Standardizacija protrombinskog vremena nemoguća … spoznaje o...Standardizacija protrombinskog vremena – nemoguća misija ili bliska budućnost? Sandra Margetić Odjel za laboratorijsku

Standardizacija protrombinskog vremena – nemoguća misija ili

bliska budućnost?

Sandra Margetić

Odjel za laboratorijsku hematologiju i koagulaciju

Klinički zavod za kemiju KBC Sestre milosrdnice

Zagreb, 6. svibnja 2017.

Tečaj trajnog usavršavanja HKMB: Nove spoznaje o starim pretragama,

Zagreb, 6. svibnja 2017.

Ručna metoda (tilt-tube meth.)

Armand James Quick

(1894 – 1978)

1935. god. Protrombinsko („Quickovo”)

vrijeme

Povijesni pregled pretrage protrombinsko vrijeme (PV)

Poluautomatski koagulometri

Automatski koagulometri

Metoda s „kukicom” po

Kolleru – početak

automatizacije

Mehanički Optički

Tromboplastin

TF + FL +Ca2+

FVII FVIIa

TF-FVIIa

FXa + FVa

FII FIIa

Fib fibrin Detektor

Tečaj trajnog usavršavanja HKMB: Nove spoznaje o starim pretragama, Zagreb 6. svibnja 2017.

Rezultat pretrage PV odražava funkcionalnu

aktivnost čimbenika zgr.:

FII

FV

FVII

F X

fibrinogena

FII

FVII

F X

Čimbenici zgr. ovisni o vitaminu K

PV pretraga - praćenje oralne

antikoag. terapije (OAT) antagonistima

vitamina K (VKA)


• preoperativna obrada • bolesti jetre • manjak vitamina K • DIK, sepsa • krvarenja • nasljedni manjak pojedinih čimbenika

zgrušavanja • trombolitička terapija...

Kliničke indikacije za PV

Oralni antikoagulantni lijekovi - antagonisti vitamina K (VKA)

sinteza proteina

aminokiseline FII, FVII, FIX, FX,

PC, PS

funkcionalno inaktivni

“PIVKA” proteini

posttranslacijska karboksilacija ovisna o

vitaminu K

FII, FVII, FIX, FX,

PC, PS

funkcionalno aktivni


(Proteins Induced in Vitamin K Absence)

jetra

Standardizacija PV pretrage: izvori preporuka i smjernica

1. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO)

2. Zavod za kliničke i laboratorijske norme: CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute

Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Collection, transport, and processing of blood specimens for testing plasma-based coagulation assays and molecular hemostasis assays; approved Guideline H21–A5, 5. izd. Wayne, PA, 2008.

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). One-stage prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) test; approved guideline H47-A2. 2. izd. Wayne, PA, 2008.

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Procedures for validation of INR and local calibration of PT/INR systems; approved guideline H54-A, Wayne, PA, 2005.

Expert WHO Committee on biological standardization. Guidelines for thromboplastins and plasmas used to control oral anticoagulant therapy. WHO Technical Report Series. Annex 3, 1999;889:64-93.


Hrvatsko društvo za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu (HDMBLM); Nacionalne preporuke za uzorkovanje venske krvi; 01-2014/v.1.

Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Procedures for the collection of diagnostic blood specimens by venipuncture; approved standard H3-A6. 6. izd. Wayne, PA, 2007.

CLSI H21-A5

Standardizacija Predanalitički čimbenici - uzorkovanje i postupak s uzorkom za PV pretragu

Redoslijed uzorkovanja

1. Hemokultura (crvena) 2. Bez aditiva (crvena, bijela) 3. Na-citrat (plava) 4. Heparin (zelena) 5. EDTA (ljubičasta) 6. Inhibitori glikolize (siva)

Pravilan redoslijed uzorkovanja smanjuje mogućnost kontaminacije slijedećeg spremnika aditivom iz prethodnog i potencijalne kontaminacije uzorka tkivnim čimbenikom


Ako se prvi uzorak uzima za pretrage hemostaze, NIJE potrebno odbaciti prvi spremnik! Izuzetak: ako se koristi sustav za vađenje s leptirićem, a spremnik za koagulacijske pretrage je prvi spremnik – odbaciti 1. spremnik (spremnik koji se odbacuje mora biti bez aditiva ili spremnik za koagulaciju) - zrak u sustavu za vađenje može utjecati na omjer krvi i antikoagulansa i uzrokovati značajna odstupanja rezultata

Preporuka: 105 – 109 mmol/L (3,2%) natrijev-citrat

129 mmol/L (3,8%) - nije preporučena, ali je dozvoljena Nije dozvoljeno koristiti obje konc. Na-citrata (3,2% i 3,8% - razlike u rezultatu PV)

129 mmol/L (3,8%) – NE koristiti za pretragu PV ! Obrazloženje: za određivanje ISI tromboplastinskih reagensa koristi se isključivo 3,2% Na-citrat


CLSI H21-A5

CLS

I H

21-

A5

Antikoagulans – vrsta i koncentracija

CLS

I H

54

-A


- 10%

Optimalno

• vlastito iskustvo: najčešći uzrok neispravnog omjera – spremnici s podtlakom kojima je istekao rok trajanja


Omjer krvi i antikoagulansa CLSI H21-A5

9:1

+ 10%

• najveće prihvatljivo odstupanje ±10%

• odstupanje omjera >10% - omjer krvi i antikoag. - PV

• učinak odstupanja omjera može biti različit za različite reagense i volumene spremnika (2 mL > 5mL)


Hct > 0,55 L/L

volumen plazme u odnosu na

stanice citrata veže više Ca2+ iona

PV

KOREKCIJA VOLUMENA CITRATA

Korigirani volumen citrata (mL) = 0,185 x (volumen krvi u mL) x (1,0– Hct (L/L)) Primjer: spremnik vol. 2 mL (1,8 mL krvi + 0,2 mL (3,2 % Na-citrat antikoagulansa)) Korigirani volumen citrata (mL) = 0,185 x (1,8)x (1,0-0,69) = 0,10 mL Iz spremnika treba ukloniti 0,10 mL citrata jer je 0,2 – 0,10 = 0,10 mL i uzeti krv do oznake (2 mL).

Korekcija volumena citrata kod Hct > 0,55 L/L


Utjecaj Hct-a na volumen plazme


CLSI H21-A5

Kod niskih vrijednosti Hct-a (<0,20 L/L) volumen citrata se ne korigira.


Hemoliza Klasifikacija Konc. sl. Hgb. Izgled plazme

≤ 0,05 g/L

0,25 – 0,5 g/L

0,5 – 2 g/L

≥ 2 g/L

g/L

2 4 8 1 0,5 0,25 0,05


CLSI H21-A5

• Hemoliza – najčešće in vitro (uzorkovanje i postupak s uzorkom )

• Preporuka: ponoviti uzorkovanje kad je moguće

• Izuzetak: hemoliza u uzorku nakon transfuzije Erc – uzorak se prihvaća za analizu

• Smjernice ne definiraju stupanj hemolize (konc. Hgb) koji

zahtijeva odbijanje uzorka (CLSI: „grossly hemolyzed samples should not be used”)

• Ako se uzorak s „laganom” hemolizom prihvati za pretragu PV:

• 1. Mehanički koagulometar • 2. Optički koagulometar (mjerenje na alternativnoj

većoj valnoj duljini (570 - 630 nm)


Hiperbilirubinemija

Lipemija


CLSI H21-A5

Preporuka: 1. Mehanički koagulometar (interferencija - optički koagulometar) 2. Optički koagulometar – mjerenje na alternativnoj većoj valnoj duljini (570 - 630 nm)

• plazma siromašna trombocitima (Trc < 10x109/L)


Centrifugiranje uzorka CLSI H21-A5


• centrifugirati zatvoreni spremnik

• najčešće se koriste uvjeti centrifugiranja:

1500g 10 - 15 minuta na sobnoj temperaturi

• brzinu i vrijeme centrifugiranja može odrediti laboratorij (Trc < 10x109/L) – veće brzine i kraće vrijeme centrifugiranja su dozvoljeni • uvjete centrifugiranja (kontrola broja Trc u uzorku

plazme) potrebno je periodično provjeravati (npr. svakih 6 mjeseci ili nakon modifikacija centrifuge

• centrifugirati na sobnoj temperaturi (15-22°C)

(Trc >10x109/L)


Dostava uzorka – vrijeme i temperatura

Stabilnost uzorka i pohrana do analize

CLSI H21-A5

• transportirati na sobnoj temperaturi: 18 – 24 °C (pothlađivanje i pregrijavanje uzorka: aktivacija FVII i Trc)

• uzorak dostaviti unutar 1 sata od uzorkovanja


CLSI H21-A5 • uzorak analizirati unutar 4 sata od uzorkovanja

Uzorak pune krvi Uzorak plazme

Sobna temp.

Hladnjak 2-8°C

Zamrznut Sobna temp.

Hladnjak 2-8°C

Zamrznut

-20°C -70°C

do 24 h NE NE do 24 h NE 2 tj. 12 mj.

Uzorak za PV stabilan je centrifugiran ili necentrifugiran na sobnoj temperaturi

do 24 sata !

Tromboplastinski reagensi

• humanog podrijetla (ljudski mozak, pluća ili posteljica)

• životinjskog podrijetla (zečji mozak)

• rekombinirani humani (DNA tehnologija)

(rHuTF)

različita osjetljivost na manjak čimbenika zgrušavanja

neusporedivost rezultata PV-a dobivena različitim reagensima

PV u praćenju OAT: definirani i uzak terapijski raspon


INR: standardizacija rezultata PV-a u bolesnika na terapji VKA lijekovima

1983. g. SZO: INTERNACIONALNI NORMALIZIRAJUĆI OMJER (INR) (engl. International Normalized Ratio)

INR = (PVs/MNPTs)ISI = PRISI

MNPT = srednje normalno protrombinsko vrijeme engl. Mean Normal Prothrombin Time (s)

ISI = internacionalni index osjetljivosti (engl. International Sensitivity Index)

PR = protrombinski omjer (engl. prothrombin ratio)

1.

2.



SZO IRP (1977.) = internacionalni referentni pripravak tromboplastina

IRP engl. international reference preparation

• OBT/79 (goveđi)

• RBT/90 (zečji)

• rTF/95 (humani) IRP ISI = 1

• Za baždarenje kalibracijskih plazmi i komercijalnih radnih tromboplastina proizvođači koriste IRP pripravak odgovarajućeg (istog) podrijetla!

• ISI definira osjetljivost svakog pojedinog tromboplastinskog reagensa prema odgovarajućem IRP-u

ISI „radnog” tromboplastina: ISI ~ 1,0 – osjetljivost jednaka ISI IRP-a ISI < 1,0 – veća osjetljivost na manjak čimbenika zgrušavanja ISI > 1,0 – manja osjetljivost na manjak čimbenika zgrušavanja

• koristiti tromboplastine

veće osjetljivosti ISI ≤ 1,2!!! (prihvatljiv ISI ≤ 1,7)

CLSI H54-A Svaki tromboplastinski reagens za lokalnu primjenu u laboratoriju kalibriran je prema odgovarajućem IRP pripravku čime je određena njegova ISI vrijednost. Teoretski, INR predstavlja PV omjer koji bi se postigao kada bi se PV u uzorku ispitanika odredio IRP-om umjesto radnim tromboplastinom !!!


O čemu ovisi ISI ? ISI ovisi o: • podrijetlu tromboplastina • seriji tromboplastina istog podrijetla • koagulometru (mehanički vs. optički, različiti optički

ili mehanički, isti tip koagulometra) – nije moguće deklarirati jednu vrijednost ISI za jedan tromboplastinski reagens, a koji vrijedi za sve tipove koagulometara pojedinog proizvođača!!!

1. ISI specifičan za kombinaciju tromboplastinski reagens/koagulometar

2. ISI specifičan za tromboplastinski reagens „generički” ISI

Koristiti ISI specifičan za kombinaciju tromboplastinski reagens/koagulometar Ako se koristi generički ISI potrebno je lokalno u laboratoriju odrediti ISI za kombinaciju tromboplastinski reagens/koagulometar

CLS

I H5

4-A


ISI i mjerna sljedivost kalibracijskih plazmi za komercijalnu uporabu (Treaceability Chart)

• Radni tromboplastini - produkt treće generacije u odnosu na IRP (primarni standard) prema kojem su sljedivi

• CV 3-5% po svakom

kalibracijskom stupnju • CV 10% za ISI radnog

tromboplastina i ISIIRP

WHO rTF/09 (primarni stanndard)

Primarna kalibracija

određivanje ISI i MNPT za lot tromboplastin. reag. Sekundarna

kalibracija kalibracijskih plazmi

Kalibracija kalibracijskih plazmi za svaki tip analizatora Izračun INR-a pomoću

deklariranih vrijednosti kalibratora, MNPT i ISI

Naznačene ciljne vrijednosti za pojedine razine kalibracijskih plazmi (1-6)

Lokalna primjena kalibratora u laboratoriju

Vrlo male varijacije ISI-ja mogu imati

značajan učinak na INR


MNPT engl. mean normal prothrombin time

• geometrijska sredina protrombinskih vremena (s) najmanje 20 uzoraka plazme zdravih odraslih osoba oba spola

Prihvatljivo je koristiti MNPT deklariran od proizvođača za svaku seriju tromboplastina Preporuča se lokalno u laboratoriju odrediti MNPT na vlastitioj populaciji zdravih odraslih osoba (postupak prema gore navedenoj definiciji)

CLSI H54-A

• noviji pokazatelji: 20 uzoraka plazme je neadekvatna (premala) veličina podataka za pouzadnu procjenu MNPT u nekoj populaciji


Favaloro EJ, Adcock DM. Standardization of the INR: how good is your laboratory´s INR and can it be improved? Semin Thromb Hemost 2008;34:593-603.


PV (s) 25,5 25,5 25,5

MNPT (s) 11,0 10,0 12,6

ISI 1,10 1,10 1,10

INR 2,80 2,52 2,17

Primjeri: utjecaj ISI i MNPT na INR


PV (s) 25,5 25,5 25,5 25,5

MNPT (s) 11,0 11,0 11,0 11,0

ISI 0,90 1,00 1,10 1,20

INR 2,13 2,32 2,52 2,74

PV (s) 25,5 25,5 25,5 25,5

MNPT (s) 9,5 10,5 11,5 12,5

ISI 1,2 1,1 1,0 0,9

INR 3,26 2,65 2,22 1,90

MNPT

ISI

MNPT i ISI

Lokalna kalibracija sustava reagens/koagulometar

• Lokalna kalibracija sustava povećava točnost mjerenja i smanjuje međulaboratorijsku varijabilnost rezultata PV/INR

• Izvorni postupak prema SZO – NIJE primjenjiv u rutinskom radu laboratorija (ručna metoda određivanja PV, dostupnost IRP pripravka, uporaba 60 uzoraka plazme bolesnika na stabilnoj OAT)

• komercijalne kalibracijske (certificirane) plazme s naznačenim vrijednostima PV/INR

CLSI H54-A

Kalibracija radnog tromboplastina prema odgovarajućem IRP pripravku

20 uzoraka zdravih odraslih osoba 60 uzoraka bolesnika na stabilnoj VKA terapiji

ISI radnog tromboplastina = nagib pravca dobivenog ortogonalnom regresijom x ISI IRP-a

SZO



Certificirane kalibracijske plazme lokalno se mogu koristiti za dva preporučena postupka (1 i 2):

1. Izračun lokalnog ISI i/ili provjera ISI

2. Izravno određivanje standardne kalibracijske

krivulje INR-a


CLSI H54-A

• NAGIB pravca se koristi za izračun lokalnog ISI

• PV svake kalibracijske plazme se određuje na lokalnom sustavu reagens/koagulometar i vrijednosti se stavljaju u odnos s naznačenim (deklariranim)

vrijednostima (log/log graf)

• modifikacija originalne metode prema SZO


1. Određivanje i/ili provjera ISI


Kal. pl. s INR log(INR) log(s)

L1 9,0 1,00 0,00 0,95

L2 11,1 1,21 0,08 1,05

L3 14,8 1,60 0,20 1,17

L4 23,5 2,46 0,39 1,37

L5 42,0 4,25 0,63 1,62

L6 53,5 5,34 0,73 1,73

Y= a+bx; a = odsječak i b=nagib pravca y = 0,9576 + 1,0563x

nagib pravca = 1,06 ISI =1/b = 1/1,06 = 0,94 = lokalni ISI MNPT = 10a = 100,958 = 9,10 s

y = 0,9576 + 1,0563x

CLSI H54-A

- sva mjerenja u duplikatu - tijekom 3 uzastopna dana ili

barem u 3 nezavisne serije

CVb < 3% INR ≤ ± 15% (izmjerene i

deklarirane vrijednosti svake kalibracijske plazme)

2. Izravno određivanje kalibracijske krivulje INR-a


Preporučeni postupak izrade

lokalne kalibracijske krivulje ima veću

učinkovitost u odnosu na

preporučeni postupak lokalnog

izračuna ISI

Pokazatelji: 1. bolja podudarnost

rezultata međulaboratorijske usporedivosti INR-a 2. Značajno niži CV rezultata INR-a u vanjskoj procjeni

kakvoće rada


Kal. pl. s INR

L1 9,0 1,00

L2 11,1 1,21

L3 14,8 1,60

L4 23,5 2,46

L5 42,0 4,25

L6 53,5 5,34

Adcock DM, Duff S. Enhanced standardization of the International Normalized Ratio through the use of plasma calibrants: a concise review. Blood Coagul Fibrinolysis 2000;11:583-90.

CLSI H54-A

Kalibracijska krivulja se smatra važećom dok su

rezultati unutarnje analitičke kontrole unutar definiranih

granica prihvatljivosti za određeni lot reagensa

CLSI H47-A2

Kriterij prihvatljivosti

kalibracije: r2 > 0,95

Provjera (verifikacija): INR ≤ ± 15% (izmjerene i deklarirane vrijednosti svake kalibracijske plazme)

ZA KALIBRACIJU I VERIFIKACIJU KALIBRACIJE NE SMIJE SE KORISTITI ISTI LOT KALIB. PLAZMI!


Komercijalne kalibracijske plazme: Priprema: • svježe (kratka stabilnost) • smrznute (proces distribucije (transport) i pohrane (temperatura), otapanje) • liofilizirane (najprikladnije, najviše se koriste, problem: FV i FVII) Podrijetlo: • plazme bolesnika na stabilnoj OAT (prednost: prisutni PIVKA proteini) • plazme zdravih osoba u kojima su kemijskim postupkom uklonjeni čimbenici

zgrušavanja ovisni o vitaminu K – nema PIVKA proteina, jednostavniji postupak pripreme)

• Omjer patoloških plazmi i normalnih plazmi 3:1 • Minimalan broj plazmi: 3 plazme u patološkom području i 1

plazma u normalnom području • Naznačene vrijednosti INR-a u mjernom rasponu 1,5 – 4,5 • Samo vrijednosti unutar mjernog područja izražavati kao

brojčanu vrijednost

CLS

I H5

4-A

(PIVKA = engl. Proteins Induced in Vitamin K Absence)


Izražavanje rezultata PV

• sekunde (s)

• postotak (%) aktivnosti od normale

• udjel (%/100)

• protrombinski omjer (PR)

• INR – standardizirana mjerna jedinica isključivo za bolesnike na VKA


• U različitim geografskim područjima preferiraju se različite mjerne jedinice

• INR kao

rezultat se često iskazuje i u bolesnika koji nisu na VKA terapiji (podatak

o terapiji, nepoznata klinička indikacija za PV)

ISTH (International Society for Thrombosis and Hemostasis) bodovni sustav za dijagnostiku i praćenje DIK-a

Parametar Vrijednost Bodovi

Broj Trc >100 <100 <50

0 1 2

FDP Norm.

0 1 2

PV < 3 s prod. > 3 s - < 6 s prod. > 6 s

0 1 2

Fibrinogen > 1 g/L < 1 g/L

0 1

Model for end-stage liver disease (MELD) bodovni sustav

(planiranje transplantacije jetre i procjena ishoda)

Parametar

Bilirubin

Kreatinin (S)

INR

Natrij (S)

MELD Score = 3.78×ln[serum bilirubin (mg/dL)] + 11.2×ln[INR] + 9.57×ln[serum creatinine (mg/dL)] + 6.43

United Network for Organ Sharing (UNOS) i Eurotransplant

Rivaroxaban (Xarelto)

U ostalim kliničkim situacijama (uz izuzetak bolesnika na VKA terpiji) INR nije odgovarajuća mjerna jedinica za izražavanje PV-a. INR temelji isključivo na kalibraciji bolesnika na terapiji VKA lijekovima. ISI svakog tromboplastinskog reagensa određen je kalibracijom s plazmama bolesnika na VKA i ne odražava poremećaje koagulacije uzrokovane drugim kliničkim stanjima ili lijekovima.

PV/INR u različitim kliničkim indikacijama...

• izravni inhibitor FXa

• PV

• različiti tromboplastini imaju različit

utjecaj na PV/INR –neusporedivi

rezultati


https://en.wikipedia.org/wiki/United_Network_for_Organ_Sharing




https://en.wikipedia.org/wiki/Eurotransplant

Bronić A, Herak Coen D, Margetić S, Milić M. Policies and practices in haemostasis testing among laboratories in Croatia: a survey on behalf of a Working Group for Laboratory Coagulation of the Croatian Society of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine. Biochemia Medica 2017;27(1):199-216.

Table 1. Institutions and healthcare level of survey participants

104/170 = 62,1% = laboratoriji koji su odgovorili na anketu




Table 3. Questionnaire results related to preanalytical issues of coagulation testing



Table 4. Questionnaire results related to prothrombin time testing



Table 4. Questionnaire results related to prothrombin time testing

Parag G. Nacionalna mreža kontrole kvalitete za određivanje protrombinskog vremena. U: Raić B., ur. Dugotrajna protuzgrušavajuća terapija. Zagreb: HKMB, Medicinska naklada, 2002; 29-31.

• 1994.god. – početak VKK u koagulaciji

s % PR INR

Normalna plazma

% CV % zadov. rez.

12,7 12,9 68%

6,1 91%

---

Patološka plazma

% CV % zadov. rez.

20,8 16,4 62%

14,5 92%

17,9 48%

Nacionalni program vanjske procjene kakvoće rada (VKK) u koagulaciji

Rezultati VKK 1994.-95.

ISI Broj lab. * CV % % Zadov. Rez.

1,0 – 1,2 20 (12r+ 8a) 5,8-8,7 71% i 60%

1,2 – 1,5 23 13,9 50%

1,5 - 2,3 60 (25r + 35a) 14,5-17,9 13% i 10%

* ručne i automatizirane metode

CROQALM 2016.

1/2016 2/2016 3/2016

N X CV (%)

Siemens Dade Behring/Thromborel S 78 3,4 6,5 Siemens Dade Behring/Innovin 48 2,8 6,1

IL-PT/Fib Recombiplastin 2G 12 3,4 2,1 Human, Hemostat Thromboplastin-SI 12 3,4 6,5 Diagnostica Stago/Roche STA Neoplastin Plus 4 3,6

Teco 2 3 Stago neoplastin CI plus 7 3,8

Stago neoplastin R 6 3 Diagon Tromboplastin 1 3,9

Sclavo %PT/direct INR 1 4,3 Bez obzira na metodu 171 3,2 12,2

N X CV (%) 75 3,3 6,1

50 2,9 4,8 13 3,4 4,1

11 3,3 7,3

3 3,7 1 3

8 3,8 17,4 6 2,9

1 3,6 2 4,4

170 3,2 10

N X CV (%) 76 2,3 4,3 50 2,1 3,8

13 2,3 4,8 12 2,4 4,2

2 2,3

1 1,9

8 2,5 7,6 7 2,1 3,8 1 3

2 2,5 172 2,3 7

INR

N X CV (%) Siemens Dade Behring/Thromborel S 78 0,2 8,5

Siemens Dade Behring/Innovin 48 0,22 6,8

IL-PT/Fib Recombiplastin 2G 11 0,18 6,1 Human, Hemostat Thromboplastin-SI 11 0,19 7,4 Diagnostika Stago/Roche STA Neoplastin Plus 2 0,2

Teco 2 0,26 Stago Neoplastine CI Plus 9 0,19 9,5

Hemosil RecombiPlasTin 1 0,18 Stago neoplastin R 6 0,21

Diagon Tromboplastin 1 0,17 Bez obzira na metodu 170 0,2 9,5

udjel N X CV (%) 77 0,2 7

49 0,21 7,6 12 0,18 9,4

11 0,19 4,7

2 0,2

1 0,2 8 0,2 3,5 1 0,19

7 0,2 1 0,19

171 0,2 7,5

N X CV (%)

77 0,3 8 50 0,31 4,8 12 0,29 6,9

11 0,31 7,4 1 0,32

1 0,33 10 0,31 7,1

1 0,33 6 0,31 1 0,23

171 0,3 7


Hvala na pažnji....

Documents

Standardizacija protrombinskog vremena nemoguća … spoznaje o...Standardizacija protrombinskog vremena – nemoguća misija ili bliska budućnost? Sandra Margetić Odjel za laboratorijsku