Sistema Mayor de Histocompatibilidad

8/12/2019 Sistema Mayor de Histocompatibilidad

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COMPLEJO MAYOR DEHISTOCOMPATIBILIDAD


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ESPECTRO DE AGENTES INFECCIOSOS QUE

ENFRENTA EL SISTEMA INMUNE


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ANTGENOS EXGENOS

1 - ANTGENOS BACTERIANOS:

a) Ag relacionadas con clulas bacterianas- Antgeno somtico (O): pared celular- Antgeno capsular: general polisacrido

- Ag flagelar (H): una protena (flagelina)- Ag Fimbrial : Ag superficie bacilos con

fimbriasb) Ag secretado por bacterias:- Exotoxinas- Enzimas

2 - ANTGENOS VIRALES:-Protena cubierta de Ag virales-Ag solubles (nucleoprotenas solubles:influenza)

TIPOS DE ANTIGENOS

ANTGENOS ENDGENOS

1. ANTGENOS DE GRUPO SANGUINEO:

a) AB y Rh

2. ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD:

Antgenos del Complejo Mayor deHistocompatibilidad (MHC)

Antgeno Leucocitario Humano (HLA)


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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

En contraste con lo que ocurre en el caso de los Ap o

receptores de clula B, que pueden reconocer Ag libre, losreceptores de clula T solo reconocen Ag que han sidoprocesados y presentados en el contexto de molculascodificadas por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad(MHC, del ingles major histocompatibility complex).

El MHC fue estudiado inicialmente y llamado as como uncomplejo gentico que influye en la capacidad de unorganismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro

miembro de la misma especie.

El MHC influye en la reaccin de un individuo a Ag demicroorganismos infecciosos, y por tanto se le ha implicadoen la susceptibilidad a enfermedades as como en eldesarrollo de autoinmunidad.


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1.Contiene un grupo de genes que codificanprotenas expresadas en la superficie de una amplia

variedad de tipos de clulas.Major histocompatibility complex.

2.En el ser humano representa alrededor del 0.1%

de todo el genoma y se localiza en el brazo cortodel cromosoma 6.

3.A este grupo de genes tambin se les conocecomo ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS oSistema HLA (human leukocyte antigens).

4.El uso del trmino MHC hace referencia a estaserie de genes en general, mientras que el trmino

HLA solo se refiere al MHC humano.



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5. Las molculas HLA/MHC participan en elreconocimiento del antgeno por parte de los

Linfocitos T

6. Importancia en rechazo de un injerto de tejido ode un rgano trasplantado (histo: tejido -

compatibilidad) segn diferencias en las molculasdel HLA entre individuos.

7. Estudios Gentica: ciertos genes HLA serelacionan con > vulnerabilidad a determinadasenfermedades (Esclerosis Mltiple, DM 1,Espondilitis anquilosante).

8. Controlan la respuesta inmunitaria y son

presentadoras de antgeno.



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Linfocitos T:defensa frente a microbios intracelularesyactivacin de Macrfagos y Linfocitos B.

Para desempear esta funcin, los Linfocitos T debeninteractuar con estos Macrfagos y Linfocitos B.Entonces los Linfocitos T solo pueden reconocera estosmicrobios (antgenos) si son presentados en forma depptidos con estas clulas.

MHC CLASE I: Presentan pptidos a los Linfocitos Tcitotxicos (LTC) CD8.

MHC CLASE II:

Presentan pptidos a los Linfocitos Tcooperadores CD4.

Para comprender como los Linfocitos T reconocen a los Agextraos es necesario conocer la estructura y biosntesis de

las molculas MHC y la asociacin de los Ag peptdicos.



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Molculas de Clase I y Clase IIa) Diagrama que muestra los dominios y segmentos transmembrana; las hlices

y las lminas plegadas se observan en la parte superior.


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b) Representacin esquemticageneral de la superficie superior

de una molcula clase Ihumana(HLA-A2). Las hebrasque forman la lmina plegada se muestran como flechasgruesas en la direccin del

amino al carboxilo; las -hlicesestn representadas comocintas helicoidales rojas. Lassuperficies que se enfrentanhacia la parte interna de las 2

hlices y la superficie superiorde la lamina forman un surco.Los 2 crculos negrosrepresentan un puente disulfurointracatenario.


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c) Vista lateral de la misma molcula que muestra

la anatoma del surco y el plegamiento tpico tipoIg de los dominios 3y 2-microglobulina.


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MOLECULAS CLASE I y II DEL CMH

Las molculas Clase I estn constituidas por unacadena polipptidica pesada, de 44 KDa, unida demanera no covalente a un polipptido mas pequeode 12 KDa denominado 2-microglobulina.

La parte mas grande de la cadena pesada estaorganizada en 3 dominios globulares 1 - 2 - 3queprotruyen de la superficie celular; una porcin

hidrfoba fija la molcula en la membrana y una cortasecuencia hidrfila transporta el extremo C- terminalal Interior del citoplasma.


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En esencia, todas las clulas nucleadas poseen molculas clase Iclsicas, los cuales expresan con abundancia en las clulas linfoides y

mieloides, menos en el hgado, pulmn y rin y solo escasamente enel cerebro msculo esqueltico.

En los seres humanos, la superficie del citotrofoblasto extravellosoplacentario carece de HLA-A y HLA-B, si bien en la actualidad hay evidencia

de que puede expresar HLA-C.

Lo que si esta bien establecido es que este citotrofoblasto vellosoexpresan HLA-G molcula presente en la medula, epitelio subcapsular deltimo y monocitos sanguneos luego de activacin con el interfern .

Las molculas Clase II estn altamente restringidas y estn presentessolo en las celulas B, clulas dendrticas, macrfagos y epitelio deltimo.Sin embargo, cuando celulas del endotelio capilar y celulas epiteliales detejidos diferentes al timo, son activadas por agentes como el interfern

expresan molculas clase II en su superficie y niveles mas altos de clase I.

DISTRIBUCIN TISULAR DE MOLCULAS CMH


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DISTRIBUCION DE MHCMHC CLASE I: Se expresan en cualquier tejido,prcticamente en la superficie de todas las clulas exceptolos eritrocitos maduros y los trofoblastos.

MHC CLASE II: Se expresan habitualmente (expresinconstitutiva) en la superficie de Macrfagos, Monocitos,

Clulas Dendrticas y Linfocitos B excepto ClulasPlasmticas. Todas tienen la capacidad de llevar a cabo elproceso de presentacin del antgeno.

Las clulas que tpicamente solo expresan el MHC Clase Ipueden ser inducidas a expresar molculas MHC Clase II y aregular el nmero de MHC Clase I.Capacidad de regulacin es importante en la erradicacin deinfecciones vricas intracelulares.


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DISTRIBUCION MHC

CLASE I CLASE II

PRACTICAMENTE TODAS LASCELULAS NUCLEADAS

MACROFAGOSMONOCITOSCELULAS DENDRITICASLINFOCITOS B

CD4 CD8

PRESENTE EN LA SUPERFICIE DE2/3 DE LOS LINFOCITOS T.

INTERACTUA CON MOLECULASMHC CLASE II EN LAS CELULASPRESENTADORAS DE Ag YAUMENTA LA AFINIDAD DE LAUNION. SON LOS LINFOCITOS TCOLABORADORES (TH)

INTERACTUA CON LASMOLECULAS MHC CLASE I EN LAS

CELULAS ESTABILIZANDO LASINTERACCIONES DEL LINFOCITO TCON LAS CELULASPRESENTADOTRAS DE Ag.DESTRUYEN LAS CELULAS DIANA.


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Genes MHC clase I: codifican glucoprotenas que seexpresan en la superficie de casi todas las clulasnucleadas; la principal funcin de los productos gnicos

clase I es la presentacin de antgenos pptidos a clulasTC.

Genes MHC clase II: codifican glucoprotenas que se

expresan sobre todo en clulas presentadoras de antgeno(macrfagos, clulas dendrticas y clulas B), dondepresentan pptidos antignicos procesados a clulas TH.

Genes MHC clase III: codifican, adems de otrosproductos, varias protenas secretadas que desempeanfunciones inmunitarias, inclusive componentes del sistemade complemento y molculas relacionadas con lainflamacin.


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La expresin de molculas MHC difiere entre

tejidos.

Las molculas del MHC de clase I se expresansobre todas las clulas nucleadas, aunque seexpresan ms en clulas hematopoyticas.

Las molculas del MHC de clase IInormalmente slo se expresan en un

subgrupo de clulas hematopoyticas y en

clulas del estroma del timo, aunque pueden

ser expresadas por otros tipos de clula con laexposicin a la citocina inflamatoria IFN-.

*En los seres humanos, las clulas T

activadas expresan molculas del MHC de

clase II.

En el cerebro, casi todos los tipos de

clulas son negativos para MHC de clase

II, pero en la microglia, que se relaciona

con macrfagos, las clulas son MHC de

tipo II positivas.

LAS 2 CLASES DE MHC SE EXPRESAN DE MANERA DIFERENTE SOBRELAS CLULAS.


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La funcin de molculas del MHC es unirse a fragmentospeptdicos derivados de agentes patgenos y desplegarlos

sobre la superficie celular para su reconocimiento por lasclulas T apropiadas.

Las consecuencias casi siempre son nocivas para el

agente patgeno (se mata a las clulas infectadas por virus,se activan los macrfagos para que maten bacterias queviven en sus vesculas intracelulares y se activan las clulasB para que produzcan anticuerpos que eliminen agentespatgenos extracelulares o para que los neutralicen).

Las molculas del CMH actan como marcadores de lasuperficie celular que permiten a las celulas infectadasenviar seales a las clulas T citotxicas y helper.


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Dos propiedades separadas del MHC hacen difcil quelos agentes patgenos evadan respuestas inmunitarias de

esta manera.

En primer lugar, el MHC es polignico:contiene variosgenes diferentes de MHC de clase I y de MHC de clase II,

de modo que cada individuo posee un grupo de molculasdel MHC con diferentes rangos de especificidades deunin a pptidos.

En segundo lugar, el MHC es muy polimrfico; esdecir, hay mltiples variantes de cada gen dentro de lapoblacin en conjunto. De hecho, los genes del MHC sonlos ms polimrficos conocidos.


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El polimorfismo y la poligenia contribuyen con la diversidad delas

molculas del MHC expresadas por un individuo.El gran polimorfismo de los loci del MHC clsicos asegura unadiversidad en la expresin gnica del MHC en la poblacin enconjunto.La poligenia, presencia de varios genes diferentes, relacionados y

con funciones similares, garantiza que cada individuo produzcavarias molculas del MHC diferentes.El polimorfismo y la poligenia se combinan para producir ladiversidad de las molculas del MHC que se observan dentro de unindividuo y en la poblacin total.


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Los superantgenos difieren de otros Ag protenicos,porque son reconocidos por clulas T sin ser procesadospara generar pptidos que son capturados por molculasdel MHC Clase II.

La fragmentacin de un superantgeno destruye suactividad biolgica.

Adems de adherirse a molculas del MHC de clase II, lossuperantgenos tienen la capacidad de unirse a la regin Vde muchos receptores de clula T.


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Los superantgenos se unen demanera directa a receptores declula T y a molculas del MHC

Los superantgenos puedenunirse de modo independiente a

molculas del MHC de clase II ya receptores de clula T, aladherirse al dominio V delreceptor de clula T (TCR), lejosde las regiones determinantes de

complementariedad, y a lassuperficies externas de lamolcula del MHC de clase II,fuera del sitio de unin al pptido.


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MOLCULAS MHC CLASE I Y CLASE II TRANSPORTAN PPTIDOSA LA SUPERFICIE CELULAR DESDE 2 COMPARTIMIENTOS

INTRACELULARES

2 compartimientos intracelularesprincipales, separados pormembranas.1.Citosol, que tambin secomunica con el ncleo mediantelos poros nucleares localizados en

la membrana nuclear.2. Sistema vesicular: RE, Golgi,endosomas, lisosomas y otrasvesculas intracelulares.Es continuo con el LEC.Vesculas secretoras brotan del REy son transportadas por medio defusin con membranas de Golgipara mover contenido vesicularfuera de la clula, mientras que elmaterial extracelular se capta

mediante endocitosis hacia losendosomas.

Agentes infecciosos pueden replicarse en 2 compartimientos intracelulares


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Los virus y ciertas bacterias se replican en el citosol oen el compartimiento nuclear contiguo (sgte. figura-primer panel), mientras que muchas bacteriaspatgenas y algunos parsitos eucariticos se replican

en los endosomas y en los lisosomas que formanparte del sistema vesicular (sgte. figura-tercer panel).

Ag exgenos derivados de agentes infecciosos

extracelulares o de otras clulas infectadas poragentes patgenos tambin pueden entrar al citosolde clulas presentadoras de antgeno especializadas.


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LOCALIZACION DE AGENTES PATGENOS Y SUS PRODUCTOS: CITOSOLO EN SISTEMA VESICULAR DE LAS CLULAS.

Todos los virus y algunasbacterias se replican en elcompartimiento citoslico.Sus Ag son presentadospor molculas del MHC declase I a clulas T CD8.

Ag exgenos de unaclula moribunda infectadapor virus que esfagocitada por una cluladendrtica puedenretrotransportarse alcitosol, donde es posibleque se degraden y quesean cargados sobremolculas MHC de clase I.

Otras bacterias yparsitos son captados enendosomas, por clulasfagocticasespecializadas comomacrfagos. Ah soneliminados y degradados,

Sus Ag son presentadospor molculas del MHC declase II a clulas T CD4.

Protenas derivadas deagentes patgenosextracelulares puedenentrar al sistema devesculas intracelular alunirse a receptoresde superfi cie, lo cual va

seguido por endocitosis.


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El sistema inmunitario tiene diferentes estrategiaspara eliminar agentes patgenos del citosoly delsistema endosmico.

Las clulas infectadas por virus o por bacteriascitoslicas son eliminadas por clulas Tcitotxicas, que se distinguen por la molculacorreceptora CD8.

La funcin de las clulas T CD8 es matar clulas

infectadas; este es un importante medio paraeliminar fuentes de nuevas partculas vricas ybacterias citoslicas obligadas, lo que libera alhospedador de la infeccin.


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Los agentes patgenos y sus productos ubicadosen los compartimientos vesiculares de las clulas losdetecta una clase diferente de clula T, distinguidapor la molcula correceptora CD4.

Los primeros subgrupos CD4 efectores que sereconocieron fueron el de las clulas TH1, queactivan a los macrfagos para matar a los patgenos

intracelulares y que ayuda a las clulas B paragenerar Ap, y el de las clulas TH2, que respondena parsitos y ayudan en la produccin de Ap.


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Los antgenos endgenos (celeste)y exgenos (rojos) utilizan vas depresentacin de antgeno distintas.

El modo en que el Ag penetra en lasclulas y el sitio de suprocesamiento determinan que lospptidos antignicos se unan amolculas MHC clase I en el retculoendoplsmico rugoso o a molculasclase II en compartimientosendocticos.


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jorge- [email protected]

GRACIAS

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