SVEUČILIŠTE U RIJECI

EKONOMSKI FAKULTET RIJEKA

RIJEKA

NENAD FUĆAK

SUSTAVI KVALITETE U PODUZEĆIMA FARMACEUTSKE

INDUSTRIJE

DIPLOMSKI RAD

RIJEKA, 2013.

2

SVEUČILIŠTE U RIJECI

EKONOMSKI FAKULTET RIJEKA

RIJEKA

NENAD FUĆAK

SUSTAVI KVALITETE U PODUZEĆIMA FARMACEUTSKE

INDUSTRIJE

DIPLOMSKI RAD

Kolegij: Upravljanje kvalitetom

Mentor: Prof.dr. I. Mencer

Student: Nenad Fućak

Smjer: Menadžment

Broj indeksa: 23157

Rijeka, 2013.

3

1. UVOD

1.1. Problem i predmet istraživanja …………………………………………………. 4

1.2. Svrha i cilj istraživanja ………………………………………………………… 5

1.3. Znanstvene metode ……………………………………………………………... 5

1.4. Struktura rada …………………………………………………………………... 6

2. POVIJESNI RAZVOJ SUSTAVA KVALITETE U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

2.1. Povijesni razvoj DPP-a u svijetu…………..…..……………………………….. 8

2.2. DPP u Republici Hrvatskoj …………………………………………………….. 11

2.3. DPP i ISO 9001………………………………………………………………… 11

3. IMPLEMENTACIJA DPP-a U PROIZVODNI PROCES PAKIRANJA LIJEKOVA

3.1. Organizacijska shema tvrtke u sustavu DPP ………………………………… 13

3.2. Definiranje kvalitete prema DPP-u …………………………………………… 15

3.3. Upravljanje rizikom …………………………………… 16

3.4. Kvaliteta kroz dizajn i razvoj proizvoda ……………………………………… 17

3.5. Postupak implementacije DPP-a ……………………………………………… 17

3.5.1. Planiranje procesa implementacije……………………………………… 17

3.5.2. Provedba prema djelovima procesa…………………………………….. 18

3.5.3. Evaluacija provedbe …………………………………………………… 19

3.6. Krektivne i preventivne aktivnosti (CAPA)…………………………………… 19

3.7. Upravljanje promjenama ……………………………………………………… 20

3.8. Proces pakiranja lijekova i sustav kvalitete…………………………………… 21

4. MOGUĆNOSTI HRVATSKIH PROIZVOĐA U OKRUŽENJU EUROPSKE UNIJE

4. 1. Industrija lijekova u Hrvatskoj ……………………………………………….. 26

4.1.1. Proizvodnja lijekova u Hrvatskoj …………………………………………… 26

4.1.2. Potrošnja lijekova u Hrvatskoj …………………………………………… 28

4.2. Svjetsko tržište lijekova ……………………………………………………..... 29

5. ZAKLJUČAK ………………………………………………………………….… 32

6. LITERATURA……………………………………………………………….…… 35

4

1. UVOD

1.1. Problem i predmet istraživanja

Proizvodnja lijekova kao djelatnost u povijesti ljudskoga roda postoji od najdavnijih

vremena. Razvojem industrije međutim proizvodnja lijekova je doživjela znatne promjene, od

individualnog pristupa lijekarnik – pacijent, do današnjih dana kada spada među najpotentnije

industrije u svijetu. Na razvoj farmaceutske industrije utjecao je prije svega industrijski razvoj

u svijetu, koji je između ostalog napravio lijek dostupnijim nego ikada s obzirom na pad

cijena, a s druge strane povećao rizik od neželjenih poslijedica koje lijekovi odnosno pogreške

u njihovoj pripremi i primjeni mogu izazvati. Farmaceutska industrija kao tehnološki vrlo

sofisticirana industrija uglavnom se je razvijala u zapadnim zemljama, međutim poslijednjih

dvadesetak godina sve je jači ulazak zemalja s brzorastućom ekonomijom, prije svih Indije i

Kine u taj sektor.

Pozicija Hrvatske kao tradicijski značajnog područja u proizvodnji lijekovau odnosu na

Integracijske procese koji slijede, ulazak Hrvatske u Europsku uniju, otvara mnoga pitanja o

konkurentnosti Hrvatskih proizvođača na tržištu lijekova odnosno da li i na koji način se

otvaraju nove mogućnosti za Hrvatske proizvođače te koje su prijetnje postojećim uvijetima

poslovanja.

Hrvatski proizvođači lijekova barem oni najveći, čini se, nalaze se u vrlo dobroj

poziciji, jer zbog relativno malog hrvatskog tržišta u odnosu na proizvodni potencijal,

odnosno okrenutost izvozu, odavno su se okrenuli izvozu i samim time krenuli u prilagodbu

zahtjevima zapadnih tržišta.

Problematika istraživanja poslužila je kao osnova definiranja problema istraživanja:

Zakonska regulativa Europske unije zahtjeva kod proizvođača lijekova integrirani i

certificirani sustav kvalitete pod nazivom Dobra proizvođačka praksa (eng. Good

manufacturing practice).

Predmet ovoga rada vezano za definiranu problematiku i problem istraživanja je

istražiti i analizirati implementaciju sustava kvalitete prije svega zakonski uvjetovane DPP-e

u farmaceutskoj industriji, poglavito u proces pakiranja lijekova.

5

1.2. Svrha i cilj istraživanja

Proizvodnja lijekova kao razvijene gospodarske grane u Republici Hrvatskoj, a s obzirom

na specifičnosti primjene proizvoda zahtijeva implementirane sustave kvalitete. Iako se čini

da Sustavi kvalitete u startu nose znatne troškove za proizvođača, oni nude i mnoge prednosti

u efikasnosti procesa rada i dugoročno donose povećani profit. Siutacija kod najvećih

hrvatskih proizvođača lijekova čini se relativno povoljnom s obzirom na raniju prilagodbu

zakonskoj regulativi Europske unije. U ovom istraživanju nastojalo se procijeniti nivo

prilagođenosti najvećih Hrvatskih proizvođača lijekova. Odnosno utjecaj propisane regulative

na nastanak novih proizvođača na tržištu.

Svrha istraživanja je istražiti proces implementacije DPP-a u farmaceutskoj industriji,

mogućnosti kombiniranja i usklađivanja istog sa ISO standardima, odnosno utvrditi

mogućnosti ostanka na tržištu i daljnjeg gospodarskog rasta u uvjetima pojačane

konkurencije.

Cilj istraživanja je definirati prednosti i mane hrvatske farmaceutske industrije, odnosno

nužne uvjete prilagodbe Europskom tržištu.

1.3. Znanstvene metode

Pri izradi ovog diplomskog rada u nastojanju da se ostvare značajke znanstvenog rada –

objektivnost, pouzdanost, sustavnost i preciznost korištene su slijedeće znanstvene metode:

· metode analize i sinteze,

· metoda indukcije i dedukcije,

· metode kompilacije i

· deskriptivne metode.

· povijesne metode,

· U analitičkom dijelu korištena je metoda komparacije,

· statističke metode.

6

Prilikom istraživačkog rada korištena je inozemna i domaća literatura, statistička

publikacija domaćeg i inozemnog podrijetla, službeni statistički podatci Europskih i Hrvatskih

upravnih i regulatornih tijela, članci domaćih tiskovina, te materijali prikupljeni putem

internetski izvora.

1.4. Struktura rada

Problem i predmet istraživanja te hipoteza i ciljevi istraživanja opisani u prethodnom

djelu rada iziskuju da se dobiveni rezultati istraživanja ovog diplomskog rada prezentiraju u

pet međusobno povezanih dijelova.

U Uvodnom dijelu, definirani su problem, predmet, svrha i cilj istraživanja koji će se

adekvatnim znanstvenim metodama nastojati ostvariti te struktura rada.

U drugom dijelu, POVIJESNI RAZVOJ SUSTAVA KVALITETE U

FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI, definiran je pojam DPP-a,obrazloženo je stvaranje

kroz povijest odnosno nastajanje potrebe razvoja sustava kvalitete, prezentirana usporedba

DPP-a sa ISO 9001 standardom, te izložena zakonska regulativa u Republici Hrvatskoj

vezana za proizvodnju i promet lijekova.

Naslov trećeg dijela je IMPLEMENTACIJA DPP-a U PROCES PAKIRANJA

LIJEKOVA. Proces pakiranja lijekova kao dio proizvodnog procesa proizvodnje lijekova

najosjetljiviji je na povećanu konkurenciju iz razloga velike dostupnosti tehnologije i niske

profitabilnosti procesa. U ovom se poglavlju detaljno obrađuje organizacijska shema tvrtke u

sustavu DPP-a, planiranje i implementacija DPP-a u proces pakiranja, te potreba kontinuirane

evaluacije nivoa primjene kroz koje se promatra provođenje korektivnih i preventivnoh

aktivnosti , institut upravljanja promjenom, te analiza rizika

MOGUĆNOSTI HRVATSKIH PROIZVOĐA U OKRUŽENJU EUROPSKE

UNIJE je poglavlje u kojem će se prikazati mogućnosti u odnosu na okruženje te definirati

prednosti i mane hrvatske farmaceutske industrije u zahtjevnom okruženju Europske unije.

Također će se pokušati dokazati da jedino kroz kontinuirani razvoj sustave kvalitete, Hrvatska

7

farmaceutska industrija može zadržati postojeći nivo konkurentnosti, odnosno ostvariti daljnji

rast proizvodnje.

U posljednjem dijelu, ZAKLJUČKU, nastoje se sintetizirati spoznaje do kojih se došlo

analizom postavljenog problema, odnosno obrazlaže cilj koji se ovim istraživanjem želio

postići.

8

2. POVIJESNI RAZVOJ SUSTAVA KVALITETE U

FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

2.1. Povjesni razvoj DPP-a u svijetu.

Pristup kvaliteti u farmaceutskoj industriji u današnje vrijeme može se još uvijek smatrati

tradicionalističkim. Tradicionalistički pristup podrazumjeva da se kvaliteta odnosi gotovo

isključivo na lijek kao predmet promatranja, njegovu blagotvornost, učinak i nepostojanje

negativnih utjecaja na korisnika. Taj pristup može se uzročno poslejdično povezati i sa

samom industrijom, odnosno svrhom postojanja farmaceutske industrije – obnavljanjem

narušenih parametara zdravlja. Kako se svrha nije kroz povijest mijenjala, tako su i nastojanja

farmaceutske industrije bila fokusirana na djelotvornost i brzinu učinka proizvoda. Kroz

povijest farmaceutska je industrija do zadnjih pedesetak godina bila izrazito istraživačka i

inovativna, kada kreće značajniji razvoj generičke industrije čija težnja je bila kroz

smanjenjene trškova napraviti inačicu orginalnog lijeka. Razvoj generičke industrije doveo je

u pitanje praćenje kvalitete „kopija“ orginalnog lijeka, odnosno garanciju dijelovanja istoga.

Taj tradicionalistički pristup značajno je odstupao od standarda sustavakvalitete koji su se

počeli razvijati u drugim industrijama čiji je glavni fokus bio na procesu i poboljšanjima.

Postojeća situacija u farmaceutskom sektoru uzrokovana tržišnom konkurencijom,

regulatornim pritiscima kao i sve manjom senzitivnošću korisnika na visoke cijene lijekova

zahtjevala je promjenu razmišljanja u farmaceutskom sektoru u smjeru razvoja efikasne

masovne proizvodnje uz zadržavanje visoke kvalitete proizvoda. Napušta se pristup kvalitete

pojedinog proizvoda i kreće u razvoj sustava primjerenijeg masovonoj proizvodnji.

Prvi koraci u implementaciju sustava nadzora nad lijekovima napravljeni su u Sjedinjenim

američkim državama. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA – Food and Drug

Administration), potaknuta tragičnim događajem mješanja lijekova 1941.godine3 kada je

gotovo 300 ljudi izgubilo život ili je doživilo trajne posljedice zbog pogreške u lijeku. Dolazi

9

do drastičnog porasta zahtjeva kvalitete u proizvodnji najprije Inzulinskih i Penicilinskih

preparata, a kasnije i svih ostalih lijekova. Testiranja se provode na svakoj seriji.

FDA kao začetnik ideje kvalitete u 1970-im godinama razvija novu vrlo značajnu

inicijativu nazvanu „Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the

21.Century. CFR21 odjeljci 210 i 211 koji se odnose na proizvodnju lijekova, te odjeljak

820 za medicinske uređaje konačno su završeni 1978. godine. Prema tim inicijativama ključni

parametri sistema upravljanja kvalitetom u farmaceutskoj industriji,postaju: mjerenja i analize

u stvarnom vremenu proizvodnje, analiza rizika, razumjevanje procesa, znanstveni pristup i

dizajniranje kvalitete.

Nove smjernice u pristupu dovode do promjena u organizaciji poduzeća, kreiraju se odjeli

upravljanja kvalitetom (do tada je odgovornost za kvalitetu bila na izvršiocu proizvodnog

procesa odnosno na rezultatima analitičkih ispitivanja nakon procesa što nije bilo dobro jer

direktno zainteresirana osoba nadzirala je samu sebe).

Danas je DPP široko raširen sustav upravljanja kvalitetom u proizvodnji lijekova. Prisutan

je u više od 100 zemalja svijeta, u nekima je ugrađen u zakonsku regulativu, a u nekima je

prihvaćen kao izvorni dokument Svjetske zdravstvene organizacije.

U Europskoj je uniji propisan u Direktivi 2003/94/EC. Detaljno je obješnjen u Vodiču u

GMP1.

Prema trenutačnom stanju u farmaceutskoj industriji pojam kvalitete usko je vezan za

od strane regulatornih tjela odobrenu specifikaciju proizvoda, sam postupak proizvodnje, kao

i postupci dokazivanja kvalitete repromaterijala koji mu prethode, odnosno postupci analiza,

odnosno dokazivanja ispravnosti koji slijede moraju u cijelosti biti opisani u registracijskim

fajlama te im moraju u potpunosti odgovarati . promatrajaući kvalitetu kroz tu prizmu

kvaliteta proizvoda se zadržava na stalnoj razini, čime se pacijentu osigurava osigurava

uzimanje kvalitativno uobičajenog i pouzdanog lijeka pri svakoj primjeni.

Ipak, takav takav pristup znatno usporava razvoj novih tehnologija i cijele industrijske

grane, te znatno podiže troškove poslovanja, odnosno onemogućuje poboljšanje rezultata

rada. Samo znatna poboljšanja gledano s ekonomskog efekta, imaju mogućnost da budu

1 R: Prince, Pharmaceutical Quality, PDA, 2004

10

implementirana, iz razloga krutog pristupa DPP-a promjenama, odnosno sustavu nadzora

države nad implementacijom varijacije postupka.

To nije slučaj samo sa ekonomskim aspektom procesa. Postupak pripreme proizvoda za

registracijski postupak završava se nakon proizvodnje takozvanih pilot serija kojima se

dokazuje ispravnost i ponovljivost postupka. U večini slučajeva početkom komercijalne

odnosno serijske proizvodnje dolazi se najčešće do znatnih spoznaja o mogućnosti

poboljšanja prije svega kvalitete proizvoda. S obzirom na internacionalizaciju farmaceutske

industrije i neusklađenost regulatornih tjela mnogih svijetskih država proces varijacije procesa

je iznimno dugotrajan, skup, a sobzirom na znatne razlike u trajanju procesa u različitim

državama praktički i neizvediv.

Posljedica takve situacije je vrlo često Tlijek koji kvalitetom nije na maksimalnoj razini

koju je moguće postići, odnosno s ekonomskog aspekta gledano lijek koji je skuplji od

maksimalno mogućeg

Ipak zakonski propisani sustavi kvalitete donose u jednom svom aspektu i nadzor nad

omjerom ekonomije i kvalitete uproizvodu koji s obzirom na svoju specifičnost vrlo lako iz

lijeka postaje otrov. Kroz godine razvoja i DPP kao sustav kvalitete približava se zahtjevima

industrije te u odnosu na početne, znatne razlike između DPP-a i ostalih, uobičajenih sustava .

FDA i regulatorna tijela zemalja EU pokrenula su inicijativu za pripremu novih smjernica

koje će omogućiti veću fleksibilnost u primjeni novih tehnologija i procesu upravljanja s

promjena. Sa strane aspekta kvalitete težnja toga pristupa je kroz razumjevanje procesa podići

dodatno kvalitetu, a samim olakšavanjem implementacije promjena, očekuje se znatni porast

ulaganja u razumjevanje procesa. Današnja je farmaceutska industrija opterćena

dugotrajnošću birokratske procedure osuđena na samo jedan smjer u procesu stvaranja profita,

a to je inzistiranje na ekonomiji obujma. Posljedice novih pristupa, pogotovo u analitićkom

dijelu procesa proizvodnje lijekova vjeruje se dovesti će do primjene sigurnijih, kvalitetnijih,

inovativnih tehnika, odnosno u konačnici do znatnog porasta kvalitete.

11

2.2. DPP u Republici Hrvatskoj

U Republici Hrvatskoj Dobra Proizvođačka praksa se kao preporuka prvi se puta

spominje 1999. Godine

2 kad se donosi pravilnik o Dobroj proizvođačkoj praksi propisan od

Ministarstva zdravstva.

U proizvodnji lijekova Dobra Proizvođačka Praksa 2005. Godine 3 u obliku Pravilnika o

DPP-i. Propisuje kao zakonska obveza za sve imatelje dozvole za proizvodnju lijekova u

Republici Hrvatskoj.

Slijedeće nadopunjena i poboljšana verzija radi se 2007 godine kada se jasno definiraju

odgovornosti unutar kompleksnog procesa proizvodnje lijekova te načini povlačenja lijekova

sa tržišta.

Početkom 2013 u saborsku je proceduru poslan novi Zakon o proizvodnji i prometu

lijekovima koji usklađuje Hrvatsku regulativu sa regulativom Europske unije, odnosno

direktivama Europske unije, Direktivi 2001/83/EZ o lijekovima za primjenu kod ljudi,

Direktivi 2001/20/EZ koja se odnosi na dobru kliničku praksu u provođenju kliničkih

ispitivanja lijekova za primjenu kod ljudi, Direktivi 2001/83/EZ Europskog Parlamenta i

Vijeća od 6. studenog 2001. godine izmijenjenoj i dopunjenoj Direktivom 2004/24/EZ

Europskog Parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. godine koja se odnosi na tradicionalne

biljne lijekove te Direktivi 2004/27/EZ Europskog Parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004.

godine koja se odnosi na područje stavljanja gotovoga lijeka u promet.

2.3. DPP i ISO 9001

U proizvodnji lijekova Dobra proizvođačka praksa je danas u svim značajnijim državama

zakonski obavezan sustav, međutim u uvijetima visoke konkurencije na tržištima da bi se

osigurala konkurentnost na tržištu potrebno ju je kombinirati sa nekim od uobičajenih sustava

kvalitete, kao što su ISO standardi.

2 Narodne novine br 71/99

3 Narodne novine br 40/05

12

Gledajući lijek kao proizvod na tržištu, DPP propisuje sustav osiguranja istovjetnosti svih

jedinica, ujednačenost djelovanja i pouzdanost učinka, odnosno minimiziranje rizika

korisnika, kroz poštivanje istovrsnih procedur. Regulatorni zahtjevi su strogo propisani od

strane Međunarodnih agencija kao što je ICH4, EMEA

5, ili FDA

6, odnosno nacinalnih

agencija koje reguliraju tržište lijekova, što je u Republici Hrvatskoj HALMED

Poštivanje prije svega zakonski uvijetovanih norme za opstanak na tržištu je ultimatum,

međutim, da bi se osigurala cijenovna konkurentnost, nužno je aplicirati kompleksniji pristup

sustavu kvalitete u poslovanje tvrtke, čime se ostvaruju benefiti za proizvođa.

Površno gledajući predmet kvalitete prema DPP-u je proizvod, dok je prema ISO normi

kupac. Iako na prvi pogled postoje predrasude o kombinacijama više sustava kvalitete

istovremeno koji u osnovi gledaju različito na predmet kvalitete, za cilj imaju u konačnici isti

rezultat.Ne postoje kontradikcije u implementiranju oba sustava paralelno, čak štoviše, na

platformi sustava ISO 9001:2000, razvijen je i sustav ISO13485:2003 koji definira zahtjeve u

proizvodnji medicinskih proizvoda.

Prema nekim razmišljanjima7 usklađenost Sustava ISO9001:2008 koji je u Hrvatskoj

prihvaćen u cijelosti i preveden kao HRN EN ISO9001:2009 sa posljednjim smeernicama

propisanim od FDA-a i Evropske komisije je u 80% zahtjeva.

Kombiniranje ova dva sustava vodi ka objedinjavanju upravljanja kvalitetom, odnosno

maksimalnom nadzoru nad kvalitetom.

Ključni elementi povezani uz proizvodnju farmaceutskih proizvoda: organizacijska jedinica

za kvalitetu - QU (Quality Unit) postizanje kvalitete, kvaliteta kroz dizajn i razvoj proizvoda,

upravljanje rizikom, korektivne i preventivne mjere (CAPA) i kontrola promjena.

4 Internationa Conference of Harmonization

5 European Medicines agency

6 Food and Drug Administration

7 Alan P. Schwartz, „Pharmaceutical techology“ , GMP vs ISO, August, 2009

13

3. IMPLEMENTACIJA DPP-a U PROIZVODNI PROCES PAKIRANJA

LIJEKOVA

3.1 Organizacijska shema tvrtke u sustavu DPP

Prema ISO 9001:2000:

· upravljanje kvalitetom su koordinirane aktivnosti upravljanja i kontrole sa ciljem

nadzora kvalitete, dalje organi

· organizacija mora organizirati, propisati i održavati upravljanje kvalitetom, te

kontinuirano poboljšavati njegovu učinkovitost u skladu sa zahtjevima

Međunarodnog Standarda.

Implementacija bilo kojeg sustava kvalitete zahtjeva apsolutnu nezavisnost odjela

Upravljanja kvalitetom, od bilo kojeg djela procesa unutar poduzeća osim upravljanja

kvalitetom.

Dalje kontrola kvalitete, odijel koji se bavi kontrolom proizvoda po završetku procesa,

mora biti apsolutno neovisna od Proizvodnje.

Prema pojednostavljenoj shemi organizacije najviših upravljačkih struktura farmaceutske

tvrtke :

14

Dalje unutar odjela kvalitete organigram se grana

Iz navedenih shema možemo vidjeti da dio tvrtke zadužen za upravljanje sustavom

kvalitete, direktno je podređen upravi tvrtke, kao i da su poddjelovi tog sustava neovisni od

drugih odjela, odnosno da nadziru i upravljaju kvalitetom u drugim djelovima tvrtke. Smjer

strelica u organigramu objašnjava smjer davanja informacija odnosno upravljanja kvalitetom i

smjer odgovornosti za provedbu sustava.

MANEGEMENT

TVRTKE

ODJEL

KVALITETE

FARMACEUTSKO

TEHNOLOŠKE OPERACIJE

MARKETING I

PRODAJA

ODJEL KVALITETE

OPERATIVNA

KONTROLA KVALITETE

UPRAVLJANJE

SUSTAVOM KVALITETE

IZLAZNA KONTROLA

ULAZNA KONTROLA PUŠTANJE PROIZVODA U PROMET

OPERATIVNA

KVALITETA

15

Na isti način kao što je prikazan odnos operativne kvalitete i drugih pododjela unutar

odjela kvalitete, odjel operativne kvalitete odnosi se i prema farmaceutsko tehnološkim

operacijama , odnosno Marketingu i Prodaji.

Prema najnovijim trendovima u upravljanju kvalitetom propisanim od Američke FDA

kvaliteta proizvoda mora biti planirana ne samo kroz omjer korist i rizika korištenja

proizvoda, analizu kontraindikacija i indikacija, drfiniranje upozorenja, već treba i moći

osigurati da korisnik, liječnik ili farmaceut mogu ispravno koristiti, propisati ili izdati lijek, sa

minimalnom mogućnošću pogreške.

3.2 Definiranje kvalitete prema DPP-u

Kvaliteta kao pojam, što je ranije spomenuto, više se ne vezuje isključivo na proizvod.

Danas sustav kvalitete mora osiguravati da se svi istovjetni proizvodi, istog imena koji se

plasiraju na tržište kreću unutar granica kvalitete koja je definirana u postupku istraživanja i

razvoja lijeka. S obzirom na masovnost proizvodnje i veličinu proizvodnih serija, nije moguće

osigurati da svi proizvodi imaju ista svojstva.

Parametri unutarprocesne kontrole, kao što su masa punjenja jediničnog proizvoda,

izgled pojedinog proizvoda, opisani su granicama u kojima se proizvod smije kretati. Primjer,

težina jedne tablete može se kretati od 0.25 do 0,27 g.

Kroz istraživanje i razvoj proizvoda utvrđuje se i dokazuje da tableta minimalne težine ima

dovoljno djelovanje na korisnika te isto tako da tableta maksimalne dopuštene težine ne

uzrokuje štetne učinke kod korisnika.

S obzirom na kompleksnost procesa proizvodnje lijekova, odnosno slojevitost i etapni

način rada nije uvijek lako izraziti točnu mjeru za ispravnost odnosno neispravnost

postavljenih granica. Ako prethodnom primjeru dodamo samo dozvoljeno odstupanje

koncentracije aktivne supstancije od npr.95 – 105 %, već dobivamo 4 mogućnosti koje treba

ispitati.

16

3.3 Upravljanje rizkom

Iz primjera objašnjenom u prošlom poglavlju vidljivo je da kompleksnost proizvodnje

lijekova znatno povećava broj ekstremnih mogućnosti. Jedan od značajnih alata koji se koriste

u procjeni utjecaja ekstrema proizvodnog procesa je Analiza rizika.

Upravljanje rizikom nije pojam vezan isključivo za farmaciju, nalazimo ga u mnogim

granama kao što su ekonomija, poslovanje, raznim poljima djelovanja upravnih organa,

vladinih agencija.

Prema novijim smjernicama propisanim od strane FDA, risk analize će bez imalo

sumnje u bližoj budućnosti postati jedan od ključnih principa odlučivanja u sustavu

upravljanja kvalitetom .

Risk analiza s jedne strane stavlja na vagu koristi a s druge moguće štete koje izaziva

djelovanje predmeta analize. Rezultati dobiveni na takav način moraju nedvojbeno potvrditi

da će proizvod nedvojbeno imati svojstava koja ima u normalnim uvijetima,

Neke od metoda koje se koriste u upravljanju rizikom su:

· Metoda analize rizika

· Metoda FMEA (Failure mode and effects analyses)

· Metoda HACCP (Hazard analyses and Critical control point)

Odluka kao rezultat nabrojanih metoda ne smije biti donesena brzo, nepromišljeno, pod

utjecajem manjka vremena, pritiskom druge osobe, manje napornih konzekutivnih postupaka,

nagađanja i sl. Metode same po sebi ne daju, niti jedna od njih riješenje, one su samo alat u

lakšem sumiranju činjenica i odabiru prave inačice odluke.

Procijena i odluka baziraju se na tri bitna elementa Činjenicama, Mišljenju kvalificirane

osobe i Iskustvu. Ta tri elementa su ključ donošenja ispravne odluke, nedostatak jednog ili

nepotpunost rezultata, nedovoljna kompetentnost ili brzopletost dovode do krivih odluka.

17

3.4 Kvaliteta kroz dizajn i razvoj proizvoda

Svaki proizvod pa tako i proizvodi iz farmaceutske industrije počinju s razvojem.

Pojam Kvalitete kroz dizajn spominje se u ICH Q8 smjernicama . U osnovi teži usklađivanju

razvojnog procesa proizvoda odnosno cijelokupnog procesa nastanka proizvoda tehnologijom

i načinom izrade, sa proizvodnim procesima primjenjivim u komercijalnoj proizvodnji. Potiče

usporedni proces dizajniranje i razvijanja proizvoda zajedno sa razvijanjem i dizajniranjem

odnosno redizajniranjem proizvodnih procesa od in icijalne faze razvoja proizvoda do

završetka registracijskog postupka. Na taj se način nastoji osigurati da i u redovitoj

proizvodnji proizvod stalno zadrži definiranu kvalitetu. Tež. Dobro poznavanje proizvoda i

razumijevanje procesa u razvojnoj fazi predstavlja bazu za lakše rješavanje promjena i

optimalizaciju procesa u komercijalnoj proizvodnji.

3.5 Postupak implementacije DPP-a

3.5.1 Planiranje procesa implementacije

Proces implementacije kao i svaki projekt mora imati:.

· definiran cilj

· definirana sredstva

· definirane resurse

Nadalje mora se jasno

· propisati plan,

· odgovornosti za svaki pojedini segment plana provedbe

· odgovornost za cijelokupnu provedbu

Proces implementacije počinje planiranjem materijalnih resursa odnosno osiguranjem

efikasnosti i efektivnosti resursa. Pod materijalne resurse ubrajamo građevine, klimatizacijske

uvijete i opremu. Usklađivanje materijalnih resursa sa sustavom kvalitete odvija se već prije

nabave, planiranjem kvalitativnih svojstava kroz niz postupaka i dokumenata:

· URS . User requiered specification – dokument kojim se definiraju željena i

potrebna svojstva opreme

18

· DQ – design qualification - dokument kojim se potvrđuje usklađenost sa URS-

om

· FAT – Factory acceptrance test – testiranje naručene opreme prije isporuke na

stvatnim uzorcima kod proizvođača opreme.č

· SAT – Site acceptance test – testiranje opreme u realnoj okolini

· IQ – instalation qualification – provjera ispravnosti opreme prije njezina

puštanja u rad, dostupnost energenata i sigurnosnih sustava

· OQ – Operation qualification – kvalifikacija funkcionalnih svojstava opreme

· PQ – Process qualification – potvrđivanje premise da u jasno definiranim

uvijetima, u ograničenom vremenu sa definiranom opremom možemo proizvesti

proizvod unutar specificiranih granica kakvoće.

· Validacije – Zapisi o definiranim načinima rada, koji uključuju ekstreme u

procesu koji još uvijek zadržavaju proizvod u granicama specificirane kvalitete.

Kod odabira opreme kao i kod provođenja kvalifikacijskih postupaka dostupna sredstva

ne smiju biti ograničavajući faktor za nabavu ili provedbu.

Prilikom planiranja resursa vrlo je bitno planirati inicijalne edukacije osoblja, te kasnija

usavršavanja tjekom procesa. Samo kvalitetno, educirano i predano osoblje može osigurati

ispravnu provedbu procesa.

3.5.2 Provedba prema djelovima procesa

Nakon što je oprema nabavljena, intalitrana na planirana mjesta kreće postupci

kvalifikacije.

Sve postupke kvalifikacije piše osoba koje je inicirala nabavu, najčešće menadžer koji

je inicirao projekt ili menađer koji će u budućnosti upravljati odjelom. Svi postupci validacija

moraju biti odobreni od odgovorne osobe u proizvodnji (prema DPP-u to je rukovoditelj

proizvodnje) i odgovorne osobe Odjela kvalitete (najčešće specijalist validacija i

kvalifikacija).

Dokumentacija se ovjerava prije provedbe testiranja, te se provjeravaju i ovjeravaju i

rezultati nakon provedenih testiranja.

19

Propisuje se standardna operativna procedura (SOP) koja propisuje način rukovanja sa

opremom. Opisuje standardne postupke, rad na siguran način, namjenu i svrhu opreme te vezu

na postupak koji se provodi na opremi.

3.5.3 Evaluacija provedbe

Svi dobiveni rezultati tjekom procesa inplementacije moraju biti procijenjeni od strane

kvalificiranog kadra. Procijena se provodi temeljito, rezultati se sagledavaju objektivno i sa

stručnog aspekta.

Eventualna odstupanja od plana moraju biti evidentirana, mora biti analiziran rizik

koje odstupanje izaziva. Ukoliko je rizik procijenjen kao značajan ili velik propisuju se

korektivne akcije da bi se odstupanje otklonilo.

U cilju izbjegavanja ponovljenih odstupanja propisuju se preventivne aktivnosti.

Za upisivanje odstupanja i nesukladnosti uočenih u procesu odgovornost je na

odgovornoj osobi za proces što može biti:

· Rukovoditelj odjela

· Menadžer pododjela

· Operater stroja

· Rukovatelj strojem

· Specijalist procesa

3.6. Korektivne i preventivne aktivnosti (CAPA)

Tjekom cijelokupnog procesa razvoja i implementacije novih proizvoda i proizvodnih

postupaka dolazi do odstupanja u procesu i nailaska na rezultate koji imaju tendenciju odmaka

od trenda rezultata, odnosno pojavljuju se faze procsa u kojima nije moguće ostvariti

istovjetne rezultate onima u registracijskim dokumentima. Korektivne i preventivne akcije su

vrlo skup mjera čiji je osnovni cilj istražiti, razumjeti i ispraviti odstupanje te poduzeti

preventivne akcije koje bi spriječile ponovno pojavljivanje istog ili sličnog problema, bilo da

se radi o budućim projektima ili o nepredviđenoj situaciji tjekom razvoja i dizajna proizvoda,

odnosno izoliranoj pogrešci pojedinca u procesu.

20

Odstupanja mogu biti posljedica neznanja, nemara, sistemske pogreške ili mogu biti

idiopatskog uzroka.

Područje primjene ovog alata je vrlo široko, od osnovnih proizvodnih postupaka, do

složenih organizacijskih situacija. Svrha i smisao ovog vrlo su starog alata u podizanju

kvalitete i efikasnosti je izbjegavanje neželjenih situacija koje uzrokuju nisku kvalitetu

proizvoda, ili nisku rentabilnost rada. U svakom proizvodnom procesu normalna je pojava

nemogućnost kontinuiranog ponavljanja procesa u potpunosti na identičan način prethodnom

odnosno definiranom načinu. Iz tog razloga definiraju se granice unutar kojih se mjereni

rezultati smiju kretati, i za koje je dokazano da ne utječu na proizvod, ali niti na proces.

Odstupanja izvan definiranih granica dovode do smanjenjenja pouzdanosti što u konačnici

dovodi i do loših rezultata poslovanja. Za definiranje CAPA, praćenje implementacije te

evaluaciju učinka nužno je veliko iskustvo kako vezano za sam postupak ili vsituaciju za koju

se mjere propisuju, kao i za odabir načina evaluacije učinka mjera.

Prepoznavanje važnosti kvalitetnog upravljanje odstupanjima, savjesnog pristupa

implementaciji kako korektivnik mjera koje su najčešće usmjerene ka spašavanju onoga što se

spasiti da, te poglavito kreiranju preventivnih aktivnosti u cilju izbjegavanja ponavljanja

greške ključni je parametar u ostvarivanju tržišne prednosti kroz kvalitetu. Za definiranje

CAPA, praćenje implementacije te evaluaciju učinka nužno je veliko iskustvo.

3.7. Upravljanje promjenama

U ranijim je poglavljima spomenuta razlika između fleksibilnosti za promjenu

farmaceutske industrije u odnosu na druge industrije. Upravo ta sporost sustava kao

ograničavajući faktor zahtijeva i poseban nadzor nad procesom implementacije promjene.

Prema David N. Muchemu8,, radi se o nizu postupaka upravljanja rizikom koji štite

kompaniju od neodgovarajućih proizvoda, neočekivanih troškova,i izloženosti riziku

protuzakonitog djelovanja.

U osnovi promjene se mogu podjeliti u tri osnovne kategorije:

· Popravci postojećih postupaka, proizvoda ili sustava

· Promjene u cilju unaprijeđenja koji se odnose na postojeće proizvode, postupke

· Uvođenje novih, inovativnih proizvoda, opreme, procesa,sustava, metoda čak i cijelih

tvornica.

8 D.N. Muchemu „Change Control for FDA regulated industries“,

21

Pet je najvažnijih pretpostavki koje treba slijediti prilikom odbravanja promjene, bez

obzira o kojeme tipu radi, Sigurnost, Kvaliteta, Efikasnost, Svojstva, Učinak. U farmaceutskoj

industriji dodatni zahtjevi su očuvanje svojstava, jačine učinka,postojanosti i identiteta

proizvoda,

Osnovni postulat kod odobravanja promjene, je da promjena bude predložena od

meritorne osobe za proces, dakle nekoga ko je uključe ili je specijalist za područje na koje se

promjena odnosi, te da svaka promjena treba biti odobrena od odgovorne osobe za cjelokupni

proces (ako se promjena implementira u proizvodnji onda je to Rukovoditelj proizvodnje) i

odgovorne osobe iz jedinice za upravljanje kvalitetom koja ujedno i daje konačno odobrenje

za implementaciju promjene.

Kod odobravanja promjene vrlo je važno uzeti u obzir sve učinke koje promjena sa

sobom povlači uključujući i zahtjeve regulatornih tjela. Samo apsolutno dokazana

neškodljivost promjene, smije biti podloga za odobravanje i daljnju implementaciju.

3.6 Proces pakiranja lijekova i sustav kvalitete

Proces proizvodnje lijeka sastoji se od nekoliko ključnih faza:

· Proizvodnja ili nabava API-a (aktivna, odnosno djelatna supstanca lijeka)

· Proivodnja mase lijeka tzv. Bulk-a

· Proces raspunjavanja lijeka u trgovačka pakiranja

· Doziranje koje se odnosi na otopine i polučvrste

farmaceutske oblike

· Blistiranje postupak pakiranja čvrstih farmaceutskih

oblika u blister koji se može satojati od polivinil-kolorid-a

ili nekog sličnog polimera i Aluminija. Također može biti

i kombinacija dva aluminijska sloja.

· Procesa pakiranja koji se sastoji od

· Sekundarnog pakiranja

· Završnog pakiranja

Sekundarno pakiranje koje je i predmet promatranja ovog diplomskog rada može se

podijeliti u nekoliko različitih postupaka :

22

· Označavanje primarnog spremnika etiketom ili varijabilnim podatcima ukoliko

se radi o prethodno otisnutoj tisksnoj ambalaži

· Pakiranje primarnog spremnika u kartonsku kutijicu i dodavanje upute.

· Završno pakiranje također se sastoji od nekoliko postpaka:

· Skupno pakiranje više proizvoda zajedno sa svrhom olakšavanja manipulacije

u veledrogerijama, skladitima i ljekarnama

· Skupno pakiranje u transportnu kutiju (najčešće kartonska)

· Paletiranje proizvoda

Kada se zadovolje svi uvijeti opisani u poglavljima o planiranju, provedbi

implamentacije, odnosno otklone odstupanja pronađena pri evaluaciji provedbe, propiše

ispravan način rada na stroju, proces opremanja proizvoda se tiskanom ambalažom može se

provoditi.

Za ispravno provođenje procesa nužno je osigurati kontrolne mehanizme sustava koji

spriječavaju pogreške prije nastanka. Njih također možemo promatrati kroz nekoliko bitnih

djelova procesa:

· Ispravnost i kvaliteta repromaterijala koji se koristi

· Detaljan opis proizvodnog procesa

· Kontrolni mehanizmi u sustavu

· Analitički postupci u procesu kao mjera inprocesne kontrole

· Osiguranje adekvatnog broja kontrauzoraka

Promatrajući ispravnost i kvalitetu repromaterijala koji se koristi, sustav upravljanja

kvalitetom mora biti koncipiran da se sav materijalni imput kontrolira sukladno propisanim

specifikacijama. Kod repromaterijala u pakiranju kontrola se vrši s obzirom na kvalitetu

utrošenog materijala (vrste upotrebljenih materijala od strane dobavljača koje se najčešće

provjeraavaju usporedbom sa certifikatom), ispravnost tiska, mjere kao i fizičke karakteristike

ambalaže. U skladištenju repromaterijala posebnu pažnju treba obratiti da ne bi došlo do

miješanja neodobrenog sa odobrenim repromaterijalom, odnosno bilo bi poželjno karantenu

imati odvojenu od skladišta reproamterijala za proizvodnju.

23

Odobravanje repromaterijala može biti odrađeno ručno – označavanjem svakog

pojedinog spremnika naljepnicama, najčešće druge boje i natpisom odobreno, ili

kompjuterskim sustavom koji onemogućava izdavanje robe iz skladišta prije odobrenja.

Princip izuzimanja uzoraka za analizu mora brojem i metodom predstavljati

reprezentativan uzorak. Pristup odobravanju je na nivou najmanjeg zbirnog pakiranja – dakle

odobrava se spremnik.

Detaljan opis proizvodnog postupka je ključni dokument opremanja proizvoda. U njemu

su opisani svi proizvodni postupci koje operater mora provesti prilikom rada, upute o nužnim

postupcima, općim i specifičnim zahtjevima pojedinog proizvoda. Taj dokument se naziva

proizvodna dokumentacija. Minimalni zahtjevi proizvodne dokumentacije je da ona sadrži :

· Naziv proizvoda, jedinstveni serijski broj i rok upotrebe lijeka

· Označena je jedinstvenom šifrom i verzijom

· Sadrži popis opreme i prostora u kojima se proces oprema sa vezom na

Standardne opertaivne procedure za postupke i opremu

· Sadrži popis svog repromaterijala koji se koristi u procesu, te količine koje se

troše za izradu.

· Detaljan opis proizvodnog postupka

· Detaljan opis načina provođenja , propisanu periodičnost IPC kontrole

· Detaljan opis načina provođenja challenge testova kontrolnih mehanizama

· Evidenciju utrošenog repromaterijala iz koje je moguće isčitati slijedivost

korištenja istog

· Evidenciju rada

· Pregled odstupanja u proizvodnom procesu

· Proizvodna dokumentacija mora biti odobrena od strane odgovorne osobe

Proizvodnje i odgovorne osobe odjela Kvalitete

U proizvodnu dokumentaciju koju možemo smatrati biografijom pakiranja proizvoda

operater upisuje i potpisom ovjerava:

· provedene provjere kontrolnih sustava strojeva,

· rezultate inprocesne kontrole,

· vrijeme rada

24

· bilježi eventualna odstupanja kao i nesukladnosti nastale tjekom procesa.

· Svi kritični parametri moraju biti potpisani od izvršitelja i ovjereni od nezavisne

osobe, najčešće osobe iz osiguranja kvalitete

Proizvodna se dokumentacija pregledava od odgovorne osobe u proizvodnji i prilaže

ostalim proizvodnim dokumentacijama vezanim za proces.

U većini slučajeva proizvodna se dokumentacija i danas vodi u papirnom obliku,

premda najnaprednije i inovativne tvrtke prebacuju taj dio zapisa u kompjuterske programe.

Kompjuterski programi moraju biti validirani i moraju imati mogućnost pohrane podataka 2

godine nakon isteka roka valjanosti lijeka.

Kontrolni mehanizmi sustava moraju biti projektirani na način da jasno i nedvosmisleno

procesuiraju ispravnost postupaka, repromaterijala ili izrađenog proizvoda, Princip rada im

mora biti višestruka kontrola uz uvijet zadovoljenja svih pojedinih provjera . To znači da

svaki kontrolirani predmet koji ne zadovolji barem jednu od provjera smatra se neispravnim.

Najčešće korišteni kontrolni mehanizmi u procesu pakiranja su kontrola farmakoda

putem čitača, kamere, vage, različiti senzori. Periodičnost provjere kontrolnih mehanizama

propisuje se proizvodnom dokumentacijom, njezin je sastavni dio i kroz vođenje zapisa o

provođenju istih . Prema DPP-u kontrola se mora provesti najmanje jednom na početku i

jednom na kraju procesa opremanja. Većina proizvođača kontrole provodi češće u cilju

izbjegavanja pogrešaka i smanjenja troškova nastalih nepravilnim funkcioniranjem uređaja. S

obzirom da su kontrolni mehanizimi sastavni djelovi proizvodne opreme koja se koristi za

potrebe procesa, samim time nalazi se u kontinuiranoj kretnji koja može izazvati pomicanje

uslijed trešnje, vibracije ili mehaničkih djelovanja drugih djelova opreme, u cilju održavanja

pouzdanosti procesa, odnosno ispravnosti svake proizvedene jedinice, a s druge strane u cilju

smanjenja troškova nastalih neispavnim radom istih, iskustveno se postavlja periodičnost

kontrola.

Analitički postupci u sklopu inprocesne kontrole su postupci ustanovljeni tjekom

procesa validacije procesa za koje se smatra da moraju biti provedeni kako bi se izbjegle

greške stroja ili osoblja u tjeku procesa. Predstavljaju skup parametara najčešće vizualnih ili

težinskih kontrola koji se periodoički prov ode u tijeku procesa.

25

Prema DPP-u moraju se provesti najmanje na početku , u sredini i na kraju procesa

opremanja, odnosno moraju obuhvatitit cjeli proces.

Većina proizvođača te kontrole provodi češće od propisan tri puta iz razloga smanjenja

šteta nastalih pogreškama osoblja ili strojeva.

Vrijeme rada koje se bilježi u proizvodnoj dokumentaciji važan je parametar

prvenstveno radi moguće usporedbe sa parametrima procesa koje nije moguće kontrolirati

tjekom procesa kao što su mikrobiološki monitoring procesa, analiza temperaturnih i uvjeta

tlakova u prostoru tjekom procesa isl.

Odstupanja nastala u procesu moraju biti zabilježena u realnom vremenu nastanka i na

način na koji su promjećena moraju biti upisana u predviđeno mjesto u proizvodnoj

dokumentaciji. Odgovornost upisa podataka je na odgovornoj osobi za proces, odgovornost

procjene odstupanja ili nesukladnosti je na neutrolnaoj osobi iz odjela upravljanja kvalitetom.

Za sve kritične parametre procesa kao što je vaganje treba osigurati ispise koji se prilažu

proizvodnoj dokumentaciji. Ukoliko ne postoji ta mogućnost potrebno je osigurati ovjeru

izmjerenih podataka od najmanje jedne dodatne osobe, koja upisane podatke također ovjerava

potpisom.

26

4. MOGUĆNOSTI HRVATSKIH PROIZVOĐA U OKRUŽENJU EUROPSKE

UNIJE

4.1. Industrija lijekova u Hrvatskoj

4.1.1. Proizvodnja lijekova u Hrvatskoj

Hrvatska industrija lijekova značajna je industrijska grana u Republici Hrvatskoj. Prema

Hrvatskoj Agenciji za Lijekove i Medicinske proiuzvode (HALMED), u Hrvatskoj trenutno

proizvodnu dozvolu za promet lijekovima posijeduje 21 tvrtka čiju djelatnost djelomično ili u

cijelosti predstavlja proizvodnja lijekova, medicinskih preparata, medicinskih proizvoda,

medicinskih pomagala, medicinske opreme i uređaja za provođenje medicinskih postupaka te

pomoćnih sredstava u farmaceutskoj industriji. Nažalost iz kuta gledišta proizvođača Hrvatska

država ne čini puno ili čak ograničava razvoj iste industrije kontinuirano i znatno smanjujući

cijene generičkih inačica lijekova na tržištu posebno pod utjecajem ekonomske depresije i

pada ekonomske moći hrvatskih građana i države. Takav rasplet situacije pogoduje uvozu

jeftinijih, često i lijekova niže kvalitete sa tržišta čoji su proizvodni troškovi jeftiniji.

Poslijedica toga je da se dio proizvođača lijekova u Republici Hrvatskoj okreće uvozu već

gotovih lijekova sa tih tržišta da bi moglo opstati na tržištu, pri čemu proizvođači pokrivaju

samo analitičke i marketinške aktivnosti vezano za plasman tih lijekova. Najveći proizvođači

lijekova u Hrvatskoj izlaz iz takve situacije, uglavnom ponukani malom veličinom tržišta

našli su u 2000-im godinama okrećući se izvoznim tržištima, pri čemu znatan dio čine zemlje

bivše Jugoslavije, odnosno tržišta koja su i od strane najvećih svijetskih proizvođača lijekova

proglašeni kao najperspektivnijima, područja bivšeg SSSR-a odnosno Jugoistočna Azija.

S druge strane takav razvoj situacije ne pogoduje malim i novim kompanijama na tržištu,

odnosno razvoju novih generičkih oblika lijekova za koje postoji znatan intelektualni kapital

unutar radnog potencijala Republike Hrvatske.

Hrvatska kao proizvođač lijekova već je dvadesetak godina prisutna na tržištu Rusije

koje se od Europskih tržišta smatra najperspektivnijim, odnosno tržištem sa najvećim rastom.

Prema dostupnim podatcima u farmaceutskoj industriji u 2011. godini zaposleno je bilo

četiri i pol tisuće zaposlenika, ostvarilo se 4,4 mlrd. kuna prihoda od prodaje, od toga 2 mlrd.

27

kuna bilo je sa zahtjevnih izvoznih tržišta9. Dodatno vezano za ove brojke tu je još dodatnih

preko deste tisuća zaposlenika iz distributivnih lanaca na tržištu lijekova. Radi se o industriji

koja ima daljnjih mogućnosti za razvoj i investicije u vrijednosti preko milijardu kuna u

slijedećih nekoliko godina. Primjer navedenom je u Primorsko goranskoj županiji „Jadran

Galenski laboratorij“ koji već niz godina uz prosječan godišnji rast od dvadesetak posto

planira u slijedećih 4 godine investirati u nove proizvodne pogone preko tristo miliona kuna.

Nestabilnost i vrlo loša likvidnost na hrvatskom tržištu prisili su JGl, ali i Belupo i

Plivu kao najveće proizvođače lijekova na maksimalnu okrenutost izvozu, pa danas

primjerice JGL sedamdeset i šest posto svojih prihoda ostvaruje na inozemnom tržištu.

Pripremljenost velikih hrvatskih proizvođača lijekova za Europsko tržište od preko

petsto milijuna potencijalnih kupaca iz perspektive trenutne situacije čini se vrlo dobrom. U

prilog tome idu podatci sa Ruskog tržišta na kojem npr. Belupo kao market leader drži 64%

tržišta dermatoloških pripravaka za liječenje psorijaze, ili JGL kao market leader tržišta na

području preparata za liječenje dišnih putova na bazi morske vode (koji se u Rusiji smatraju

lijekom).

Postojeća hrvatska farmaceutska industrija u uspordbi sa internacionalnim kompanijama

trenutno možda zaostaje za Svjetskim trendovima nastojeći prije svega zadržati širinu zbog

pokrivanja domaćeg tržišta i konzervativnog pristupa poslovanju. Svijetski trendovi možda

najviše iz kuta praćenja propisanih zahtjeva kvalitete proizvoda, a zatim i postizanja efekta

ekonomije obujma teže sve većoj specijalizaciji u postupcima. Daljnji razvoj Hrvatskog

farmaceutskog sektora ulaskom Hrvatske u Europsku uniju doživjeti će znatne promjene ,

koju će postojeći proizvođači moći svladati prateći trendove uske specijalizacije na dio

trenutnog proizvodnog asortimana kojim će moći cijenovno konkurirati na znatno većem, ali i

zahtjevnijem tržištu. S druge strane opravdan je strah postojećih proizvođača od ulaska novih

konkurenata na tržište radne snage, gdje Hrvatska ima veliki potencijal razvijen kroz

dugogodišnju tradiciju proizvodnje lijekova.

9 Prema Hrvoje Kolarić, mr. pharm., MBA „Farmaceutska je industrija strateški značajna za Republiku

Hrvatsku“

28

4.1.2. Potrošnja lijekova u Hrvatskoj

Potrošnja lijekova u Republici Hrvatskoj u proteklih pet godina bilježi kontinuirani trend

rasta s izuzetkom 2009. Godine kada pod utjecajem globalne recesije dolazi do znatnijeg pada

potrošnje.

Grafički prikaz potrošnje lijekova u Republici Hrvatskoj u periodu 2007-2011 godina

3,89 4,173,68

4,83 5,07

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

2007 2008 2009 2010 2011

Potrošnja lijekova u milijardama kuna u

RH

Grafikon 1 – Potrošnja lijekova u Republici Hrvatskoj 2007 – 2011.

Izvor: www.halmed.hr

Usporedbom financijskih parametara potrošnje lijekova i prihodas proizvođača lijekova u

2011 godini primjećuje se da postoji financijski disbalans u prometu lijekova između

proizvodnje i potrošnje. Usporedbom s podatcima iz prošlog pogljavlja u 2011. Godini ukupni

promet lijekova u Republici Hrvatskoj iznosio je oko 5,07 milijardi kuna. Hrvatski

proizvođači lijekova ostvarili su ukupne prihode od oko 4.4 milijarde kuna, od čega je oko 2

milijarde iz izvoza. Daljnjom usporedbom podataka da se zaključiti da Republika Hrvatska

uvozi lijekova u vrijednosti 2.67 milijardi kuna, odnosno da ukupno se u prometu lijekova

ostvaruje ukupni trgovinski deficit sa inozemstvom od oko 670 miliona kuna. Ulaskom

Hrvatske u Europsku uniju prestati će važiti ugovori povlastice koje ima Hrvatska sa

zemljama bivše Jugoslavije (u koje Hrvatska Framaceutska industrija ostvaruje znatan udio

izvoza), te je realno očekivati daljnji rast trgovinskog deficita, odnosno pad izvoza u odnosu

na količinu uvezenih lijekova.

29

4.2. Svjetsko tržište lijekova

Promatrajući svjetske trendove rasta i razvoja tržišta pod utjecajem svjetske recesije od

2009 do 2011 godine vidljiv je trend rasta svjetskih tržišta, nešto usporen na zapadnim

tržištima ali i dalje prisutan. Poslijedica je to prije svega znatnog porasta potrošenih jedinica

proizvoda unatoč trendu pada prosječnih cijena po jedinici. Iz postojećih podataka jasno je

vidljiva stagnacija na razvijenijim tržištima. Uspoređujući podatke i grafikona „Svijetsko

tržište lijekova“, sa prognozama rasta za svjetsko tržište iz slike 1 može se zaključiti da se

najveći rast potrošnje lijekova može očekivati na području Rusije i susjednih zemalja,

odnosno Jugoistočne Azije. Proizvođači lijekova iz razvijenih zemalja dislociraju ili čak

prebacuju cijelu proizvodnju prema zemljama s nižim cijenama rada prije svega u Indiju i

Kinu. Europski proizvođači lijekova ipak provode nešto konzervativniju dislokaciju

uglavnom prema zemljama Srednje i Jugoistočne Europe.

761

197296

803

202

310

839

204320

0

200

400

600

800

1000

mil

ija

rde

$

2009 2010 2011

godine

Svjetsko tržište lijekova

svjetsko tržište

Zapadna Europa

SAD

Grafikon 2 – Ukupna potrošnja lijekova Usporedno u Svijetu, SAD i Europa 2009-2011

Izvor: www.astrazeneca.com

Prema Astrazeneca.com predviđeni rast tržišta Europske unije prikazuje se u periodu od

2010 – 2015 planira se u veličini 2.2% što u brutto iznosu na nivou 2015 iznosi oko 350

milijardi američkih dolara. Za Sjeverno-američko tržište daljnji je rast predviđen na još nizoj

30

razini nego za Europsko tržite odnosno na razini 1,5% godišnje. Iz ovih se podataka da

zaključiti da razvijena zapadna tržišta bilježe stagnaciju potrošnje lijekova. S druge strane za

tržišta slabije razvijenih zemalja predviđa se daleko veći rast, prema mišljenju analitičara

zbog porasta standarda stanovništva u tim zemljama u kombinaciji s nižom kvalitetom života

koja pogoduje razvoju bolesti, ali i prije svega zbog nezasićenosti tržišta farmaceutskim

pripravcima, uzrokovanoj sklonosti lokalnog stanovništva nekonvencionalnim oblicima

liječenja.

U tablici niže dan je pregled predviđenog rasta po svjetskim regijama do 2015 godine.

Tablica 1 – Pregled predviđanja rasta tržišta u farmaceutskoj industriji

Regija Prognoza potrošnje lijekova

2015. u milijardama dolara

Predviđeni rast potrošnje

lijekova do 2015.g u odnosu

na 2010.g.

Sjeverna Amerika 357,4 1,5%

Europa (EU) 237,4 2.2%

Jugoistočna i Istočna Azija 147,1 15,3%

Japan 120,0 3.3%

Latinska Amerika 100.0 12.2%

Zemlje CIS-a 33.5 12.2%

Indijski podkontinent 32,1 15.3%

Europa izvan EU 27,6 5.3%

Afrika 25.0 7.9%

Australija i Oceanija 16,7 3.9%

Bliski Istok 15,4 7.4%

*izvor www.astrazeneca.com

Što se tiče Europske unije u 2009. Godini ukupni je izvoz lijekova iznosio 77.5 milijardi

Eura, dok je istovremeno uvoz bio 42,5 milijardi Eura.

Najvažnija izvozna tržišta bila su SAD, Švicarska, Rusija, Kanada i Japan.

Farmaceutska je industrija po veličini peta industrijska grana u Europskoj uniji koja

zauzima 3.5% ukupne proizvodne djelatnosti. U farmaceutskim tvrtkama diljem Europe

zaposleno je preko 633.000 zaposlenih od kojih na kreativnim i intelektualno intenzivnim

poslovima radi preko 26% zaposlenih.

31

Tablica 2 – Pregled tvrtki i zsposlenih u nekim državama Europske unije.zaposlenih 2009.g.

Država Broj tvrtki Broj zaposlenih

BELGIJA 134 31,000+

BUG ARSKA 40 6,700

CIPAR 5 5 1,300

ČEŠKA 122 9,291

DANSKA 132 20,000

ESTONIJA 6 300

FINSKA 3 5,300

MAĐARSKA 14 13,000+

NJEMAČKA 550 100,000+

IRSKA 80 25,000

ITALIJA 334 66,700

LITVA 27 2,000

MALTA 16 1,000

POLJSKA 105 22,948

PORTUGAL 130 9,500

RUMUNJSKA 51 NEMA PODATKA

ŠVEDSKA 181 13,700

VELIKA BRITANIJA 365 77,795

ŠPANJOLSKA 186 46,500

Izvor: http.//trade.ec.europa.eu

32

5. ZAKLJUČAK

Analizirajući zahtjevane parametre zakonski uvjetovanih i dobrovoljnih sustava

kvalitete koji su priimjenjivi u poduzećima farmaceutske industrije kroz povijest vidljivo je da

se u najranijoj fazi isprepšliće potreba za sustavnim praćenjem kvalitete unutar poduzeća u

cilju ostvarivanja napretka, odnosno ostvarenja profita, zajedno sa težnjom državnih vlasti za

održanjem nadzora nad prometom lijekova. S jedne strane utjecaj države je razumljiv, radi se

o području koje može imati dalekosežne poslijedice za zdravstvenu i radnu sposobnost šire

zajednice, a s druge strane državni aparat je kroz povijest slijepo provodeći propisane norme u

jednom času gotovo u potpunosti zaustavio rast i razvoj farmaceutske industrije.

U poslijednje vrijeme nasreću primjetni su trendovi, posebno u SAD-u koji olakšavaju

pristup implementaciji inovacija, odnosno unaprijeđenju procesa. Iz kuta gledanja

proizvođača lijekova, javlja se pak težnja za daljnjim razvojem usvojenih i nametnutih

sustava kvalitete, koji sve više shvaćaju nužnost upravljanja procesima kroz sustave kvalitete,

odnosno kroz standardizirani pristup procesu. Taj pristup u budućnosti donosi dodatne efekte

u vidu racionalizacije proizvodnih procesa, odnosno smanjenja količine neiskoristivih

proizvoda procesa. Može se reći da je farmaceutska industrija uz Informatičku, grana koja

trenutno najviše ulaže i najbržim koracima grabi ka implementaciji sustava kvalitete.

Dogotrajni otpor poduzeća Farmaceutske industrije uvođenju standardnih industrijskih

sustava kvalitete poslijedica je razlike u pristupu kvaliteti sa Farmaceutskog, DPP pristupa

gledišta i fokusa na proizvod kao predmet kvalitete, i pristupa standardnih industrijskih

pristupa (ISO normi), pojmu kvalite gdje je fokus na kupcu kao korisniku. Znatnim brojem

novih ulazaka na farmaceutsko tržište, razvojem industrije generičkih lijekova, u sektoru se

osjeća s jedne strane mehanizam tržišta koji tjera najveće igrače na povećanje efikasnosti

procesa i racionalizaciju poslovanja zbog kontinuirane tendencije pada cijena, a s druge strane

nameće nužnost jačeg kontrolnog mehanizma kvalitete , pogotovo kod novih igrača na tržištu.

U tu je svrhu u Americi koja je pionir i danas u provođenju i inoviranju sustava kvalitete

došlo do razvoja gsustava poznatog pod GxP sustava koji obuhvaća sve pojedine pristupe

proizvodnji lijekova, bilo da se radi o pojedinačnoj, serijskoj ili masovnoj proizvodnji. Nakon

uspostave kontrolnog mehanizma nažalost kao poslijedica pogrešaka koji nisu bile primjećene

na vrijeme, slijedi razdoblje znatne birokratizacije procesa odnosno primjenjuje se

formalizirani pristup mogućnosti proizvodnje lijekova. Takav formalizirani pristup zaustavlja

tendenciju inovativne proizvodnje čemu je farmaceutska industrija oduvijek težila. Srećom u

33

poslijednjih 4-5 godina dolazi do promjena u poimanju kvalitete u farmaceutskom sektopru i

približavanja s industrijskim normama. Danas možemo reći da su GMP i ISO 900x sustavi

ovisno o državi i regiji komplementarni u 70 – 80% zahtjeva, što olakšava pa čak i intenzivira

potrebu za odbirom puta kvalitete, prem konačnom cilju.

Iako je u osnovi za misiju farmaceutske industrije može reći da kroz brigu za zdravlje

pojedinca primjenom kvalitetnih, visoko efikasnih i učinkovitih proizvoda teži se porastu

kvalitete zdravlja, a samim time i života cijelokupne zajednice, nisu zanemarivi niti

ekonomski efekti koje ta industrija izaziva u zajednici. Danas je farmaceutska industrija vrlo

bitna grana u ostvarivanju društvenih brutto proizvoda u mnogim, posdebno razvijenim

državama svijeta, primjer je Europska unija gdje proizvodnja lijekova i medicinskih preparata

peta industrijska grana po ekonomskim pokazateljima.

Gdje je tu mjesto hrvatske odnosno Hrvatskih proizvođača lijekova. S obzirom na

tržište koje je raspadom Jugostavije postalo skučenom a zahvaljujući prije svega Plivi d.d.

koja je viziorski već u 1970-im godinama znatna sredstva ulagala u razvoj orginalnih

proizvoda koji su nalazili kupce na svjetskom tržištu, otvaran je put i stvaran renome Hrvatske

farmaceutske industrije ne sano u zemljama u razvoju i zemljama istočnog bloka nego i na

zahtjevnijem zapadnom tržištu, gdje je kultura kvalitete razvijenija. Danas je Hrvatska

farmaceutska industrija jedna od rijetkih industrijskih grana u Republici Hrvatskoj koja barem

još donekle ima prepoznatljivost i poziciju na svjetskom tržištu. Makroekonomski gledano

pokazatelji nisu baš sjajni Hrvatsko tržište u odnosima sa inozemstvom i u ovom sektoru

unatoč znatnom udjelu izvoza u strukturi prihoda poduzeća farmaceutske industrije bilježi

deficit. U usporedbi s Europskom unijom u kojoj farmaceutska industrija posluje s znatnim

suficitom.

Promatrajući pozicju tri najveća Hrvatska proizvođača, Plive, Belupa i JGL-a situacija

se ne čini tako crnom. Radi se o tvrtkama koje su već godinama prisutne u uvijetima vrlo

strogih sustava kvalitete zapadnih tržišta, odnosno prilagođenost tim sustavima i relativno

jeftinija cijena rada u odnosu na najveće Europske proizvođače lijekova (Njemačka,

Španjolska, Italija i Velika Britanija), čini te tvrtke visoko konkurentnim i na brzo rastućim

tržištima kao što je Rusko, Latino –Američko ili Azijsko tržište.

Nažalost prisutan je problem manjih proizvođača i vrlo ograničena mogućnost ulaska

novih igrača na hrvatskoj industrijskoj pozornici. Kašnjenje za trendovima u farmaceutskoj

industriji uzrok je ogromnih investicija potrebnih za usklađivanje sa zahtjevima za upravljanje

kvalitetom na svjetskim tržištima. S druge strane može se očekivati znatan pritisak manjih

Europskih proizvođača, otvaranjem tržišta upravo na lijekove koji maju nešto višu

34

profitabilnost iz razloga nepostojanja ekonomije obujma, uzrokovano potražnjom, gdje srednji

i mali proizvođači dobijaju konkurenciju sa kvalitativno jačih tržišta, gdje sami ne mogu

konkurirati.

Govoreći o sustavu kvalitete možemo sažeti osnovne tendencije u frazu ,Kvalitetom do

kvantitete, a ne obrnuto“. Taj je pristup nužno primjeniti u svim segmentima farmaceutske

industrije, od najmanjih do najvećih bilo industrijskih subjekata bilo sudionika u

distributivnom lancu prometa lijekovima. Postojanje iskustva, relativno definirana pozicija na

tržištu i implementirani sustavi kvalitete, čini se trebali bi biti kotač zamašnjak daljnjem

razvoju poduzeća koja su na vrijeme prepoznala važnost kvalitete. S druge strane poduzeća

koja kasne u riziku su gašenja (prve naznake nemogućnosti praćenja trendova u Hrvatskoj

bili su vidljivi već 2008. g.) odnosno preuzimanja od stranih kompanija, što se je dogodilo

farmaceutskoj industriji u Sloveniji. U Hrvatskoj s izuzetkom Plive velika većina sektora je u

rukama domaćeg vlasnika, čime se otvara i potreba za bliskiji pristup države u cilju daljnjeg

razvoja industrije za što postoji i ljudski, i materijalni kapital.

Analizirajući svjetske trendove, odnsno smjerove kojim se kreće kvaliteta u industriji

vidimo jedan vrlo značajan zaokret, odnosno pojačanu dinamiku prilagođavanja i

usklađivanja s općeprihvaćenim sustavima kvalitete. Posebno je taj trend primjetljiv u

djelovima procesa proizvodnje lijekova koji su rutinski, smim time i ekonomski neiplativiji.

U ovom je radu dan osnovni pregled zahtjeva zakonski uvjetovanih sustava kvalitete na

proces pakiranja lijekova, koji s jedne strane rutinski a s druge pak ipak vrlo zahtjevan sa

gledišta zahtjevane 100% identifikacije lijeka za krajnjeg korisnika. S obzirom na moguće

poslijedice koje pogreška u tom procesu, davanjem korisniku krive ili nepotpune informacije

može izazvati, te s zahtjevima racionalizacije procesa nužno je promišljeno i kontinuirano

provođenje kvalitete. Sustav kvalitete danas nije jednokratno uvedeno prav ilo, već se radi o

vrlo dinamičkoj strukturi koja zahtijeva kontinuiranu prilagodbu novonastalim situacijama

odnosno reevaluaciju ostvarenih rezultata. Približavanjem zakonski uvjetovanih normi koje su

obveza i dobrovoljnih sustava kvalitete, kao što je sustav ISO normi, olakšava se pozicija

ponajprije djelova procesa kao što je pakiranje. Dopušta se drugačiji procesno orijentirani

pristup koji omogućava daljnji rast i razvoj odnosno konkurentnost i na tržištima ne toliko

zahtijevnim po pitanju kvalitete. Osnovni postulat kojim se može ostvariti konkurentnost na

tržištima putem visoke razine kvalitete, počiva na razmišljanju da ulaganje u kvalitetu ne

treba razmatrati kao trošak već kao investiciju u dobit budućega razvoja.

35

LITERATURA

1) Juran, J.M., Gryna, M.F.; Planiranje i Analiza Kvalitete, Mate, Zagreb, 1999..

2) Sharp, J..; Good pharmaceutical practice, Rationale and Compliane, CRCPress, New

York 2005.

3) Auterhoff, G.: EC Guide to Good manufacturing practice for Human and Veterinary

Use, ffth revised edition, ECV Aulendorf (Njemačka), 2006.

4) Cocept Heidelberg: EC Guidelines to Good Manufacturing Practice,ECA, Heidelberg

2009.

5) Muchemu, N. D.; Change control for FDA regulated Industries, A risk assesment

approach, Autorhouse, Bloomington,Indiana, USA, 2007.

6) Prince, R.; Pharmaceutical quality , PDA, 2004.

7) BS EN ISO 9000: 2000 Qualitiy Management siystems – Fundamentals and

vocabulary, BSI, 2000

8) Code of federal regulations Title 21, Food and Drugs, Part 210 – Current Good

Manufacturing Practice in Manufacturing, Procesing, Packing or Holding of Drugs;

General.

9) Woodcock. J.: The concept of pharmaceuticals Qualitiy, Industrial pharmacy, 2005, 5,

6-9

10) EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union,

Volume 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products

for Human and Veterinary Us

11) Alan P. Schwartz, „Pharmaceutical techology“ , GMP vs ISO, August, 2009

12) Hrvoje Kolarić, mr. pharm., MBA „Farmaceutska je industrija strateški značajna za Republiku Hrvatsku“, www.belupo.hr

13) NN 71/99,; 40/05

14) Barbara K. Immel: A Brief History of the GMPs for Pharmaceuticals,

Pharmaceutical technology, July, 2001.

15) http://trade.ec.europa.eu

16) www.eudralex.com

17) www.pharmiweb.

18) www.halmed.hr

19) www.kvaliteta.net

20) www.belupo.hr

36

21) www.pliva.hr

22) www.jgl.hr

23) www.svijet-kvalitete.com

24) www.astrazeneca.com

25) Regulatory Affairs Newsletter newsletter@gmp-compliance.org, January, 2013

37

IZJAVA

Kojom izjavljujem da sam diplomski rad pod naslovom „Sustavi kvalitete u poduzećima

farmaceutske industrije“ izradio samostalno pod voditeljstvom prof.dr.sc. I. Mencera.

U radu sam primijenio metodologiju znanstvenoistraživačkog rada i koristio literaturu

koja je navedena na kraju diplomskog rada. Tuđe spoznaje, stavove, zaključke, teorije i

zakonitosti koje sam izravno ili parafrazirajući naveo u diplomskom radu na uobičajen

način citirao sam i povezao s fusnotama s korištenim bibliografskim jedinicama. Rad je

pisan u duhu hrvatskog jezika.

Student

Nenad Fućak