inicialmente de los lotes del producto original para determinar el perfil objetivo de calidad del producto. Este proceso analítico exhaustivo puede ser recompensado con la reducción de las etapas en los ensayos clínicos, en general, no es necesario un ensayo de fase II. No obstante, se deberá planificar cuidadosamente cada fase de desarrollo. Muchas de las autoridades normativas en todo el mundo recurren a un enfoque “paso a paso” para establecer la verosimilitud. Dos productos biológicos cumplen con la norma de ser genuinamente similares sólo en el momento de su autorización de comercialización inicial13.

Cada medicamento biosimilar cuenta con un proceso de desarrollo validado para garantizar que sea comparable con su producto de referencia en términos de calidad, seguridad y eficacia. Un programa de desarrollo puede incluir un exhaustivo programa de caracterización para comparar la pureza del potencial medicamento biosimilar con la del producto de referencia. Ello se realiza empleando una gran serie de diferentes ensayos analíticos punteros, dado que no existe ningún método individual capaz de caracterizar todos los aspectos de un producto si se detectan diferencias significativas al realizar los análisis, el proceso de desarrollo se modifica hasta que el producto generado tenga un perfil que se ajuste al del producto de referencia, esta modificación prosigue en cada fase del proceso de desarrollo, de manera que el medicamento biosimilar final se equipare al producto de referencia en cada criterio requerido por la Agencia Europea de Medicamentos(EMA por sus siglas en inglés) cuando se presente el expediente para someterlo a evaluación y solicitar la autorización de comercialización. El costo del desarrollo de un medicamento biosimilar es al menos diez veces superior que en el caso de los medicamentos genéricos. Estos costos no incluyen la construcción de plantas de fabricación especializadas, ni los estudios de seguridad tan costosos posteriores a la autorización14.



Las buenas prácticas clínicas

Otro aspecto que debemos tomar en cuenta como parte de este reto, es el asegurarnos que nuestros investigadores en el Ecuador estén debidamente preparados en el conocimiento de las guías de buenas prácticas clínicas. Estas guías son el resultado del alineamiento de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA por sus siglas en inglés), el comité de especialidades farmacéuticas de la Comunidad Europea y el Ministerio de Salud de Japón que son en esencia el estándar para el diseño y conducción de los estudios clínicos. Ellas garantizan que los datos y los resultados informados sean creíbles, precisos y que los derechos de los sujetos de investigación sean escrupulosamente protegidos. Todos los ensayos clínicos deben realizarse en condiciones de respeto a la dignidad y la protección de los sujetos de investigación, salvaguardando su integridad física y mental, así como su intimidad y la protección de sus datos.

Las Buenas Práctica Clínicas (GCP por sus siglas en inglés) señalan las responsabilidades de auspiciantes, monitores clínicos, investigadores, instancias regulatorias, comités de ética y pacientes en la iniciación, conducción, documentación y verificación de los estudios clínicos, además requieren que los pacientes participen en un ensayo clínico únicamente después de un proceso de consentimiento informado. Ellas, aseguran que todos los datos y documentos del ensayo clínico confirmen que fueron adecuadamente generados, registrados e informados, mediante auditorias independientes. Las GCP además enfatizan la responsabilidad del investigador de adherirse al protocolo de investigación, demandan un diseño apropiado para el análisis estadístico válido y son el referente para el desarrollo de las regulaciones de cada país15.

Impacto en la seguridad del paciente

Las diferencias entre los productos derivados de proteínas biológicas y aquellos que pretenden ser sus similares, ha sido una preocupación para la industria y las agencias regulatorias en todo el mundo. La heterogeneidad estructural y físico-química intrínseca y el complejo proceso de manufactura de los biofarmacéuticos tienen el potencial de afectar su seguridad y eficacia16. Una de las preocupaciones principales para los agentes biosimilares es su potencial Inmunogenicidad17. El uso de biofarmacéuticos para reemplazar proteínas endógenas, las que podrían estar presentes en concentraciones insuficientes como por ejemplo el uso de Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (ESA por sus siglas en inglés) en pacientes con Enfermedades Renales Crónicas (CKD por sus siglas en inglés) y anemia, trae consigo el riesgo de estimular al sistema inmune desarrollar anticuerpos contra el producto, que podrían realizar reacciones cruzadas con las proteínas endógenas17. No obstante estas proteínas están diseñadas para imitar la función de las proteínas humanas, tienen el potencial de inducir una respuesta inmune, especialmente cuando se administran en múltiples dosis por períodos prolongados18. El nivel de inmunogenicidad puede inclusive ser marcadamente diferente para productos considerados muy similares.

Ciertos algoritmos en computadora podrían ayudar en el diseño de proteínas menos inmunogénicas, sin embargo ninguna técnica aislada podría predecir definitivamente la inmunogenicidad de una proteína en particular. Podría presentarse una respuesta inmunogénica sin consecuencias clínicas, el paciente podría desarrollar anticuerpos que no afecten significativamente la actividad del biofármaco o de la proteína endógena. Por otro lado, los anticuerpos anti productos pueden atenuar la actividad de los biofármacos, los efectos generales incluyen alergia, anafilaxis o enfermedad del suero. Un impacto clínico mayor podría ocurrir si la proteína endógena con actividad biológica esencial es también neutralizada. Por ejemplo, la neutralización de la producción natural de Eritropoyetina (EPO por sus siglas en inglés), puede resultar en una rara condición conocida como Aplasia de Células Rojas Mediadas por Anticuerpos (PRCA por sus siglas en inglés).


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Otro ejemplo del impacto que conlleva la variabilidad entre los productos biológicos en la seguridad del paciente es el incremento en la incidencia de PRCA ocurrida entre 1998 y 2003 en pacientes CKD con anemia tratadas con Eprex, una formulación de epoetin alfa. Estos casos estuvieron asociados con un desarreglo de la inmunotolerancia al tratamiento con rHuEPO particularmente en la administración subcutánea, lo que dio como resultado la neutralización de la formación de anticuerpos contra la EPO recombinante y endógena19.

Farmacovigilancia

La farmacovigilancia se relaciona con la detección, asesoramiento, comprensión y prevención de los efectos adversos después que un producto está disponible en el mercado. No obstante que la fármaco vigilancia cercana es un proceso voluntario post-marketing, es siempre interés de las casas farmacéuticas el garantizar la calidad, seguridad y eficacia de un biosimilar a través del tiempo. La guía de la EMA determina que un plan de farmacovigilancia debe ser enviado a las autoridades junto con el paquete informativo y de datos, y que ese plan debe estar establecido cuando se apruebe el producto20. Sin embargo, las estrategias existentes de farmacovigilancia fueron lentas en detectar y reaccionar frente al incremento de los casos de Aplasia de Células Rojas Mediadas por Anticuerpos (PRCA por sus siglas en inglés). Esta situación cuestiona la efectividad del sistema actual que interviene en la evaluación post-comercialización de los biosimilares. Adicionalmente solo un número mínimo de casos de este raro desorden se requiere para establecer su asociación con un tratamiento específico.

Los modelos predictivos para paliar este problema varían en exactitud y necesitarían mejorar para que puedan servir como criterios para tomar decisiones. Para que el medicamento se introduzca en el mercado es necesario un perfil amplio del producto, las bases de datos provenientes de práctica clínicas con información detallada y evaluaciones periódicas complementan la evaluación de seguridad. Un programa de manejo de riesgo completo también es necesario el mismo que incluye pruebas comparativas regulares pre y post autorización, así como una cuidadosa farmacovigilancia. Los procesos de manufactura deben ser cuidadosamente monitoreados para asegurar la comparabilidad entre los lotes de producción del medicamento. Si se detecta una diferencia en la manufactura del producto, investigaciones adicionales podrían ser necesarias, lo que podría incluir una prueba clínica de que el perfil de seguridad y eficacia no ha variado. Será también preciso definir “quien” y “cuando” en el momento y tiempo preciso hacen “que” y “como”. Esto cobra especial importancia en lo que respecta al manejo del riesgo del programa, el mismo que requiere garantizar una reacción inmediata en el caso de que el número de pacientes con desórdenes relacionados con el producto biosimilar, se incrementen21.

Los medicamentos biosimilares requieren un proceso comprobatorio amplio dentro del proceso de producción el mismo que es siempre en comparación con el producto de referencia apropiado. No obstante existen una variedad de ensayos clínicos disponibles, los cuales pueden no ser suficientes para predecir consistentemente seguridad y eficacia en un producto biosimilar. La estandarización y la validación de ensayos clínicos y la presentación de una data consistente son cruciales para las pruebas feasibles futuras de biosimilares. Finalmente, solo los estudios clínicos y la farmacovigilancia post autorización podrán proveer de una evidencia esencial para la calidad del producto.

Una vez que el medicamento es aprobado, los productos biofarmacéuticos requieren una monitorización específica para garantizar su seguridad y eficacia continuas. A continuación se procede a la recogida de datos a través de actividades de farmacovigilancia los cuales se utilizan en la preparación de Informes de Actualización de Seguridad Periódicos (PSUR por sus siglas en inglés). Dichos informes revisan el riesgo-beneficio de los medicamentos, a intervalos frecuentes con posterioridad a la primera autorización y comercialización del producto. Se exige legalmente a todas las compañías farmacéuticas la supervisión del uso y los efectos de todos sus medicamentos. Deben tener sistemas instaurados para detectar, evaluar, comprender y comunicar cualquier tipo de reacción adversa o cualquier otro problema relacionado con el fármaco.



Como parte de este proceso, cada compañía farmacéutica en la solicitud de autorización de comercialización deberá proporcionar una descripción detallada de su sistema de farmacovigilancia. Además, para cada nuevo medicamento, incluyendo los medicamentos biosimilares, debe presentarse un plan de gestión de riesgos acordado con la entidad regulatoria. El plan de gestión de riesgo describe los conocimientos actuales en materia de seguridad del medicamento e indica las acciones que emprenderá el fabricante para realizar la correspondiente monitorización posterior y salvar cualquier carencia existente en la información, así como toda medida que sea necesaria para minimizar cualquier riesgo derivado del medicamento. Las actividades de farmacovigilancia post comercialización también incluyen la notificación espontánea de posibles reacciones adversas del medicamento por parte del paciente o de profesionales sanitarios, como el farmacéutico o el clínico.

La preparación de informes regulares para revisar todos los datos de seguridad disponibles. Estos se conocen como Informes de Actualización de Seguridad Periódicos, en ocasiones denominados estudios en fase IV. Según el reglamento para la obtención del registro sanitario, control y vigilancia de medicamentos biológicos para uso y consumo humano oficializado con el acuerdo del Ministerio de Salud Pública N° 3344, publicado en el Registro Oficial N° 21 del 24 de junio del 2013, se consideran como medicamentos biológicos para uso y consumo humano a, entre otros, a los medicamentos biotecnológicos y biosimilares.

De acuerdo a este reglamento, ENFARMA registró Remsima (Infliximab) en el país como el primer producto biosimilar del estado ecuatoriano el 16 de agosto de 2013, este medicamento fue producido por Celltrion (Corea del sur), siendo la primera empresa pública en el mundo en conseguirlo. Para suministro a la Red Pública Integral de Salud, el gobierno del Ecuador otorgó licencia obligatoria y revocó las patentes privadas de nueve fármacos contra el sida, enfermedades oncológicas, artritis, entre otras. Las cinco primeras licencias obligatorias se concedieron en 2013 para los antirretrovirales Ritonavir y Lamivudina + Abacavir, para el tratamiento de pacientes con VIH – SIDA, además, en abril y mayo de 2014 se confirieron licencias para Etoricoxib y Micofenolato Sódico, utilizados en el tratamiento de artritis y de los pacientes receptores de trasplantes renales, respectivamente.

Mientras que en julio de 2014 se emitieron licencias para Sunitinib, fármaco utilizado contra enfermedades oncológicas y otras que afectan al sistema inmunológico, y Certolizumab, contra la artritis reumatoide. El Presidente de la República, a través del Decreto 118, publicado en el Registro Oficial el 16 de noviembre de 2009, declaró de interés público el acceso a las medicinas utilizadas para el tratamiento de enfermedades que afectan a la población, entre ellas los biosimilares.

Comercialización

Para que un medicamento pueda ser comercializado, debe contar con la oportuna aprobación del organismo de regulatorio competente. Todos los fabricantes de especialidades farmacéuticas deberán demostrar que los medicamentos son de una calidad específica y reproducible además de ser seguros para los pacientes, en donde el riesgo de efectos secundarios potenciales sea aceptable en comparación con los beneficios. De esta manera se garantiza la producción del efecto clínicamente beneficioso. Para obtener una autorización de comercialización, se exige a las compañías los datos referentes a todas estas áreas. Estos datos son evaluados por las entidades regulatorias y sus expertos. Si todos estos datos se consideran satisfactorios, el medicamento se aprobará y recibirá la autorización de comercialización, que permitirá a la empresa el lanzamiento y la comercialización del medicamento. Para evaluar críticamente los productos farmacéuticos, reconocer la importancia de informar eventos adversos y educar a los pacientes acerca de su participación en ensayos clínicos; es de igual importancia, que los pacientes accedan a esta información, tanto como las instancias administrativas de los proveedores de salud y entidades reguladoras gubernamentales. Los beneficios de este conocimiento requieren de la concurrencia de estos grupos y su articulación8.


Capítulo 5

Desafíos en investigación

Existen desafíos en la investigación, regulación y comercialización de biosimilares. La pregunta que nos hacemos es: ¿qué pueden hacer los entes reguladores para confiar en la calidad, la inocuidad y la eficacia de los biosimilares? Somos conscientes que por ejemplo, la fuente del ingrediente farmacéutico activo puede dar paso a impurezas que difieren del producto de origen, la formulación, aunque sea equivalente, puede incidir en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y por lo tanto en la dosificación del producto final. Adicionalmente, la comparabilidad entre el producto bioterapéutico de referencia y el producto biosimilar puede variar de lote a lote o con el tiempo y pueden haber diferencias en la forma de dosificación o en la vía de administración establecidos para el producto biosimilar. En el caso de los biosimilares que no han completado estudios de comparabilidad con el producto biológico de referencia, pueden provocar fenómenos inmunitarios que no estaban previstos.

Dentro de ellos preocupan las reacciones generalizadas, alteraciones del sistema inmunitario y las enfermedades secundarias. Los desafíos relativos a la eficacia de los ensayos clínicos con biosimilares incluyen dificultades en la toma de decisiones cuando el diseño no es un ensayo de equivalencia y los márgenes de equivalencia no han sido predefinidos. Adicionalmente, los ensayos de no inferioridad podrían no arrojar los resultados anticipados, lo que llevaría a dificultades en torno a la eficacia, aunque este tipo de ensayos son aceptables para la seguridad, inocuidad e inmunogenicidad. Si el diseño del estudio es inadecuado y los criterios de similaridad no han sido suministrados, suelen haber complicaciones relativas a la extrapolación de indicaciones del biosimilar12. Esto puede ocurrir por una falta de claridad en la fisiopatología de las enfermedades, una inadecuada población de pacientes inscritos en el ensayo, diferencias no explicadas de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, aspectos de la dosificación, vías de administración, rangos de las dosis o determinación de una terapia aislada o combinada. Pueden también estar involucrados como la edad, el género, la raza, la genómica o una duración demasiado breve del estudio22.

Proponemos como reto para la investigación clínica en el Ecuador, el iniciar un proceso serio de inversión en estudios clínicos con altos niveles de competitividad; el establecer clústers de conocimiento e innovación a través de la capacitación y los cursos de coordinadores de ensayos clínicos, de investigadores y de administradores, en convenio con las universidades y las instituciones de educación superior, el contar con un centro regional de excelencia y de clase mundial comprometido con los pacientes y el desarrollo del país. Para alcanzar esto, se debe tener un plan gubernamental de apoyo a la investigación clínica, asegurar el cumplimiento de la regulación de ensayos clínicos, alcanzando niveles de simplicidad, consistencia y predictibilidad; del mismo modo, se debe incrementar los estudios clínicos aprobados para su ejecución en el Ecuador, implementándolos con el más alto estándar ético, que incluyan el número de pacientes acordado en ciclos de tiempos competitivos (lo que permite la reducción del ciclo de desarrollo).

Finalmente, se debe implementar todos los estudios de acuerdo con el estándar acordado con el patrocinador, asegurando alta calidad de datos y disminuyendo la repetición innecesaria de los procesos (lo que garantiza un menor costo). De igual manera se requiere de la participación articulada de las organizaciones para el desarrollo de estrategias que nos diferencien por calidad y excelencia operacional entre los grupos de interés en investigación y desarrollo; construir una marca país en investigación clínica para el Ecuador, además de generar alianzas estratégicas con entidades regulatorias, universidades, auspiciadores, organizaciones de investigación por contrato (CROs), centros de investigación y comités de ética con la finalidad de implementar clúster de innovación. Igualmente, promover la implementación de centros de investigación de excelencia, propiciando la formación y desarrollo de personal especializado en investigación clínica y desarrollar el liderazgo de la universidad en la formación de profesionales en investigación clínica. Tenemos la convicción que el Ecuador puede alcanzar un nivel de excelencia en el campo de la salud y la investigación clínica, estableciendo una estructura de avanzada que contribuya con la competitividad y el desarrollo nacionales 22.



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20. European Medicine Agencies. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: nonclinical and clinical issues. European Medicine Agencies; 2006.

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Conclusión: Capítulo 5En conclusión, el Ecuador tiene el reto de iniciar un proceso serio de inversión en estudios clínicos, con altos niveles de competitividad mediante el establecimiento de clústers de conocimiento e innovación a través de la capacitación. Es imperativa la participación del estado con un apoyo concreto a la investigación clínica, en especial con la agilización de los procesos de aprobación de los ensayos clínicos y el acortamiento de los tiempos regulatorios por parte de los organismos de gobierno. Finalmente, se requiere de la participación articulada de las organizaciones para el desarrollo de estrategias que nos diferencien por calidad y excelencia operacional entre los grupos de interés en investigación y desarrollo; construir una marca país en investigación clínica para el Ecuador. De esta manera el país puede alcanzar un nivel de excelencia en el campo de la salud y la investigación clínica.


Capítulo 5

Filiación: es Director de Docencia del Hospital Luis Vernaza, de la Junta de Beneficencia de Guayaquil. Es profesor y Decano fundador de la Facultad "Enrique Ortega Moreira" de Ciencias Médicas de la Universidad de Especialidades Espíritu Santo, Guayaquil.

Formación: médico graduado de la Universidad Católica de Guay-aquil. Es especialista en cirugía general graduado de la Universidad de Guayaquil. Tiene una Maestría en Educación Superior de la Universidad de Guayaquil y cursa actualmente un Doctorado en Educación de la Universidad de Glasgow, UK.

Sobre el autorRodolfo Farfán Jaime

Contacto: [email protected]

Publicaciones más relevantes:

Del Brutto OH, Mera RM, Farfán R, Castillo PR; Atahualpa Project Investigators. Cerebrovascular correlates of sleep disorders-rational and protocol of a door-to-door survey in rural Coastal Ecuador. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014 May-Jun;23(5):1030-9.


Los medicamentos biológicos en enfermedades autoinmunes

Los medicamentos biológicos en enfermedadesautoinmunes

Capítulo: 6


Capítulo 6

Ideas clave:

Los medicamentos biológicos enenfermedades autoinmunes

Carolina Aulestia Baldeón, MD, MScEspecialista en Medicina Interna, Universidad de La Sabana, Colombia.

Máster en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Universidad de Barcelona, España.

La terapia biológica re�eja un avance signi�cativo en el conocimiento molecular de las enfermedades autoinmunes. El desarrollo en los últimos quince años de los llamados fármacos biológicos, terapia biológica, o bioterapéuticos ha supuesto una revolución en el mundo de la farmacia y la medicina, en particular de la reumatología y las enfermedades autoinmunes. La artritis, las enfermedades reumáticas y otros padecimientos relacionados incluyen más de cien trastornos que por lo general afectan las articulaciones, los tendones, los ligamentos, los huesos y los músculos. Algunas enfermedades reumáticas también pueden afectar a ciertos órganos internos.

El tratamiento terapéutico está dirigido a dianas moleculares especí�cas. Los anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral alfa (anti TNFα) se usan en artritis reumatoidea, espondiloartropatía axial, artritis psoriásica. El Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) que tiene como diana de acción la molécula CD20 y se usa en Artritis Reumatoide, Vasculitis ANCA, Síndrome de Sjogren (SS, Esclerosis Sistémica, Síndrome Antifosfolipídico (SAF) Catastró�co, Anemia Hemolítica Autoinmune, Encefalitis Autoinmune. En Lupus Eritematoso Sistémico (LES)los biológicos aún son limitados.

Estos medicamentos son una alternativa al fracaso terapéutico de los fármacos tradicionales. Tienen una amplia aplicabilidad para decenas de enfermedades. Actualmente este campo terapéutico se ha ampliado al bloqueo de citoquinas y moléculas coestimuladoras, con aplicabilidad en el campo de las enfermedades autoinmunes y autoin�amatorias. A pesar de que la investigación está encaminada a cada vez descubrir nuevos blancos moleculares terapéuticos o a mejorar los existentes, aún queda un largo camino por recorrer.

Los bioterapéuticos son el presente y futuro del tratamiento de estas patologías. La disponibilidad actual de las diferentes inmunoterapias en el armamento farmacológico para combatir las enfermedades autoinmunes, nos ofrecen nuevas posibilidades y menos fronteras a la hora de tratar a pacientes con enfermedades refractarias a los tratamientos “tradicionales”. En la medida que avanza la tecnología y las técnicas en biología molecular, nuevos anticuerpos monoclonales humanizados e incluso humanos estarán a disposición en el futuro, con lo cual dispondremos de un mejor marco de e�cacia y seguridad a la hora de utilizar la inmunoterapia biológica.

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Introducción

El desarrollo en los últimos quince años de los llamados fármacos biológicos, terapia biológica, o bioterapéuticos ha supuesto una revolución en el mundo de la farmacia y la medicina, en particular de la reumatología y las enfermedades autoinmunes1. Se trata de anticuerpos (humanos, humanizados o quiméricos) o proteínas de fusión con una acción determinada sobre una diana específica que promueve el bloqueo de una molécula, de su receptor o la lisis de un subgrupo celular2. El surgimiento de estos se dio a consecuencia de un mejor conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades implicadas, sobre todo a nivel molecular. Hasta el advenimiento de esta clase de fármacos, el arsenal terapéutico se limitaba al uso de antiinflamatorios, corticoides y FAMEs (Fármacos Modificadores de la Enfermedad). A pesar de su uso en dosis y combinaciones adecuadas, un importante porcentaje de pacientes no responde al tratamiento1, traduciéndose esto en progresión de la enfermedad y daño orgánico irreversible. Esto a su vez, se refleja en mayor morbilidad, mortalidad e incapacidad. Desde la llegada de la terapia biológica, el escenario es más esperanzador. Sabemos que a pesar de un fracaso terapéutico con los fármacos tradicionales, todavía queda más por hacer y probar. En el campo de la reumatología y de las enfermedades autoinmunes, hemos podido atestiguar verdaderos “milagros” tras su implementación. Pacientes que no caminaban se levantan, aquellos que iban sin remedio a diálisis, se recuperan y otros que tenían pronósticos neurológicos sombríos, vuelven a la vida cotidiana y funcional.

Lamentablemente, su uso no está exento de complicaciones y controversias, por los riesgos que implica su utilización y el alto costo del tratamiento. En nuestro medio, particularmente a nivel del sistema de salud público, su acceso es restringido.

Resumen: Capítulo 6

La terapia biológica hace parte de uno de los desarrollos más importantes en el área médica. Su elaboración re�eja un avance signi�cativo en el conocimiento de la �siopatología de las enfermedades autoinmunes y tienen el propósito de ser una terapia dirigida especí�camente hacia los blancos moleculares más relevantes. La implementación de este tipo de terapeútica, nos ha permitido ampliar nuestros horizontes en el tratamiento de enfermedades autoinmunes que antes se consideraban refractarias y que tenían sin remedio un desenlace fatal o discapacitante. A raíz del descubrimiento del factor de necrosis tumoral alfa como blanco molecular hace casi dos décadas y su incial aplicación en el tratamiento de la artritis reumatoidea, se ha visto también e�cacia principalmente en espondiloartropatía axial, psoriasis y enfermedad in�amatoria intestinal.

Por otro lado el surgimiento del anticuerpo CD20 (Rituximab) ha abierto la puerta a un abanico de posibilidades y espectros de aplicabilidad desde enfermedades oncológicas, pasando por la misma artritis, vasculitis y usos “o� label” en el Lupus Eritematoso Sistémico, Síndrome de Sjogren, Síndrome Antifosfolipídico Catastró�co, hasta la Encefalitis Autoinmune, por mencionar las principales. Actualmente este campo terapéutico se ha ampliado al bloqueo de citoquinas y moléculas coestimuladoras, con aplicabilidad en el campo de las enfermedades autoinmunes y autoin�amatorias. A pesar de que la investigación está encaminada a cada vez descubrir nuevos blancos moleculares terapéuticos o a mejorar los existentes, aún queda un largo camino por recorrer. El desafío siempre estará en sortear los efectos secundarios y reacciones adversas que vienen de la mano este tipo de terapias, disponer de profesionales capacitados en su uso y lograr el acceso universal.

Palabras clave: terapia biológica, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, anti tnf, rituximab.

Ideas clave:

Los medicamentos biológicos enenfermedades autoinmunes

Carolina Aulestia Baldeón, MD, MScEspecialista en Medicina Interna, Universidad de La Sabana, Colombia.

Máster en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Universidad de Barcelona, España.

La terapia biológica re�eja un avance signi�cativo en el conocimiento molecular de las enfermedades autoinmunes. El desarrollo en los últimos quince años de los llamados fármacos biológicos, terapia biológica, o bioterapéuticos ha supuesto una revolución en el mundo de la farmacia y la medicina, en particular de la reumatología y las enfermedades autoinmunes. La artritis, las enfermedades reumáticas y otros padecimientos relacionados incluyen más de cien trastornos que por lo general afectan las articulaciones, los tendones, los ligamentos, los huesos y los músculos. Algunas enfermedades reumáticas también pueden afectar a ciertos órganos internos.

El tratamiento terapéutico está dirigido a dianas moleculares especí�cas. Los anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral alfa (anti TNFα) se usan en artritis reumatoidea, espondiloartropatía axial, artritis psoriásica. El Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) que tiene como diana de acción la molécula CD20 y se usa en Artritis Reumatoide, Vasculitis ANCA, Síndrome de Sjogren (SS, Esclerosis Sistémica, Síndrome Antifosfolipídico (SAF) Catastró�co, Anemia Hemolítica Autoinmune, Encefalitis Autoinmune. En Lupus Eritematoso Sistémico (LES)los biológicos aún son limitados.

Estos medicamentos son una alternativa al fracaso terapéutico de los fármacos tradicionales. Tienen una amplia aplicabilidad para decenas de enfermedades. Actualmente este campo terapéutico se ha ampliado al bloqueo de citoquinas y moléculas coestimuladoras, con aplicabilidad en el campo de las enfermedades autoinmunes y autoin�amatorias. A pesar de que la investigación está encaminada a cada vez descubrir nuevos blancos moleculares terapéuticos o a mejorar los existentes, aún queda un largo camino por recorrer.

Los bioterapéuticos son el presente y futuro del tratamiento de estas patologías. La disponibilidad actual de las diferentes inmunoterapias en el armamento farmacológico para combatir las enfermedades autoinmunes, nos ofrecen nuevas posibilidades y menos fronteras a la hora de tratar a pacientes con enfermedades refractarias a los tratamientos “tradicionales”. En la medida que avanza la tecnología y las técnicas en biología molecular, nuevos anticuerpos monoclonales humanizados e incluso humanos estarán a disposición en el futuro, con lo cual dispondremos de un mejor marco de e�cacia y seguridad a la hora de utilizar la inmunoterapia biológica.

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Capítulo 6

Los anti TNF: artritis reumatoidea, espondiloartropatía axial, artritis psoriásica

En el área de la reumatología, los anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral alfa (anti TNFα), fueron la piedra angular de esta tan sonada revolución de la terapia biológica. Su principal uso fue (y es) en la Artritis Reumatoidea (AR).

La AR es una enfermedad inflamatoria crónica, de etiología autoinmune, caracterizada por la inflamación persistente de la membrana sinovial articular2. Puede causar destrucción del cartílago e incluso pérdida de la integridad de la articulación. Tiene gran potencial discapacitante, estimándose que entre el 15% y el 20% de los pacientes diagnosticados recientemente requerirán una artroplastia en un plazo de 5 años3. Desde la perspectiva del paciente, la AR tiene un gran impacto sobre su calidad de vida y origina un coste económico significativo2.

El TNFα es una citoquina que juega un papel central en la cascada inflamatoria y la respuesta inmunológica tanto a nivel humoral como celular6,7. Altos niveles de este se han encontrado en el líquido y en la membrana sinovial de los pacientes con AR. Tiene influencia sobre macrófagos, sinoviocitos, condrocitos y osteoclastos, induciendo a la formación de pannus, erosión de cartílago y destrucción ósea6,7.

Desde su primera aparición en los años ochenta, cinco fármacos basados en el bloqueo de TNFα se encuentran en uso: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol7. Todos ellos están indicados en el tratamiento de la AR moderada a grave, en la que hayan fracasado otros FAME no biológicos. El perfil de eficacia y seguridad, con mínimas particularidades, es muy similar en todos2.

Infliximabes el primer fármaco desarrollado. Es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano). Se administra vía intravenosa cada 4 – 8 semanas7. En combinación con metotrexate, ha demostrado disminuir la progresión radiográfica y el nivel de actividad de la enfermedad8.

Etanercept. es una proteína de fusión, producto de ingeniería genética, que consta de dos moléculas: el dominio extracelular del receptor de TNF y la fracción constante (Fc) de la IgG12,7. Se administra vía subcutánea, una o dos veces por semana. Igualmente, el estudio TEMPO, demostró que la asociación con metotrexate reduce progresión radiográfica y actividad, que la monoterapia9.

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado. Se administra cada dos semanas. Estudios como PREMIER demuestran que su combinación con metotrexate es estadísticamente superior a la monoterapia10.

Golimumab también es humanizado y se une tanto al dominio transmembrana como al soluble. Se administra subcutáneo cada cuatro semanas7.

Certolizumab Pegol es humanizado, pero tiene una estructura diferente. Es un fragmentoFab ligado a una molécula hidrofílica de polietilen glicol, lo cual aumenta la vida media. Se administra subcutáneo con una dosis de inducción y luego mantenimiento cada dos semanas. Los estudios han demostrado desenlaces con mejoría clínica y radiológica, en uso combinado con metotrexate y solo7,11.

La espondiloartropatía axial o espondilitis anquilosante (EA), es una enfermedad reumática que afecta al esqueleto axial. Se caracteriza por dolor inflamatorio de espalda, fusión ósea de las vértebras, disminución de la movilidad, deterioro funcional y disminución de la calidad de vida12.

Para EA, los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) están recomendados como terapia de primera línea, ya que los corticoides no han demostrado respuesta. No hay evidencia de eficacia de FAMEs en esta patología, por lo que la terapia biológica constituye una importante opción, la que debería ser considerada en cualquier caso de alto nivel de actividad, con o sin uso de FAMEs previo o uso concomitante13.



Estudios como ATLAS14, ABILITY15, RAPID-axSpA trial16, entre otros, comprueban la eficacia de los Anti TNF, sobre todo en el control de síntomas y mejoría de calidad de vida. Los mismos cinco previamente mencionados, son utilizados en EA.

Artritis psoriásica (APs): Es una enfermedad crónica del sistema musculoesquelético, que aparece en el contexto de la psoriasis vulgar (PsV) y que afecta alrededor del 30% de los pacientes que la padecen.

Cerca del 70% de los pacientes debutan primero con PsV, el 15% con psoriasis y artritis, y el 15% con artritis antes de la psoriasis. Afecta por igual a ambos sexos17. La terapia biológica que ha demostrado ser efectiva corresponde a los anti TNF ya comentados y actualmente el ustekinumab (anti IL 12/23)13.

Las indicaciones EULAR para uso de biológicos en esta patología, se especifican a continuación:

Eficacia y seguridad

En cuanto a eficacia, como se había mencionado, todos tienen en general el mismo perfil19. No existen muchos estudios que comparen este aspecto entre los anti TNF existentes, y los que hay son análisis retrospectivos o indirectos.

La determinación de usar uno u otro, más bien está dada por otros factores, siempre importantes a la hora de definir este tipo de tratamientos: costo, disponibilidad en el medio, acceso, continuidad, etc. En esto puede influir la vía de administración, disponibilidad de lugares y personal especializado para esta, incluso grado de instrucción y condición social del paciente.

El perfil de seguridad está relacionado con el riesgo de infección, desarrollo de tumores, autoinmunidad y fenómenos de desmielinización.

Hay evidencia que demuestra que el uso de estos fármacos suponen un riesgo incrementado de infecciones severas y un riesgo dosis – dependiente para el desarrollo de neoplasias20. Dentro de las infecciones más frecuentes y complicadas, se encuentra la tuberculosis, principalmente por reactivación de la misma. En estudios multicéntricos se observa que cerca de la mitad de los pacientes presentan una forma extrapulmonar y el fármaco más relacionado con esta, es el infliximab21.

Con respecto a los fenómenos desmielinizantes, revisiones sistemáticas demuestran que la asociación con el uso de anti TNF, son extremadamente raras22; sin embargo, hay estudios pequeños en que la tasa estimada de eventos neurológicos de este tipo es del 4%23.

Tabla 1. Indicaciones EULAR

Los Anti TNF deben iniciarse en pacientes con artritis activa que hayan demostrado una respuestainadecuada con al menos un FAME.

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Los Anti TNF pueden ser considerados en pacientes con entesitis y/o dactilitis activa, que hayandemostrado respuesta insu�ciente a AINEs o corticoides locales.

Los Anti TNF deben ser considerado en pacientes con enfermedad activa, principalmente axial,con respuesta insu�ciente a AINEs.

Los Anti TNF pueden ser considerados para pacientes con enfermedad muy activa (principalmentearticulaciones in�amadas, daño estructural, compromiso extenso cutáneo o manifestacionesextraarticulares), FAMEnaive.

Elaboración: Adaptado18


Capítulo 6

Todas las guías actuales establecen que después del fracaso a un primer biológico, el paciente debe ser tratado con otro FAME biológico. Si el primero ha sido un anti-TNF, el paciente puede recibir otro anti-TNF u otro biológico con un mecanismo de acción diferente24.

Rituximab: uso en enfermedades autoimnunes

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) que tiene como diana de acción la molécula CD20. Esta es una proteína transmembrana hidrofóbica, que se encuentra en linfocitos maduros B y pre B. No se encuentra en células madre, células plasmáticas normales o en otros tejidos normales. Fue estudiado inicialmente en células B de linfoma no Hodgkin y aprobado inicialmente sólo para este uso alrededor del año 199725.

Hace aproximadamente 10 años, el rituximab fue aprobado para su uso en AR y desde entonces ha sido utilizado en múltiples enfermedades autoinmunes, mostrando eficacia aunque no se hayan realizado estudios específicos o algunos de los estudios no hayan demostrado utilidad y se mantengan como uso “off-label”26.

Existen al menos 4 mecanismos de acción postulados: citotoxicidad complemento–mediada; citotoxicidad mediada por células anticuerpo – dependiente; inducción de apoptosis y saturación de los receptores Fc en las células efectoras27. Lo que ocurre durante el tratamiento es una depleción de esta población celular.

Su aplicación en enfermedades autoinmunes, las revisaremos en las principales patologías:

1. Artritis reumatoide. Estudios como REFLEX, IMAGE, MIRROR trial, entre otros, demuestran superioridad en el tratamiento (con Rituximab) comparado con FAMEs tradicionales, alcanzando los desenlaces propuestos como disminución de dolor, control de síntomas y menor daño articular. Esta aprobado en el uso de AR cuando haya habido fracaso con el uso de FAMEs tradicionales, fracaso de anti TNF o intolerancia a los mismos28-30. Si es que después del fracaso de un anti TNF es mejor cambiar a otro grupo farmacológico o intentar con otro anti TNF, es aun tema de controversia, ya que no existen estudios randomizados que lo avalen26.

2. Vasculitis ANCA. El rituximab está aprobado para el tratamiento de las vasculitis tipo ANCA: granulomatosis con poliangiitis (antes Wegener) y poliangiitis microscópica. Aunque aún no está plenamente estandarizado un esquema de tratamiento, está claro que requiere una terapia de inducción y de mantenimiento. Hay escuelas que monitorizan la actividad y solo dan dosis de mantenimiento en caso de brote o repoblación de células B, otras que dan una dosis fija cada 6 meses para asegurar una remisión sostenida. Estudios como RITUXVAS, MAINRITSAN y PEXIVAS (aun en curso), demuestran en algunos casos eficacia no inferior a otros esquemas inmunosupresores como ciclofosfamida en el caso de inducción, en otros, superioridad en cuanto al mantenimiento (meta principal: evitar recaídas severas) respecto a ciclofosfamida oral y azatioprina. La tasa de efectos secundarios como infección es equivalente a otros inmunosupresores26,31,32.

3. Síndrome de Sjogren (SS). El SS primario es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada principalmente por síndrome seco glandular, pero hasta un tercio de los pacientes presentan compromiso extraglandular con manifestaciones musculoesqueléticas, cutáneas, renales, pulmonares y neurológicas33. El uso de rituximab en esta patología, aún es del tipo “off–label”, es decir, no ha sido formalmente aprobada por falta de evidencia sustancial. Sin embargo, ensayos clínicos pequeños, reportes de cohortes y casos han demostrado efectividad. Los estudios muestran mejoría de síntomas de fatiga, aumento de tamaño glandular y control



de manifestaciones extraglandulares. También mejoría de clínica sicca, así como hallazgos a nivel histológico en biopsias de glándula salival menor donde se evidencia disminución de células inflamatorias, restauración de la arquitectura glandular e incluso desaparición de centros germinales34.

4. Esclerosis sistémica. Esta enfermedad también conocida como esclerodermia, es una enfermedad heterogénea, caracterizada principalmente por fibrosis de la piel y órganos internos, llevando a una discapacidad funcional, y a complicaciones como falla cardiaca y pulmonar35. Se ha determinado que la célula B juega un papel importante en su patogenia, por lo que el uso de rituximab puede ser prometedor. Sin embargo, al igual que en otras entidades autoinmunes, los estudios son escasos, tiene conflictos en los diseños y en los desenlaces analizados. Contamos con estudios que avalan su uso, ya que muestran mejoría en el compromiso cutáneo (reducción de índice de Rodnan) y mejoría o estabilización de la función pulmonar. Sin embargo estos estudios tienen que ser comprobados a través de estudios aleatorizados36.

5. Síndrome antifosfolipídico (SAF) catastrófico. Es una variante del conocido SAF, que se caracteriza por trombosis simultánea en múltiples órganos que se desarrolla en un corto periodo de tiempo, en pacientes con anticuerpos positivos para SAF37. En un estudio, se demuestra la efectividad de Rituximab encontrándose disminución e incluso negativización de anti cuerpos, disminución de recurrencias trombóticas, la mejoría de trombocitopenias. Dado lo raro de este fenómeno, difícilmente se obtendrá evidencia contundente en estudios, así como tampoco, el esquema y dosis más idóneas. Sin embargo, siempre será un recurso aplicable ante una patología altamente mortal38.

6. Anemia hemolítica autoinmune. Es una enfermedad inmuno-mediada, más que una autoinmune en sí, en la que hay una destrucción acelerada de glóbulos rojos debido a la producción de anticuerpos dirigidos a antígenos de superficie celular en los eritrocitos. Al igual que en la mayoría de patologías, el tratamiento con rituximab constituye una terapia de segunda o tercera línea (después de IgIv y esplenectomía). Cómo predecir si habrá una respuesta adecuada, no es matemáticamente posible, pero las estadísticas muestran una tasa de éxito de 70-80% en los casos recurrentes/refractarios, con una duración de 1 a 2 años. Sin embargo, las recaídas pueden ser frecuentes. El tiempo medio de respuesta después de la primera dosis es de 4-6 semanas, aunque se han visto respuestas dentro de la primera e incluso después de 3 meses39. Un cuadro muy similar ocurre en la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).

7. Encefalitis autoinmune. En contraste con los síndromes neurológicos paraneoplásicos, esta entidad puede afectar a pacientes de todas las edades, con o sin tumor subyacente; está asociada con anticuerpos que tienen como diana epitopes extracelulares de la superficie celular o proteínas sinápticas. Constituye una serie de síndromes, cada uno con sus características clínicas y fisiopatológicas. La gran revolución (o evolución) viene dada por el conocimiento molecular de las mismas y la respuesta a la inmunoterapia, resultando en una recuperación total o parcial en 70-80% de los pacientes. Debido a la severidad y duración de los síntomas, hasta hace poco, la recuperación de éstos pacientes, prácticamente no era contemplada y el pronóstico era ominoso40,41. El uso y respuesta al rituximab, en combinación con ciclofosfamida, fue reportado en una cohorte de 501 pacientes con encefalitis anti- NMDAR, en donde se evidenció una contundente mejoría en pacientes que no habían respondido a terapia inmunosupresora de primera línea42, así como en decenas de reportes de casos43.


Capítulo 6

Por los probables mecanismos de acción del Rituximab, ya mencionados, se podría explicar porque los pacientes con encefalitis NMDA, que reciben este tratamiento de manera temprana y agresiva, tienen una mejoría más rápida y un desenlace mejor que aquellos en los que se retrasa el tratamiento, o se es menos agresivo. La explicación puede ser que quizá este retraso permita el desarrollo de infiltrados de células plasmáticas de manera más extensa en el cerebro de los pacientes40.

Biológicos en lupus eritematoso sistémico (LES)

Al contrario de lo revisado respecto a la dramática contribución de la terapia biológica en el tratamiento de enfermedades como la AR, el desarrollo de una terapia semejante, no ha tenido tanto éxito en el LES. Esto se debe en gran medida a que en las enfermedades antes revisadas, la terapia va dirigida a una diana molecular que tiene implicación directa en la fisiopatología de las mismas. En LES no se había podido identificar un agente hasta recientemente.

Hasta hace poco, los únicos medicamentos aprobados por la FDA para uso en LES eran la hidroxicloroquina y corticosteroides, desde 1955. El resto de inmunosupresores, se han utilizado de manera no “oficial”. Desde hace mucho tiempo se ha considerado que la célula B juega un papel central en la patogenia de esta enfermedad y ha sido el principal target para el desarrollo de fármacos biológicos. Actualmente el debate está abierto por una disyuntiva: el uso de belimumab, el primer fármaco biológico aprobado (año 2011) y el uso de rituximab, uso off label44.

El factor activador de las células B (BAFF) o el estimulador de linfocitos B (BLyS), es una molécula circulante reguladora de la supervivencia, maduración y diferenciación de las células B y de la producción de inmunoglobulinas. Estas están sobre expresadas en LES y se correlaciona con la actividad de la enfermedad. El belimumab, es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que específicamente liga al BLyS/BAFF soluble, previniendo que se una a sus receptores en la superficie de las células B, reduciendo así la producción de autoanticuerpos36.

El debate mencionado, tiene relación con el hecho de que belimumab fue aprobado a pesar de que su efectividad en los estudios fue muy modesta y no se incluyeron pacientes con nefropatía activa – severa; por otro lado, los estudios realizados con rituximab (LUNAR y EXPLORER), no alcanzaron a cumplir los desenlaces y metas fijadas (principalmente por fallas en el diseño y la heterogeneidad de la enfermedad), pero en los estudios “open-label”, la terapia de depleción de células B muestra una efectividad asombrosa, con aplicación en complicaciones severas, incluido el compromiso renal refractario, así como compromiso del sistema nervioso central44–46.

Se esperan más resultados de estudios en curso con belimumab, epratuzumab y atacicept.

Bloqueo de citoquinas

Interleuquina 6 (IL6)

Las citoquinas proinflamatorias juegan un papel central en la fisiopatología de varias enfermedades reumáticas. La interleuquina 6 (IL-6), es el prototipo representante de esta familia.

Los estudios han dilucidado una multitud de funciones de esta en procesos como regulación inmunológica, hematopoyesis, inflamación y oncogénesis. En años recientes, agentes bloqueadores han sido desarrollados para la terapia de enfermedades inflamatorias autoinmunes47. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la subclase de las inmunoglobulinas IgG1, dirigido contra el receptor de la IL 6 humana. Se han realizado aproximadamente 7 estudios mayores randomizados en relación a su uso en AR.



Se encuentra aprobado su uso en pacientes con fracaso de FAME tradicionales, anti TNF o intolerancia a estos. Su uso puede ser como monoterapia o en combinación con metotrexate. También ha sido aprobada en artritis idiopática juvenil47,48.

En espondilitis anquilosante, este tratamiento no tuvo éxito, por lo que no tiene indicación. En artritis psoriásica hay pocos estudios con resultados divergentes.

En LES, pocos estudios muestran algo de mejoría en las manifestaciones articulares, pero se requiere de más estudios para considerar su uso47.

Se encuentran en desarrollo y estudio otros inhibidores IL 6 como: olokizumab, sarilumab, sirukumab, clazakizumab.

Janus Kinasa (JAK)

Los inhibidores de la vía JAK-STAT o también conocidos como Jakinibs, aunque no propiamente considerados como parte de la familia de la terapia biológica, si no más como un FAME, son la última innovación en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes como la AR, la psoriasis y atritis psoriásica y la enfermedad inflamatoria intestinal, principalmente. Lo más relevante es que es un fármaco de administración oral, a diferencia de todos los hasta ahora revisados. Su diana es la vía intracelular de JAK – STAT, que se ha demostrado sobreexpresada, sobre todo en la AR.

El primer Jakinib aprovado para AR fue el Tofacitinib, que demostró superioridad a la monoterapia con metotrexate y no inferioridad a los anti TNF. Posteriormente, el Baricitinib demostró superioridad tanto al metotrexate, como al anti TNF adalimumab.

Aun son muy nuevos para determinar efectos a largo plazo, y existen varios en fase de estudio49.

Bloqueo de coestimulación

Las moléculas coestimulatorias son elementos esenciales en la activación de la célula T. La inhibición terapeútica de estas ha sido reconocida momo estrategias farmacológicas validas en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias.

Abatacept es una proteína de fusión soluble, recombinante, que compromete el dominio extracelular de CTLA-4 y la porción Fc de la IgG1, que ha sido modificada para prevenir la fijación de complemento. Es el primer compuesto biológico que apunta a modular la activación de la célula T en enfermedades inflamatorias crónicas.

Varios estudios han demostrado su efectividad en la AR, al punto que en las guías EULAR 2013, se encuentra recomendado como terapia biológica de primera línea en pacientes con AR que responden de manera insuficiente al tratamiento con metotrexate y/o otros FAME convencionales50.Hasta el momento no se ha demostrado su efectividad en otras enfermedades autoinmunes.


Capítulo 6

Conclusión: Capítulo 6

La disponibilidad actual de las diferentes inmunoterapias en el armamento farmacológico para combatir las enfermedades autoinmunes, nos ofrecen nuevas posibilidades y menos fronteras a la hora de tratar a pacientes con enfermedades refractarias a los tratamientos “tradicionales”. En la medida que avanza la tecnología y las técnicas en biología molecular, nuevos anticuerpos monoclonales humanizados e incluso humanos estarán a disposición en el futuro, con lo cual dispondremos de un mejor marco de e�cacia y seguridad a la hora de utilizar la inmunoterapia biológica.

Referencias:

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Capítulo 6

Filiación: es médico tratante del Hospital Enrique Garcés, Quito.

Formación: es médico cirujano graduada de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador, es especialista en Medicina Interna de la Universidad de La Sabana, Bogotá - Colombia, y Máster en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de la Universidad de Barcelona, España.

Sobre el autorCarolina Aulestia Baldeón

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Filiación: es médico tratante del Hospital Enrique Garcés, Quito.

Formación: es médico cirujano graduada de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador, es especialista en Medicina Interna de la Universidad de La Sabana, Bogotá - Colombia, y Máster en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de la Universidad de Barce

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