Upload
balin-elena
View
35
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Sindromul Smith-Magenis
Sindromul Smith Magenis se caracterizează prin dismorfism facial particular, retard
de dezvoltare, deficienţe cognitive şi anomalii comportamentale asociate cu microdeleţia
unor gene contigue din regiunea 17p11.2 şi are o frecvenţă de 1: 25 000 de nou născuţi
proximativ 75% din pacienţii cu SMS au o deleţie tipică de 4 Mb a intervalului 17p11.2.
Restul pacienţilor au deleţii atipice, mai mari sau mai mici, ale aceluiaşi interval.
Majoritatea trăsăturilor sindromului SMS sunt atribuite singurei gene cunoscute din
intervalul critic deletat 17p11.2, gena RAI1 (retinoic acid induced gene 1). Pacienţii cu
deleţii mari, care sunt extinse distal de regiunea critică şi includ gena PMP22 au risc pentru
neuropatia ereditară cu pareze induse de presiune, HNPP.
Aceste tulburari sunt prezente in grade variabile la diferiti pacienti, unele putand
chiar lipsi la anumite persoane cu acest sindrom. Astfel:
peste 75% din persoanele cu SMS prezinta:
modificari craniofaciale si scheletale de tip: cap mic (brahicefalie),
hipoplazie mediofaciala, prognatism mandibular, anomalii dentare (absenta
premolarilor), trasaturi particulare ale fetei: o fata mare, in forma de patrat,
cu partea din mijloc a fetei larga si plata, baza larga de implantare a nasului,
sprancenele cresc si deasupra bazei nasului, nas mic si carn, buza superioara
carnoasa
modificari ORL: anomalii ale urechii medii si ale laringelui, voce nazonata
tulburari neuro-comportamentale: hipotonie, hiporeflexie, semne de
neuropatie periferica, disfunctii senzoriale (sensibilitate redusa la
durere), vorbire intarziata, intarziere in dezvoltare si deficite cognitive,
tulburari de somn cu inversarea ritmului somn-veghe, tulburari de
comportament cu stereotipii si auto-agresivitate
50-75% din indivizi cu SMS prezinta:
hipoacuzie
statura mica
scolioza
afectiuni traheobronsice
anomalii oculare: miopie, microcornea, anomalii ale irisului
1
hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie
constipatie
modificari ECG
modificari mai putin comune (prezente la mai putin de 50%):
malformatii cardiace
disfunctii tiroidiene
imunodeficiente
Diagnosticul clinic este suspectat la pacienţii care prezintă un set complex de
semne (tabel 1): facies distinctiv care devine pregnant cu înaintarea în vârstă, hipotonie
infantilă moderată, cu dificultăţi de alimentare, anomalii scheletale minore, statură mică,
brahicefalie, anomalii oftalmologice şi otolaringologice, retard de vorbire cu sau fără
surditate, neuropatie periferică; anomaliile cardiace şi renale fac parte din tabloul
sindromului. Toţi pacienţii prezintă deficienţe cognitive şi retard de dezvoltare precum şi
un fenotip neuro-comportamental particular cu tulburări de somn, stereotipii şi deficienţe
de adaptare.
Tulburările de somn se caracterizează prin cicluri scurte şi fragmentate de somn cu
trezire frecventă noaptea sau dimineaţa devreme şi somnolenţă în timpul zilei.
Fiziopatologic, ritmul circadian al melatoninei este anormal. Manifestările fenotipice pot fi
subtile în prima copilărie, adesea diagnosticul fiind pus la vârsta şcolară când dismorfismul
facial şi comportamentul particular devin evidente.
Istoricul prenatal indică scăderea miscărilor fetale la 50% din pacienţii cu SMS.
Nou născutul afectat este la termen, are greutate, talie şi perimetru cranian normale; talia şi
greutatea au o evoluţie descendentă în primele luni de viaţă în timp ce perimetrul cranian
se menţine de regulă normal.
Dismorfismul facial este puţin evident în perioada de sugar, caracterizat prin
hipoplazia etajului mijlociu al feţei, nas mic cu vârf ridicat, buză superioară eversată,
micrognatism. Dificultăţile de alimentare includ disfuncţii orale motorii marcate cu supt
foarte dificil, tulburări de deglutiţie şi reflux gastroesofagian. Hipotonia din perioada de
sugar este însoţită de hiporeflexie şi letargie generalizată, similar cu cea din sindromul
Down.
În primul an de viaţă se observă retardul achizţiilor motorii şi de integrare
senzorială. Somnul este fragmentat în cicluri scurte, cu treziri frec vente noaptea şi
somnolenţă excesivă ziua. Părinţii nu recunosc aceste probleme înainte de primele 12-18
2
luni de viaţă, descriind copilul ca fiind bebeluşul perfect, care plânge puţin şi doarme mult.
Plânsul este rar, adesea răguşit. Disfuncţiile ritmului circadian apar la aproximativ 9 luni
de viaţă şi se accentuează progresiv în timpul copilăriei.
În copilărie dismorfismul facial devine evident şi este asociat cu debutul fenotipului
comportamental. Strabismul, miopia progresivă se pot accentua cu înaintarea în vârstă.
După vârsta de 4 ani 60 % din pacienţi prezintă scolioză. Talia este mică, sub percentulul 5
la 70% din pacienţi. Sunt frecvente otitele medii (mai mult de trei episoade pe an) cu risc
crescut pentru surditatea conductivă. Paralizia parţială a corzilor vocale explică vocea
groasă, răguşită. Insuficienţa velofaringiană şi anomaliile corzilor vocale contribuie la
retardul de vorbire. Deficienţele neurocomportamentale sunt evidente din prima copilărie
şi se accentuează cu vârsta.
În adolescenţă, dismorfismul facial se conturează foarte bine cu evidenţierea
prognatismului şi accentuarea hipoplaziei etajului mijlociu al feţei. Deficienţele
comportamentale şi tulburările de somn definesc tabloul sindromului la această vârstă. La
adult persistă hipoplazia etajului mijlociu al feţei şi prognatismul marcat, scolioza se
accentuează dar se constată o atenuare relativă a deficienţelor comportamentale particulare
sindromului.
Sindromul SMS trebuie diferenţiat de alte sindroame caracterizate de hipotonie
infantilă, retard mintal, statură mică, facies distinctiv şi tulburări comportamentale:
sindromul VCF, sin - dromul Prader Willi, sindromul Williams, sindromul Fragil X,
sindromul Down. Mulţi copii cu sindrom SMS sunt diagnosticaţi cu deficit de atenţie,
hiperactivitate sau autism datorită retardului de vorbire, stereotipi
3
Diagnosticarea sindromului SMS trebuie urmată de o evaluare completă a
pacientului pentru monitorizarea ulterioară a deficienţelor şi prevenirea complicaţiilor
(tabel 2).
Diagnosticul citogenetic constă în identificarea deleţiei 17 p11.2 la majoritatea
pacienţilor SMS prin cariotipare şi marcaj G la o rezoluţie de cel puţin 550 benzi. Pacienţii
suspicionaţi clinic şi cu cariotip normal necesită reevaluare ci to genetică şi completarea
acesteia cu testul FISH (diagnostic citogenetic molecular). Testul FISH cu probe ADN
4
specifice detectează 95-100% din deleţiile 17p11.2 şi este necesar în elucidarea diagnostică
a cazurilor particulare.
Analiza moleculară a genei RAI1 se poate efectua pentru identificarea mutaţiilor
punctiforme sau a deleţiei genei în contextul unui diagnostic clinic cert şi al analizei
citogenetice şi testului FISH negative pentru deleţia 17p11.2. Originea parentală a deleţiei
regiunii critice nu se asociază cu fenotipul, sugerând că amprentarea nu are un rol în
expresia fenotipului particular al sindromului SMS.
Sindromul Smith Magenis are o ereditate autozomal dominantă. Majoritatea
cazurilor apar de novo, rar sunt cazuri secundare rearanjamentelor familiale care implică
regiunea critică 17p11.2. Sfatul genetic este important, analiza citogenetică parentală
normală conferind un risc de recurenţă mai mic de 1%. Acest risc mic de recurenţă include
mozaicismul germinal potenţial. În cazuri rare de rearanjamente familiale cromozomiale,
pentru sarcinile cu risc este posibil diagnosticul prenatal prin combinarea metodelor de
citogenetică clasică cu cele de citogenetică moleculară, FISH.
Tratamentul in prezenta acestui sindrom depinde de la pacient la pacient si se
adreseaza modificarilor prezente; consta in includerea copilului precoce in anumite
programe de ingrijire si educare speciala, terapie comportamentala, training ocupational
mai tarziu in viata, tratarea tulburarilor de vorbire, tulburarilor fizice, senzitive si de
comportament.
De asemenea sunt necesare evaluari anuale ale starii de sanatate, cu monitorizarea
in special a functiilor tiroidiene, profilului lipidic, aparatului reno-urinar, control
oftamologic si ORL, investigatii pentru scolioza si evaluarea periodica a copilului cu
monitorizarea dezvoltarii fizice si neuro-comportamentale.
5
BIBLIOGRAFIE
1. Andrieux J, Villenet C, Quief S, Lignon S, Geffroy S, Roumier C, de Leersnyder H,
de Blois MC, Manouvrier S, Delobel B, Benzacken B, Bitoun P, Attie-Bitach T,
Thomas S, Lyonnet S, Vekemans M, Kerckaert JP. Genotype phenotype correlation
of 30 patients with Smith-Magenis syndrome (SMS) using comparative genome
hybridisation array: cleft palate in SMS is associated with larger deletions. J Med
Genet. 2007 Aug;44(8):537-40.
2. De Leersnyder H, Bresson JL, de Blois MC, Souberbielle JC, Mogenet A, Delhotal-
Landes B, Salefranque F, Munnich A . Beta 1-adrenergic antagonists and melatonin
reset the clock and restore sleep in a circadian disorder, Smith-Magenis syndrome. J.
Med. Genet. 2003; 40:74-8.
3. De Leersnyder H, De Blois MC, Claustrat B, Romana S, Albrecht U, Von Kleist-
Retzow JC, Delobel B, Viot G, Lyonnet S, Vekemans M, Munnich A. Inversion of
the circadian rhythm of melatonin in the Smith-Magenis syndrome. J Pediatr 2001;
139:111-6.
4. Duncan WC, Gropman A, Morse R, Krasnewich D, Smith ACM. Good babies
sleeping poorly: Insufficient sleep in infants with Smith-Magenis syndrome. Am. J.
Hum. Genet. 2003; 73 (Suppl):A896.
5. Dykens EM, Smith AC. Distinctiveness and correlates of maladaptive behaviour in
children and adolescents with Smith-Magenis syndrome. J. Intellect Disabil. Res.
1998; 42 (Pt 6):481-9.
6. Edelman EA, Girirajan S, Finucane B, Patel PI, Lupski JR, Smith AC, Elsea SH.
Gender, genotype, and phenotype differences in Smith-Magenis syndrome: a meta-
analysis of 105 cases. Clin Genet. 2007 Jun;71(6):540-50.
7. CRISTINA SKRYPNYK, Sindromul Smith Magenis, Revista Stetoscop, nr. 81-83
dec 2008-febr 2009
8. Finucane B, Dirrigl KH, Simon EW. Characterization of self-injurious behaviors in
children and adults with Smith-Magenis syndrome. Am. J. Ment. Retard. 2001;
106:52-8.
9. Potocki L, Glaze D, Tan DX, Park SS, Kashork CD, Shaffer LG, Reiter RJ, Lupski
JR. Circadian rhythm abnormalities of melatonin in Smith-Magenis syndrome. J.
Med. Genet. 2000; 37:428-33.
6
10. Potocki L, Shaw CJ, Stankiewicz P, Lupski JR. Variability in clinical phenotype
despite common chromosomal deletion in Smith-Magenis syndrome [del(17)
(p11.2p11.2)]. Genet Med 2003; 5:430-4.
11. Slager RE, Newton TL, Vlangos CN, Finucane B, Elsea SH. Mutations in RAI1
associated with Smith-Magenis syndrome. Nat. Genet. 2003; 33:466-8.
12. Smith AC, Gropman AL, Bailey-Wilson JE, Goker-Alpan O, Elsea SH, Blancato J,
Lupski JR, Potocki L. Hypercholesterolemia in children with Smith-Magenis
syndrome: del (17) (p11.2p11.2). Genet. Med. 2002; 4:118-25.
13. Taylor L, Oliver C. The behavioural phenotype of Smith-Magenis syndrome:
evidence for a gene-environment interaction.J Intellect Disabil Res. 2008
Oct;52(10):830-41.
14. Thomas DG, Jacques SM, Flore LA, Feldman B, Evans MI, Qureshi F. Prenatal
diagnosis of Smith-Magenis syndrome (del 17p11.2). Fetal Diagn. Ther. 2000;
15:335-7
15. http://www.sfatulmedicului.ro/sanatatea-copilului/bolile-copilului/Sindromul-Smith-
Magenis_3803_2757
Bibliografie
7