GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance

7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance

1/14

1

Katedra za analitiku lekova

DOBRA PROIZVOAKA PRAKSA

ZA AKTIVNE FARMACEUTSKESUPSTANCE

ICH Q7A

Doc. dr Biljana Stojanovi



GMP za API

Odnosi se na proizvodnju:

lekova za humanu primenu2 lekova za veterinarsku primenu

sterilnih lekova do faze sterilizacije

4 aktivnih supstanci iz krvi i plazme

5 lekova namenjenih za klinikaispitivanja

Ne odnosi se na :

vakcine, punu krv i plazmu2 derivate krvi i plazme

3 API za gensku terapiju

4 poluproizvode

5 proizvodnju i kontroluradiofarmaceutika

API Active Pharmaceutical Ingredient


2/14

2


Kada se poinje sa primenom smernice?

Fizika obrada ipakovanje

Izolovanje ipreiavanje

Uvoenjeelija ufermentaciju

Odravanjebankeelija

Uspostavljanjebankeelija

Klasina fermentacija radiproizvodnje API



Kultivacija elija i/ilifermentacija

Odravanjeradne bankeelija

Uspostavljanjeglavne bankeelija iradne bankeelija

Biotehnologija:fermentacija/ kultivacijaelija

Fizika obrada i

pakovanje

Seenje/

usitnjavanje

Prikupljanje biljaka

i/ili gajenje i berba

API koja se sastoji od

usitnjenih ili mlevenihbiljaka


Daljaekstrakcija

Seenje ipoetnaekstrakcija

Prikupljanje biljakaBiljni ekstrakti koji sekoriste kao API



Uvoenje polaznogmaterijala za API uproces

Seenje ipoetna(e)ekstrakcija(e)

Prikupljanje biljakaAPI ekstrahovana izpolaznog materijala biljnogporekla



Uvoenje polaznogmaterijala za API uproces

Seenje,meanje i/ilipoetnaobrada

Prikupljanje organa,tenosti i tkiva

API dobijena iz polaznogmaterijalaivotinjskogporekla



Proizvodnja jednog ilivie meuproizvoda

Uvoenjepolaznogmaterijala zaaktivnusupstancu(API) u proces

Proizvodnja polaznogmaterijala za aktivnusupstancu

Hemijska proizvodnja

Primena ovih smernica na faze (obeleene sivom bojom) koje se koriste u ovoj vrsti proizvodnjeVrsta proizvodnje

Poveanje zahteva dobre proizvoake prakse


Definisanje poetnogmaterijala

Kao polazni materijal smatra se sirovina, meuproizvod ili aktivna supstanca

koja se koristi u proizvodnji aktivne supstance i koja u svojoj strukturi ima

znaajan deo kao u strukturi same aktivne supstance. Neophodno je da

polazni materijali za proizvodnju aktivne supstance imaju definisane hemijske

osobine i strukturu.

GMP za API poinje da se primenjuje kada poetni materijal poinje dase uvodi u proces proizvodnje.


3/14

3


Poetni materijal...

Samo dijagram

Ne primenjuje se

GMP

Detaljan opis

Primena GMP

Nadlene

vlastiIndustrija

API SM

RM (rastvara, katalizator, reagens, sredstva za

uklanjanje boje, itd)

C, H, O, N SM (Intermedijeri)n Neobraena aktivnasupstanca

ista aktivnasupstanca

RM raw material

SM - starting material


Elementi GMP za API

I nivo Prostor + Postrojenja + Oprema +Osoblje + Materijali

II nivo Proizvodnja Ponovna upotreba materijala

Laboratorijska kontrola

III nivo Validacija Kontrola izmena


4/14

4

Katedra za analitiku lekovaProstor

omogueno ienje, odravanje iobavljanje odgovarajuih postupaka

prostorije za rukovanjematerijalima mora biti odvojeno

laboratorije za kontrolu odvojene odproizvodnog prostora

pomoni sistemi treba da budukvalifikovani i kontrolisani


Postrojenja

Dizajnirana na sledei nain:

da se omogui ienje, odravanje

i obavljanje operacija, na nain koji

odgovara vrsti i fazi proizvodnje

da se potencijalna kontaminacija

svede na minimum

da ima odgovarajui prostor za

pravilan raspored opreme i materijala

kako bi se spreile zamene i

kontaminacija

Kritine operacije kojemogu imati znaajan

uticaj na okolinu

Nekritine operacije kojemogu imati znaajan uticajna okolinu

Nekritine i kritineoperacije u zatvorenoj

opremi


5/14

5


Posebno se izdvaja znaaj kvaliteta vode

potrebno je da se dokae da je voda koja se koristiu proizvodnji aktivnih farmaceutskih supstanci

pogodna za tu namenu

ukoliko ne postoji opravdanje za drugaiji

postupak, voda koja se koristi u proizvodnji treba da

zadovoljava bar zahteve iz smernica Svetske

zdravstvene organizacije za kvalitet vode za pie

poveanjem stepena istoe API poveava se i

zahtev za stepen istoe vode

CPMP/QWP/158/01 RevEMEA/CVMP/115/01 Rev

EMEA Note of Guidance on Quality ofWater for Pharmaceutical Use


Oprema za proizvodnju

Dizajnirana na sledei nain:

da se omogui ienje, odravanje i obavljanje operacija, na

nain koji odgovara odreenoj nameni

da povrine koje dolaze u kontakt sa sirovinama,

meuproizvodima, ili aktivnim farmaceutskim sastojcima nemaju

uticaj na kvalitet meuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka

izvan odobrenih ili drugih uspostavljenih specifikacija


6/14

6


Osoblje

odgovarajui broj zaposlenih

odgovarajueg obrazovanja i kontinuirano obuavano

o higijeni treba posebno voditi rauna

Primer adekvatno obuenog osoblja prilikom uzorkovanja API

Katedra za analitiku lekovaMaterijali

ponovnaprocena

uvanje

odobravanje/odbijanje

testiranje

uzorkovanje

karantin

primanje

Rukovoenje

materijalima


7/14

7


Proizvodnja

Bitne faze u procesu proizvodnje su:

Hemijska faza faza sinteze

2 Fizika faza faza izolacije/preiavanja/suenja/...

3333 Pakovanje/obeleavanje

Kritine faze se moraju pratiti

Svako odstupanje mora biti dokumentovano!


Kontrola tokom procesa (procesna kontrola)

In Process Control- IPC

Cilj procesne kontrole je praenje i podeavanje procesa i mora imatisledee podatke:

1) veliinu uzorka

2) nain uzorkovanja i

3) proceduru uzorkovanja

Primeri IPC su:

1) kontrola pH

2) sadraj vode (nakon suenja)

3) kristalizacija...


8/14

8


Kako je regulisano meanje serija meuproizvoda i API?

Dozvoljeno je meanje materijala koji imaju istu specifikaciju a u cilju

dobijanja homogenog proizvoda!

Meanje treba da bude takvo da:

se moe doi do pojedinanih serija upotrebljenih u meanju zadovoljen uslov sledljivosti

sadri samo serije koje odgovaraju specifikaciji

Serije koje su van specifikacije ne mogu se meati sadrugim!!!


Ponovna upotreba materijala?

API koji ne odgovara specifikaciji moe se:

reprocesirati ponoviti neki od koraka u definisanom procesu

proizvodnje ( npr. ponoviti kristalizaciju pod identinim uslovima, destilaciju

ili hromatografiju)

preraditi podvrgnuti procesu koji je razliit od definisanog procesa

proizvodnje (na ovaj nain preraen materijal mora se ispitati to moe da

ukljui i stabilnost a profil neistoa mora biti takav da se moe uporediti da

osnovnim postupkom proizvodnje)


9/14

9


Laboratorijska kontrola

Specifikacije moraju biti u skladu sa

vaeim propisima

Ceo postupak kontrole treba da bude

dokumentovan

Rezultati van specifikacije treba da

budu istraeni i objanjeni

Standardi:

Reagensi i standardni rastvori moraju biti jasno oznaeni i u roku

upotrebe2Primarni referentni standardi

Sekundarni referentni standardi (radni standardi)

Katedra za analitiku lekovaTestiranje meuproizvoda i aktivnih farmaceutskihsupstanci

U cilju provere usaglaenosti saspecifikacijom!

Posebno se naglaavadefinisanje profila

neistoa!

Za neistoe je potrebno jasno naglasiti:

nain identifikacije (npr. retenciono vreme ili relativno retenciono vreme)

kojoj grupi neistoa pripada (neorganska, organska, rastvara)


10/14

10


Praenje stabilnosti API

Cilj: potvrda odgovarajuih uslova uvanja i datuma retestiranjaili roka upotrebe.

Uzorci se uvaju u kontejnerima koji simuliraju kontejnere kojimase nalazi supstanca za prodaju.

Prve tri komercijalne serije stavljaju se na program praenjastabilnosti.

Nakon toga najmanje jedna serija godinje.


Validacija

Politika validacije zahteva validaciju proizvodnih procesa, procedura

ienja, analitikih metoda, procedura kontrolnih testova tokom procesa,

kompjuterizovanih sistema sa odgovarajuom prateom dokumentacijom.

Vano je identifikovati kritine parametre koji mogu uticati na kvalitet API!

Dokumentacija za validaciju treba da sadri protokol za validaciju irezultate validacije.


11/14

11

Katedra za analitiku lekovaA pre poetka validacije potrebno je uraditi:

1) kvalifikaciju dizajna (eng. Design Qualification DQ) dokumentovana

verifikacija da je predloeni projekat postrojenja, opreme ili sistema pogodan za

nameravanu svrhu;

2) instalacionu kvalifikaciju (eng. Instalation Qualification IQ) dokumentovana

verifikacija da oprema ili sistemi, na nain na koji su instalirani ili modifikovani,

odgovaraju odobrenom projektu, preporukama proizvoaa i/ili zahtevima korisnika;

3) operacionu kvalifikaciju (eng. Operational Qualification OQ)

dokumentovana verifikacija da oprema ili sistemi, na nain na koji su instalirani ili

modifikovani, obavljaju nameravanu funkciju tokom celokupnog predvienog

operacionog opsega i

4) kvalifikaciju izvoenja (eng. Performance Qualification PQ)

dokumentovana verifikacija da oprema i pomoni sistemi, nakon povezivanja, mogu

da funkcioniu efikasno i ponovljivo, na osnovu odobrenih metoda i specifikacija

procesa.

Katedra za analitiku lekovaTipovi validacije procesa

Planirana validacija obavlja se pre komercijalne distribucije API

2222 Tekua validacija u pojedinim sluajevima moe se prihvatitida se program validacije ne zavri pre poetka rutinske proizvodnje

(npr. proizvodi se ogranien broj serija)

Retrospektivna validacija prihvatljiva je samo u sluajudobro uhodanih procesa


12/14

12


Validacija metoda za kontrolu kvaliteta API

Validacija metoda zavisi od cilja analize i

definisana je smernicom ICH Q2.

Oficinalne metode ne moraju se validirati

potrebno je samo proveriti pogodnost za

odreenu primenu.

Katedra za analitiku lekovaKontrola izmena

Neophodno je stalno vriti izmene i

optimizaciju a u cilju poboljanja kvaliteta

proizvoda.

Izmene moraju biti:

napisane koja vrsta izmene je uraena odobrene od odgovarajue slube zakvalitet

uraena na propisani nain

procenjene tj procenjen uticaj na kvalitetproizvoda


13/14

13


Dokumentacija i evidencije

procedure zauvanje dokumenata

periodi uvanja dokumenata (godinu dana posle

isteka roka serije)

uspostaviti i dokumentovati specifikacije za sirovine,

za meuproizvode, kao i za materijale za pakovanje,

obeleavanje i drugo

Pored toga voditi:

1) evidencijuienja i korienja opreme;

2) evidencije o sirovinama, meuproizvodima,

materijalima za obeleavanje i pakovanje

aktivnih farmaceutskih sastojaka;

3) glavne evidencije o proizvodnji i kontroli;

4) evidencije o proizvodnji i kontroli serije;

5) evidencije o laboratorijskoj kontroli i

6) pregled evidencije o proizvodnji serije.


A pored toga voditi...

evidenciju o laboratorijskoj kontroli

i pridravati se pisanih procedura u pogledu pregleda i odobravanja

evidencija o proizvodnji serije i laboratorijskoj kontroli, ukljuujui

pakovanje i obeleavanje, kako bi se utvrdila usklaenost meuproizvoda

ili aktivnog farmaceutskog sastojka sa uspostavljenim specifikacijama, pre

nego to se serija pusti u promet ili distribuira.

Ako nije dokumentovano,

onda se ili nije desilo

ili je samo glasina...!


14/14

14


ICH Q7A dokument govori ta treba raditi

Kako neto uraditi - opisano je za neke postupke.

Ima li fleksibilnosti?

Ako je potrebno, gde je prikladno

Treba se gotovo uvek interpretira sa mora

Zakljuak

Naglaava sledee rizike:

Kontaminacija i unakrsna kontaminacijaMeanje, nagomilavanje i prenoenje degradacionihproizvodaNedostatak sledljivosti


HVALA NA PANJI

Documents

GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance