Stečene imunodeficijencije

Nastaju usled poremećaja imunskog sistema koji se stiču tokom života:• u sklopu nekih drugih bolesti i stanja

• infekcije• neadekvatna ishrana (malnutricije)• tumori• starenje, stres, hiruške procedure, opekotine od sunčanja… (imunodepresija)

• kao komplikacija terapije drugih bolesti i stanja (tzv. jatrogene imunodeficijencije)

• tumora• autoimunskih i zapaljenskih bolesti kao i odbacivanja

transplantata• povreda (splenektomija)

Stečene imunodeficijencije

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Virus inficira:CD4+ T-limfociteReceptor CD4Koreceptori: CCR5 i CXCR4Dendritske ćelije, makrofagi, mikroglija…

AIDS→ < 200 CD4+ T/mm3 krvi

>30 miliona inficiranih, >3 miliona novih slučajeva godišnje, >2 miliona umrlih godišnje

U Srbiji:1985- >2500 HIV inficiranih, >1500 slučajeva AIDS>40% — intravenski uživaoci droge>38% — heteroseksualni kontakt ↑!!!

Françoise Barré-Sinoussi Luc MontagnierHIV

Harald zur Hausen

HPV

Nobelova nagrada za medicinu 2008.

Sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA, AIDS) prepoznat 1981, (retrospekt. 1959)1983 izolovan virus (LAV)1984 dokazana udruženost HTLV III i AIDS-a1984 ime HIV1985 prvi dijagnostički testovi1987 antiretrovirusna terapija1988 početak ispitivanja vakcina na ljudima

Patogeneza HIV bolestiGubitak CD4+ T-limfocita• smrt inficiranih ćelija• smrt neinficiranih CD4+ T-limfocita (AICD)• propadanje MoFa i arhitekture sekundarnih limfnih organa

Direktno dejstvo virusa na B-limfociteIzostanak pomoći CD8 + T-limfocitima, B-limfocitim i fagocitima

Nedelje Godine

CTL specifične za peptide HIV-a

Virus u plazmi

αp24 antitela

antitela na proteine omotača

Broj

kop

ija v

irusn

e RN

K/m

l pla

zme

Jači

na im

unsk

og o

dgov

ora

(arb

itrar

nih

jedi

nica

)

Infekcije drugim virusima mogu takođe da indukuju imunodeficijenciju ili imunosupresiju

CMV, EBV, virus malih boginja...

limfopenija ↓ proliferacija prekursora i naivnih T-li., ↑ apoptoza poremećaj u kompartmentalizaciji T-limfocita

poremećaj sekrecije citokina↑ interferoni tip I, ↓ IL-17

poremećaj interakcija između APĆ i T-limfocita ↓ sposobnost prezentacije i kostimulacije ↑ angažman inhibitornih receptora (PD-1, TRAILR)

Stečene imunodeficijencije (primeri)

• Svaki sedmi čovek gladuje

• 800 miliona ljudi je hronično pothranjeno

• 24.000 ljudi umire svakog dana od gladi ili bolesti prourzokovane pothranjenošću

• 2 milijarde ljudi pate od nedostatka vitamina i oligoelemenata

• 60% uzroka smrti dece u zemljama u razvoju povezano je sa pothranjenošću

U Srbiji obratiti pažnju na:

Ekstremno siromašne pacijente: • Rat• Druge katastrofe

Nesposobne da se sami hrane:• Slabo pokretljivi pacijenti• Psihijatrijski pacijenti• Hospitalizovani pacijenti

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Pored toga, maligni tumori mogu da smanjuju intenzitet i kvalitet imunskog

odgovora na razne druge načine

Supresija imunskog odgovora• sekrecija/ekspresija imunosupresivnih signala

(PD-1L, TGF-β, IL-10, indolamin 2,3-dioxygenaza [IDO])

• Indukcija regulatornih ćelija

Starenje• Poremećaji funkcionisanja TLR na MoFa• Poremećaji funkcija APĆ

↓ migracija, fagocitoza, IFNα ↑ proinflamatornih citokina i prezentacije autoAg

• Poremećaji funkcionalnog kapaciteta B-limfocita ↓ AID... ↓ promena klase i sazrevanja afiniteta

• Poremećaji funkcionalnog kapaciteta T-limfocita↓repertoara, iscrpljivanje T-li, niša za CD8+,↑NKT...

Značajno i za definisanje politike vakcinacije starijih

Stres• fizička ili psihička trauma, frustracija, premor,

poremećaji sna, bolovi → alostaza

• alostatsko opterećenje je cena koju organizam plaćaza vraćanje u stanje homeostaze

• Neurovegetativni, endokrini i imunski sistem aktivno učestvuju u ponovnom uspostavljanju homeostaze

• hormoni hipofize, glukokortikoidi, kateholamini i neuropeptidi menjaju pojedine funkcije imunskog sistema i povećavaju osetljivost organizma na infekcije...

Hiruške procedureOsim navedenog na prethodnom slajdu:

SIRS, šok, MODSImunosupresija↓CD4+, B, ↑IL-10

Masivna nekroza tkivaOslobađanje mt DNK i peptidaInfekcija

Opekotine od sunca (UV zračenje)povezanost sa nastankom kožnih tumora

reaktivacija HSV, HPV...

odbacivanje

rast

rast

normalan

imunosuprimiran

kancerogena doza UV

subkancerogena doza UV

Adaptacija iz Kripke M i sar., 1974

Mehanizmi:LĆ: ↓Migracija↓Prezentacija Ag ↑IL-10T:↑Treg, NKT, ↓TcB:↓ At, ↑IL-10Ker: ↑TNF, antimikr. pept. vitamin D

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Lečenje maligniteta biološkom terapijom

αCD20 (leukemije i limfomi B-ćelijskog porekla)αCD52 (CLL, kutani i drugi T-ćelijski limfomi)

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Imunosupresija radi lečenja zapaljenjskih bolesti i odbacivanja kalema

Smanjenje broja i funkcije limfocita

I. Inhibitori produkcije i efekata proinflamatornih citokinakortikosteroidi

II. Inhibitori IL-2:1) Inhibitori kalcineurina (ciklosporin, FK506)2) mTOR infibitori (rapamicin)

III. Inhibitori sinteze nukleotida i alkilišući agensi(azatioprin, mikofenolat mofetil, metotreksat, ciklofosfamid)

IV. Ostali imunosupresivni lekovi(talidomid, dapson, mitoksantron...)

Lečenje zapaljnjskih bolesti

Biološka terapija

I. Deplecija ćelija(ATG, αCD3, αCD20...)

II. Interferencija sa funkcijom ćelija(αCD25, αVLA-4...)

III. Neutralizacija proinflamatornih citokina i njihovih receptora(αTNF, αIL-1, αIL-6, αIL-12/23)

IV. Interferoni tip I(IFNβ-1a, IFNβ-1b)

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Imunosupresija radi lečenja zapaljenjskih bolesti i odbacivanja kalema

Smanjenje broja i funkcije limfocita

Stečene imunodeficijencije (terapija)

Otklanjanje primarnog uzroka

Profilaksa infekcija (antibiotici, imunizacija)

Nadoknada(IVIG, citokini, transplantacija...)