Steroidni hormoni I IVF SU RIZIČNI ČIMBENICI ZA VTE

STEROIDNI HORMONI I IVF SU RIZIČNI ČIMBENICI ZA

VTE

Marko KisićMarko Jakov Šarić

STEROIDNI HORMONI KAO RIZIČNI ČIMBENIK ZA VTE

• Rizik za VTE varira kroz život žene i primarno je povezan sa hormonskim utjecajima

• Reproduktivno doba – hormonska kontracepcija, trudnoća, IVF postupci, postpartalni period (puerperij)

• Menopauza – hormonsko nadomjesno liječenje (HNL)

Venske tromboembolije – VTE: opća populacija

godišnja incidencijaEuropa 700.000 VTE

380 milijuna popul.≈ 1,8‰

S A D 265.000 VTE280 milijuna popul.

3500 VTE4,4 milijuna popul.R H

mlađe 0,6‰

≈ 0,95‰mlađe 0,4‰

≈ 0,80‰mlađe 0,28‰

80-200 / 100.000 ž/gUz dopuštenje prof. Šimunića

Venske i arterijske tromboze – VTE/ATE:

opća populacija

mlađe žene≤ 45 g.

VTE 0,45 ‰45 / 100.000 ž/g.

ATE 0,1 ‰10 / 100.000 ž/g.

DVT 75%35/100.000 ž/g

PE 25%10/100.000 ž/g

Uz dopuštenje prof. Šimunića


• Oralna hormonska kontracepcija - mnogo promjena od prvog pojavljivanja prije više od 50 godina (snižavanje doze etinil-estradiola i sinteza novih gestagena u cilju povećanja sigurnosti, suradljivosti i efikasnosti)

• Niskodozirana oralna hormonska kontracepcija korištena od strane milijuna žena u svijetu - rizik od venske tromboembolije (VTE) i dalje prisutan

• Korištenje kontraindicirano kod žena s povećanim rizikom za VTE (nužna detaljnja osobna i obiteljska anamneza; alternativa gestagenska HK)


• Trudnoća i puerperij- najveći rizik za VTE, ali nizak apsolutni rizik, pogotovo kod mladih žena

• Rizik od VTE je najviši u prvoj godini korištenja HK ( naročito prva tri mjeseca korištenja) i kod korisnica koje prvi put uzimaju HK ( rizik u normali 8-12 tjedana nakon prestanka uzimanja)

• S obzirom na godišnju povećanu učestalost debljine u svijetu za 2-3% te sve preciznije dijagnostičke mogućnosti (UZV, CT) - godišnji porast VTE od 1%

• HNL je povezano s povećanim rizikom od VTE - estrogenski preparati u niskim dozama u trajanju ne duljem od 5 godina

Zašto je – čini se - uz pilule porasla učestalost tromboza?

porast debljineu 20 g. → 3 puta

prekomjerna težina42%

debljina21%

godišnji porast2-3%

porast drugihvanjskih

čimbenika

pušenjedroga

kemikalijetoksini

nepoznato

porast korištenjapilula

svijet 120 milijuna

FRAbez kontroleliječnika???50% žena

60% mladih

porast dijagnozevenskih tromboza

kriterijibolja

dijagnostikaUz dopuštenje prof. Šimunića

svaka hormonska kontracepcijas estrogenima

manji rizik nego

normalna trudnoća abortus

debljina

Rizik od VTE



• Najveći broj studija govori o 3x povećanom riziku za VTE u korisnica OHK u odnosu na žene koje ne koriste OHK

• OHK koja sadrži III generaciju gestagena (gestodene ili desogestrel) i IV generaciju gestagena (drospirenon) te ciproteronacetat dodatno povisuju rizik od VTE za 2x u usporedbi sa II generacijom gestagena (levonorgestrel, norgestimate) – 6x veći rizik u odnosu na žene koje ne koriste OHK (“Pill scare” 1995.)

• Peragallo Urrutia i sur. su 2013. god. u svojoj meta-analizi nisu našli dokaza o razlici u riziku za VTE među različitim tipovima gestagena

• Anti-androgeni ciproteron-acetat i anti-mineralokortikoidni drospirenon ( IV generacija gestagena) pokazuju sličan rizik od VTE kao i III generacija gestagena (2-4 x povećani rizik)

• III i IV generacija gestagena - bolji učinak na metaboličke pokazatelje i slabi androgeni učinak ( 2x manji rizik od infarkta miokarda)

Rott ,2012.; Lidegaard sur., 2012.

Jesu li pilule III/IV generacije rizičnije od II generacije?DRSP DESOG. GESTOD. CYPROT. LNG NGSM:

2

4

6

8

10

12AR žena/10.000 ž/g.

VTE

PEBEZ PILULA

LNGYAZ

YASMINLOGEST DIANE

1-2/10.000+

5x manje ATE

UZ PILULE



• Nova kombinirana OHK s estradiol valeratom ili estradiolom umjesto etinilestradiola - potencijalno niži rizik za VTE od druge generacije OHK

• OHK koja sadrži i nisku dozu estrogena ostaje prokoagulantna – nema dokaza da snižavanje doze estrogena ispod 20-30 mcg dodatno snižava rizik od VTE

• Gestageni generalno tek neznatno utječu na promjene hemostatskih faktora- protrombotski učinak posljedica estrogena

Tchaikovski, Rosing, 2010., Lidegaard, 2012.


• “Totalna estrogeničnost” preko SHBG služi kao mjera protrombotičkog efekta kombinirane HK- raste sa povećanjem doze estrogena, ali pada sa povećanom antiestrogenskom aktivnošću gestagenskog dijela pilule (III i IV generacija gestagena – slabija antiestrogenska aktivnost)

• Moguće objašnjenje opaženih razlika u riziku za VTE između kombiniranih OHK sa različitim gestagenima , a jednakim dozama etinilestradiola -u utjecaju gestagena na totalnu estrogeničnost OHK ( mjerenu porastom SHBG kao surogat markera estrogeničnosti)

Tchaikovski, Rosing, 2010., Lidegaard, 2012.

Hormonska kontracepcija – pilule: RIZIK ZA VENSKE TROMBOZE

5

10

20

50

mlađežene trudnoće pilule

Žene s rizicima:-debljina

->40 god.

-genske mutacije

-više rizika

25

8

50

4

BEZ PILULA UZ PILULEApsolutni rizik na 10.000 žena/g.

broj na10.000 ž.

2.generaci

jaLNG

3. i 4. generaci

jaYasmin

YazDiane

10


Rizični čimbenici za venske tromboze

1 2 3 10

RR

obiteljska sklonostgenski uzroci

dugotrajna imobilizacijaputovanje / operacije

pušenje duhanadroga

debljina

odnos rizičnihčimbenika genski epigenski

60% polimorfizamF V Leiden / protrombin


Hormonska kontracepcija: dob i BMI povisuju rizik VTE (EURAS St.) - KOK

10

20

30

VTE/10.000 ž/g

1,7

7,7

14,9

1,5‰

19,921,1

26,5

2,6‰

Žene mlađe 25 g. Žene > 40 g.

< 25 25-30 > 30 < 25 25-30 > 30 BMI

kg/m2

Cronin, BMJ, 2009.Uz dopuštenje prof. Šimunića


• Pojava VTE kod mladih žena koje koriste OHK može otkriti nasljednu trombofiliju kao uzrok

• Jaki genetski faktori rizika za VTE ( jake trombofilije- deficit proteina C, proteina S , antitrombina III, homozigotni oblik FV Leiden i mutacije protrombina G20210A, antifosfolipidni sindrom) - 5-10 x povećani rizik

• Umjereno jaki ( blage trombofilije- heterozigotni oblik F V Leiden i protrombina 20210A; visoke razine faktora VIII, fibrinogen, ne-0 krvna grupa ) – 2-5 x povećani rizik

• Viši rizik za VTE prisutan za vrijeme trudnoće i u puerperiju nego kod žena sa blagim oblikom trombofilije za vrijeme korištenja OHK

Tchaikovski, 2010.;Blanco-Molina, 2012.


• Nasljedni faktori rizika - već i umjereno povećanje plazmatske razine protrombina, faktora VIII, IX, XI, fibrinogena ili pad razine antitrombina, proteina C, proteina S pod utjecajem raznih stečenih faktora mogu dovesti do disbalansa i VTE – objašnjenje za višu stopu VTE u prvoj godini korištenja HK

• Univerzalni “screening”na trombofiliju prije trudnoće, HK ili HNL-a se ne preporučuje – važnost otkrivanja visokorizičnih skupina

• VTE nastaje i nakon više godina korištenja HK pod utjecajem zbrajajućeg utjecaja stečenih rizičnih faktora ( pušenje, debljina, trauma, imobilizacija , varikozne vene, dob itd.)

Tchaikovski, 2010.;Blanco-Molina, 2012.


• Alternativni putevi aplikacije ( transdermalni flaster, vaginalni prsten) ne umanjuju rizik od VTE u usporedbi s oralnom primjenom HK

• Gestagenska hormonska kontracepcija ( npr. IUD s levonorgestrelom, hitna postkoitalna kontracepcija) potencijalno je sigurnija opcija za žene sa poznatim povišenim rizikom za VTE s obzirom da nema dokaza o povećanju rizika za VTE

• Intramuskularni i subkutani depo-preparati ( medroksiprogesteron acetat- MPA)- neznatno ipak povisuju rizik od VTE

Rott, 2012.

Zaključci I• Stečena rezistencija aktiviranog protein C uslijed korištenja

OHK – moguće objašnjenje povišenog rizika za VTE ( rizik povećan od 2-6x)

• Rizik od VTE uslijed korištenja HK raste sljedećim redom – gestagenska HK i IUD s levonorgestrelom (najmanji rizik) <II generacija OHK< vaginalna hormonska kontracepcija ≤ III i IV generacija OHK i OHK sa ciproteron-acetatom ≤ transdermalna hormonska kontracepcija

• Većina studija govori u prilog dvostrukom povećanju rizika za VTE za III i IV generaciju OHK u odnosu na II generaciju OHK

• Prednosti OHK premašuju relativno rijetke rizike primjene OHK ( kod mnogo prisutni dodatni rizični čimbenici- nasljedni i stečeni)

• Generalni probir žena prije propisivanja OHK nije isplativ -obiteljskom i osobnom anamnezom detektirati visokorizične skupine žena - probir na trombofilije

Zaključci I• WHO savjetuje ženama sa VTE u osobnoj anamnezi ili

nasljednim koagulacijskim poremećajima (npr. F V Leiden, mutacija protrombina, deficit proteina S, proteina C ili antitrombina,) te stečenim poremećajem antifosfolipidnim sindromom da ne koriste kombiniranu hormonsku kontracepciju

• Kontraindikacije - žene 35 ili više godina sa povišenim kardiovaskularnim rizikom -pretilih, hipertoničarki, pušačica duhana/droga, dijabetičarki , žena s migrenama, hiperlipidemijom , žena u babinju i koje doje, nepokretnih ili nakon operacija s duljom imobilizacijom (alternativa- gestagenska hormonska kontracepcija, IUD s levonorgestrelom)

• Rizik od VTE je najviši u prvoj godini korištenja OHK i viši u korisnica koje prvi put koriste OHK, dok je apsolutni rizik- nizak

IVF KAO RIZIČNI ČIMBENIK ZA VTE

Incidencija VTE:

- opća populacija 1 ‰- IVF trudnoće 2-4 ‰- OHSS/IVF trudnoće 2 %- OHSS bez trudnoće 1.5 ‰

ESHRE, Capri WG, 2013.


• Trudnoće nastale postupkom in vitro oplodnje (IVF) povezane su s povećanim rizikom stvaranja tromba (4x) i plućne embolije (7x) u prvom trimestru trudnoće u usporedbi sa spontanim trudnoćama

• IVF postupak bez trudnoće nije povezan s povećanim rizikom od VTE

• Apsolutni rizik komplikacija sa zgrušavanjem krvi u IVF trudnoćama i dalje nizak s 0.42% VTE i 0.08% PE u usporedbi s 0.25% i 0.06% žena u prirodnim trudnoćama (2-3 dodatna slučaja PE / 10 000 trudnoća)

Henriksson i sur.,2013.


• Povećani rizik PE u I trimestru u IVF trudnoćama naglašava promjene potaknute postupkom- spontane trudnoće najveći rizik u postpartalnom periodu

• Vjerojatan pokretač štetnog mehanizma - porast razine endogenog estrogena u stimulacijskoj fazi postupka ( od 10-100x)– prokoagulantni učinak, smanjeni antikoagulantni učinak, ekstravazacija-hemokoncentracija

Henriksson i sur.,2013.


• Incidencija VTE u I trimestru trudnoće nakon IVF postupka je 0.2% - porast na 1.7% u slučaju ovarijske hiperstimulacije (10x povećanje u odnosu na opću populaciju – 100x povećanje u slučaju OHSS-a)

• 6-7% IVF postupaka komplicirano OHSS-om – 5x veći rizik • Nakon I trimestra rizik od VTE kod IVF trudnoća i spontanih

trudnoća se ne razlikuje ( ukupno povećanje rizika kroz trudnoću 2.8x) – rizik ponovno raste u prvih 6 tjedana postpartalno (kao i kod spontanih trudnoća)

• Neuobičajena sklonost pojavnosti u gornjim ekstremitetima i vratu ( uzrok do kraja neistražen – moguće objašnjenje povećana količina peritonealne tekućine s upalnim svojstvima-d.thoracicus/v.subclavia)

Rova i sur., 2012.


• Ciklusi IVF postupaka su također povezani s povećanim rizikom arterijske tromboze ( prosječna pojavnost 10 dana nakon ET, kod VTE 40-42 dana nakon ET )

• Profilaksa niskomolekularnim heparinom (LMWH) tijekom prvog trimestra kod trudnoća iz IVF postupka kod žena sa povećanim rizikom za VTE, a posebno u slučaju OHSS-a ( do 13. tj. gestacije)

Rova i sur., 2012.

Zaključci II• IVF trudnoće- povećani rizik za VTE i PE,

naročito za vrijeme I trimestra trudnoće - OHSS (60 % svih VTE ), kod višeplodnih trudnoća te u puerperiju

• Apsolutni rizik od PE - vrlo nizak, ali kao vodeći uzrok maternalnog mortaliteta nužna je svijest o potencijalnom riziku ( pravovremeno dijagnosticiranje i liječenje)

• IVF sa hormonskom stimulacijom može prouzročiti ozbiljne komplikacije kod pacijenata sa nepoznatim poremećajima zgrušavanja krvi ili sa OHSS-om (najveći rizik)

Zaključci II• Individualna procjena rizika prije

postupka IVF-a ( obiteljska i osobna anamneza povezanosti s VTE i OHSS, PCOS, podudarne bolesti, dob, debljina, pušači – ukoliko je indicirano testovi trombofilije)

• Važnost prevencije VTE sa profilaksom LMWH za vrijeme prvog trimestra trudnoće, naročito kod pacijenata sa tromboembolijom i/ili ovarijskom hiperstimulacijom u osobnoj anamnezi

HVALA NA PAŽNJI !

Documents

Steroidni hormoni I IVF SU RIZIČNI ČIMBENICI ZA VTE