Upload
gigogrozni
View
532
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
HIV virus, Human immunodeficiency virus, Structure and genome, Tropism, Replication cycle and AIDS
Citation preview
HIV
Virus humane imunodeficijencije
Klasifikacija i porijeklo
�HIV je član roda Lentivirusa, koji je dio porodice Retroviridae.
�Karakteristično za lentiviruse je da su to spori virusi (lenti – spor), što
znači da se dugo zadržavaju u domaćinu, imaju dugi period inkubacije i
dovode do spore progresije u smrt.
�Postoje 2 serotipa HIV virusa: HIV1 i HIV2.
�HIV1 ima jaču virulentnost i lakše je prenosiv, globalno je
rasprostranjen i uzročnik je večine HIV infekcija.
�HIV2 ima slabiju virulentnost i teže je prenosiv, a geografski je �HIV2 ima slabiju virulentnost i teže je prenosiv, a geografski je
lokaliziran na Zapadnu Afriku.
�Za HIV se smatra da je prešao sa primata na ljude u subsaharskoj
Africi na početku 20-og stoljeća.
�Smatra se da HIV1 ima porijeklo iz južnog Kameruna nakon što je
‘skočio’ sa divljih čimpanza (Pan troglodytes troglodytes) na ljude
evoluiravši iz SIV virusa (Simian Immunodeficiency Virus)
�Za HIV2 se smatra da je potjekao iz Gvineje Bisao, Gabona i
Kameruna prešavši sa Sooty Mangabey (Cercocebus atys), također
evoluiravši iz SIV virusa.
HIV i AIDS
�Južnoafrička Republika je zbog negiranja veze HIV-a i AIDS-a,
optužena od strane drugih država zbog neefektivnog odgovora na
epidemiju AIDS-a u toj državi.
Načini prenosa HIV-a
�Tri su glavna načina prenošenja HIV-a: spolni, preko krvi i u tijeku
trudnoće i porođaja s majke na dijete.
�Postotak prijenosa virusa sa majke na dijete je oko 15% u Europi, pa
do 50% u Africi. Vertikalna transmisija se može dogoditi in utero
transplacentarno prije rođenja, intrapartum perinatalno za vrijeme
porođaja i postnatalno za vrijeme dojenja novorođenčeta.
�Urinom se HIV ne može prenijeti, čak i ako su u njemu prisutne male
količine krvi.
�Izvor: Hrvatska udruga za oboljele od HIV-a.
Struktura
�HIV virus je grubo
sferičan, sa promjerom od
oko 120 nm. Oko 60 je
puta manji od ljudske
crvene krvne stanice, ali
ipak je velik za virusa.
�Sastoji se od dvije
jednostruke uzvojnice jednostruke uzvojnice
RNA, koje su zatvorene u
konusnoj kapsidi
sastavljenoj od oko 2000
kopija virusnog proteina
p24, tipičnog za
lentiviruse.
�RNA je vezana za nukleokapsidne proteine, p7 i proteine potrebne za
razvoj viriona, kao što su reverzna transkriptaza, proteaza, ribonukleaza i
integraza.
�Nukleokapsida (p6 i p7)
povezana je sa RNA i štiti
je od enzima nukleaze.
�Matriks, koji se sastoji od
virusnog proteina p17
okružuje kapsidu i
osigurava integritet
virionske čestice.
�Matriks je okružen
virusnom ovojnicom koja
se sastoji od dvosloja se sastoji od dvosloja
fosfolipida koji je uzet iz
membrane ljudske stanice
prilikom stvaranja novog
virusa.
�Membrana uključuje i vezni glikoprotein (3 molekule gp120) i sidreni
transmembranski glikoprotein (3 molekule gp41).
�Ovaj glikoproteinski kompleks omogućuje virusu vezanje i stapanje sa
ciljanom stanicom radi započimanja infektivnog ciklusa.
Genom HIV-a
�RNA ima 9749 nukleotida, a se sastoji od samo 9 gena:
gag, pol, env, tat, rev, nef, vif, vpr, i vpu (ili vpx kod HIV-2) (+ tev) koji
kodiraju 19 proteina.
�tev gen je rijetko prisutan jer on ustvari nastaje fuzijom djelova tat,
env, i rev gena.
�LTR (long terminal repeats) su duge terminalne ponavljajuće
sekvence, koje se nalaze na krajevima virusnog genoma i imaju ulogu u
usmjeravanju postojećih enzima stanice u kopiranju i vrše konverziju
DNK integriranog provirusa u RNK.
�gag gen (group specific antigens) kodira proteine p24 (kapsida), p6 i
p7 (nukleokapsida) i p17 (matriks). Gubitak funkcija gag gena rezultira
nemogućnošću HIV-a da “pupa” iz stanice domaćina. Zbog svoje
važne funkcije gag gen je okarakteriziran kao “stroj za stvaranje
dijelova virusnih čestica”.
�pol gen kodira HIV enzime kao što su proteaze, polimeraze,
reverznu transkriptazu i integraze. Gubitak LTR u ovom genu
onemogućava integraciju u stanični genom domaćina. Međutim,
integracija virusnog DNK genoma u genom domaćina nije esencijalna integracija virusnog DNK genoma u genom domaćina nije esencijalna
za replikaciju virusa, zato što i neintegrirani DNK sa nepotpunim LTR
završecima još može proizvoditi nove viruse.
�env gen kodira glikoprotein omotača virusa gp160 koji se enzimskim
putem pomoću proteaze Furin cijepa na gp120 i gp41. Ovi glikoproteini
budu integrirani u staničnu membranu domaćina i postaju virusna
ovojnica u procesu pupanja virusa i njegovog završnog procesa
sazrijevanja.
�tat, rev, nef, vif, vpr, vpu su regulatorni geni; svaki od ovih gena
kodira jedan protein istog imena: Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu.
�tat je trans-aktivatorski gen i on je jedan od prvih gena u okviru
virusnog genoma koji će biti prepisan. Tat protein (p16) se veže na
stanične faktore i posreduje njihovu fosforilaciju, što rezultira
povećanom transkripcijom svih gena HIV-a dajući pozitivnu povratnu
spregu. Ovo omogućuje HIV-u eksponencijalno razmnožavanje. Tat
protein se iz inficirane stanice otpušta u krv i tamo ga apsorbiraju protein se iz inficirane stanice otpušta u krv i tamo ga apsorbiraju
nezaražene stanice, gdje se ponaša kao toksin i uzrokuje smrt stanice
apoptozom i tako pomaže progresiju bolesti do AIDS-a.
�rev je regulator virusne proteinske ekspresije. Ovo znači da će on
odlučiti hoće li virus sintetizirati više regulatornih proteina ili više virion
komponenti. Rev protein (p19) je uključen također i u prijenos HIV
mRNA iz jezgre u citoplazmu.
�nef je negativni regulatorni gen koji stvara proteine p27 koji se
zadržavaju u citoplazmi blizu nuklearne membrane. Vjeruje se da ovaj
gen čini stanicu domaćina još više sposobnom za sintezu novih HIV
viriona uspostavom perzistentnog stanja infekcije.
�Vif (virusni infektivni faktor; p23) je protein koji je esencijalan za
virusnu replikaciju. Vif inhibira stanični protein APOBEC3G da ne uđe u
novi virus prilikom njegovog pupanja iz stanice. U odsutnosti p23,
APOBEC3G izaziva hipermutaciju virusnog genoma zbrčkajući ga dok
dođe do sljedeće stanice.
�Vpr protein (virusni protein R; p14) je protein koji ima važnu ulogu u
regulaciji uvoza HIV1 preintegracijskog kompleksa u jezgru, a potreban je
i za virusnu replikaciju u nedjeljivim stanicama. Vpr inducira i apoptozu
što rezultira imunosnom disfunkcijom. Vpr je također i imunosupresiv
zbog sposobnosti da potisne proinflamatorni aktivator u citoplazmi.
�Vpu gen kodira protein (virusni protein U; p16) koji utječe na
oslobađanje novih virusnih partikula iz inficiranih stanica.
Replikacijski ciklus
�HIV može inficirati razne imunosne stanice kao što su CD4+ T stanice,
makrofage i mikroglijalne stanice.
�Na površini plazmaleme svih živih stanica postoje glikoproteinske
strukture koje nazivamo receptorima.
�Postoje najmanje dvije vrste ovakvih receptora na površini T limfocita
koji omogućavaju HIV virusu da se za njih pričvrsti.
�Prvi receptor važan za HIV je CD4 receptor na površini T-limfocita. �Prvi receptor važan za HIV je CD4 receptor na površini T-limfocita.
�Drugi transmembranski receptor je esencijalan da bi došlo do infekcije.
Dakle poslije vezivanja gp120 i CD4 dolazi do sljedeće veze nazvane
koreceptorska veza.
�Koreceptor može biti jedan od mnogih membranskih proteina što zavisi
od vrste stanice. Dva najčešća koreceptora su kemokinski receptori
CXCR4 i CCR5 koji se također nalazi na površini CD4+ T limfocita.
�Tijesno pričvršćivanje virusnih čestica za receptore plazmaleme
limfocita, omogućava fuziju virusa sa plazmalemom limfocita.
CD4 gp 120CD4 gp 120
�Poslije ove faze ulaska virusa u stanicu,
virusna RNK se reverzno komplementarno
transkribira u DNA pomoću enzima reverzne
transkriptaze. Bez ovog enzima genom HIV
virusa ne bi bio u stanju da se inkorporira u
genom domaćina te da se potom reproducira.
�Međutim upravo ovaj isti enzim često pravi
greške čitajući RNA sekvence; rezultat ovih
pogreški je taj, da svi sintetizirani virusi unutar
domaćina nisu identični. Ova različitost se
ogleda u malim promjenama u molekularnoj ogleda u malim promjenama u molekularnoj
građi njihovih ovojnica i enzima. Ove mutacije
također uzrokuju i otpornost na lijekove.
�Sljedeća faza koja je karakteristična za
replikacijski ciklus HIV virusa je faza integracije
reverzno prepisane RNA sekvence u DNA. Za
ovaj process integriranja virusnog DNA u DNA
genom limfocita virus HIV posjeduje enzim
integrazu. Ovako integriran virusni genom u
genom domaćina nazivamo provirus.
�Sve dok je ovaj limfocit u stanju mirovanja
ništa se ne događa ni s provirusom, ali kada se
limfocit aktivira započinje i transkripcija virusne
DNA u mnogobrojne kopije virusne mRNA.
�mRNA se dalje enzimski ‘reže’ na manje
komade, čijom translacijom nastaju prvo virusni
regulacijski proteini Tat i Rev. Kako se Rev
akumulira, on počinje sprječavati ‘rezanje’
mRNA i sada se translacijom pune duljine
mRNA počinju sintetizirati strukturni proteini
Gag i Env. Gag i Env.
�Puna duljina mRNA je zapravo virusni genom;
ona se veže na Gag protein i pakira u nove
virusne čestice.
� Završni korak ciklusa je slaganje HIV1
viriona.
�Env (gp160) ide preko E.R. do Golgijevog
aparata gdje se reže proteazom te nastaju
gp120 i gp41.
�Oni se odnose do membrane stanice
domaćina i tamo gp41 sidri gp120 na
membranu.
�Sad se i ostali poliproteini HIV-a asociraju na
unutrašnjoj membrani stanice domaćina
zajedno sa HIV RNA.
�Starenje se događa u pupu koji nastaje ili u
nezrelom virionu nakon što se pup odvoji od
stanice.stanice.
�Za vrijeme starenja proteaze režu
poliproteine na pojedine individualne HIV
enzime.
�Tada se sve strukturne komponente slože i
nastane nova virusna čestica.
�Sad je novi virus spreman inficirati novu
stanicu.
Simptomi HIV-a i AIDS-a
�Slijedeći znakovi i simptomi mogu upozoravati na HIV infekciju:
1. brz gubitak težine;
2. suhi kašalj;
3. ponavljane vrućice i noćno preznojavanje;
4. dugotrajan, neobjašnjiv umor;
5. povećani limfni čvorovi pod pazuhom, u preponama ili na vratu;
6. proljev koje traje duže od tjedan dana;
7. bijele mrlje ili neuobičajeno crvenilo jezika, usta ili ždrijela;
8. upala pluća;
9. gubitak pamćenja, depresija, i/ili drugi neurološki poremećaji.9. gubitak pamćenja, depresija, i/ili drugi neurološki poremećaji.
�Razvijenu bolest mogu obilježiti slijedeći simptomi i znakovi:
1. simptomi specifičnih oportunističkih infekcija (kandidoza, pneumocistoza);
2. tumori (Kaposijev sarkom);
3. glavobolja;
4. poremećaji govora; smanjenje intelektualnih funkcija;
5. gubitak mišićne mase;
6. oticanje, bol ili ukočenost zglobova;
7. nepodnošenje hladnoće;
8. bol u kostima; prsima, leđima ili trbuhu;
9. svrbež kože, osip;
10. osjetljivost na svijetlo i dr.
‘Liječenje’
�Ne postoji cjepivo protiv HIV-a.
�Antiretrovirusni lijekovi se dijele:
•nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze
•ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
•Inhibitori proteaze
•Inhibitori integraze
•Inhibitori starenja
•Inhibitori fuzije sa stanicom
�Liječenje mora biti kontinuirano i u točno određeno vrijeme zbog velike �Liječenje mora biti kontinuirano i u točno određeno vrijeme zbog velike
mogučnosti stvaranja otpornosti na lijekove.
Kao i kod svih lijekova, tako su moguće nuspojave i kod ARV lijekova, npr.:
• Didanosine (Videx) i stavudine (Zerit) mogu uzrokovati neosjetljivost u
genitalnom području
• Inhibitori proteaze mogu izazvati impotenciju, naročito ritonavir (Norvir)
• ARV terapija utječe na povečanje razine kolesterola i triglicerida u krvi...
Preuzeto sa www.manager.hr