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SYNTHESE DE RADIOTRACEURS SYNTHESE DE RADIOTRACEURS

MARQUÉS AU CARBONE 11 MARQUÉS AU CARBONE 11

UTILISABLES EN TEPUTILISABLES EN TEP

Journée scientifique du CRCM Dr. Szlosek- Pinaud Magali

18 janvier 2006

janvier 2006

Localisation de la répartition spatiale et temporelle d’un traceur radioactif au moyen d’un détecteur externe (caméra à scintillation)

Technique d’imagerie scintigraphique (radiodiagnostic in vivo)

Meilleure résolution que la TEMP

Reconstitution d’une image 3D (étude tomographique) d’une unité anatomique ou fonctionnelle de l’organisme

janvier 2006

Dépistage de perturbations biochimiques avant l’apparition de modifications anatomiques

Diagnostic précoce

janvier 2006

S

Isotopes à courte durée de vie avantage et inconvénient

Autres traceurs pour l’oncologie

Radiotraceurs originaux : - Maladies neurodégénératives- Pathologies du SNC

janvier 2006

TEP ET AVENIR….

[18F]FDG et oncologie : seule AMM

OHO

HO18F

OH

OH

- Diagnostic- suivi thérapeutique

Mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse compatibles avec les contraintes spécifiques imposées par la nature des isotopes.

Pré requis obligatoire à l’émergence de la TEP comme la technique d’imagerie incontournable dans des pathologies où le diagnostic précoce et fiable conditionne la survie du patient.

1) Radiosynthèse

3) Reconnaissance

11CCyclotron

11C

11C

+

Radioisotope Vecteur (ligand)

Radiotraceur

2) InjectionCible biologique

Image 3D

4) Détection /TEP

Diagnostic

ETAPES DU DIAGNOSTIC PAR TEP

janvier 2006

J. Org. Chem. 1997, 62, 5242Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1179Synlett.. 1998, 1323

Niveau de pollution : 103 ± 10 ppmEtain résiduel < 0,01 %Nature : inorganique

MONOORGANOETAINS ET COUPLAGE DE STILLE

janvier 2006

(Stannylène de Lappert)

Monoorganoétain

R' Z

R' Pd(PPh3)2

Z

R' Pd(PPh3)2R

R R'

Pd(PPh3)2

SnF

N(TMS)2N(TMS)2

F

Z

”Etain inorganique”

Z = BrIOTfOAc

Sn(N(TMS)2)2

SnX

N(TMS)2N(TMS)2

RSnF

N(TMS)2N(TMS)2

F

R

R X

ArylAlcénylAlcynylAllénylBenzylAllylAlkyl

R =

Bu4NFTHF

Avantages de la méthodologie

- Transfert de Me rapide et efficace- Pas de problème de purification des résidus de l’étain- Réactifs à toxicité limitée

Utilisation des monoorganoétains comme agents de transfert de 11CH3

11C : 0,01 à 0,1mol t1/2 [11C] : 20’

- Chimie de ”traces”- Changement de réactivité

=> Surprises………

- Synthèse du précurseur (11CH3I)- Réaction de couplage- Purification formulation

60’

TRANSFERT DE METHYLE

janvier 2006

N

BrSn[N(TMS)2]2F

MeF

Pd(PPh3)2Cl2

Pd2dba3, P(OiPr)3 2 eq/Pd

Pd2dba3 (5% Pd)

N

Me+

82 % 15 min

Dioxane 101°C

85 % 5 min

90 % 2 min

Monoorganoétain

J. Org. Chem. 2005, 70, 1953

RADIOTRACEURS (R) hNK3

Chem. Commun. 2006, 97

N

Me

Ph

O NH

Ph Et

J. Med. Chem. 1999, 42, 1053Patent n° WO 98/52942

SB-222200

Antagoniste non-peptidique des récepteurs hNK3

11CO2LiAlH4 11CH3OH

HI11CH3I

1) Sn[N(TMS)2]2 15µmol

11CH3SnN(TMS)2

N(TMS)2

F

F

2) Bu4NF 45µmol8-10 min< 1 µmol

quantitatif

THF 300µl

N Ph

Me

O NH

Ph Et

I

N Ph

Me

O NH

Ph Et

11CH3+

Pd2dba3 3 µmol

Dioxane 300µl

20 µmol <1 µmol 150 °C , 5 minutes 93 %

t.r. HPLC 12 min

Implications biologiques des récepteurs hNK3 :

- Douleur

- Processus inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde…)

- Troubles du comportement (anxiété, dépression….)

- Maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson…)

Thèse Aline HUET

janvier 2006

1) Liaison d’une MMP à un récepteur (surface cellulaire)2) Dégradation d’une fibre de collagène

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-Prolifération cellulaire-Angiogénèse-Dissémination métastatique-Réponse immunitaire au cancer

METALLOPROTEASES

DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

janvier 2006

janvier 2006

Ligands spécifiques d’une cible biologique donnée, de nature oligonucléotidique , conçus in vitro

Méthode SELEX

Méthode générique permettant de sélectionner, à partir d’une bibliothèque d’oligonucléotides, l’aptamère dont le degré de discrimination moléculaire vis-à-vis de la cible biologique envisagée peut être du même ordre, voire meilleur que celui observé avec des anticorps.

=> Succession de cycles sélection/amplification permettant progressivement l’enrichissement de la bibliothèque;

=> La dernière bibliothèque est clonée et séquencée.

= ”Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment”

(Sélection/amplification)n

APTAMÈRES : Vecteurs originaux pour les MMPs

11CH3+ Image 3D

Diagnostic Précoce Cancer

RADIOTRACEURS DES MMP : STRATEGIE

Vecteur : aptamère Reconnaissance Détection /TEP

11CH3

Cible : métalloprotéases de la matrice extracellulaire

janvier 2006

N

NN

N

NH2

O

HOR

HH

HH

OPS

O

OR

EspaceurI

Br

N

NN

N

NH2

O

HOR

HH

HH

OPHS

O

OR

Espaceur

N

NN

N

NH2

O

HOR

HH

HH

OPS

O

OR

F

Sn

F

N(TMS)2

N(TMS)2H311C

Catalyseur au palladium

I+

H311C

11CH3

RADIOTRACEURS DES MMP :

SYNTHESE

janvier 2006

Radiosynthèse

(Couplage de Stille)

Mise au point de nouvelles conditions pour

le transfert de CH3 compatibles avec la nature oligonucléotidique des substrats envisagés (problèmes de solubilité, accessibilité, stabilité).

Mise au point d’une méthodologie efficace de transfert de méthyle très rapide

Première application très prometteuse au marquage au 11C de petites molécules

Projet MMPs particuièrement attractif car il associe de manière très complémentaire à la fois des technologies de pointe, des concepts et une méthodologie innovants.

Dans ce contexte favorable, ce projet pourra contribuer, de manière non négligeable, à l’élaboration de radiotraceurs originaux dont dépend, en grande partie, le développement futur de la TEP

CONCLUSION

janvier 2006

Diagnostic fiable et précoce

Du cyclotron au diagnostic...

Dr Cécile PERRIOLaboratoire de Chimie Moléculaire et Thioorganique

UMR 6507 - CAEN

Dr Franck SOBRIOGroupe de Développement Méthodologique

en TEP UMR CEA 2 - FRE CNRS 2698 - CAEN

Pr Michèle ALLARDLIMF - CNRS-5543

Université Bordeaux 2

Dr Serge MOREAUINSERM U - 386

Université Bordeaux 2

REMERCIEMENTS

Pr Eric FOUQUET (responsable groupe synthèse)Laboratoire de Chimie Organique et Organométaliique

UMR 5802 - BORDEAUX 1

Projet (R) hNK3

Projet MMPs

janvier 2006

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)sont requis pour visionner cette image.

Chercheurs et enseignants-chercheurs Pr Michel BORDEAUDr Gilles DUMARTINDr François-Xavier FELPINPr Yannick LANDAISDr Jean-Paul PICARDDr Max RATIERDr Frédéric ROBERT

Techniciens Murielle BERLANDEMarie-Hélène LESCUREDelphine NAUD

Doctorants…