Teh nič ki ured nik / Tech ni cal Edi torMilan Bog da no vić

Izvrš ni izda vač / Exe cu ti ve Publis herUdru že nje ane ste zi o lo ga i inten zi vi sta Srbi je

Dizajn korica / Cover Design Predrag Petković

Prelom i kompjuterska obradaStu dio znak, Ivan ko vač ka 10/2

Otvoreni pristup / Open Access

Adre sa ured niš tva / Edi to rial Offi ceČaso pis SJA IT

Kli ni ka za ane ste zi o lo gi ju i inten ziv nu tera pi juVoj no me di cin ska aka de mi ja, 11000 Beo grad, Crno trav ska 17,

E-mail: jour nal.sja it@yahoo.com

SER BIAN JOUR NAL OF ANEST HE SIA AND INTEN SI VE THE RAPYOffi cial Jour nal of Ser bian Asso ci a tion of Anest he si o lo gists and Inten si vists

Volu me 38; October – December 2016; Issue 7–8

SRP SKI ČASO PIS ANE STE ZI JA I INTEN ZIV NA TERA PI JAČaso pis Udru že nja ane ste zi o lo ga i inten zi vi sta Srbi je

Godiš te 38; Oktobar – Decembar 2016; Broj 7–8

Glav ni i odgo vor ni ured nikEdi tor in Chi ef

Neboj ša Lađe vić

Zame nik ured ni ka / Assi stant Chi ef Edi torDuši ca Sta men ko vić

Sekre tar / Sec re taryGoran Rondović

Ure đi vač ki odbor / Edi to rial Board

Nada Popo vić, SRBRad mi lo Jan ko vić, SRBVoji sla va Neš ko vić, SRBMiodrag Milenović, SRBIva na Budić, SRBMir ko Gra jić, SRBBilja na Sto šić, SRBSve tla na Apo sto lo vić, SRBNemanja Rančić, SRB

Lek tor za srp ski jezikSer bian lan gu a ge edi tor

Mari ja Bog da no vić

Zoka Milan, UKOli ve ra Pot pa rić, UKŽika Petro vić, UKNeboj ša Nick Kne že vić, USAKara ni ko las Mene la os, USAIvan Kan gr ga, USAAndre as Kopf, GER MANYCar sten Ban tel, GER MANYSanja Marić, BIH

Mihail Y. Kirov, RUS SIAXavi ar Gar cia Fer nan dez, SPAINZolt Mol nar, HUN GARYSte fan de Hert, BEL GI UMArash Asfa ri, DEN MARKSha ron Einav, ISRAELDani e la Fili pe scu, ROMA NIAMas si mi li a no Sor bel lo, ITALYDan Lan gri os, FRAN CE

Lek tor za engle ski jezikEnglish lan gu a ge edi tor

Milan Miljko vić

192 SJAIT 2016/5-6

Godište: 38 X-XII 2016 Broj: 7-8 Volume: 38 X-XII 2016 Issue: 7-8

SADR ŽAJ CONTENTS

Low flow anesthesiaCristian Hönemann, Marie-Luise Rübsam 193

Značaj survivina (birc5) kao biomarkera u preoperativnoj proceni kardiovaskularnog rizika kod nekardiohirurških operacija – survi-vin (birc5) kao novi srčani biomarkerDanica Marković, Tatjana Jevtović-Stoimenov, Mlađan Golubović, Vladan Ćosić, Anita Vuković, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić, Radmilo Janković 201

Značaj upotrebe rotacione tromboelastometrije u toku intraoperativnog krvarenja – (rotaciona elastometrija i intraoperativno krvarenje)Maja Stojanović, Zorica Kojić, Anđelka Knežević, Marina Paunović, Marko Kenić, Igor Krdžić 213

Efikasnost različitih anestetika za ostvarivanje duboke sedacije pri izvođenju magnetne rezonance kod dece (anestetici za duboku sedaciju pri izvođenju magnetne rezonance)Vesna Marjanović, Ivana Budić 219

Analgesic prescribing for patients discharged from an orthopaedic department analgesic prescribing for orthopaedic patientsIvan Selaković , Emilija Dubljanin Raspopović, Sanja Tomanović Vujadinović, Goran Tulić, Darko Milovanović, Marko Kadija 227

Ispitivanje uticaja tehnike monitoringa neuromuskularnog bloka metodom postetaničkog broja na kvalitet hirurških uslova (značaj monitoringa neuromuskularnog bloka na kvalitet hirurških uslova)Radmilo Janković, Aleksandar Nikolić, Anita Vuković, Milena Stojano-vić, Danica Marković, Vesna Dinić 231

Autotransfuzija smanjuje potrebe za alogenim transfuzijama i redukuje transfuzijom izazvan inflamatorni odgovor u hirurgiji aneurizme abdominalne aorte (značaj autotransfuzije u hirurgiji aneurizme abdominalne aorte)Anita Vuković, Milan Lazarević, Radmilo Janković, Biljana Stošić, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić 239

Predictive power of high sensitivity troponin t for adverse cardiovascular events in major non-cardiac surgery (predictor power of hs tnt for adverse cariovascular events in mayor non-cardiac surgery)Mlađan Golubović, Vladan Cvetanović, Nenad Jovanović, Sonja Stamenić, Danica Marković, Vladan Ćosić, Radmilo Janković 245

VI Anglosrpski dani anestezije u Beogradu: Susret tradicije i savremene anesteziologijeDoc. dr Vojislava Nešković, predsednik Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije 253

Low flow anesthesiaCristian Hönemann, Marie-Luise Rübsam 193

Significance of survivin (birc5) as a biomarker for the assessmet of preoperative cardiovascular risk in non-cardiac surgeries – survivin (birc5) as a novel cardiac biomarkerDanica Marković, Tatjana Jevtović-Stoimenov, Mladjan Golubović, Vladan Ćosić, Anita Vuković, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić, Radmilo Janković 201

The importance of the use of rotational thrombelastometry during intraoperative bleeding – (rotational elastometry and intraopera-tive bleeding)Maja Stojanović, Zorica Kojić, Anđelka Knežević, Marina Paunović, Marko Kenić, Igor Krdžić 213

Efficasy of different anesthetics for achieving deep sedation during magnetic resonance imaging in children (anesthetics for a deep sedation during magnetic resonance imaging)Vesna Marjanović, Ivana Budić 219

Analgesic prescribing for patients discharged from an orthopaedic department Analgesic prescribing for orthopaedic patientsIvan Selaković, Emilija Dubljanin Raspopović, Sanja Tomanović Vujadinović, Goran Tulić, Darko Milovanović, Marko Kadija 227

Examining influences of neuromuscular block post tetanic monitoring technique on the quality of surgical conditions (neuromuscular block and quality of surgical conditions)Radmilo Janković, Aleksandar Nikolić, Anita Vuković, Milena Stojanović, Danica Marković, Vesna Dinić 231

Intraoperative blood salvage reduces the requirements for allogenic blood transfusion and transfusion related inflammatory response in abdominal aortic aneurysm surgery (blood transfusion and abdominal aortic aneurysm surgery)Anita Vuković, Milan Lazarević, Radmilo Janković, Biljana Stošić, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić 239

Predictive power of high sensitivity troponin t for adverse cardiovascular events in major non-cardiac surgery (predictor power of hs tnt for adverse cariovascular events in mayor non-cardiac surgery)Mlađan Golubović, Vladan Cvetanović, Nenad Jovanović, Sonja Stamenić, Danica Marković, Vladan Ćosić, Radmilo Janković 245

VIth angloserbian days of anesthesia in Belgrade: A meeting between tradition and modern anesthesiologyDoc. dr Vojislava Neskovic, president of Ser bian Asso ci a tion of Anest he si o lo gists and Inten si vists 253

194 SJAIT 2016/5-6

Corresponding author: Christian Hönemann Klinikum Leer gGmbH; Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin Augustenstrasse 35-37 26789 Leer; Email: christian.hoenemann@klinikum-leer.de; Phone: +49 (0) 15208961106

doi:10.5937/sjait1608193HISSN 2466-488X (Online)

Abstract

Historically, rebreathing anesthesia systems were invent-ed to reduce the consumption of volatile anesthetics and to optimize respiratory gas conditioning. However, the industry is still modifying and optimizing the rebreathing circle systems. Most of the modern anesthesia machines today use a rebreathing circle system and are constructed for the use of very low fresh gas flows during inhalational

anesthesia. Here we present a practical approach to per-forming metabolic-flow anesthesia with newer anesthesia agents using pure oxygen as the gas carrier gas.

Keywords: Anesthesia, Inhalation anesthetics, Anesthet-ic effect, Rebreathing, Pharmacokinetics

Revijalni članak/Review article

LOW FLOW ANESTHESIA

Cristian Hönemann1, Marie-Luise Rübsam1

1Klinikum Leer gGmbH, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Augustenstrasse 35-37, 26789 Leer

Introduction

Historically, rebreathing anesthesia systems were invented to reduce the consumption of

volatile anesthetics and to optimize respiratory gas conditioning. At the beginning of the 20th centu-ry Waters presented his To-and-Fro anesthesia re-breathing system with CO2 absorber (graph 1a).

In a “dunked dog experiment” (graph 1b). Guedel suggested the use of rebreathing systems to save volatile anesthetics and optimize breathing gas hu-midity and temperature. At the ASA meeting he demonstrated its use. This system was further de-veloped by Draeger® Lübeck and other companies. This is not common knowledge. However, indus-try is still modifying and optimizing the rebreath-

Graph 1a: Ralph Waters To-and-Fro System 1924

196 SJAIT 2016/5-6

ing circle systems. Most of the modern anesthesia machines today use a rebreathing circle system and are constructed for the use of very low fresh gas flows during inhalational anesthesia.

The use and construction of rebreathing systems

In semi-closed and closed rebreathing systems, there is a correlation between fresh gas flow, tem-perature and humidity: The lower the fresh gas flow used, the higher the temperature and humid-ity of inhaled anesthetic gases is. The lower the fresh gas flow used, the more surplus gas volume is decreased. Low surplus volume of anesthetic gases results in lower cost (up to 85% savings) for vol-atile anesthetic agents, decreased environmental pollution, reduced ozone layer depletion and con-sequently a lower impact on climate change (less greenhouse effects).

Different low flow anesthesia techniques are defined with the use of semi closed anesthesia re-breathing systems. Low flow anesthesia (fresh gas flow 1L/min), minimal flow anesthesia (fresh gas flow 0.5 L/min), metabolic flow anesthesia (fresh gas flow 0,25-0,35 L/min) and non-quantitative anesthesia in the almost closed circuit anesthesia (patient uptake = fresh gas flow).

In some anesthesia systems fresh gas flows and volatile anesthetic concentration can be controlled

automatically. This is called quantitative closed cir-cuit anesthesia (closed loop automatic control of volatile anesthetics concentration and anesthetic gas composition, e.g. Zeus® Draeger, Lübeck, Germany).

The manufacturer constructed valve controlled rebreathing circuits, e.g. ISO8® rebreathing circuit system (graph 2). Here the exhaled breathing gas-es are stored during exhalation in the manual-bag, which is then used as a reservoir bag. During the next breathing cycle, the exhaled air is taken out of the reservoir bag, mixed with fresh gas during inspiration. The air flows through the CO2 absorb-er. Here, due to an exothermic chemical reaction, CO2 is chemically bound and water, as well as heat, is introduced to the inspired gases (graph. 3).

Basically, all modern anesthesia-rebreathing circuits follow this concept. Nowadays optimiza-tion of rebreathing circuits is targeting increase of the system’s “speed”, in order to change fresh gas composition. This target can be achieved passive-ly, e.g. reduction of system volume, or actively e.g. flow within the circle mixing the gas in the system. Apart from optimizing the breathing system tech-nology, vaporizers with a high maximum dosage can help increasing the speed of the system as well.

The “speed” is a very important aspect when talking about low flow anesthesia. Slow breathing systems imply less controllability. Example: Once

Graph 1b: Guedel’s dunked dog experiment at the ASA meeting

197LOW FLOW ANESTHESIA

you intend to increase the anesthetic gas concentra-tion, a slow breathing system will take several min-utes until the targeted concentration is reached. Th e lower the fl ow, the longer the time constant. A low system volume in the breathing system and high-er maximum dosages of vaporizers can reduce this time constant signifi cantly. Th is is worth looking at, as low fl ow anesthesia provides valuable advantages.

Why should we perform low fl ow anesthesia?

(1) Most important reasons to reduce the fresh gas fl ow are medical reasons. During high fl ow anesthesia decompressed, dry and cool fresh gas released into the system results with low humidity and temperature of the inhaled gas. Even aft er a short time, dry and cold inhaled gas may lead to an impairment of the muco-ciliary clearance and pulmonary function and fi nally, pulmonary complications during the perioper-ative period (e.g. due to atelectasis, pneumonia, bronchitis). Low fl ow anaesthesia ensures good breathing gas conditioning (humidity and tem-perature) and therefore contributes to the pre-

vention of lung damage and eff orts to maintain core body temperature. For this reason, the de-ployment of low fl ow anesthesia for short sur-gical procedures with a minimum 15-minute duration is already recommended. (1)

(2) Ecological reasons: Th e eff ects of anesthetic gases on the environment are signifi cant be-cause they contribute to the greenhouse eff ect and to global climate change. Th e environ-mental chemist and Nobel Peace Prize Lau-reate, Ole Jon Nielsen (Copenhagen Univer-sity) researched these eff ects and proved that anaesthetic gases remain in the atmosphere for several years. According to his projections, the harmful eff ects of anesthetic gases world-wide per year equals a CO2 emissions of up to 1,000,000 cars for the same time period. (2)

(3) Economical reasons: Th e consumption of anes-thetic gases in hospitals presents a signifi cant cost factor. But not only do the anesthetic agents themselves contribute to the costs, carri-er gases e.g. oxygen or medical air, which are

Graph 2: Gauss und Wieland 1925 ISO 8 – ”Narcylennarkoseapparat”

Graph 3: Chemical reaction and Carbon dioxide absorption

198 SJAIT 2016/5-6

disposed of unused in equal measures, also in-crease the costs. Depending on the size of the hospital, the potential for savings in pounds amounts to five digit sums per year. (1)

(4) Pharmacokinetical reasons: The metabolism of the most currently used anesthesia gases is very low. This, in combination with their low solu-bility, results in relatively high saturation in the central compartment and a lower saturation in the peripheral compartments. Consequently, the influx and wash-out is fast, resulting in a very good controllability. Ideal volatile anes-thetic gases are Sevoflurane and Desflurane, as they show the lowest solubility.

Table 1. ] Some general rules for low flow anesthe-sia

(1) Lower the fresh gas flow, better the gas condi-tioning (positive influence on mucociliary clearance)

(2) Lower the fresh gas flow, lower the gas waste and negative impact on the environment

(3) Higher the system volume, slower are the

changes in the system; smaller the system vol-ume, faster are the changes.

(4) Higher the fresh gas flow, quicker is the system; lower fresh gas flow, slower is the system.

(5) Higher the maximum dosage of the vaporizer, faster are the anaesthetic gas changes in the sys-tem

(6) Choice of anesthetic gas influences the control-lability due to improved pharmacokinetics

How to perform Minimal-flow anaesthesia with oxygen as a carrier gas?

Recommendations of the World Health Organi-zation for the prevention of surgical infections

For the induction of anesthesia, a pre-oxygena-tion with 100% oxygen at 6 L/min for 1 to 3 min-utes is still recommended.

After the intravenous or inhalational induction, analgesia and muscle relaxation is established for tracheal intubation. Since nitrous oxide is not in use, there might be a need for 20% higher dosing of opioids. After endotracheal intubation or inser-tion of a laryngeal mask, the patient is connected to the circuit system.

Graph 4: Modern circle system of the Primus/Apollo family (Draeger®)

199

For a time period of 1 to 8 minutes the fresh gas flow settings must consist of 100% oxygen with a 0.5 - 1 L/min. The vaporizer setting for iso-flurane should be 5 to 6 vol%, for sevoflurane 5 to 6 vol% and for desflurane 12 vol%. The inspirato-ry oxygen concentration will stabilize in the range of 60 through 80 vol% depending on the age and weight of the patient, as well as the anesthesia ma-chine used. However, the oxygen concentration must be adapted for individual cases. According to the patient response, the performance char-acteristics of the machines used and the surgical requirements vary.

Once the target MAC value of 0.8 to 1 has been reached, a reduction of fresh gas flow with 100% oxygen to 0.25 to 0.35 L/min is recommended. During this period the anaesthetic agent concen-tration setting needs to be adjusted: Isoflurane to 4 to 6 vol%, sevoflurane 4 to 6 vol% and desflurane 8-12 vol% according to the MAC value measured within the circle system.

During metabolic flow anesthesia, monitor-ing is necessary: Inspiratory oxygen concentra-tion with a lower alarm threshold of at least 28 vol% and minute volume ventilation set for the lower alarm threshold of 0.5 L/min below de-sired target.

The anaesthetic agent concentration in the breathing system also needs to be measured. Up-per limits for isoflurane should be set to 2 to 2.5 vol%, for sevoflurane to 3 to 3.5 vol% and for des-flurane to 8 to 10 vol%.

It might be helpful to use prediction software for the oxygen and volatile anesthetic concentra-tion (e.g. Dräger SmartPilot®)

For the reversal of anesthesia the vaporizer set-ting has to be reduced to 0%. This can be done ap-proximately 10 to 15 minutes prior to the end of the operation. During this period low flow of 0.35 L/min is still used. After the patient is switched from mechanical ventilation to spontaneous breathing, following the completion of suture, prior to extu-bation, the anesthetist washes out the volatile an-esthetics out of the anesthesia circuit system with 100% oxygen at 6 L/min..

Practical hints and pitfalls

Using very low fresh gas flow results with a very long time constant. This means that changes of the vaporizer dial will lead to very slow changes

of the anesthetic agent concentrations within the circuit. If the anesthesiologist wants to increase anaesthetic agent concentration using this long time constant, the fresh gas flow remains un-changed at a very low level of 0.35 L/min and the vaporizer settings have to be increased to maxi-mum output. However, deepening the anaesthe-sia with isoflurane alone, needs to be established at maximum isoflurane vaporizer output, while simultaneously increasing the fresh gas flow up to 1 L/min, until reaching the new end-tidal MAC value. Once the desired concentration is reached, the vaporizer should be set back to isoflurane maximum output of 5 or 6 vol%. For sevoflurane and desflurane vaporizers should be set at 4 to 7 vol% and 12 to 14 vol% respectively. Reducing the anaesthetic agent concentration using the long time constant is very similar. The fresh gas flow remains unchanged at 0.35 L/min with the closed vaporizer; shortly before the desired concentra-tion is reached, the vaporizer should be set back to the adequate concentrations: isoflurane 4.5 vol%, sevoflurane 4.5 to 5 vol% and desflurane 8 to 12 vol%.

Rapid changes of depth of anaesthesia using a short time constant is also possible. Here the anesthetist has to increase the fresh gas flow to 4 L/min, 100% oxygen (Warning: adjust/reduce vaporizer setting if necessary). Once the desired anaesthetic agent concentration is reached—as a rule: after 1 to 3 minutes—the fresh gas flow is reduced again to 0.35 L/min or the vaporizer set-ting to the wanted concentration of the volatile anesthetic.

For every low-flow anaesthesia, measuring the expiratory end-tidal anaesthetic agent concentra-tion in the breathing system is mandatory. As an alternative to short-term deepening of the anaes-thesia by increasing fresh gas flow, additional in-travenous injection of the hypnotic agent or anal-getic should be considered.

Use of pure oxygen

In general, metabolic-flow anaesthesia, as rec-ommended by the WHO, is the consequence of using minimal-flow anaesthesia and omitting an oxygen/nitrous oxide or oxygen/air mixture. By using pure oxygen as the carrier gas, denitrogena-tion can be omitted at the start of inhalational an-

LOW FLOW ANESTHESIA

200 SJAIT 2016/5-6

aesthesia because nitrous oxide does not have to be washed in. The advantages of rebreathing sys-tems can therefore be used right from the start. An initially high fresh gas flow is only briefly needed or not at all. The vaporizer output for isoflurane is 5 to 6% (depending on manufacturer and model year), 8% for sevoflurane and 18% for desflurane. Following pre-oxygenation, a low fresh gas flow can be selected at the start of inhalational anaes-thesia. The time estimated for acheiving an ade-quate anaesthesia gas concentration determines the level of fresh gas flow. The higher the fresh gas flow, the more rapidly the desired anaesthesia gas concentration is achieved in the rebreathing sys-tem. The lower the fresh gas flow, the slower the volatile anaesthetic agent concentration increas-es. From our clinical experience we recommend a fresh gas flow of 0.5 to 1 L/min in order to reach an adequate anaesthetic agent concentration in the circuit system. This allows reaching a MAC value of 0.9 within 5 to 7 minutes for any modern anaes-thetic agent. This timeframe is indicated because by administering an intravenous hypnotic (thio-pental, propofol) for 7 to 9 minutes an adequate depth of hypnosis is induced. As the plasma con-centration of the hypnotics falls, the concentration of the inhalational anaesthetics increases.

Modern anaesthesia agents are metabolised to only minor extent, have low solubility and are therefore easy to control. As a result, the time for washing in the anaesthesia gases into the circuit system is defined in a simplified way by the follow-ing factors: for the most it depends on the volume of the circuit system and the maximum vaporiz-er output, as well as on the patient’s lung capacity and body weight. This fact is confirmed by studies concerning the influx rates of the anaesthesia gas-es sevoflurane and desflurane in Dräger anaesthe-sia machines Primus and Zeus. The rates od fresh gas flow only differ slightly and are not clinically relevant (fresh gas flow 0.5 L/min to 1 L/min for influx). For isoflurane, wash in of the anesthetic can only be achieved with a fresh gas flow of 1 L/min.

Once the anaesthesia gas concentration in the circuit system has reached the desired value (e.g., MAC 0.9), the fresh gas flow can be further reduced (e.g., from 0.5 to 0.35 L/min, 100% O 2 ). This procedure enables adequate use of the re-breathing system. As in the case of minimal-flow

anaesthesia, the vaporizer can be shut off roughly 10 minutes before the end of the operation. At the same time as the last suture is performed, the fresh gas flow is increased to 4 to 6 L/min in order to wash out the anaesthesia gas. An even higher fresh gas flow in the reversal phase does not wash out the anaesthesia gas more rapidly because with a fresh gas flow of 4 to 6 L/min, the rebreathing por-tion is already below 2.5%. Increasing the fresh gas flow three-fold to 18 L/min reduces rebreathing from 2.5 to only roughly 0.75% and will clinical-ly cause only minor acceleration of reversal. With metabolic-flow anaesthesia, despite the significant reduction in fresh gas flow, a certain excess volume of gas and maintaining a standardised fresh gas composition are not omitted.

This means yet another distinct simplification of low- and minimal-flow anaesthesia when using pure oxygen as carrier gas compared with low- and minimal-flow anaesthesia using oxygen/air mix-ture or oxygen/nitrous oxide mixture as carrier gas.

SCHEMATIC PROCEDURE, PATIENT AGE OF > 6 MONTHS

PremedicationPremedication according to usual model

Induction – Pre-oxygenation with 100% oxygen at 6 L/

min for 1 to 3 minutes, with a face mask – Intravenous administration of the hypnotic

or inhalation induction – Analgesia and relaxation (attention: There

might be a need for 20% higher dosing of induc-tion opioid)

– Endotracheal intubation or insertion of a lar-ynx mask

– Connection of patient to the circuit systemInitial phase – Duration 1 to 8 minutes—fresh gas flow set-

tings: 100% oxygen 1 L/min, – Vaporizer settings: Isoflurane 5 to 6 vol% Sevoflurane 5 to 6 vol% Desflurane 12 vol% – The inspiratory oxygen concentration will

stabilize between 60 and 80 vol% depending on age and weight.

201

* All values are clinically tested orientation val-ues. However, in individual cases they

must be adapted according to the individual re-sponse by the patient, the performance

characteristics of the machines used and the op-erational requirements.

Once the target MAC value of 0.8 to 1 has been reached

– Reduction of fresh gas flow for 100% oxygen to 0.25 to 0.35 L/min

– Change of anaesthetic agent concentration—see practical hints

Monitoring – Inspiratory oxygen concentration with a low-

er alarm threshold of at least 28 vol%. – Minute volume: set lower alarm threshold to

0.5 L/min below the desired target value. – Monitoring the anaesthetic agent concentra-

tion in the breathing system: set upper limits for isoflurane to 2 to 2.5 vol% for sevoflurane to 3 to 3.5 vol%, and for desflurane to 8 to 10 vol%.

Reversal – Reduction of vaporizer setting to 0% approx-

imately 10 to 15 minutes prior to the end of the operation.

– Maintaining low fresh gas flow of 0.35 L/min. – Switching of patient to spontaneous breath-

ing. – Following completion of suture, prior to ex-

tubation: purging of the system with 100% oxygen at 6 L/min.

– Postoperative care of the patient according to the usual internal procedures of the department.

Practical hintsIncreasing the anaesthetic agent concentration

using the long time constant – Fresh gas flow remains unchanged at 0.35 L/

min. – Increase the vaporizer settings to maximum

output. Special feature of isoflurane: deepening of the anaesthesia with isoflurane alone should only be established at maximum isoflurane vaporizer output, while simultaneously increasing the fresh gas flow.

– Once the desired concentration is reached, set the vaporizer to:

Isoflurane maximum output to 5 or 6 vol% Sevoflurane to 5 to 7 vol% Desflurane to 12 to 14 vol% Reducing the anaesthetic agent concentration

using the long time constant – The fresh gas flow remains unchanged at 0.35

L/min. – Close the vaporizer; shortly before the de-

sired low concentration is reached, set the vapor-izer to:

Isoflurane 4.5 vol% Sevoflurane 4.5 to 5 vol% Desflurane 8 to 12 vol%Rapid change of anaesthesia depth using a short

time constant – Increase the fresh gas flow to 4 L/min, 100%

oxygen (Warning: adjust/reduce vaporizer setting if

necessary). – Once the desired anaesthetic agent concen-

tration is reached—as a rule after 1 to 3 minutes—reduce the fresh gas flow

again to 0.35 L/min. – Set vaporizer to: Isoflurane maximum output: 5 or 6 vol% Sevoflurane 4.5 to 5 vol% Desflurane 8 to 12 vol% 60|61 – For all low-flow anaesthesia, measuring the

expiratory end-tidal anaesthetic agent concentra-tion in the breathing system is mandatory.

As an alternative to short-term deepening of the anaesthesia by

increasing fresh gas flow, additional intrave-nous injection of the

hypnotic or analgesic should be considered. Warning—inspiratory O 2 alarm – If with the chosen setting, the inspiratory

oxygen concentration drops to less than 28 vol%, increase the fresh gas flow of oxygen to 0.5 L/min.

– Check the system for leakages – Check the plausibility of the oxygen meas-

urementWarning—fresh gas flow too low – The minute volume drops, airway peak pres-

sure drops, the machine sounds fresh gas alarm, the reservoir bag collapses.

– Fill the breathing system by increasing the fresh gas flow to 2 L/min for roughly one minute.

– Search for leakage (hole in hose system, bag valve mask, CO 2 absorber

LOW FLOW ANESTHESIA

202 SJAIT 2016/5-6

correctly secured?). If the leakage cannot be re-paired, increase the fresh gas flow with 100% ox-ygen by 0.5 L/min and switch to minimal-flow or low-flow anaesthesia at 1 L/min.

Fresh soda lime is essential – Observe the inspiratory CO 2 concentration

and the soda lime. If the inspiratory CO 2 concen-tration increases, this is an indication that the soda lime should be replaced

References

1. http://www.draeger.com/sites/assets/PublishingIma-ges/Generic/UK/Booklets/low-minimal-flow-anaesthesie--bk-9067990-en.pdf

2. Honemann C, Hagemann O, Doll D. Inhalatio-nal anaesthesia with low fresh gas flow. Indian J Anaesth 2013;57:345-50.

doi:10.5937/sjait1608201MISSN 2466-488X (Online)

Sažetak

Uvod: Survivin (BIRC5) je pripadnik familije pro-teina inhibitora apoptoze i ima izuzetno važnu ulogu u takozvanoj tački bez povratka ćelijske apoptoze. Već je dokazana uloga survivina u nastanku tumora i autoi-munih oboljenja, međutim sve je više dokaza da je ta-kođe senzitivan na postojanje prethodnog ishemijskog oboljenja srca. Metode: U ovu prospektivnu pilot studiju je uključeno 78 pacijenata koji su se pripremali za jednu od opsežnih nekardiohirurških operacija. Krv je uzorko-vana unutar 7 preoperativnih dana, izdvojen je serum i zamrznut na -70оC. Merenje količine survivina u se-rumu je sprovedeno ELISA (Enzyme-linked immunosor-bent assay) metodom, a rezultati su očitavani na apa-ratu DIAREADER Elx800G. Rezultati: Pacijenti su bili prosečne starosti 71,46 ± 6,87 godina, dok je medijana survivina iznosila 4,56 (0,00–76,78) pg/ml. Survivin se pokazao kao odličan prediktor postoperativne smrtnosti (P < 0,05, ROC/AUC = 0,807). Pacijenti su zatim pode-ljeni u dve grupe, grupu pacijenata obolelih od tumora i grupu pacijenata koji nisu oboleli od tumora. U obe grupe je urađena statistička analiza podataka (P > 0,05, ROC/AUC = 0,782; P < 0,05, ROC/AUC = 0,825). Na-kon isključivanja ekstremno visokih vrednosti, urađena je ponovna analiza podataka (P < 0,001, ROC/AUC = 0,831; P < 0,05, ROC/AUC = 0,825). Zaključak: Survi-vin je potencijalni srčani biomarker i njegova specifičnost

Sumarry

Introduction: Survivin (BIRC5) is a member of the inhibitor of apoptosis family of proteins and has a very important role in the so-called “point of no return’’ of cell apoptosis. The role of survivin in the development of tu-mors and autoimmune diseases has already been proven, however, there are increasing evidence that it is also sen-sitive to the existence of previous ischemic heart disease.Methods: This prospective pilot study included 78 pa-tients who were preparing for one of the major non-car-diac surgeries. Blood was sampled within 7 preoperative days, serum was separated and frozen at -70°C. The lev-el of survivin in serum was measured using the ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) method, and the results were read on DIAREADER Elx800G. Results: Pa-tients of an average age of 71.46 ± 6.87 years had the me-dian level of survivin 4.56 (0.00-76.78) pg/ml. Survivin has proven to be an excellent predictor of postoperative mortality (P<0.05, ROC/AUC=0.807). Patients were divided into two groups, one group of patients who had cancer and a group of patients who didnt have cancer, and in both groups statistical analysis of the data was conducted (P>0.05, ROC/AUC=0.782; P<0.05, ROC/AUC=0.825;). After exclusion of extremely high values, the results in both groups were respectively: P<0.001, ROC/AUC=0.831; P<0.05, ROC/AUC=0.825. Conclu-sion: Survivin is a potential cardiac biomarker and its

Autor za korespondenciju: Danica Marković, Josifa Pančića 6/50 18000 Niš, Niš, Srbija, Telefon: 065/281-14-11, E-mail: dani-ca-amm@medfak.ni.ac.rs

Originalni rad Ori gi nal artic le

ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH OPERACIJA – SURVIVIN (BIRC5) KAO NOVI SRČANI BIOMARKER

Danica Marković1, Tatjana Jevtović-Stoimenov2, Mlađan Golubović1, Vladan Ćosić3, Anita Vuković1, Milena Stojanović4, Aleksandar Nikolić4, Radmilo Janković1,5

1Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija 2Katedra za biohemiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 3Centar za medicinsku biohemiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija 4Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 5Katedra urgentne medicine, Medicinski fakultet u Nišu, Niš, Srbija

SIGNIFICANCE OF SURVIVIN (BIRC5) AS A BIOMARKER FOR THE ASSESSMET OF PREOPERATIVE CARDIOVASCULAR RISK IN NON-CARDIAC SURGERIES – SURVIVIN (BIRC5) AS A NOVEL CAR-DIAC BIOMARKER

Danica Marković1, Tatjana Jevtović-Stoimenov2, Mladjan Golubović1, Vladan Ćosić3, Anita Vuković1, Milena Stojanović4, Aleksandar Nikolić4, Radmilo Janković1,5

1Center for anesthesiology and reanimatology, Clinical center in Niš, Niš, Serbia 2Biochemistry department, Medical school, University in Niš, Niš, Serbia 3Center for medical biochemistry, Clinical center in Niš, Niš, Serbia 4Medical school, University in Niš, Niš, Serbia 5Emergency medicine department, Medical school in Niš, Niš, Serbia

Corresponding author: Danica Marković, Josifa Pančića 6/50 18000 Niš, Niš, Srbija, Telephone: 065/281-14-11, E-mail: dani-ca-amm@medfak.ni.ac.rs

204 SJAIT 2016/5-6

Uvod

Rizik za nastanak perioperativnih komplikaci-ja zavisi od preoperativnog stanja pacijenta,

komorbiditeta (dokumentovana ili asimtomatska ishemijska bolest srca, disfunkcija leve komo-re, aritmije i oboljenje srčanih valvula) i hitno-sti, opsežnosti, tipa i trajanja hirurške procedure (operacije koje su udružene sa produženim he-modinamskim i srčanim stresom)1. Istraživanja ukazuju na to da u Evropi oko 30% pacijenata podleže opsežnim hirurškim procedurama u pri-sustvu kardiovaskularnog komorbiditeta. Širom sveta, opsežne nekardiohirurške operacije se po-vezuju sa stepenom mortaliteta između 0,8 i 1,5%, dok je oko 42% ovih dešavanja prouzrokovano kardiovaskularnim komplikacijama1. Kada su u pitanju kardiovaskularne komplikacije, posto-perativni nastanak hipertenzije, aritmije i srčane insuficijencije se uglavnom javlja dva dana nakon operacije, dok rizik od perioperativnog infarkta miokarda perzistira pet do šest dana nakon ope-racije2.

Metode anesteziološke procene perioperativ-nog kardiovaskularnog (KVS) rizika uključuju, najpre, kliničke znake i iskustvo, kao i procenu funkcionalnog statusa putem određivanja metabo-ličkih ekvivalenata (MET)1,3. Takođe, razvijeno je više skala procene rizika koje mogu pomoći ane-steziologu, kao što su: Goldman, Detsky i Lee1,4–8. Postoje i savremenije metode procene rizika za ra-zvoj postoperativnih komplikacija, kao što su na primer American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program (NSQIP) – kalkulator za predviđanje intraoperativnog/post-operativnog razvoja infarkta miokarda ili srčanog zastoja9,10. Najnovije ESC/ESA preporuke ukazuju na poseban značaj biomarkera kao sredstva proce-ne preoperativnog KVS rizika2,11.

Novija istraživanja imaju za cilj uvođenje bio-markera apoptoze u paletu relevantnih biomarke-ra za određivanje KVS rizika, kao i za dijagnozu i terapiju KVS oboljenja. Evidentno je da apoptoza, pored nekroze, igra ključnu ulogu u patogenezi

različitih KVS oboljenja, usled gubitka potpuno diferenciranih kardiomiocita, te rano otkriće i naj-manjeg njihovog oštećenja može ukazati na rizik od razvoja postoperativnih komplikacija. Apopto-zu može pokrenuti aktivacija prve kaspaze u nizu i prekinuti njena deaktivacija, te je novi izazov odrediti takozvanu tačku bez povratka. Survivin (BIRC5) je pripadnik familije proteina inhibitora apoptoze (IAP) i igra ključnu ulogu u odlučivanju da li će do apoptoze ćelije doći ili ne, na taj način što inhibira kaskadu kaspaza. Učestvuje u ćelijskoj deobi, inhibiciji apoptoze i angiogenezi12–16. Iden-tifikovan je kao glavni regulator neurogeneze, va-skulo-angiogeneze, hematopoeze i kardiogeneze17. Istraživanja su pokazala da survivin učestvuje u ćelijskoj deobi, u smislu kontrole stabilnosti mi-krotubula i održavanja mitotskog vretena18. Survi-vin je mali molekul (142 rezidue) i kao i svi ostali pripadnici IAP familije, sadrži u sebi bacilovirusni IAP ponovak (BIR) domen, koji je uglavnom loci-ran na N-terminalnom delu proteina19. Za razliku od drugih inhibitora apoptoze, survivin je visoko specifičan za fetalno tkivo i obično nije prisutan u serumu odraslih ljudi20, gde se javlja jedino ukoli-ko je kod pacijenata prisutan tumor ili autoimuna oboljenja. Novija istraživanja ukazuju i na to da je senzitivan na postojanje prethodnog ishemij-skog oboljenja srca, jer se aktivira u cilju obnove tkiva i angiogeneze, putem promocije ekspresije VEGF13,20.

Cilj

Cilj našeg istraživanja je bio da dokažemo da se marker apoptoze survivin (BIRC5) može koristiti u praksi kao validan preoperativni biomarker kardi-ovaskularnog rizika i postoperativnog mortaliteta.

Materijali i metode

PacijentiSedamdeset i osam pacijenata, koji su se pripre-

mali za jednu od velikih nekardiohirurških inter-

i senzitivnost je dokazana čak i u grupi pacijenata koji nisu oboleli od bilo koje vrste tumora.

Ključne reči: survivin protein; humani; apoptoza; biološki marker; infarkt

specificity and sensitivity has been demonstrated even in the group of patients who were not suffering from any kind of tumor.

Key Words: Survivin protein, human; Apoptosis; Bio-logic Marker; Infarction;

205ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH

vencija, uključeno je u ovu prospektivnu pilot stu-diju. Pacijenti su operisanu u jednoj od hirurških klinika Kliničkog centra u Nišu. Svi pacijenti su potpisali informisani pristanak.

Kriterijumi za uključivanje u studiju su bili: opsežna nekardiohirurška intervencija, opšta ane-stezija, starija dob od 55 godina i barem jedan od odabranih faktora rizika (hipertenzija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, pušenje i pozitivna poro-dična anamneza za neko srčano oboljenje). Iz stu-dije su bili isključeni pacijenti koji su podvrgnuti hitnim hirurškim procedurama i oni koji nisu bili u mogućnost da razumeju i potpišu saglasnost za učestvovanje u istraživanju.

Laboratorijske metodeKrv je uzorkovana unutar 7 dana pre opera-

cije iz antekubitalne vene u serumske Vacuteiner epruvete. Nakon centrifugiranja, izdvojen je se-rum i zamrznut na -70оC, do sprovođenja testova.

Nakon prikupljanja svih uzoraka, rađena je ana-liza količine survivina u serumu pacijenata ELI-SA (Enzyme-linked immunosorbent assay) me-todom, koja podrazumeva kvantitativnu sendvič enzim imunoesej tehniku. Korišćeni kit, Human Survivin Quantikine ELISA Kit, R&D Systems, Minneapolis, MM, USA (DSVOO), bio je komer-cijalno dostupan. Nakon sprovođenja protokola preporučenog od strane proizvođača, optička gu-stina uzoraka je čitana na aparatu DIAREADER Elx800G (DIALAB, Austria). Rezultati su izraču-nati sa standardne krivulje, koja je konstruisana iz parametrijske logističke krivulje i predstavljeni u pg/ml seruma.

Detalji o pacijentima i njihov identitet nije bio poznat osobama koje su sprovodile eksperiment.

Statističke analizeU cilju evaluacije razlika između dve grupe,

korišćen je T-test nezavisnih uzoraka, a ukoli-ko su grupe bile nehomogene korišćen je Mann--Whitney U test. Receiver operating characteristic (ROC) krivulje su konstruisane u cilju određivanja senzitivnosti i specifičnosti vrednosti survivina u predikciji postoperativne smrtnosti. ROC krivulje su korišćene u cilju određivanja najbolje „cut off ” vrednosti. Statistički značajnim rezultatom se sma-tralo P < 0,05. Svi rezultati su statistički obrađeni u program SPSS 10.0 (Statistical Package for the So-cial Sciences, Chicago, IL, USA) za Windows.

Rezultati

Ukupno 78 pacijenata je uključeno u studiju, od čega je 41 (52,56%) bilo ženskog, a 37 (47,44%) muškog pola. Pacijenti su bili prosečne starosti 71,46 ± 6,87 godina (Tabela 1).

Medijana vrednosti survivina kod svih pacije-nata je iznosila 4,56 (0,00–76,78 pg/ml). Kod žena je vrednost survivina iznosila 3,44 (0,00–76,78) pg/ml, dok je kod muškaraca iznosila 4,56 (0,00–43,44) pg/ml. U cilju poređenja vrednosti survivi-na u ove dve grupe, urađen je T-test za nezavisne uzorke, sa rezultatom P = 0,485 (P > 0,05).

Od ukupno 78 pacijenata, smrtni ishod, kao po-sledica postoperativnih komplikacija, dogodio se kod 14 (17,95%) pacijenata, dok je 64 (82,05%) pa-cijenata preživelo. Medijana vrednosti survivina u grupi kod koje se nije dogodio smrtni ishod je bila 2,33 (0,00–76,78 pg/ml), dok je u grupi kod koje se dogodio smrtni ishod bila 9,55 (1,22–27,89 pg/ml). Levinov test za jednakost varijansi je za rezul-tat imao P = 0,367 (P > 0,05), te se moglo zaključiti

Tabela 1: Osnovni demografski podaci pacijenata

POL UKUPAN BROJ ISPITANIKAbroj (procenat)

STAROST U GODINAMAaritmetička sredina ± SD

(opseg min–max)

Ženski 41 (52,56%) 71,36 ± 6,35(53–87)

Muški 37 (47,44%) 71,57 ± 7,50(51–83)

Ukupno 78 (100%) 71,46 ± 6,87(51–87)

206 SJAIT 2016/5-6

da je varijabilnost u ove dve grupe slična. Pristupi-lo se analizi rezultata T-testom. T-test je pokazao da je P = 0,020 (P < 0,05).

Analiza putem receiver operating characteristic (ROC) krivulje je pokazala da je serumski nivo survivina koristan biomarker u predikciji smrtnog ishoda, kod pacijenata koji se pripremaju za velike nekardiohirurške operacije. Površina ispod krivu-lje je bila AUC = 0,807 (95% CI = 0,698–0,917, P < 0,001). Za „cut off ” vrednost 6,22 pg/ml survivina, senzitivnost je iznosila 78,6%, dok je specifičnost iznosila 68,7% (Slika 1).

Slika 1: ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti sruvivina i postoperativne smrtnosti, dobi-jena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim „cut off ” vredno-stima (površina ispod krivulje je 0,807)

S obzirom na činjenicu da je survivin dokazan biomarker prisustva tumora, pristupilo se proceni u kojoj meri je podatak da je pacijent oboleo od tumora uticao na senzitivnost ovog biomarkera. Od ukupno 78 pacijenata 44 (56,41%) je imalo neku vrstu maligniteta, dok 34 (43,59%) nije imalo poznat malignitet. Medijana vrednosti survivina u grupi pacijenata obolelih od tumora je bila 5,11 (0,00–76,78) pg/ml, dok je u grupi bez tumora bila 3,44 (0,00–27,89) pg/ml.

Upoređene su vrednosti survivina u grupi sa i bez maligniteta. Levinov test je pokazao statističku značajnost, te se pristupilo izradi Mann Whitney U testa, koji je pokazao P = 0,306 (P > 0,05). ROC krivulja specifičnosti i senzitivnosti survivina u slučaju prisustva maligniteta je pokazala AUC = 0,568 (95% CI = 0,440–0,695, P > 0,05).

Nakon toga su pacijenti podeljeni u dve grupe, u prvoj grupi su bili pacijenti oboleli od tumora, a u drugoj pacijenti koji nisu bili oboleli od tumo-ra. U svakoj grupi je upoređivan uticaj vrednosti serumskog survivina na smrtni ishod, postopera-tivno. Kada je u pitanju grupa pacijenata obolelih od tumora, T-test je pokazao da je P = 0,267 (P > 0,05). ROC krivulja je pokazala da je survivin ko-ristan biomarker u predikciji smrtnog ishoda kod pacijenata obolelih od neke vrste tumora, a koji se pripremaju na velike nekardiohirurške operacije. Površina ispod krivulje je bila AUC = 0,782 (95% CI = 0,639–0,926, P = 0,007). Za „cut off ” vred-nost 5,11 pg/ml, senzitivnost je iznosila 90%, dok je specifičnost iznosila 61,8% (Slika 2).

Kada je u pitanju grupa pacijenata koji nisu bili oboleli od tumora, Levinov test je pokazao stati-stičku značajnost, te je urađen Mann Whitney U test, koji je pokazao P = 0,036 (P < 0,05). ROC krivulja je pokazala da je survivin odličan bio-marker u predikciji smrtnosti kod pacijenata koji nisu oboleli od tumora, a pripremaju se za neku od velikih nekardiohirurških operacija, AUC = 0,825 (95% CI = 0,629–1,000, P = 0,037). Za „cut off ” vrednost 4,00 pg/ml, senzitivnost je iznosila 100%, dok je specifičnost iznosila 60% (Slika 2).

Statistička analiza nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti

S obzirom na činjenicu da je nakon određi-vanja srednje vrednosti i grafičkog prikazivanja u Box plotu (Slika 3) uočeno da postoje dve ek-stremno visoke vrednosti (76,78 pg/ml i 43,44 pg/ml), ove vrednosti su izbačene iz statističke analize u cilju provere dobijenih rezultata. Nakon ovoga je u statističku obradu uključeno 76 pacijenata, 40 (52,63%) žena i 36 (47,37%) muškaraca. Prosečna starost je sada iznosila 71,49 ± 6,94 godina. Na-kon ove korekcije, medijana vrednosti survivina je bila 4,00 (0,00–27,89) pg/ml. Medijana vrednosti survivina kod žena je bila 3,44 (0,00–26,78) pg/ml, dok je kod muškaraca bila 4,56 (0,00–27,89) pg/

207

ml. Za ove rezultate je takođe urađen T-test, koji nije pokazao statističku značajnu razliku vredno-sti survivina između muškaraca i žena, P = 0,482 (P > 0,05).

Od ovog broja, smrt kao ishod postoperativnih komplikacija je nastala kod 14 (18,42%) pacije-

nata, dok je 62 (81,58%) pacijenta preživelo. Me-dijana vrednosti survivina u grupi u kojoj se nije dogodio smrtni ishod je bila 2,33 (0,00–17,89) pg/ml, dok je u grupi kod koje se dogodio smrt-ni ishod bila 9,55 (1,22–27,89) pg/ml. Levinov test je pokazao statističku značajnost, te je urađen

Slika 2: Uporedni prikaz ROC krivulja kod pacijenata sa i bez tumora, pre i nakon izbacivanja ekstremno visokih vrednosti

a) ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i smrtnog ishoda u grupi pacijenata obolelih od neke vrste maligniteta, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim „cut off ” vrednostima. Po-vršina ispod krivulje je 0,782.

b) ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i smrtnog ishoda u grupi pacijenata koji nisu oboleli od neke vrste tumora, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim „cut off ” vrednostima. Površina ispod krivulje je 0,825.

c) ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i smrtnog ishoda u grupi pacijenata koji su oboleli od neke vrste tumora, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim „cut off ” vrednostima, nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti. Površina ispod krivulje je 0,831.

Slika 3: Box plot grafikon koji pokazuje distribuciju vrednosti survivina u serumu u grupi preživelih i u grupi umrlih

Survivin pg = vrednosti survivina izražene u pg/ml,00 = preživeli, 1= umrli

ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH

208 SJAIT 2016/5-6

Mann-Whitney U test, koji je pokazao P = 0,0001 (P < 0,001). Analiza ROC krivulje je ukazala na to da je survivin odličan prediktor smrtnosti kod pacijenata koji se pripremaju za nekardiohirurške operacije, AUC = 0,834 (95% CI = 0.727–0,940, P < 0,001). Za „cut off ” vrednost 5,11 pg/ml senzi-tivnost je iznosila 78,6%, dok je specifičnost izno-sila 67,7% (Slika 4).

Od 76 pacijenata, ukupno 42 (55,26%) je imalo neku vrstu maligniteta, dok 34 (43,59%) pacijenta nije imalo malignitet. Medijana vrednosti survivi-na u grupi pacijenata obolelih od neke vrste tumo-ra je bila 4,56 (0,00–26,78) pg/ml, dok je u grupi pacijenata koja nije obolela od tumora bila 3,44 (0,00–27,89) pg/ml.

Pacijenti su ponovo podeljeni u dve grupe, pa-cijente obolele od tumora i one koji nisu oboleli od tumora, upoređivana je korelacija vrednosti survi-vina sa smrtnim ishodom u obe grupe. Kada je u pitanju grupa pacijenata obolelih od tumora, Mann Whitney U test je pokazao P < 0,001. Analizom

ROC krivulje je pokazano da je survivin odličan biomarker u predikciji postoperativnog smrtnog ishoda kod pacijenata obolelih od tumora, AUC = 0,831 (95% CI = 0,696–0,967, P = 0,002). Za „cut off ” vrednost 5,11 pg/ml senzitivnost je iznosila 90%, dok je specifičnost iznosila 65,6% (Slika 2).

Grupa pacijenata koji nisu oboleli od tumora je ostala ista kao i pre isključivanja ekstremno viso-kih vrednosti (Slika 2).

Diskusija

Glavni cilj ove pilot studije je bio da istraži ek-spresiju survivina i njegovo prisustvo u serumu pacijenata, u cilju preoperativne procene kardio-vaskularnih rizika. Činjenica je da se prognostička vrednost mnogih preoperativnih srčanih biomar-kera krije u prethodnom oštećenju srčanog tkiva, te smo smatrali da po svojim fiziološkim i biohemij-skim osobinama i survivin u budućnosti može biti uključen u paletu srčanih biomarkera. U akutnom infarktu miokarda ROS (reactive oxygen species) se nakupljaju u ishemijskom tkivu miokarda, po-

Slika 4: ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i postoperativne smrtnosti, dobijena kom-binovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim „cut off ” vrednostima, nakon is-ključivanja ekstremno visokih vrednosti (površina ispod krivulje je 0,834)

209

sebno nakon reperfuzije, direktno oštećuju ćelijsku membranu i izazivaju apoptozu. Međutim, ROS, takođe, stimulišu ekspresiju inflamatornih citoki-na (tumor nekrozis factor alfa TNF α, interleukin (IL)-1 beta I-6) u ishemijskom regionu21. Postoji sve više eksperimentalnih dokaza da oksidativni stres posredovan ROS-om igra glavnu ulogu u pa-togenezi obnove i remodelovanja miokarda u ra-zličitim kardiovaskularnim oboljenjima. Smatra se da se oksidativni stres razvija i u infarktom zahva-ćenom i u infarktom nezahvaćenom miokardu, te da izaziva apoptozu kardiomiocita, inflamatorne/fibrogene odgovore i hipertrofiju22–24. Regenerativ-ni kapacitet srčanih mišićnih ćelija odraslog čoveka je jako mali, te stoga lečenje infarktom zahvaćenog miokarda zavisi od ćelijskih događaja koji vode formiranju kolagenog ožiljka. Ovi događaji se dele u tri faze: inflamatornu fazu, proliferativnu fazu i fazu maturacije. U toku inflamatorne faze mrtve ćelije i ekstracelularni debris izazivaju inflamaciju, tokom proliferativne faze mononuklearne ćelije i subpopulacija makrofaga sekretuju faktore rasta, koji aktiviraju miofibroblaste i vaskularne ćelije u cilju što brže reparacije. Apoptoza mnogih repara-tivnih ćelija označava kraj proliferativne faze23,24,25. Inflamatorni citokini regulišu preživljavanje i smrt ćelije putem eventualne stimulacije apoptoze kroz TNA-alfa receptor/kaspaza lančanu reakciju21. Survivin učestvuje u ovim procesima na sledeći način: oksidativni stres dovodi do signifikantne aktivacije survivina koji takođe dodatno pospešuje inflamaciju25,26, kao i učešćem u procesu angioge-neze putem interakcije sa VEGF21,25.

Još uvek nije poznat tačan put koji povezuje ek-spresiju VEGF i survivina, međutim, istraživanja su dokazala da ekspresija survivina u ćelijama do-vodi do pospešenog oslobađanja VEGF i formira-nja krvnih sudova. Na ovaj način je dokazana pozi-tivna sprega koja povezuje ekspresiju survivina sa PI3K/Akt uvećanom ekspresijom β-catenin-Tcf/Lef, koja je zatim praćena sekrecijom VEGF i fi-nalnom angiogenezom27. Ma i saradnici su poka-zali, na modelu zebrafish, da je survivin u procesu angiogeneze verovatno pod regulacijom VEGF28. Ostaje da buduća istraživanja detaljnije dokažu koja je tačna povezanost ova dva proteina. Svakako stoji činjenica da u akutnoj fazi infarkta miokarda značajno oštećenje endotela nastaje u prvih 24 h nakon trombolize streptokinazom. Dokazano je da u prvih 24 h nakon nastanka infarkta miokarda

nastaju signifikantne promene u nivou VEGF re-ceptora sFlt-1, ali ne i VEGF, dok značajne prome-ne u nivou oba molekula nastaju kod pacijenata sa hroničnim infarktom miokarda, što ukazuje na to da aktivacija angiogeneze kod pacijenata sa infark-tom miokrada nastaje kasnije29. Ovim je pokazano da ekspresija survivina perzistira duže, te se može koristiti u preoperativnoj dijagnostici iako infarkt miokarda nije svež.

Survivin, na osnovu istraživanja, pokazuje po-tencijal u proangiogenoj terapiji nakon infarkta miokarda30,31, proceni kvaliteta srca donora nakon preživljene hemoragije ili traumatske povrede mo-zga25, kao i anti-apoptitični terapeutik u slučaju sr-čane insuficijencije15.

S obzirom na to da je regulacija apoptoze glavni događaj u postinfarktnom remodelingu koji vodi do progresivnog gubitka miocita, Santini i saradni-ci su imunohistohemijski ispitivali ekspresiju sur-vivina u peri-infarktnim vijabilnim ćelijama kod 17 pacijenata, koji su umrli 1–30 nedelja nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda. Istraživa-nje je ukazalo na to da je survivin eksprimiran u miocitima u peri-infarktnoj zoni i to u daleko ve-ćem procentu kod umrlih u odnosu na kontrolne. Stoga se smatra da je miokardna ekspresija survi-vina možda povezana sa preživljavanjem ugrožene zone miokarda i može indikovati bolji remodeling nakon akutnog infarkta miokarda32. Druga studija je na eksperimentalnom modelu pokazala da de-lecija survivina, specifična samo za srčane ćelije, rezultira prevremenim srčanim zastojem, te da survivin može biti obećavajući target protein za miokardnu regeneraciju33. Ho i saradnici su uka-zali na činjenicu da A83-01, inhibitor TGFβRI, pospešuje obnavljanje kardiomiocitnog tkiva na-kon infarkta miokarda. U istraživanje su uključili i survivin, koji je direktno uticao na proliferaciju Nkx2.5+ populaciju kardiomioblasta i povećavao vijabilnost kultivisanih kardiomiocita. Takođe, do-kazano je da je A83-01 pravio reverziju nishodne regulacije survivina u miocitima nakon nastalog oštećenja34. Survivin poseduje potencijalno cito-pretektivne efekte, kada je u pitanju doksorubicin – indukovana apoptoza kardiomiocita, preko me-hanizama koji uključuju smanjenje nivoa fosfori-lacije p38 kinaze, oslobađanja mitohondrijalnog Smac i smanjene ekspresije Bcl-2 I CREB35. Sve ovo je identifikovalo survivin kao novi potencijalni target protein za terapiju postinfarktnog očuvanja

ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH

210 SJAIT 2016/5-6

i remodelovanja, kao i najnoviji potencijalni srčani biomarker32.

Prethodno je dokazano da je nakon transduk-cije survivina u kulturu kardiomioblasta miša in vitro moguće detektovati survivin u supernatantu ćelijske kulture, što potvrđuje mogućnost detekcije survivina u serumu pacijenata, nakon njegove po-većane ekspresije u miokardnom tkivu, nakon pre-življene ishemijske epizode36. Zbog ove činjenice smo ispitivali nivo survivina u serumu pacijenata, jer je to svakako najefikasniji način identifikacije prisustva biomarkera u praksi.

U literaturi je pronađen podatak da survivin može biti prisutan u endometrijumu žena u toku normalnog menstrualnog ciklusa, tačnije u toku sekretorne faze, kao posledica višeg nivoa proge-sterona37. Smatramo da naši rezultati nisu kompro-mitovani ovim podatkom, jer je prosečna starost žena u našoj studiji bila 71,36 ± 6,35 (53–87) go-dina.

Visoka stopa smrtnosti (17,95% pre i 18,42% nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti) se može objasniti činjenicom da su u našoj grupi ispitanika bili pacijenti koji pripadaju staroj život-noj dobi (71,46 ± 6,87 godina), da je grupa ispita-nika relativno mala, kao i da imaju veliki broj ko-morbiditeta, kao i sama činjenica da se pripremaju za opsežne nekardiohirurške operacije koje sa so-bom nose izuzetno visok rizik.

Nivo survivina je pokazao statistički značajnu razliku između grupe kod koje se desio smrtni ishod kao posledica srčanih komplikacija i grupe koja je preživela. ROC-AUC je pokazao da se sur-vivin može koristiti kao koristan biomarker („cut off ” vrednost 6,22 pg/ml) u preoperativnoj predik-ciji smrtnosti sa visokom senzitivnošću i specifič-nošću.

Survivin je prekomerno eksprimiran u većini tumorskih ćelija, ali ne u normalno diferentovanim tkivima38. Pokazalo se da je visoka ekspresija sur-vivina povezana sa progresijom tumora, rezistent-nošću na terapiju, lošom prognozom i kratkim životnim vekom39. Svakako, i učešće u procesu an-giogeneze ga čini adekvatnim tumorskim biomar-kerom40. Različite studije su dokazale značaj survi-vina u: superficijalnom tumoru mokraćne bešike, tumoru želuca, tumorima ovarijuma, „non-small cell” tumoru pluća, urotelijanom tumoru, akutne i hronične limfoblastne leukemije, itd14,39,41–47.

Upravo iz ovog razloga smo podelili pacijente

na dve grupe – grupu pacijenata sa tumorom i bez prisustva tumora. Vrednost survivina nije pokaza-la statistički značajnu razliku, a ROC-AUC je po-kazao da je survivin jako loš biomarker u dijagno-stici tumora kada su naši uzorci u pitanju. Nakon upoređivanja smrtnosti pacijenata sa vrednošću survivina u obe grupe, statistička značajnost je do-bijena samo u grupi u kojoj su bili pacijenti koji nisu oboleli od tumora (P < 0,05). Površina ispod ROC krivulje je takođe pokazala da je survivin bo-lji prediktor smrtnosti u istoj grupi (AUC = 0,825) sa „cut off ” vrednošću 4 pg/ml i jako visokom sen-zitivnošću.

Prisustvo transkripta izoformi survivina doka-zano korelira sa progresijom tumora, dok je ek-spresija pojedinih izoformi povezana sa lošijom prognozom kod pacijenata48. Mahotka i saradnici su pokazali da se u slučaju ćelija tumora bubrega održava antiaptotična aktivnost survivin-ΔEx3 i smanjuje značajno ista aktivnost izoforme survi-vin-2B, te se smatra da postoji kompleksni regula-cijski balans između različitih izoformi survivina i da taj balans ili njegovo narušavanje može dovesti do različitog odgovora ćelije na proapoptotski sti-mulus i u ćelijama tumora bubrega, kao i u svim ostalim tumorima49. Ovakav podatak pokazuje da se različiti, kao i ekstremno visoki, rezultati mogu objasniti različitim vrstama i stadijumima tumora. Takođe, razlike u celularnoj lokalizaciji survivina (nuklearni, mitohondrijalni ili citoplazmatski), kao i eventualne dodatne funkcije ovog proteina mogu uticati na varijabilnost njegovih vrednosti50. Autori Ahmed i saradnici su pokazali da su vred-nosti survivina signifikantno veće kod pacijenata pre terapije (35,28 ± 10,71 pg/ml, „cut off value” = 15,18 pg/ml), nego nakon terapije (20,7 ± 5,6 pg/ml)39. Survivin je u ovoj studiji pokazao veću ko-relaciju sa blastnim ćelijama koštane srži i drugim prognostičkim kriterijumima ALL, te se smatra da je ekspresija survivina povezana sa pospešivanjem agresije tumora. Zaključak studije je da je survi-vin potencijalni dijagnostički i prognostički faktor preživljavanja kod pacijenata obolelih od ALL, što može objasniti niže vrednosti survivina kod naših pacijenata („cut off value” = 5,11 pg/ml), koji su uglavnom pristupili operaciji nakon primene ade-kvatne terapije. Prisutna je i činjenica da su tumori pacijenata u našoj studiji bili operabilni i da nisu kod svih bile prisutne metastaze. Takođe, evident-no je da su granične vrednosti bile veće u grupi

211

sa tumorom, nego u grupi bez ovog oboljenja, što možda u budućim, opsežnijim studijama može pokazati da niže vrednosti ukazuju na verovatno odsustvo tumora i na činjenicu da prisustvo sur-vivina u serumu označava kardiovaskularni rizik.

U različitim istraživanjima, medijana vrednosti survivina je pokazala veoma različite vrednosti. U slučaju „non-small cell“ tumoru pluća je bila 81,92 pg/ml43, u slučaju tumora mokraćne bešike 17,7 pg/ml51, kod pacijenata u trenutku dijagnostiko-vanja malignog mezotelioma 4,1 pg/ml, nakon he-moterapije obolelih od malignog mezotelioma 73,1 pg/ml50, u slučaju maligne efuzije pleure 844,17 pg/ml52, u slučaju prolaktinoma 19,04 pg/ml53 i u slu-čaju hepatocelularnog karcinoma 0 pg/ml54.

Ovakve varijacije u vrednostima dodatno obja-šnjavaju zašto smo dobili niže vrednosti survivina kod pacijenata obolelih od tumora, kao i zbog čega smo imali dve ekstremno visoke vrednosti (76,78 pg/ml i 43,44 pg/ml). Oba pacijenta sa ekstremno visokim vrednostima survivina su bila obolela od tumora želuca. Povezanost survivina i tumora že-luca je odavno dokazana, pa čak je i nekoliko stu-dija indikovalo da postoji povezanost između ni-voa ekspresije survivina i ponašanja tumora. Oko 70–80% resektovanih tumora želuca imaju prisut-ne metastaze u limfnim nodusima55. Zbog ovakvih činjenica se tumor želuca obično dijagnostikuje tek u uznapredovalim stadijumima i predstavlja veliki izazov za kliničare. Nakon operacije, stepen reku-rencije je 30–60%, zavisno od uznapredovalosti karcinoma, dok je petogodišnji nivo preživljavanja samo 20%. Kliničke studije ukazuju na činjenicu da je survivin pouzdan marker nepovoljnih doga-đaja i smanjenog nivoa preživljavanja. Visoki nivo survivina korelira sa agresivnijim ponašanjem tu-mora i invazivnim kliničkim fenotipom, smanje-nim odgovorom na hemoterapeutike, povišenim nivoom relapse i manjom stopom preživljavanja56. Visoki nivoi survivina u našoj studiji mogu ukazi-vati na agresivniji stadijum tumora želuca kod ovih pacijenata. S obzirom na činjenicu da su pacijenti u našoj studiji praćeni samo do izlaska iz bolnice, ne možemo se izjasniti o povezanosti nivoa survi-vina i vremenu preživljavanja pacijenata.

Nakon isključivanja ekstremno visokih vredno-sti survivina, ponovljena je kompletna statistika. Medijana vrednosti survivina u grupi pacijenata sa smrtnim ishodom je bila trostruko veća u po-ređenju sa grupom preživelih pacijenata, a između

ove dve grupe postojala je jako visoka statistička značajnost (P < 0,001). Analiza ROC krivulje je pokazala da je survivin izuzetno dobar biomarker za predikciju smrtnosti (AUC = 0,834), sa „cut off ” vrednošću 5,11 pg/ml i odličnom senzitivnošću i specifičnošću. Nakon podele na grupu pacijenata obolelih od maligniteta i grupu onih koji nisu obo-leli od maligniteta, pokazana je statistička značaj-nost (P < 0,001) povezanosti vrednosti survivina i smrtnog ishoda kod pacijenata obolelih od neke vrste tumora. Površina ispod ROC krivulje je po-kazala da je survivin odličan prediktor smrtnosti kod ovih pacijenata (AUC = 0,831) za graničnu vrednost 5,11 pg/ml (Slika 7). Rezultati su ostali isti u grupi pacijenata koji nisu oboleli od tumora, jer je bila nepromenjena.

Zaključak

• survivin je potencijalni srčani biomarker i nje-gova specifičnost i senzitivnost je dokazana čak i u grupi pacijenata koji nisu oboleli od bilo koje vrste tumora.

• Ograničenje survivina, kao srčanog biomarkera u preoperativnoj pripremi je činjenica da je visoko specifičan za tumore, te nije moguće koristiti ga izolovano u praksi, već samo u kombinaciji sa dru-gim visoko specifičnim srčanim biomarkerima.

• Studija je sprovedena u vidu pilot studije (uzo-rak od 78 pacijenata), te je potrebna opsežnija studija. Međutim, svakako je značajna činjenica da je po prvi put dokazana povezanost vredno-sti survivina u serumu pacijenata sa predikcijom smrtnog ishoda kao posledice kardiovaskularnih komplikacija.

• Potreban je veći broj pacijenata da bi se odredila tačna granična vrednost survivina kao srčanog biomarkera.

• S obzirom na činjenicu da je granična vrednost survivina u grupi pacijenata obolelih od tumora bila veća u oba slučaja, možemo zaključiti da je moguće napraviti precizniju razliku između re-zultata pacijenata sa i bez tumora.

Reference

1. The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardio-vascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and ma-nagement. Eur Heart J 2014; 35:2383–431.

ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH

212 SJAIT 2016/5-6

2. Goldman L. Cardiac risk and complications of noncardi-ac surgery. Ann Surg 1983; 98(6):780–91.

3. Upshaw J, Kieman MS. Preoperative cardiac risk asses-sment for noncardiac surgery in patients with heart fai-lure. Curr Heart Fail Rep 2013; 10(2):147–56.

4. Goldman L. Cardiac risk and complications of noncardi-ac surgery. Ann Intern Med 1983; 98(4):504–13.

5. Goldman L, Caldera DL, Nussbaum SR et al. Multifacto-rial index of cardiac risk in noncardiac surgical procedu-res. N Engl J Med 1977; 297:845.

6. Detsky AS, Abrams HB, McLaughlin JR et al. Predicting cardiac complications in patients undergoing non-cardi-ac surgery. J Gen Intern Med 1986; 1(4):211–9.

7. Detsky AS, Abrams HB, Forbath N, Scott JG, Hilliard JR. Cardiac assessment for patients undergoing noncardiac surgery. Arch Intern Med 1986; 146:2131.

8. Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM et al. Deri-vation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999; 100(10):1043–9.

9. Bilimoria KY, Liu Y, Paruch JL et al. Development and Evaluation of the Universal ACS NSQIP Surgical Risk Calculator: A  Decision Aid and Informed Consent Tool for Patients and Surgeons. J Am Coll Surg 2013; 217(5):833–42.

10. Gupta PK, Gupta H, Sundaram A et al. Development and Validation of a Risk Calculator for Prediction of Cardiac Risk After Surgery. Circulation 2011; 124:381–7.

11. Mueller C. Biomarkers and acute coronary syndromes: an update. Eur Heart J 2014; 35:552–6.

12. Fernandez JG, Rodriguez DA, Valenzuela M et al. Sur-vivin expression promotes VEGF-induced tumor angi-ogenesis via PI3K/Akt enhanced beta-catenin/Tcf-Lef dependent transcription. Mol Cancer 2014; 13:209.

13. Sanhueza C, Wehinger S, Castillo Bennett J, Valenzuela M, Owen GI, Quest AFG. The twisted survivin connecti-on to angiogenesis. Mol Cancer 2015; 14:198.

14. Borbely AA, Murvao M, Szarka K et al. Survivin pro-moter polymorphism and cervical carcinogenesis. J Clin Pathol 2007; 60:303–6.

15. Lee PJH, Rudenko D, Kuliszewski MA et al. Survivin gene therapy attenuates left ventricular systolic dysfunc-tion in doxorubicin cardiomyopathy by reducing apop-tosis and fibrosis. Cardiovsc Res 2014; 101:423–33.

16. Liston P, Fong WG, Korneluk RG. The inhibitors of apot-posis: there is more to life than Bcl2. Oncogene 2003; 22:8568–80.

17. Delvaeye M, De Vriese A, Zwerts F et al. Role of the 2 zebrafish surviving genes in vasculo-angiogenesis, neu-rogenesis, cardiogenesis and hematopoiesis. BMC Deve-lopmental Biology 2009; 9:25.

18. Giodini A, Kallio M, Wall NR et al. Regulation of mi-crotubule stability and mitotic progression by surviving. Cancer Res 2002; 62:2462–7.

19. Srinivasula SM, Ashwell JD. IAPs: whats in a name? Mol Cell 2008; 30:123–35.

20. Dobrzycka B, Mackowiak-Matejczyk B, Terlikowska KM, Kulesza-Bronczyk B, Kinalski M, Terlikowski SJ. Pro-gnostic significance of pretreatment VEGF, surviving, and Smac/DIABLO serum levels in patients with serous ovarian carcinoma. Tumour Biol 2015; 36(6):4157–65.

21. Hori M, Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodeling after myocardial infarction. Cardiovasc Res 2009; 81(3):457–64.

22. Sun Y. Oxidative stress and cardiac repair/remodeling following infarction. Am J Med Sci 2007; 334(3):197–205.

23. Frangogiannis NG. Regulation of the inflammatory re-sponse in cardiac repair. Circ Res. 2012; 110:159–173.

24. Frangogiannis NG. The inflammatory response in myo-cardial injury, repair and remodeling. Nat Rev Cardiol 2014; 11(5):255–65.

25. Ozisik K, Ozisik P, Yildirim E, Misirlioglu M, Tuncer S. Expression of Antiapoptotic Survivin and Aven Genes in Rat Heart Tissue After Traumatic Brain Injury. Trans-plantation Proc 2006; 38:2784–7.

26. Maxia C, Perra MT; Demurtas P, Minerba L, Murtas D, Piras F, Corbu A, Gotuzzo DC, Cabrera RG; Ribatti D, Sirigu P. Expression of surviving protein in pterygium and relationship with oxidative DNA damage. J Cell Mol Med 2008; 12(6A):2372–80.

27. Fernández JG, Rodríguez DA, Valenzuela M et al. Survi-vin expression promotes VEGF-induced tumor angioge-nesis via PI3K/Akt enhanced β-catenin/Tcf-Lef depen-dent transcription. Mol Cancer 2014; 13:209.

28. Ma ACH, Lin R, Chan PK et al. The role of surviving in angiogenesis during zebrafish embryonic development. BMC Dev Biol 2007; 7:50.

29. Chung NA, Lydakis C, Belgore F, Blann AD, Lip GY. An-giogenesis in myocardial infarction. An acute or chronic process? Eur Heart J 2002; 23(20):1604–8.

30. Cochrain C, Channon KM, Silvestre JS. Angiogenesis in the infracted myocardium. Antiox Redox Signal 2013; 18(9):1100–13.

31. Conway EM, Zwerts F, Van Eygen V et al. Survivin-de-pendent angiogenesis in ischemic brain: Molecular mec-hanisms of hypoxia-induced up-regulation. Am J Pathol 2003; 163(3):935–46.

32. Santini D, Abbate A, Scarpa S et al. Surviving acute myo-cardial infarction: survivin expression in viable cardio-myocytes after infarction. J Clin Pathol 2004; 57:1321–4.

33. Levkau B, Schafers M, Wohlschlaeger J et al. Survivin determines cardiac function by controlling total cardio-myocyte number. Circulation 2008; 117:1583–93.

34. Ho YS, Tsai WH, Lin FC et al. Cardioprotective Actions of TGFβRI Inhibition Through Stimulating Autocrine/Paracrine of Survivin and Inhibiting Wnt in Cardiac Progenitors. Stem Cells 2015; 34(2):445–55.

35. Lee BS, Kim SH, Jin T et al. Protective effect of surviving in doxorubicin-induced cell death in H9c2 cardiac myo-cytes. Korean Circ 2013; 43:400–7.

36. Lee PJH, Rudenko D, Kuliszewski MA et al. Survi-vin gene therapy attenuates left ventricular systolic dysfunction in doxorubicin cardiomyopathy by re-ducing apoptosis and fibrosis. Cardiovasc Res 2014; 101(3):423–33.

37. Konno R, Yamakawa H, Utsunomiya H, Ito K, Sato S, Yaji-ma A. Expression of surviving and Bcl-2 in the normal hu-man endometrium. Mol Human Rep 2000; 6(6):529–34.

38. Sah NK, Khan Z, Khan GJ, Bisen PS. Structural, functio-nal and therapeutical biology od surviving. Cancer Lett 2006; 244:164–71.

21339. Ahmed MB, Shehata HH, Moussa M, Ibrahim TM. Pro-

gnostic significance of surviving and tumor necrosis factor-alpha in adult acute lymphoblastic leukemia. Clin Bioch 2012; 45:112–6.

40. Du J, Kelly AE, Funabiki H, Patel DJ. Structural basis for recognition of H3T3ph and Smac/DIABLO N-terminal peptides by human survivin. Structure 2012; 20:185–95.

41. Gazzaniga P, Gradilone A, Giuliani L et al. Expression and prognostic significance of LIVIN, SURVIVIN and other apoptosis-realted genes in the progression of su-perficial bladder cancer. Ann Oncol 2003; 14:85–90.

42. Dobrzycka B, Mackowiak-Matejczyk B, Terlikowska KM, Kulesza-Bronczyk B, Kinalski M, Terlikowsky SJ. Prognostic significance of pretreatment VEGF, surviving and Smac/DIABLO serum levels in patients with serious ovarian carcinoma. Tumor Biol 2015; 36:4157–65.

43. Naumnik W, Nilklinska W, Ossolinska M, Chyczewska E. Serum levels of HMGB1, surviving, and VEGF in patients with advanced non-small cell lung cancer during che-motherapy. Folia Histochem Cytobiol 2009; 47(2):703–9.

44. Duan L, Hu X, Jin Y, Liu R, You Q. Survivin protein expression is involved in the progression of non-small cell lung cancer in Asians: a meta-analysis. BMC Cancer 2016; 16:276.

45. Senoll S, Yildirim A, Ceyran B et al. Prognostic signifi-cance of survivin, β-catenin and p53 expression in urot-helial carcinoma. Bosn J Basic Med Sci 2015; 15(4):7–14.

46. Troeger A, SiepermannM, Escherich G et al. Survivin and its prognostic significance in pediatric acute B-cell precursor lymphoblastic leukemia. Haematologica 2007; 92:1043–50.

47. Zeis M, Siegel S,Wagner A et al. Generation of cytotoxic responses in mice and human individuals against hema-

tological malignancies using survivin-RNA-transfected dendritic cells. J Immunol 2003; 170:5391–7.

48. Noton EA, Colnaghi R, Tate S et al. Molecular analysis of surviving isoforms: Evidence that alternatively spliced variants do not play a role in mitosis. The Journal od Bio-logical Chemistry 2005; 281(2):1286–95.

49. Mahotka C, Wenzel M, Springer E, Gabbert HE, Ger-harz CD. Survivin-ΔEx3 and surviving-2B: Two novel splice variants of the apoptosis inhibitor surviving with different antiapoptotic properties. Cancer Res 1999; 59:6097–102.

50. Goričar K, Koval V, Franko A, Dodil-Fikfak M, Dolčan V. Serum surviving levels and outcome of chemotherapy in patients with malignant mesothelioma. Dis Markers 2015; Article ID 316739.

51. Srivastava AK, Singh PK, Srivastava K et al. Diagnostic role of surviving in urinary bladder cancer. Asian Pacific J Cancer Prev 2013; 14(1):81–5.

52. Tian P, Shen Y, Wan C et al. Diagnostic value of survi-ving for malignant pleural effusion: a clinical study and meta-analysis. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(9):5880–7.

53. Dellal FD, Niyazoglu M, Gorar S et al. Serum survi-ving increases in prolactinoma. J Clin Med Res 2015; 7(4):248–52.

54. Jia X, Gao Y, Zhai D et al. Survivin is not a promising serological marker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Oncol Lett 2015; 9(5):2347–52.

55. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2006. CA Cacer J Clin 2006; 56:106–30.

56. Wang TT, Qian XP, Liu BR. Survivin: Potential role in di-agnosis, prognosis and targeted therapy of gastric cancer. World J Gastroenterol 2007; 13(20):1784–90.

ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH

214 SJAIT 2016/5-6

doi:10.5937/sjait1608213SISSN 2466-488X (Online)

Autor za korespondenciju: Maja Stojanović, Dimitrija Tucovi-ća 161, Kliničko bolnički Centar „Zvezdara”, Beograd, Telefon: 063/418-276, E-mail: majastojanovic05@gmail.com

Corresponding author: Maja Stojanović, Dimitrija Tucovića 161, Clinical Hospital Center „Zvezdara”, Belgrade, e-mail: majastojano-vic05@gmail.com, tel: 063/418-276

Prikaz slučaja Case report

ZNAČAJ UPOTREBE ROTACIONE TROMBOELASTOMETRIJE U TOKU IN-TRAOPERATIVNOG KRVARENJA – (rotaciona elastometrija i intraoperativno krvarenje)

Maja Stojanović1, Zorica Kojić1, Anđelka Knežević1, Marina Paunović2, Marko Kenić3, Igor Krdžić3

1Služba za anesteziologiju i reanimatologiju, Kliničko bolnički Cen-tar „Zvezdara”, Beograd, Srbija 2Služba za snabdevanje krvlju i krvnim produktima, Kliničko bol-nički Centar „Zvezdara”, Beograd, Srbija 3Kliničko odeljenje za hirurgiju, Kliničko bolnički Centar „Zvezda-ra”, Beograd, Srbija

THE IMPORTANCE OF THE USE OF ROTATIONAL THROMBELASTOMETRY DURING INTRAOPERATIVE BLEEDING – (rotational elastometry and intraoperative bleeding)

Maja Stojanović1, Zorica Kojić1, Anđelka Knežević1, Marina Paunović2, Marko Kenić3, Igor Krdžić3

1Department of Anesthesia and Reanimation,Clinical Hospital Center „Zvezdara”, Belgrade, Serbia 2 Department for supplying blood and blood products, Clinical Hospital Center „Zvezdara”, Belgrade, Serbia 3Clinical Department of Surgery, Clinical Hospital Center „Zvezda-ra”, Belgrade, Serbia

Sažetak

Uvod: Masivna hemoragija zahteva infuziju tečnosti koje ne sadrže faktore koagulacije, što dalje vodi u dilucio-nu koagulopatiju. Terapija krvnim produktima, bazirana na rezultatima grubih skrining testova, može biti nesvr-sishodna. Prikaz slučaja: Bolesnik starosti 75 godina pri-mljen je preko hitnog hirurškog prijema u Jedinicu inten-zivnog lečenja (JIL) Kliničko bolničkog centra „Zvezdara”, sa simptomima hipovolemijskog šoka. U cilju kompenzaci-je izgubljenog volumena, ordinirane su tečnosti: kristaloidi, koloidi, koncentrovani eritrociti i sveže smrznuta plazma. Bolesnik je vrlo brzo sproveden u salu radi operativnog le-čenja, pri čemu je dodatno izgubio oko 3 L krvi. Nasta-vljeno je ordiniranje kristaloida i 5% albumina u odnosu 1,3:1, koncentrovanih eritrocita i sveže smrznute plazme, uz vazoaktivnu potporu. U toku same hirurške intervenci-je, zapaženo je da počinje difuzno krvarenje. U cilju daljeg sprečavanja i pogoršanja stanja, urađena je analiza rota-cione tromboelastometrije (ROTEM), koja je pokazala nisku vrednost MCF < 50 s u EXTEM-u i INTEM-u, a u FIBTEM-u manju od 9 mm, što je ukazivalo na nedo-statak fibrinogena, kao i produžen CT u INTEM-u, što je ukazivalo na nedostatak faktora koagulacije. Takođe, produžena vrednost CFT i skraćen α ugao u EXTEM-u i INTEM-u ukazivao je na disfunkciju trombocita i nizak fibrinogen. Dalje je terapija nastavljena primenom kri-oprecipitata, transfuzijom trombocita i traneksamičnom kiselinom. Kontrolni nalaz ROTEM analize je pokazivao produžen CT > 240 s u INTEM-u, kao i u APTEM-u, MCF na donjoj granici u FIBTEM-u, što je ukazivalo na potrebu za daljom nadoknadom preparatima fibrino-gena i trombocita. Terapija je nastavljena, nakon čega

Sumarry

Introduction. Massive haemorrhage requires infusion of fluids that do not contain coagulation factors, which leads to dilutional coagulopathy. Blood products ther-apy based on the results of the coarse screening tests can be unpurposeful. Case report. A 75-year-old patient was addmited to the surgical intensive care unit (ICU) Clinical Center “Zvezdara” as an emergency with the symptoms of hypovolemic shock. In order to compensate the lost fluid volume administered as crystalloids, colloids, concentrated red cells and fresh frozen plasma. The patient was quickly transported to the operation room for surgical treatment, with the additional lost about 3 L of blood during surgery. Continued treatment with the administration of crystal-loid and 5% albumin in relation 1.3:1, concentrated red blood cells, fresh frozen plasma, with the vasoactive sup-port. During the surgery, it was observed that the diffuse bleeding starts. In order to prevent further deterioration of the situation, an analysis of rotation thrombelastome-try (ROTEM) is conducted, which showed a low value of MCF <50s in EXTEM and INTEM test, in the FIBTEM less than 9 mm which implies a lack of fibrinogen, and ex-tended CT in INTEM, which indicated a lack of coagula-tion factors. Also, the extended value of CFT and shortened α angle in EXTEM and INTEM pointed to dysfunction of platelet and low fibrinogen. The therapy was furher con-tinued with application of cryoprecipitate, platelet transfu-sion and tranexamic acid. The control finding of ROTEM analysis showed prolonged CT> 240s in INTEM, as well as in APTEM, the MCF at the lower limit of the FIBTEM, which indicated the need for replacement of fresh frozen plasma and platelets. Therapy is continued, after which the

216 SJAIT 2016/5-6

Uvod

Dominantne patofiziološke mehanizme u ma-sivnom krvarenju je teško diferencijalno dija-

gnostički razlikovati, zbog toga je upotreba rutin-skih koagulacionih testova u masivnoj transfuziji ograničena. Pogrešna dijagnoza može dovesti do ozbiljnog ugrožavanja lečenja i života bolesnika, jer terapijski pristup direktno zavisi od vrste i pri-rode hemostatskog poremećaja. Terapija krvnim produktima, bazirana na rezultatima grubih skri-ning testova ili pre dobijanja bilo kakvih rezulta-ta, može biti nesvrsishodna. Zbog kompleksne prirode poremećaja hemostaze kod masivnog kr-varenja, neophodne su brze metode i testovi koji su senzitivni na sve patofiziološke mehanizme he-mostatskih poremećaja. Primena pomoćnog testi-ranja, rotaciona tromboelastometrija (ROTEM) je metoda koja omogućava visokoelastična merenja jačine koagulacije u celoj krvi. Metoda ispituje he-mostazu kao kompletan dinamičan proces, prika-zuje sliku koagulacionog i fibrinoliznog procesa, ukazuje na ravnotežu ili neravnotezu hemostat-skog sistema i prikazuje manjak ili višak svih he-mostatskih faktora1,2.

Prikaz slučaja

Bolesnik starosti 75 godina, telesne težine 80 kg, primljen je preko hitnog hirurškog prijema u Jedinicu intenzivnog lečenja (JIL) Kliničko bolnič-kog centra „Zvezdara”, somnolentan, adinamičan, izrazito bledo prebojene kože i vidljivih sluzokoža, tahipnoičan, hipotenzivan (arterijski krvni pritisak 90/50 mmHg), ubrzane srčane radnje (puls 120/min), sa vidljivim povredama glave u slepoočnom predelu, abdomenom iznad ravni grudnog koša i prisutnom crnom stolicom. Nalaz prvih labo-ratorijskih analiza je pokazivao vrednost crvenih krvnih zrnaca 1,2 x 1012/L, hemoglobina 3,7 g/L, hematokrita 13,0%, trombocita 214 x 109/L, gluko-ze 24 mmol/L, laktata 8,3 mmol/L, internacionalni normalizovani odnos (INR) 1,3, aktivirano parci-

jalno tromboplastinsko vreme (a PTT) 21,6 s, fibri-nogena 3,2 g/L. Opšte stanje se dodatno kompliko-valo obilnom hematemezom (približno 800 ml). Bolesnik je intubiran zbog respiratornog zastoja i priključen je na aparat za mehaničku ventilaciju. U cilju kompenzacije izgubljenog volumena, ordini-rane su tečnosti: kristaloidi, koloidi (5% albumini), koncentrovani eritrociti i sveže smrznuta plazma. Urađena je hitna gastroezofagoskopija, koja je pokazala veliku penetrantnu ulceraciju sa aktiv-nim krvarenjem, nakon koje je bolesnik vrlo brzo sproveden u salu radi operativnog lečenja. Nakon otvaranja trbušne duplje, evakuisano je oko 1 L sveže krvi. Verifikovana je laceracija kapsule gor-njeg pola slezine sa aktivnim krvarenjem, nakon čega je učinjena splenektomija. Takođe, uočen je distendiran želudac, ispunjen koagulumima i sve-žom krvlju, približno 1 L. Nakon učinjene prednje gastrotomije, verifikovan je krvareći tumor želuca koji je zahtevao totalnu gastrektomiju. Intraopera-tivni monitoring je uključivao elektrokardiogram, pulsni oksimetar, kapnografiju, monitoring aneste-tičkih gasova, invazivno merenje krvnog pritiska, merenje centralnog krvnog pritiska, gasne analize, satnu diurezu i merenje telesne temperature. To-kom operativnog lečenja, nastavljeno je ordinira-nje kristaloida i 5% albumina u odnosu 1,3:1, re-suspendovanih deleukocitovanih eritrocita, sveže smrznute plazme i ordinirana je infuzija noradre-nalina 0,1 mcg/kg/min. U toku same hirurške in-tervencije, zapaženo je da počinje difuzno krvare-nje. U cilju daljeg sprečavanja i pogoršanja stanja, konsultovan je transfuziolog i urađena je analiza ROTEM-a, koja je pokazala nisku vrednost Ma-ximum Clot Firmness (MCF) u Extrinsic throm-boelastometry assay incorporating recombinant tissue factor as activation enhancer (EXTEM-u 39 mm) (Slika 1) i Intrinsic thromboelastometry as-say incorporating ellagic acid as activation enhan-cer (INTEM-u 42 mm) (Slika 2), a u Fibrinogen thromboelastometry assay, incorporating recom-binant tissue factor as activation enhancer and cytochalasin D as platelet inhibitor (FIBTEM-u < 9 mm) (Slika 3), što je ukazivalo na nedostatak fi-

je krvarenje prestalo i na kraju operativnog zahvata pa-cijent je bio hemodinamski stabilan, adekvatne diureze, transportovan u JIL-u. Zaključak: Primena savremenih pomoćnih testova koagulacije omogućava brzu diferenci-jalnu dijagnozu patofiziološkog mehanizma koagulopatije u masivnom krvarenju.

Ključne reči: masivno krvarenje; masivna transfuzija; šok; pomoćni testovi koagulacije

bleeding is stopped, and at the end of surgery, the patient was hemodynamically stable, adequated urine output, transported to the ICU. Conclusion. Application of modern additional tests of coagulation allows quick differential di-agnosis of pathophysiological mechanisms of coagulopathy in massive bleeding.

Key words: massive hemorrhage; massive blood trans-fusion; shock; point-of-care testing

217ZNAČAJ UPOTREBE ROTACIONE TROMBOELASTOMETRIJE U TOKU INTRAOPERATIVNOG KRVARENJA

brinogena. Takođe, produžena vrednost Clot For-mation Time (CFT) i skraćen α ugao u EXTEM-u (284 s, 50°) i INTEM-u (286 s, 47°) su ukazivali na disfunkciju trombocita i nizak fibrinogen, zbog čega je bila snižena stabilnost i kvalitet ugruška. Produžen Clotting time (CT) u INTEM-u (116 s) govorio je o nedostatku faktora koagulacije. Dalje je terapija nastavljena primenom krioprecipitata u dozi od 50 mg/kg, transfuzijom terapijske doze trombocita i traneksamičnom kiselinom u dozi od 1500 mg. U cilju sprečavanja mogućih komplika-cija transfuzije i ostalih primenjenih tečnosti, sve tečnosti su bile zagrejane, operaciona sala je bila zagrejana na adekvatnoj temperaturi i primenjena je infuzija kalcijum hlorida. Bolesniku je ordinira-no ukupno 6 doza 5% albumina, 9 jedinica resu-spendovanih deleukocitovanih eritrocita, 5 jedini-ca sveže smrznute plazme, 6 jedinica krioprecipi-tata, 2 terapijske doze trombocita. Kontrolni nalaz ROTEM analize je pokazivao produžen CT > 240 s u INTEM-u, kao i u Thromboelastometry assay incorporating aprotinin and recombinant tissue factor as an activation enhancer (APTEM), što je ukazivalo na deficit faktora koagulacije i potrebu za daljom supstitucijom preparatima fibrinogena. MCF na donjoj granici u FIBTEM-u govorio je u prilog potrebe za nadoknadom trombocita. Tera-pija je nastavljena, nakon čega je krvarenje prestalo i na kraju operativnog zahvata pacijent je bio he-modinamski stabilan, adekvatne diureze, trans-portovan u JIL-u.

Diskusija.

Hemoragijski šok je glavni uzrok smrti bole-snika sa traumom3. Hemoragijski šok je hipovole-mijski šok koji nastaje kao posledica iznenadnog, brzog i masivnog gubitka krvi. Masivni gubitak krvi predstavlja: gubitak celokupnog krvnog volu-mena unutar 24 sata, gubitak 50% krvnog volume-na unutar 3 sata, gubitak krvi brzinom većom od 150 ml/min ili gubitak krvi brzinom većom od 1,5 ml/kg/min tokom 20 minuta4,5. Osnovna karakte-ristika hemoragijskog šoka je neadekvatna oksige-nacija perifernih tkiva, koja nastaje kao posledica redukovane tkivne perfuzije, što rezultira disba-lansom između dotoka kiseonika tkivima i njegove utilizacije6.

Krvarenje je najčešći uzrok šoka bolesnika sa traumom. Kod bolesnika sa traumom, sa povre-dom grudnog koša, pored krvarenja, dodatna komplikacija nastaje tenzionim pneumotoraksom i kontuzijom srca, što doprinosi sistemskoj hipo-perfuziji i hipoksiji. Kod bolesnika u starijem ži-

votnom dobu, postojeća hronična oboljenja tako-đe imaju uticaja u razvoju hipoperfuzije. Međutim, hemoragijski šok se ne razvija samo kao posledi-ca krvarenja u sklopu traume, već i kao posledi-ca gastrointestinalnih krvarenja (variksi jednja-ka, peptički ulkus, erozivni gastritis), vaskularnih poremećaja (rupturirana aneurizma abdominalne aorte, disekcija aneurizme, arterijsko-venske mal-formacije) ili nekih hitnih stanja u ginekologiji i akušerstvu (ruptura vanmaterične trudnoće, pla-centa previa, prevremeno odljubljivanje posteljice, postpartalna krvarenja)7. Masivno krvarenje je če-sto kombinacija hirurškog i koagulopatijskog kr-varenja i dovodi do gubitka eritrocita, faktora ko-agulacije i trombocita. Veliki gubitak krvi dovodi do razvoja koagulopatije, jer je iscrpljen kapacitet koagulacionog sistema. Pogoršanju koagulopatije doprinosi i hipotermija, acidoza, hipokalcijemija ali i prethodna hronična oboljenja.

Nadoknada intravaskularnog volumena, kod bolesnika u hemoragijskom šoku, treba da se za-počne što pre, a ujedno je potrebno i da se otklo-ni uzrok šoka, jer ukoliko se krvarenje ne zaustavi samo nadoknada intravaskularnog volumena neće poboljšati stanje bolesnika. Zbog toga se u inicijal-noj fazi primenjuje nadoknada volumena sa ciljem hemodinamske potpore i uspostavljanja hirurške hemostaze.

Izbor i količina tečnosti koja se koristi za na-doknadu volumena je jako važna. Primena svih intravenskih tečnosti, uključujući i hemoprodukte, dovodi do sve izraženije hemodilucije bolesnika koji krvari, smanjuje viskoznost krvi i ukoliko se primenjuju nezagrejane tečnosti, smanjuje telesnu temperaturu. Takođe, jako je bitna i brzina primene tečnosti, jer brza primena kristaloida u cilju podi-zanja krvnog pritiska može razbiti ugrušak koji je zaustavio krvarenje i dovesti do ponovne hemoragi-je sa posledičnim pogoršanjem stanja bolesnika8,9,10.

Strategija uniformne agresivne nadoknade vo-lumena dovodi do produženog i obilnijeg krvare-nja, zbog dilucije koagulacionih faktora, smanjenja viskoziteta krvi i diseminacije hemostatskih ugru-šaka. U cilju sprečavanja ovakvog stanja, potrebna je adekvatna terapija. Masivna transfuzija se uvek primenjuje radi spašavanja života povređenih sa akutnim masivnim gubitkom krvi. Protokoli za masivnu transfuziju su modifikovani, ali svi raz-matraju izbor i odnos koncentrovanih eritrocita, plazme i trombocita. Nedavne studije su preporu-čile nadoknadu koncentrovanih eritrocita, sveže smrznute plazme i trombocita u odnosu 1:1:1 u cilju sprečavanja nastanka dilucione koagulopati-je11,12,13,14. Međutim, savremena istraživanja poka-

218 SJAIT 2016/5-6

zuju da je perioperativni monitoring koagulacije jako važan u adekvatnom i pravovremenom sagle-davanju koagulacionog sistema bolesnika. Prime-na krvnih produkata nije bezazlena, može dovesti do štetnih posledica po zdravlje bolesnika. Zbog toga je preporuka da se koristi rana ciljno usmere-na terapija prema analizi podataka testova koagu-lacije, koji nam vrlo brzo daju procenu trenutnog stanja koagulacionog sistema bolesnika. Ovi testo-vi nam omogućavaju racionalnu, pravovremenu i adekvatnu primenu krvnih produkata15.

U prikazanom slučaju bolesnika, podatke o bo-lesniku smo dobili nakon dolaska porodice, a po završetku hirurške intervencije. Bolesnik je u ma-lim količinama svakodnevno povraćao krv i imao je crnu stolicu nedelju dana unazad. Zbog izrazite slabosti i malaksalosti pao je i tom prilikom je za-dobio povredu u slepoočnom predelu. S obzirom na to da je bolesnik po prijemu u JIL imao obilnu hematemezu, napet, distendiran abdomen, urađe-na je hitna gastroezofagoskopija, koja je pokazala veliku penetrantnu ulceraciju sa aktivnim krvare-njem. Krenulo se sa stabilizacijom opšteg stanja u cilju hemodinamske potpore i bolesnik je trans-portovan u hiruršku salu radi hirurškog zbrinja-vanja krvarenja, tom prilikom je uočena i povreda slezine. Prikazani bolesnik je već bio u hemora-gijskom šoku, zbog aktivnog krvarenja iz želuca i padom zadobijene rupture slezine. Tokom ope-racije je uočeno i difuzno krvarenje, zbog čega je konsultovan transfuziolog, radi sprovođenja daljih dijagnostičkih testova, ROTEM-a. Analiza nam je pokazala neophodnost nastavka terapije prepara-tima fibrinogena i trombocitima, koji su na kraju i primenjeni. Anailza ROTEM-a nam je omogućila brzu korekciju terapijskog postupka i poboljšanja ishoda lečenja.

Primena point-of-care testova koagulacije omo-gućila nam je sagledavanje koagulacionog statusa bolesnika u toku 10–15 min. Najčešće je u upotrebi ROTEM, koji omogućava visokoelastična merenja jačine koagulacije u celoj krvi16,17,18,19,20. Rotaciona tromboelastometrija omogućava pravovremenu i pouzdanu detekciju disfunkcije fibrinogena i po-remećaja polimerizacije fibrina, hiperfibrinolize, statusa trombocita, efekata heparina na koagulaci-oni sistem, a takođe i stanja hiperkoagulabilnosti. Omogućava diferencijalnu dijagnozu patofiziolo-škog mehanizma koagulopatije.

Zaključak.

Transfuziona terapija, naročito kada je reč o ma-sivnoj transfuziji, nije bezazlena i nosi veliki rizik

od komplikacija same transfuzije i dovodi do po-goršanja stanja bolesnika. Zbog toga je jako bitan adekvatan izbor količine i vrste primenjene tečno-sti. Upotreba rutinskih koagulacionih testova je ne-dovoljna u predviđanju produženih krvarenja, zbog čega se najčešće sprovode rano ciljno usmerene di-jagnostičke metode koje nam daju brzo neophodne podatke hemostatskog statusa bolesnika koji kr-vare. Testovi koagulacije, brzo dopremanje krvnih komponenti i dobra saradnja hirurga, anesteziologa i transfuziologa, kod primene masivne transfuzije, neophodni su u cilju poboljšanja stanja bolesnika.

Literatura

1. Ganter MT, Hofer CK. Coagulation Monitoring: Cur-rent Techniques and Clinical

Use of Viscoelastic Point-of-Care Coagulation De-vices. International Anesthesia Research Society 2008; 106(5):1366–75.

2. Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, Mackie IJ, Mal-lett S. Point-of-care testing in haemostasis. Br J Hem 2010; 150:501–14. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x.

3. American Collage of Surgeons. Advanced Trauma Life Support Program for Doctors. Amer Collage of Surgeons. J Trauma 2008; 64(6):1638–50.

4. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernández-Mondéjar E. Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010; 14:R52. doi: 10.1186/cc8943.

5. Dutton RP, Lee LA, Stephens LS, Posner KL, Davies JM, Domino KB. Massive hemorrhage: A report from the anest-hesia closed claims project. Anesthesiology 2014; 121:450–8.

6. Popović N, Vučelić D. Transfuziona terapija u traumi. U: Popović N (ed). Anestezija u traumi. Wind press, Beo-grad, 2010:257–85.

7. Bernhard M, Helm M, Aul A, Gries A. Prec-linical management of multiple trauma. Anaesthe-sist 2004; 53(9):887–904.

8. Cocchi MN, Kimlin E, Walsh M, Donnino MW. Identification and resuscitation of the trauma patient in shock. Emerg Med Clin North Am 2007; 3:623–42.

9. Dahan E, Orbach S, Weiss YG. Fluid management in trauma. Int Anesthesiol Clin 2003; 38:141–8. doi: 10.1016/j.encep.2011.04.007.

10. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al. International Surviving Sepsis Campaign. International guidelines for ma-nagement of severe sepsis and sepstic shock. Crit Care Med 2008; 36:296–327.

11. Handley AJ, Koster R, Koen M, Perkins GD, Davies S, Bossaert L. European Resuscitation Council guideline for resuscitation. Resustitation 2005; 67:7–23.

12. Raymer JM, Flynn LM, Martin RF. Massive transfu-sion of blood in the surgical patient. Surg Clin North Am 2012; 92:221–34.

13. Perkins JG, Cap AP, Weiss BM, Reid TJ, Bolan CD. Massive transfusion and nonsurgical hemostatic agents. Crit Care Med 2008 Jul; 36(7):S325–39.

21914. Griffee MJ, Deloughery TG, Thorborg PA. Coagulati-

on management in massive bleeding. Curr Opin Anaesthesi-ol 2010; 23(2):263–8.

15. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, San-tullano CAA, De Robertis E, Filipescu DC et al. Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the Euro-pean Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2013; 30:270–382. doi.

16. Go¨rlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, Kamler M, Kottenberg E, Thielmann M, Jakob H, Ju¨ rgen P. First-line Therapy with Coagulation Factor Concentrates Combined with Point-of-Care Coagulation Testing Is Associated with Decreased Allogeneic Blood Transfusion in Cardiovascular Surgery. Anesthesiology 2011; 115(6):1179–91.

17. Johansson PI, Stissing T, Bochsen L, Ostrowski SR. Thrombelastography and tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine 2009; 17:45.

18. Schöchl H, Nienaber U, Hofer1 G, Voelckell WW, Jambor C, Scharbert G, Kozek-Langenecker S, Solomon C. Goal-directed coagulation management of major trauma pa-tients using thromboelastometry (ROTEM)-guided admini-stration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate. Critical Care 2010; 14:R55.

19. Da Luz LT, Nascimento B, Shankarakutty AK, Rizoli S, Adhikari NKJ. Effect of thromboelastography (TEG) and rotational thromboelastometry (ROTEM) on diagnosis of coagulopathy, transfusion guidance and mortality in trauma: descriptive systematic review. Critical Care 2014; 18:518.

20. Fenger-Eriksen C, Anker-Møller E, Heslop J, Inger-slev J, Sørensen B. Thrombelastographic whole blood clot formation after ex vivo addition of plasma substitutes: im-provements of the induced coagulopathy with fibrinogen concentrate. Bri J Anaesth 2005; 94(3):324–9.

ZNAČAJ UPOTREBE ROTACIONE TROMBOELASTOMETRIJE U TOKU INTRAOPERATIVNOG KRVARENJA

220 SJAIT 2016/5-6

Autor za korespondenciju: Vesna Marjanović, Centar za anesteziju i reanimatologiju KC Niš, Telefon: +381 69 475 1080, E-mail: drve-snamarjanovic@gmail.com

Corresponding author: Vesna Marjanović, Centre for Anesthesio-logy and Resuscitation Clinical Centre Niš, Telephone: +381 69 475 1080, E-mail: drvesnamarjanovic@gmail.com

Sažetak

Uvod: Za ostvarivanje duboke sedacije za izvođenje magnetne rezonance (MR) kod dece treba da se izaberu bezbedni, brzi i efikasni anestetici. Do sada nijedan ane-stetik dat pojedinačno nije imao te kvalitete, te se jedino kombinacijom različitih anestetika mogu postići željeni nivoi sedacije. Metode: U prospektivnoj studiji praćeno je 90 dece, kojima je indikovano snimanje MR, uzrasta od 6 meseci do 7 godina, ASA statusa I–II. Prema ane-stetiku koji je korišćen za duboku sedaciju, pacijenti su podeljeni u tri grupe: grupa 1 (ketamin), grupa 2 (propo-fol) i grupa 3 (ketofol = ketamin + propofol). Analizirani su sledeći parametri: pol, starost, telesna težina, dužina MR snimanja, vreme od početka davanja anestetika do početka MR snimanja, broj ponovljenih doza i ukupna količina anestetika, vreme oporavka od sedacije, neželje-ni efekti. Rezultati: Analizom vremena od početka da-vanja anestetika do postizanja uslova za izvođenje MR snimanja, uočava se statistički značajna razlika u ketofol grupi (p < 0,001) u odnosu na ketamin i propofol grupu. Doze anestetika su najmanje ponavljane u ketofol gru-pi, sa statističkom značajnošću (p ˂ 0,05) u odnosu na ketamin i propofol grupu. Najkraći period oporavka po-sle izvođenja duboke sedacije je registrovan kod propofol grupe, sa statističkom značajnošću (p < 0,001) u odnosu na ketamin i ketofol grupu. Ukupna količina anestetika je značajno redukovana u ketofol grupi, sa statističkom značajnošću (p < 0,05) u odnosu na pojedinačnu prime-nu anestetika. Zaključak: Duboka sedacije tokom MR snimanja kod dece se najbolje ostvaruje istovremenom primenom ketamina i propofola u odnosu na pojedinač-nu primenu ketamina ili propofola, jer se time ubrzava početak snimanja MR, smanjuje broj ponovljenih doza i

Summary

Introduction: During magnetic resonance imaging (MRI) in children, safe, fast and effective anesthetics should be chosen for achieving deep sedation. Until now, no single anesthetic had this qualities, and only with a combination of different anesthetics the desired level of sedation could be obtained. Methods: In this prospective study 90 children that were scheduled for MRI, ages 6 month to 7 years ASA status I-II, were investigated. Ac-cording to the anesthetic that was used for deep sedation, patients were divided into three groups: group 1 (keta-mine), group 2 (propofol) and group 3 (ketofol = keta-mine + propofol). The following parameters were ana-lyzed: gender, age and body weight, length of MRI, the time from the beginning of anesthetics administration to the start of MRI procedure, the number of repeated dos-es of anesthetics, the total amount of anesthetic per kilo-gram body weight, recovery time and side effects. Results: Analyzing the time from the start of administration of anesthetic until the conditions for performing MRI were achieved, a statistically significant shorter period of time in ketofol group (p <0.001) was observed in comparison with ketamine and propofol groups. The smallest number of repeated single bolus doses of anesthetics was in ketofol group with statistical significance of p ˂ 0.05 compared to ketamine and propofol groups. The shortest period of recovery after performing deep sedation was registered in propofol group (p <0.001). The total amount of an-esthetic was significantly reduced in ketofol group (p <0.05) as compared to the single administration of drugs. Conclusion: Deep sedation during MRI in children is best achieved by simultaneous application of ketamine and propofol as compared to single administration, as it

doi:10.5937/sjait1608219MISSN 2466-488X (Online)

Originalni rad Ori gi nal artic le

EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE (Anestetici za duboku sedaciju pri izvođenju magnetne rezonance)

Vesna Marjanović1, Ivana Budić1,2

1Centar za anesteziologiju i reanimatologiju Kliničkog Centra Niš, Niš 2Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš

EFFICASY OF DIFFERENT ANESTHETICS FOR ACHIEVING DEEP SEDATION DURING MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN CHILDREN (Anesthetics for a deep sedation during magnetic resonance imaging)

Vesna Marjanović1, Ivana Budić1, 2

1Centre for Anesthesiology and Resuscitation Clinical Centre Niš, Niš2Medical Faculty, University of Niš, Niš

222 SJAIT 2016/5-6

Uvod

Snimanje magnetnom rezonancom (MR) danas je često primenjivana dijagnostička metoda u

populaciji pedijatrijskih bolesnika. Smatra se su-periornom zbog dijagnostičke preciznosti i odsu-stva jonizujućeg zračenja. Dijagnostička procedura ovom metodom uobičajeno traje 10–30 minuta, ali može biti produžena i do sat vremena1. Američka akademija za pedijatriju definisala je četiri koraka sedacije: anksioliza, svesna sedacija, duboka seda-cija i anestezija2. Optimalni režim sedacije, odno-sno anestezije, za izvođenje MR kod dece treba da zadovolji tri uslova: mora biti bezbedan, brz i efi-kasan, što podrazumeva spontano disanje pacijen-ta uz hemodinamsku i respiratornu stabilnost. Da bi se postigli navedeni ciljevi, za duboku sedaciju dece potrebno je pažljivo izabrati odgovarajuće agense i titrirati njihovu dozu do željenog efekta1. Nažalost, ni jedan anestetik dat pojedinačno nema te kvalitete i jedino kombinacijom različitih ane-stetika mogu se postići željeni ciljevi3.

Midazolam samostalno nije pogodan za MR se-daciju, jer je kratkodelujući anestetik i bolje ga je koristi u kombinaciji sa propofolom, fentanilom ili ketaminom4. Propofol je ultra-kratkodelujući seda-tiv-hipnotik, sa brzom indukcijom, pri čemu se se-dacija mora održavati kontinuiranom infuzijom ili ponavljanim bolusima propofola. Propofol izaziva dozno zavisnu depresiju centralnog nervnog siste-ma, a uzak terapijski prozor uzrokuje često neželje-no duboku sedaciju, sa gubitkom zaštitnih refleksa, respiratornom depresijom i hipoksijom. Neželjeni respiratorni efekti propofola se posebno javljaju pri primeni visokih doza, koje su neophodne za dosti-zanje adekvatnog nivoa sedacije, kada se propofol koristi kao jedini agens1. Takođe, pokazuje i kardi-ovaskularnu depresornu ulogu, što može kod paci-jenata uzrokovati bradikardiju5. Ketamin je disoci-jativni anestetik, koji daje duboku analgeziju i brzu indukciju, a stimulacijom simpatičkog nervnog si-stema povećava krvni pritisak i srčanu frekvenciju. Ketamin, za razliku od propofola, uzrokuje malu depresiju respiratornog i kardiovaskularnog siste-ma, pri čemu održava protektivne reflekse disajnih

puteva i spontano disanje. Neželjeni efekti se kod ketamina ispoljavaju u vidu noćnih mora ili haluci-nacija. Da bi se snizio procenat neželjenih respira-tornih događaja, propofol se može kombinovati sa ketaminom, u vidu kombinacije poznate kao „ke-tofol”, što bi dovelo do sniženja ukupne potrebne doze propofola, manjeg broja neželjenih događaja, veće efikasnosti i nižih troškova sedacije6,7.

Cilj rada

Cilj ovog rada bio je da se ispita efikasnost i si-gurnost različitih anestetika ponaosob, kao i njiho-va kombinovana primena za proceduralnu sedaci-ju dece pri pregledu magnetnom rezonancom.

Materijal i metode

U prospektivnoj studiji praćeno je 90 dece, uz-rasta od 6 meseci do 7 godina, ASA statusa I–II, kod kojih je radiološka dijagnostika obavljena metodom MR. Deca koja su imala znakove povi-šenog intrakranijalnog pritiska, skorašnje ili aktu-elne konvulzivne krize kao i/ili težak disajni put, nisu bila obuhvaćena studijom. Dubina sedacije je procenjivana prema Ramsey skoru8. (Tabela 1)

Sva deca su intravenski premedicirana atropinom 0,01 mg/kg i midazolamom 0,15 mg/kg. Prema vr-sti primenjenog anestetika deca su podeljena u tri grupe po 30 pacijenata – grupa 1 (ketamin grupa), grupa 2 (propofol grupa) i grupa 3 (ketofol grupa = ketamin + propofol). Ketofol je dobijen meša-njem ketamina (10 mg/ml) i propofola (10 mg/ml)

ukupna količina anestetika, što smanjuje neželjene efekte anestetika.

Ključne reči: anestetici; sedacija; deca; magnetna re-zonanca

speeds up the start of MRI procedure, decrises the num-ber of repeated doses and total amount of anesthetic, thus reducing side effects of anesthetics.

Key words: anesthetics; sedation; children; magnetic resonance

Tabela 1: Ramsey skor sedacije8

1 Nervozan, agitiran i/ili uznemiren 2 Kooperativan, orijentisan, miran pacijent3 Jedino izvršava naređenja4 Spava, ali brzo reaguje na glasan govor i

„lupkanje” u regiji glabele5 Spava, usporeno reaguje na glasan govor i „lupka-

nje” u regiji glabele6 Nema odgovora na navedene stimulacije

223EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE

u odnosu 1:1. Duboka sedacija je ostvarivana kod ketamin grupe bolusom za indukciju ketaminom u dozi 1–2 mg/kg i.v. uz dozu održanja od 0,5–1 mg/kg i.v.; kod propofol grupe bolusom za indukciju propofolom 1–1,5 mg/kg i.v. sa dozom održanja od 0,3–0,5 mg/kg i.v. i ketofol grupa bolusom za in-dukciju, uz istovremenu primenu ketamina 1 mg/kg kod dece do 20 kg t.t. (kod dece teže od 20 kg u dozi od 0,5 mg/kg) i propofola 0,5–0,7 mg/kg, uz dozu održanja koja je učinjena ketaminom 0,5 mg/kg i propofolom 0,1–0,5 mg/kg.

Praćeni su sledeći parametri kod dece – pol, starost, telesna težina, dužina MR snimanja, vreme od početka davanja anestetika do početka MR sni-manja, broj ponovljenih doza anestetika po grupa-ma, vreme oporavka od sedacije, ukupna količina datih anestetika i neželjeni efekti po grupama (re-spiratorna depresija tokom anestezije, prisustvo agitacije, mučnine i povraćanja pri buđenju iz ane-stezije). Pod respiratornom depresijom tokom an-estezije podrazumeva se pad saturacije hemoglo-bina kiseonikom (SpO2) ispod 90% u trajanju do 10 sekundi, što je zahtevalo asistiranu ventilaciju samoširećim balonom, taktilnu stimulaciju ili ma-nevar podizanja vilice.

Tokom izvođenja sedacije za MR, kod bolesni-ka je praćena saturacija hemoglobina kiseonikom (SpO2) neinvazivnom metodom, frekvencija disa-nja, prisustvo spontanih respiracija, a tokom cele procedure snimanja MR ordinirana je oksigeno-terapija preko obrazne maske (6 L/min). Brzina oporavka iz duboke sedacije, praćena je na osnovu Steward 9 skoring sistema (Tabela 2), pri čemu se zbir 6 definisao kao kraj vremena oporavka.

Tabela 2: Steward skoring sistem oporavka od duboke sedacije i anestezije9

SvestBudan 3Reaguje na verbalne stimuluse 2Reaguje na taktilne stimuluse 1Bez odgovora 0

Disajni putKašlje na komandu 2Održava prohodnim disajni put 1Zahteva pomoć (asistiranje) 0

Motorni odgovorPokreće ekstremitete svrsishodno 2Necelishodni pokreti 1Bez motorike 0

Dobijeni podaci prikazani su tabelarno i grafič-ki. Prosečne vrednosti su prikazane aritmetičkim sredinama, a disperzija standardnim devijacijama. Poređenje aritmetičkih sredina, kod varijabli ra-spoređenih po tipu normalnosti vršeno je anlizom varijanse, a kod varijabli kod kojih nije bilo nor-malnog rasporeda Fridmanovim testom. Statistič-ka obrada je rađena uz pomoć softverskog paketa SPSS (verzija 18) na nivou značajnosti p < 0,05.

Rezultati

Od ukupno 90 analizirane dece, 48 dece (53,3%) je bilo muškog pola, dok su 42 deteta (46,7%) žen-skog pola. Poređenjem starosti, telesne težine, kao i dužine procedure (MR snimanje) kod dece, koja su duboko sedirana ketaminom, propofolom ili kombinacijom ova dva anestetika, ne uočavaju se statistički značajne razlike (Tabela 3).

Tabela 3: Poređenje uzrasta, telesne težine kod dece i trajanja MR snimanja u odnosu na grupe ispitivanih bolesnika

Grupa 1 (ketamin)

X + SD

Grupa 2 (propofol)

X + SD

Grupa 3 (ketamin

+ propofol)X + SD

P vrednost

Uzrast (meseci)

32,84 + 21,27

33,97 + 23,17

33,85 + 23,29 ns

Telesna težina (kg)

16,95 + 9,27

18,73 + 10,65

17,27 + 8,45 ns

Dužina MRI procedure (min)

14,45 + 5,25

15,77 + 4,23

14,26 + 3,65 ns

ns-nesignifikantno

Poređenjem vremena od početka davanja ane-stetika do postizanja uslova za izvođenje MR sni-manja, uočava se da je najkraće vreme od početka davanja lekova do početka dijagnostičke procedu-re uočeno kod ketofol grupe (4,77 ± 0,61 min), sa statističkom značajnošću (p < 0,001) u odnosu na propofol grupu (6,47 ± 0,39 min) i ketamin grupu (5,23 ± 0,48 min). (Grafikon 1)

Najmanji broj ponavljanja anesetetika, tokom izvođenja anestezije, očekuje se kod ketofol grupe (3 puta), sa statističkom značajnošću (p ˂ 0,05) u odnosu na propofol grupu (10 puta) i ketofol gru-pu (4 puta).

224 SJAIT 2016/5-6

Najkraći period oporavka se očekuje kod bo-lesnika propofol grupe (15,93 ± 3,15 min), sa statističkom značajnošću (p < 0,001) u odnosu na ketofol grupu, gde je kombinovana primena dva anestetika (21,46 ± 3,28 min), kao i u odno-su na ketamin grupu (32,17 ± 5,73 min). (Gra-fikon 2)

Analizirajući ukupnu količinu datih anestetika po kilogramu telesne težine, uočava se da je zna-čajno veća količina anestetika data pri samostalnoj primeni ketamina (3,28 ± 0,67 mg/kg t.t.), odnosno propofola (2,35 ± 0,29 mg/kg t.t.) u odnosu na doze datih anestetika u vidu ketofola (0,82 ± 0,34 mg/kg t.t. za ketamin i 1,26 ± 0,37 mg/kg t.t. za propofol), sa statističkom značajnošću (p < 0,05). (Grafikon 3)

Upoređivanjem markera respiratorne depresi-je, uočava se da je smanjenje minutne ventilacije disanja i pad SpO2 ispod 90% u trajanju do 10 se-kundi prisutno kod 3 od 90 analiziranih bolesnika i to kod 2 bolesnika (6,7%) propofol grupe, kao i kod 1 bolesnika (3,3%) ketofol grupe, što je zahte-valo postupak oslobađanja gornjih disajnih puteva

i asistiranu ventilaciju samoširećim balonom. Kod 3 bolesnika (10%) propofol grupe došlo je do krat-kotrajnog smanjenja minutne frekvencije disanja ispod 8/min, što nije zahtevalo asistiranu ventila-ciju, već taktilnu stimulaciju i manevar podizanja vilice. Do pojave agitacije tokom buđenja došlo je kod 1 bolesnika (3,3%) propofol grupe. Nauzeja i povraćanje nisu uočeni ni u jednoj grupi ispitanika.

Grafikon 1. Vremena od početka davanja anestetika do postizanja uslova za izvođenje snimanja MRI.

Grafikon 2. Vreme od završetka snimanja MRI do oporavka bolesnika od duboke sedacije.

225

Diskusija

Obezbeđivanje duboke sedacije tokom snima-nja MR kod dece, uz istovremeno održanje stabil-nih hemodinamskih parametara, spontanog, ni na koji način asistiranog disanja i suficijentnog va-zdušnog puta može predstavljati veliki izazov. Ta-kođe, važno je postići brzo i potpuno buđenje po prestanku snimanja, nakon kojeg se dete otpušta kući. Kontinuirani monitoring, kao što je praćenje saturacije hemoglobina kiseonikom uz primenu opreme, koja je kompatibilna za rad u magnetnom polju i koja se odlikuje jasnim vizuelnim i adekvat-nim audio alarmima, smanjuje mogućnost nastan-ka neželjenih pojava10.

Veliki broj studija ispitivao je efikasnost poje-dinačne primene određenih anestetika11, što je dovelo do potrage za idealnim agensom za izvo-đenje proceduralne sedacije tokom snimanja MR. Idealan anestetik bi trebalo da bude bezbedan i efi-kasan, da ima odgovarajući farmakokinetski pro-fil koji omogućava brz početak sedacije, ali i brz oporavak. Pojedinačno primenjeni i ketamin i pro-pofol poseduju neka, ali ne i sva svojstva idealnog anestetika. Anestetici mogu biti kombinovani kako bi se povećala terapijska efikasnost i smanjili ne-željeni efekti. Administracija ketamina i propofola, pomešanih u istom špricu ili datih neposredno je-dan iza drugog (tehnika dva šprica), poznata kao ketofol, pokazala je efikasnost, kako u operacionoj sali, tako i u ambulantnim uslovima za izvođenje dijagnostičkih i terapijskih procedura. Najbitnija prednost ove kombinovane primene je smanjenje pojedinačnih doza propofola i ketamina za ostva-

rivanje sedacije, čime se smanjuje i toksičnost sva-kog anestetika ponaosob5. Tako se propofol karak-teriše brzim početkom i prestankom dejstva, kao i pouzdanim sedativnim efektima, ali zbog njegovih kardiorespiratornih depresornih efekata, teško je primenljiv kod određenih grupa bolesnika12. Zbog ovih osobina, i pored brzog početka delovanja, a usled opasnosti od prestanka disanja, bolus doze propofola trebalo bi postepeno da se povećavaju do ukupne doze, što značajno produžava vreme do početka snimanja. Ova pojava je evidentirana i u našoj studiji, gde je propofol grupa imala najdu-že vreme od početka davanja propofola do počet-ka procedure MR, kao i najveći broj ponovljenih doza propofola za održavanje anestezije. Najkraće vreme od početka davanja anestetika do početka snimanja MR je evidentirano kod ketofol grupe, sa najmanjim brojem ponovljenih doza anestetika. U studiji Kennedy i saradnika13, kombinacija ketami-na i midazolama značajno redukuje anksioznost i ima male depresorne efekte na respiratorni trakt, ali se u periodu oporavka uočava produženo traja-nje sedacije. U studiji Shankar i saradnika10, takođe je primećeno produženo vreme oporavka nakon primene ketamina u odnosu na propofol. Naša studija je pokazala slične rezultate, tj. da je potre-ban dvostruko duži vremenski period za komple-tan oporavak bolesnika nakon primene ketami-na (32,17 min) u odnosu na primenu propofola (15,93 min). U studiji da Silva i saradnika14, ketofol je pokazao bezbednost i efikasnost pri upotrebi, kao i brz oporavak bez kliničkih komplikacija. Me-đutim, ukoliko je udeo ketamina veći u odnosu na propofol, u rastvoru ketofola, očekuje se prolon-

Grafikon 3. Analiza ukupne količine datih anestetika u pojedinačnoj ili kombinovanoj varijanti.EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE

226 SJAIT 2016/5-6

girani period oporavka, što je u studiji Hashemi i saradnika15 potvrđeno. Smatra se da u ketofolu tre-ba da se primeni manja količina ketamina, kako bi se ovi neželjeni efekti smanjili. Takođe, primenom ketofola se značajno redukuje ukupna doza ane-stetika i ostvaruje se manji broj ponovljenih doza anestetika tokom MR snimanja, što je potvrđeno i našim istraživanjem. Utvrdili smo da je ukupna doza anestetika značajno redukovana (4 puta je re-dukovana doza ketamina, a 2 puta doza propofola), ukoliko je korišćena kombinacija 2 anestetika, ke-tamina i propofola, u odnosu na pojedinačnu pri-menu propofola ili ketamina. Propofol se pokazao efikasnim i u pogledu suzbijanja agitacije tokom buđenja, nakon primene drugih anestetika (pr. se-vofluran, ketamin)16. Primenom ketamina, kao efi-kasnog sedativa sa analgetskim svojstvima, mogu se javiti delirijum i agitacija pri buđenju. Kod oko 8,5% pedijatrijskih bolesnika, može se javiti povra-ćanje usled primene ketamina, obično u fazi buđe-nja17. Pojava agitacije u našoj studiji je evidentirana samo kod 1 bolesnika, gde je korišćen propofol za izvođenje duboke sedacije, što je u suprotnosti sa literaturnim podacima. U slučaju ovog bolesnika, agitacija se ne može objasniti primenom propofo-la, već postojanjem njegovog osnovnog neurolo-škog oboljenja. Kod ostalih analiziranih bolesnika nije bilio agitacije pri buđenju, kao ni mučnine i povraćanja. Za razliku od propofola, ketamin iza-ziva minimalnu kardiovaskularnu i respiratornu depresiju, održava protektivne reflekse disajnih puteva, kao i spontano disanje14. Takođe, u studi-ji Amornyotin i saradnika18, potvrdili su hemodi-namsku stablinost nakon primene ketofola, kao i male depresorne efekte na respiratorni sistem, što je evidentirano i u našoj studiji. Tako su respirator-na depresija, praćena padom saturacije hemoglo-bina kiseonikom ispod 90%, i primena asistirane ventilacije zapažene u manjem procentu kod dece koja su sedirana ketofolom u odnosu na propofol. Takođe, kod dece sedirane propofolom može se očekivati tranzitorni pad frekvencije disanja ispod 8/min, što nije zahtevalo asistiranu ventilaciju, već taktilnu stimulaciju i manevar podizanja vilice.

Zaključak

Efikasna i sigurna duboka sedacije tokom MR snimanja u dečijem uzrastu se najbolje ostvaruje istovremenom primenom ketamina i propofola –

ketofola u odnosu na pojedinačnu primenu keta-mina ili propofola. Sa primenom ketofola skraćuje se vremenski interval od početka davanja anaeste-tika do početka snimanja MR, smanjuje se broj po-novljenih doza i ukupna količina anestetika tokom izvođenja duboke sedacije, što je uticalo na pojavu manjeg broja neželjenih efekata anestetika.

Literatura

1. Schulte-Uentrop L, Goepfert MS. Anaesthesia or se-dation for MRI in children. Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23(4):513–7.

2. American Academy of Pediatrics, American Acade-my of Pediatric Dentistry, Charles J. Cote´, Stephen Wilson the Work Group on Sedation. Guidelines for monitoring and management of paediatric patients during and after sedation for diagnostic and therapeutic procedures: an update. Pedia-trics 2006; 118:2587–2602.

3. Arora S. Combining ketamine and propofol („keto-fol”) for emergency department procedural sedation and an-algesia: A review. West J Emerg Med 2008; 9:20–3.

4. Haeseler G, Zuzan O, Köhn G, Piepenbrock S, Leu-wer M. Anaesthesia with midazolam and S-(+)-ketamine in spontaneously breathing paediatric patients during magnetic resonance imaging. Paediatr Anaesth 2000; 10(5):513–9.

5. Willman EV, Andolfatto G. A prospective evaluation of „ketofol” (ketamine/propofol combination) for procedural sedation and analgesia in the emergency department. Ann Emerg Med 2007; 49:23–30.

6. Loh G, Dalen D. Low-dose ketamine in addition to propofol for procedural sedation and analgesia in the emer-gency department. Ann Pharmacother 2007; 41:485–92.

7. Andolfatto G, Abu-Laban RB, Zed PJ, Staniforth SM, Stackhouse S, Moadebi S, Willman E. Ketamine-propofol combination (ketofol) versus propofol alone for emergency department procedural sedation and analgesia: a randomi-zed double-blind trial. Ann Emerg Med 2012; 59(6):504–12.

8. Ramsay MA, Savege TM, Simpson BR. Controlled se-dation with alphaxolone-alphadolone. BMJ 1974; 22:656–659.

9. Steward DJ. A simplified scoring system for the post--operative recovery room. Can Anaesth Soc J 1975; 22:111–113.

10. Shankar VR. Sedating children for radiological pro-cedures: an intensivist’s perspective. Pediatr Radiol 2008; 38 Suppl 2:S213–7.

11. Dalal PG, Murray D, Cox T, McAllister J, Snider R. Sedation and anesthesia protocols used for magnetic reso-nance imaging studies in infants: provider and pharmacolo-gic considerations. Anesth Analg 2006; 103(4):863–8.

12. Thomas MC, Jenett-Reynek AM, Patanwala AE. Combination of ketamine and propofol versus either agent alone for procedural sedation in emergency department. Am J Health Syst Pharm 2011; 68(23):2248–56.

13. Kennedy RM, Porter FL, Miller JP, Jaffe DM. Compari-son of fentanyl/midazolam with ketamine/midazolam for pe-diatric orthopedic emergencies. Pediatrics 1998;102:956–63.

14. da Silva PS, de Aguiar VE, Waisberg DR, Passos RM, Park MV. Use of ketofol for procedural sedation and analge-

227

sia in children with hematological diseases. Pediatr Int 2011; 53(1):62–7.

15. Hashemi A, Ayatolahi V, Ghilian R, Ghadami Yazdi A, Fadavi N, Yadegar Y, et al. Ketofol for bone marrow aspi-ration and lumbar puncture in children with ALL. Iran J Ped Hematol Oncol 2011; 1:126–32.

16. Key KL, Rich C, De Cristofaro C, Collins S. Use of Propofol and Emergence Agitation in Children: A Literature review. AANA Journal 2010; 78(6):468–473

17. Tosun Z, Aksu R, Guler G, Esmaoglu A, Akin A, Aslan D, Boyaci A. Propofol-ketamine vs propofol-fentanyl for sedation during pediatric upper gastrointestinal endosco-py. Paediatr Anaesth 2007; 17(10):983–8.

18. Amornyotin S. Ketofol: A Combination of Keta-mine and Propofol. J Anesth Crit Care Open Access 2014; 1(5):00031.

EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE

228 SJAIT 2016/5-6

Summary

Introduction: Uncontrolled postoperative pain is a major problem for functional recovery after orthopedic surgery. There is evidence that following patient dischar-ge, moderate to severe pain is commonly reported early on and later in the postoperative period. The aim of the study was to analyze analgesic prescription habits at discharge of patients who went through surgery on the orthopedic de-partment. The second aim was to determine if there are any disparities in the prescribed analgesics, depending on whether the operation was elective or traumatic. Methods: We performed a retrospective study including all patients who underwent surgery at the Clinic for orthopaedic sur-gery and traumatology over a 6 month period. The study included 371 patients. We recorded demographic data, dis-charge diagnoses, types of surgery and pain medications prescribed for use at home. Results: 87.9% patients rece-

ived no analgesic prescriptions at all at hospital discharge. In the group of patients who have been recommended anal-gesics, analgesics were optionally prescribed in 3.5%, whilst NSAIDs were prescribed for 8.6% patients. No patients received paracetamol or opioid analgesics. There were no statistically significant differences in prescribed analgesics depending on whether the operation was elective or po-sttraumatic. Conclusion: Results of this study show that doctors in our clinical setting underestimate the importan-ce of the necessity to manage acute postoperative pain, es-pecially in terms of prescribing opioids when needed. These findings emphasize the need for further research, education and guidelines in this area, as well as better access to the use of opioids.

Key words: analgesia, orthopaedic surgery, postopera-tive pain

doi:10.5937/sjait1608227SISSN 2466-488X (Online)

Ori gi nal artic le

ANALGESIC PRESCRIBING FOR PATIENTS DISCHARGED FROM AN ORTHOPAEDIC DEPARTMENT

Analgesic prescribing for orthopaedic patients

Ivan Selaković 1, Emilija Dubljanin Raspopović 1,2, Sanja Tomanović Vujadinović 1,2, Goran Tulić 2,3, Darko Milo-vanović2,3, Marko Kadija2,3

1 Clinic for Physical Medicine and Rehabilitation, Clinical Center Serbia 2 School of Medicine, University of Belgrade

3 Clinic for Orthopaedic Surgery and Traumatology, Clinical Center Serbia

Introduction

Uncontrolled pain is a major impediment to po-stoperative functional recovery and is a persi-

stent problem worldwide 1,2,3. Regarding postopera-tive pain after elective orthopedic surgery, there is evidence that following patient discharge, moderate to severe pain is commonly reported early on 4,5,6 and later in the postoperative period 7,8. Chan at al. re-ported that for more than half of the participants in their study, the most painful period was during the first 2 weeks at home 9.

Despite the availability of evidence-based reports and guidelines 10,11 postoperative pain is recognized internationally as being under-managed 12,13,14.

Inadequate pain management results in a sig-nificant proportion of postoperative patients seek-ing help from their general practitioner following

hospital discharge 4,15. Although patients can easily obtain analgesia from their GPs, which are a suita-ble source for such prescriptions 16,17, studies have shown an overall hesitance of general practitioners prescribing analgesia due to heavy workloads and a lack of confidence in their capacity for analgesic management 18,19,20. This insufficient management of postoperative pain results in a number of negative effects on the community, including disrupted sleep patterns, longer recovery periods, and a general de-lay in return to normal work and function 21,22,23.

The first goal was to analyze analgesic prescrip-tion habits when discharging patients from the orthopedic department after surgery. The second goal was to determine if there are any disparities in the prescribed analgesics, depending on whether the operation was elective or traumatic.

Corresponding author: Ivan Selaković, Klinika za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KCS, Višegradska 26, 11000 Beograd, ivanselako-vic@gmail.com, 0658655568

230 SJAIT 2016/5-6

Methods

We performed a retrospective investigation in-cluding all patients that underwent surgery at the Clinic for orthopedic surgery and traumatology, Clinical Center of Serbia, over a 6 month peri-od (starting January 1, 2012 through to June 30, 2012). All information was gained by examining the discharge lists.

Measured Variables

We recorded patient demographics (age and gender). In addition to the selected discharge diag-noses and types of surgery, we recorded pain med-ications prescribed for use at home. Prescribed pain medications were placed in the following cat-egories: 1) no pain medication, 2) optionally pre-scribed pain medication, 3) prescribed pain med-ication (non-opioids (paracetamol, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)) or opioids). We divided surgery into two categories: (1) elective surgery and (2) posttraumatic surgery.

Data Analysis

We used descriptive statistics to describe the patient population, diagnoses, types of surgery and medications prescribed. We tested for asso-ciations between types of surgery and medication prescribed using the chi-square test.

Results

The study sample included 371 patients who met the eligibility criteria. The average age of our patients was 57.40 ±20.27 years; 162 (43.67%) were male and 209 (56.33%) were female. Elective sur-gery was performed in 128 (34.5%), while surgery following trauma was performed in 243 (65.5%) patients.

Table 1 shows pain medications prescribed to patients at discharge from the hospital. 326 (87.9%) patients received no analgesic prescriptions at all at hospital discharge. In the group of patients who have been recommended analgesics, optionally prescribed analgesics were prescribed in 13 pa-tients (3.5%), whilst doctors prescribed NSAIDs for 32 (8.6%) patients. No patients received par-acetamol or opioid analgesic prescriptions in our study group.Table 1. Analgesic prescribing at discharge

Analgesic prescription at discharge Number (%)

No pain medication 326 (87.9%)

Optional 13 (3.5%)

Paracetamol 0 (0%)

NSAIDs 32 (8.6%)

Opioids 0 (0%)

Table 2 reveals analgesic prescribing patterns based on type of surgery. The great majority of patients who underwent surgery received no pain medication prescriptions at discharge, while a small proportion of patients in each group received NSAIDs at discharge. There were no statistically significant differences in analgesics prescription habits depending on whether the operation was elective or posttraumatic.

Discussion

In this study we focused on the habits of or-thopedic surgeons regarding analgesics prescrip-tion upon discharge from the acute setting. To the best of our knowledge, there is a limited amount of studies that investigate analgesic prescription habits for discharged patients following orthope-dic surgery 24,25.

Table 2. Analgesic prescribing at discharge home by type of surgery

Type of surgery Analgesic prescribing at discharge p

No pain medication Optional NSAIDs

Elective 115 (89.9%) 3 (2.3%) 10 (7.8%) >0.05

Posttraumatic 211 (86.8%) 10 (4.1%) 22 (9.1%) >0.05

∑ 326 (87.9%) 13 (3.5%) 32 (8.6%)

231ANALGESIC PRESCRIBING FOR PATIENTS DISCHARGED FROM AN ORTHOPAEDIC DEPARTMENT

For the majority of discharged patients in our study (87.9%) analgesics were not prescribed. Among patients who have been prescribed analge-sic therapy none were prescribed opioids and par-acetamol. NSAIDs were prescribed to 8.6 %, while analgesics were optionally prescribed to 3.5% of the patients. In addition, we found no differences in prescribing habits depending on the type of sur-gery that was performed.

Our results clearly reveal that there is no hab-it of prescribing analgesics by our orthopedists at the time of discharge. Analgesic prescription rates vary according to different studies 9,24,26, but gener-ally all of them reported higher rates of prescribed analgesics as well as higher opioid prescription rates24,25,27. None of the patients in our study were prescribed an opioid, whereas other studies have shown that among patients who received analge-sics opioids were the most commonly prescribed class of pain medication9,28. Aslam at al. reported that even in developing countries many used opi-oids in treating pain. According to a study done on 1.000 patients in a tertiary health institution in Pakistan paracetamol was the most frequently prescribed analgesic (34%) followed by NSAIDs (30.6%), opioids (26.3%) and aspirin (17.5%)26. Pe-track at al. reported that among 120 adult patients with long bone fractures 85% received a discharge analgesic prescription, including 64% who received an opioid 24. A further study of 166 adults with ex-tremity fractures reported a significantly lower rate of analgesic prescription (28%) compared to previ-ously mentioned studies, including a lower rate of opioid prescriptions (17%) 27.

Insufficient analgesic prescription can be ex-plained in different ways. First, it might be a con-sequence of lack of awareness of importance of adequate pain managment. Travis et al. also be-lieve that pain management takes low priority in many developing countries 29. Second, there may be a lack of knowledge about how to effectively and safely manage postoperative pain. Inadequate and spare analgesic prescription might be a conse-quence of lack of postoperative pain management guidelines 30. Also, due to potential adverse side effects of NSAIDs, it is possible that OTC medica-tions were occasionally recommended, rather than prescribed.

It is evident from our results that orthopedic physicians in our setting fear prescribing opioids.

Despite their recognized effectiveness, opioids are often not freely available because of restrictive laws based on fear of misuse and abuse. According to literature, these excessive regulations are the major barrier to adequate acute pain control in develop-ing countries 31. In the last decade the Internation-al Narcotics Control Board (INCB) has published data showing that the developed world accounts for 87% of global opioid consumption, whereas the de-veloping countries (where four-fifths of the world’s population resides) account for only 13% of glob-al opioid consumption.32 Furthermore, the price might be one of the reasons for low prescribing rates. Opioid drugs are up to 10 times more expen-sive in the developing world than in the developed world 33.

Our study has some limitations. Since the inves-tigation was conducted in a single academic insti-tution, the results may not be applicable to all prac-tice settings. Results of this study raise the question whether doctors in our clinical setting are aware of the importance of writing specific analgesics and emphasize the need for further research, educa-tion and guidelines in this area. We must provide better access to potent analgesic drugs through amendment of restrictive laws and change barriers that result from lack of education regarding pain and pain medications. Educational initiatives are needed to address misconceptions about opioids among health care workers and the general public.

References

1. Morrison RS, Meier DE, Fischberg D, et al. Impro-ving the management of pain in hospitalized adults. Arc In-ternal Med 2006;166(9):1033–9.

2. Goldberg GR, Morrison RS. Pain management in ho-spitalized cancer patients: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25(13):1792–1801

3. Max MB. How to move pain and symptom research from the margin to the mainstream. J Pain 2003;4(7):355–60.

4. Stockdale A, Bellman M.  An audit of post-operati-ve pain and nausea in day case surgery. Eur J Anaesthesiol 1998;15(3):271-4.

5. Rawal N, Hylander J, Nydahl PA, Olofsson I, Gupta A. Survey of postoperative analgesia following ambulato-ry surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41(8):1017-22.

6. McGrath B, Elgendy H, Chung F, et al. Thirty percent of patients have moderate to severe pain 24 hours after am-bulatory surgery: A survey of 5.703 patients. Can J Anaesth 2004;51(9): 886–91.

7. Segerdahl M, Warren-Stomberg M, Rawal N, Brat-twall M, Jakobsson J. Clinical practice and routines for day

232 SJAIT 2016/5-6

surgery in Sweden: results from a nation-wide survey. Acta Anaesthesiol Scand 2008;52(1):117–24.

8. Gramke HF, de Rijke JM, van Kleef M, et al. The pre-valence of postoperative pain in a cross-sectional group of patients after day-case surgery in a university hospital. Clin J Pain 2007;23(6):543–8.

9. Chan EY, Blyth FM, Nairn L, Fransen M. Acute post-operative pain following hospital discharge after total knee arthroplasty. Osteoarthritis Cartilage 2013;21(9): 1257-63.

10. Macintyre PE, Schug SA, Scott DA, et al. Acute Pain Management: Scientific Evidence. 3rd edition. Melbourne: Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine; 2010.

11. American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Practice guidelines for acute pain management in the perioperative setting: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Anesthesiology 2004;100(6):1573– 81.

12. Benhamou D, Berti M, Brodner G, et al. Postopera-tive Analgesic Therapy Observational Survey (PATHOS): a practice pattern study in 7 central/southern European coun-tries. Pain 2008;136(1–2):134–41

13. Rawal N, Allvin R: Acute pain services in Europe: a 17-nation survey of 105 hospitals. The EuroPain Acute Pain Working Party. Eur J Anaesthesiol 1998;15(3): 354–63.

14. Apfelbaum JL, Chen C, Mehta SS, Gan TJ. Postoper-ative pain experience: results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged.  Anesth Analg 2003;97(2):534–40.

15. McCormack TT, Collier JA, Abel PD, Collins CD, Ritchie WN. Attitudes to follow-up after uncomplicated sur-gery--hospital out-patients or general practitioner?  Health Trends 1984;16(2):46–7.

16. Rao SS, Cherukuri M. Management of hip fracture: the family physician’s role. Am Fam Physician 2006;73(12): 2195–200.

17. Carpenter RL. Optimizing postoperative pain man-agement. Am Fam Physician 1997;56(3):835-44.

18. Harle D, Ilyas S, Darrah C, Tucker K, Donell S. Com-munity-based orthopaedic follow-up. Is it what doctors and patients want? Ann R Coll Surg Engl 2009; 91(1): 66-70.

19. Bailey J, Roland M, Roberts C. Is follow up by spe-cialists routinely needed after elective surgery? A controlled trial. J Epidemiol Community Health 1999;53(2): 118–24.

20.  Florey CV, Yule B, Fogg A, Napier A, Orbell S, Cus-chieri A. A randomized trial of immediate discharge of sur-

gical patients to general practice. J Public Health Med 1994; 16(4):455–64.

21. VanDenKerkhof EG, Hopman WM, Towheed T, et al. Pain, health-related quality of life and health care utili-zation after inpatient surgery: a pilot study. Pain Res Manag 2006;11(1):41–7.

22. Pavlin DJ, Chen C, Penaloza DA, Polissar NL, Buck-ley FP. Pain as a factor complicating recovery and discharge after ambulatory surgery. Anesth Analg 2002; 95(3): 627–34.

23. Strassels SA, Chen C, Carr DB. Postoperative anal-gesia: economics, resource use, and patient satisfaction in an urban teaching hospital. Anesth Analg 2002;94(1): 130–7.

24. Petrack EM, Christopher NC, Kriwinsky J. Pain man-agement in the emergency department: Patterns of analgesic utilization. Pediatrics 1997;99(5):711–4.

25. Selbst SM, Clark M. Analgesic use in the emergency department. Ann Emerg Med 1990; 19(9):1010–3.

26. Aslam N, Shoaib MH, Bushra R. Analgesic Prescrib-ing In Developing Countries. Jordan Journal of Pharmaceu-tical Sciences 2010;3(2):137-43.

27. Ngai B, Ducharme J. Documented use of analgesics in the emergency department and upon release of patients with extremity fractures. Acad Emerg Med 1997; 4(12): 1176-8.

28. Terrell KM, Hui SL, Castelluccio P, et al. Analgesic Prescribing for Patients Who Are Discharged from an Emer-gency Department. Pain Med 2010; 11(7):1072–7.

29. Travis P, Bennett S, Haines A, Pang T, Bhutta Z, Hy-der AA, et al. Overcoming health-systems constraints to achieve the Millennium Development Goals. Lancet 2004; 364(9437): 900–6.

30. Size M,  Soyannwo OA,  Justins DM.  Pain manage-ment in developing countries. Anaesthesia 2007; 62 Suppl 1: 38–43.

31. Rajagopal MR, Joranson DE, Gilson AM. Medical use, misuse, and diversion of opioids in India. Lancet 2001; 358(9276): 139-43.

32. International Narcotics Control Board. Report of the International Narcotics Control Board for 2006. New York: Unated Nations 2007. Available from: http://www.incb.org/documents/Publications/AnnualReports/AR2006/AR_06_English.pdf

33. De Lima L, Sweeney C, Palmer JL, Bruera E. Potent analgesics are more expensive for patients in developing countries: a comparative study. J Pain Palliat Care Pharma-cother 2004; 18(1):59–70.

Sažetak

Uvod: Subjektivna procena neuromuskularnog bloka (NMB) fokusirana na nekim kliničkim znacima, kao što su vizuelna i taktilna procena, može biti veoma teška i sprovedena samo nad budnim pacijentima. Stoga se čini da bi upotreba objektivnog monitoringa NMB trebalo da postane sastavni deo anesteziološke opreme. Cilj rada: Cilj istraživanja je bio da se utvrdi da li se primenom akcelero-miografije, korišći metodu posttetaničkog broja (PTC) za monitoring NMB, stvaraju bolji uslovi za hirurški rad u od-nosu na subjektivni, klinički monitoring NMB. Materijal i metode: Ova randomizirana klinička studija uključivala je 40 pacijenata, operisanih na Klinici za opštu hirurgiju Kliničkog centra u Nišu. Pacijenti su podeljeni u dve gru-pe od po 20 pacijenata (n = 20). Kod pacijena prve grupe (ESMkon), u svim fazama anestezijskog toka, primenjivan je subjektivni, klinički monitoring NMB, dok je kod paci-jenta u drugoj grupi (ESMptc) korišćen akceleromiografski monitoring baziran na korišćenju metode posttetaničkog broja (TOF Watch® S) u različitim fazama NMB. Uslovi su kvalitativno gradirani kao prihvatljivi i neprihvatljivi, kao i izuzetni, zadovoljavajući i otežani, i međusobno upore-đivani između ispitivanih grupa. Statistička značajnost je procenjivana Fisher-ovim egzaktnim testom i uzimana za p < 0,05. Rezultati: Od ukupnog broja ispitanika, kod njih 8 (20%) hirurški uslovi u trenutku dodavanja relaksanta ocenjeni su kao klinički neprihvatljivi, za razliku od ESMptc grupe u kojoj nema neprihvatljivih uslova (p < 0,01). Broj hirurških uslova ocenjenih kao loši u ESMkon zauzima 8 od 20, za razliku od ESMptc grupe u kojoj loših uslova nije bilo, dok je izuzetnih bilo 17 od 20 (p < 0,001). Zaključak: Stepen hirurške relaksacije se bolje obezbeđuje monitorin-

Summary

Introduction: Subjective estimation of neuromuscular block (NMB), focused on clinical signs such as visual and tactile estimation, can be very difficult and conducted only on awake patients. Hence, it seems that usage of NMB`s objective monitoring should become a component of anae-stesiological equipment. Objective: The objective was to esta-blish whether application of acceleromyography using the post-tetanic number method (PTC) for NMB`s monitoring creates better conditions for surgical work in comparison to subjective, clinical monitoring of NMB. Materials and met-hods: This randomized clinical study included 40 patients, operated in the General surgery clinic of Clinical center in Nis. Patients were divided into 2 groups consisting of 20 pa-tients each (n=20). Subjective, clinical monitoring of NMB was used on patients in the first group (ESMkon) in all phases of anaesthesiological flow, while PTC mode (TOF Watch® S) based acceleromyographical monitoring in different phases of NMB was used on the patients in the second group (ESMptc). The conditions were qualitatively graded as acceptable and non acceptable, as well as exceptional, satisfying and diffi-cult, and they were mutually compared between examined groups. Statistical significance is estimated with Fisher`s exa-ct test and taken as p<0.05. Results: Surgical conditions were marked as clinically unacceptable in the moment of adding relaxant in 8 (20%) out of total number of examinees, unlike ESMptc group which did not have unacceptable conditions (p<0.01). The number of bad marked surgical conditions in ESMkon takes 8 out of 20, unlike ESMptc group which did not have bad marked conditions, but on the other hand it had 17 out of 20 marked as exceptional (p<0.001). Conclusion: The degree of surgical relaxation is better secured by NMB

doi:10.5937/sjait1608231JISSN 2466-488X (Online)

Originalni rad Ori gi nal artic le

ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET HIRURŠKIH USLOVA (značaj monitoringa neuromuskularnog bloka na kvalitet hirurških uslova)

Radmilo Janković1,2, Aleksandar Nikolić2, Anita Vuković2, Milena Stojanović2, Danica Marković2, Vesna Dinić2

1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 2 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar Niš, Niš, Srbija

EXAMINING INFLUENCES OF NEUROMUSCULAR BLOCK POST TETANIC MONITORING TECHNIQUE ON THE QUALITY OF SURGICAL CONDITIONS (neuromuscular block and quality of surgical conditions)

Radmilo Janković1,2, Aleksandar Nikolić2, Anita Vuković2, Milena Stojanović2, Danica Marković2, Vesna Dinić2

1 School of Medicine, University of Niš, Niš, Serbia 2 Center for anesthesiology and resuscitation, Clinical centre of Niš, Niš, Serbia

Corresponding author: Aleksandar N. Nikolić, Pasi Poljana, Osme srpske brigade br. 6, 18000 Niš, Srbija, Telephone: 065/ 277-88-47, E-mail: draleksandarnikolic@hotmail.com

Autor za korespondenciju: Aleksandar N. Nikolić, Pasi Poljana, Ul. Osme srpske brigade br. 6, 18000 Niš, Srbija, Telefon: 065/ 277-88-47, E-mail: draleksandarnikolic@hotmail.com

234 SJAIT 2016/5-6

Uvod

Desetine miliona ljudi širom sveta svakodnev-no se operiše u uslovima opšte anestezije. Za

postizanje amnezije, hipnoze, analgezije, hemo-dinamske stabilnosti i nepokretljivosti pacijenta tokom hirurške intervencije, danas su u upotrebi različita farmakološka sredstva1. Duboka anestezi-ja obezbeđuje sve ove uslove2,3, ali je za postizanje adekvatne imobilnosti sa manjom dozom anesteti-ka potrebno koristiti mišićne relaksante. Ovi lekovi blokiraju transmisiju nervnog impulsa sa nervnog na mišićno vlakno. Više od 400 miliona ljudi ši-rom sveta dobije mišićne relaksante godišnje, bilo u operacionoj sali za postizanje adekvatnih uslova za hirurški rad, bilo u jedinicama intenzivnog le-čenja za omogućavanje mehaničke ventilacije pa-cijenata4. Mišićni relaksanti se, takođe, koriste pre laringoskopija i endotrahealne intubacije, kako bi se obezbedili što bolji uslovi za ovu proceduru i smanjila mogućnost nastanka komplikacija5.

Ponavljana upotreba mišićnih relaksanata za vreme operacije, naročito u velikim doza-ma, može biti povezana sa različitim neželjenim efektima i može predstavljati veliki problem ane-steziologu6. Subjektivna procena neuromišićnog bloka fokusirana na nekim kliničkim znacima, kao što su vizuelna i taktilna procena, može biti veoma teška i sprovedena samo nad budnim pa-cijentima. Zbog ovih razloga se pre 50-ak godina počelo sa upotrebom perifernog nervnog stimu-latora, koji predstavlja jednu vrstu objektivnog monitoring neuromišićnog bloka. Međutim, prema današnjim podacima, veoma mali broj anesteziologa koristi ovaj aparat u svakodnev-nom kliničkom radu. Zbog više nego očiglednih razloga, čini se da upotreba objektivnog moni-toringa neuromuskularnog bloka (NMB) treba da postane sastavni deo anesteziološke opreme5.

Idealni PNS mora da poseduje mogućnosti za isporučivanje različitih modova stimulacije, kao što su: pojedinačna stimulacija (ST) – niz od če-

tiri uzastopnih draži (TOF), tetanička stimula-cija i određivanje posttetaničkog broja (PTC) i dupla rafalna paljba (DBS). Upotreba perifernog nervnog stimulatora je jako bitna na početku i na kraju operacije, radi olakšanja laringoskopije i intubacije i procene adekvatnog vremena za re-verziju neuromišićnog bloka. Međutim, ne ma-nje značajna je i njegova primena tokom same hirurške intervencije, kako za olakšanje meha-ničke ventilacije pacijenta, tako i za smanjenje potrošnje drugih vrsta lekova i obezbeđenje ade-kvatnih hirurških uslova za rad.

Ovaj vid monitoringa nalazi naročitu upo-trebu za postizanje duboke mišićne relaksacije i to onda kada ne postoji ni jedan odgovor na TOF stimulacioni mod. Osnova ovog moda leži u tome da produžena visokofrekventna stimula-cija u trajanju od nekoliko sekundi može da po-jača neuromišićnu transmisiju i nakon prekida stimulacije. Ovaj fenomen se naziva posttetanič-na facilitacija. Ovaj mod stimulacije može da se koristi kako za predviđanje pojave prvog odgo-vora na TOF, tako i za određivanje doze lekova koji se koriste u reverziji neuromišićnog bloka7,8.

Primarna uloga intraoperativnog monitoringa neuromišićnog bloka je obezbeđivanje adekvat-nih hirurških uslova. Adekvatna dubina bloka je jako varijabilna i zavisi od mnogih faktora, kao što su vrsta i stadijum operativnog zahvata, indi-vidualne osobine pacijenta i hirurga, kao i vrsta anestezije. Blok ne treba da bude dublji nego što je potrebno, naročito za operacije u donjem delu stomaka6. Stoga se upotreba perifernog nervnog stimulatora čini više nego opravdana, onda kada je potrebna mišićna relaksacija i kada se upotre-bljavaju mišićni relaksanti.

Cilj rada

Cilj istraživanja je bio da se utvrdi da li se pri-me nom akceleromiografije, koristeći metodu post-te taničkog broja (PTC) za monitoring NMB, stva-

gom NMB uz primenu akceleromiografa, koristeći metod postetaničkog broja u poređenju sa monitoringom koji se zasniva na subjektivnoj proceni od strane anesteziologa i hirurga. Najveći broj izuzetnih hirurških uslova je bio pri-sutan u ESMptc grupi, za razliku od loših hirurških uslova koji su bili zastupljeni isključivo u ESMkon grupi.

Ključne reči: monitoring; akceleromiografija; neuro-muskularni blok; hirurški uslovi

monitoring by using PTC mode based acceleromyograph in comparison with anaesthesiologist`s and surgeon`s subjecti-ve estimation based monitoring. The greatest number of ex-ceptional surgical conditions was available in ESMptc group, unlike bad surgical conditions which were based in ESMkon group exclusively.

Key words: monitoring; acceleromyography; neuro-muscular block; surgical conditions;

235ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET

raju bolji uslovi za hirurški rad u odnosu na su-bjektivni, klinički monitoring NMB.

Materijal i metode

Ova randomizirana klinička studija uključivala je 40 pacijenata, operisanih na Klinici za opštu hi-rurgiju Kliničkog centra u Nišu. Prethodno su pa-cijenti kompjuterskom metodom randomizirani u dve grupe od po 20 pacijenata (n = 20). Kod pacije-nata prve grupe u svim fazama anestezijskog toka primenjivan je subjektivni, klinički monitoring NMB. Ova grupa je, s obzirom na to da je taj način monitoringa NMB široko prihvaćen u svakodnev-noj kliničkoj praksi, predstavljala i kontrolnu gru-pu (ESMkon, n = 20), dok je kod pacijenta u dru-goj grupi korišćen akceleromiografski monitoring baziran na različitim stimulacionim modovima u različitim fazama NMB (ESMptc n = 20).

U studiju su bili uključeni pacijenti podvrgnuti elektivnom hirurškom tretmanu: hroničnog kal-kuloznog holecistita, kilom prednjeg trbušnog zida i apendicita. Razlog ovakvog odabira hirurške teh-nike leži u tome što ovi hirurški zahvati zahtevaju inciziju prednjeg trbušnog zida, te je kod njih bilo lakše poređenje uticaja relaksacije muskulature na kvalitet operativnih uslova.

Kod svih njih je prethodnim kliničkim, biohe-mijskim i radiološkim ispitivanjima zaključeno da se nalaze u dobrom opštem stanju, odnosno da priroda njihove bolesti ne može bitnije uticati na objektivnost dobijenih rezultata (status ASA I i ASA II). Kriterijumi za uključivanje pacijenata u studiju bazirani su na preporukama “Vodiča dobre kliničke prakse u farmakodinamskim istraživa-njima mišićnih relaksanata – GCRP”, donetih na drugoj konsenzus konferenciji u Stokholmu, 2005 godine9. Ti kriterijumi su bili sledeći: uzrast (paci-jenti stariji od 18 god. i mlađi od 65 godina); pol (podjednaka distribucija po polu); težina (računa-ta prema BMI (body mass index), između 18,5 i 24,9); klinički status (ASA I i ASA II). Kriterijumi po kojima su pacijenti bili isključeni iz studije bili su: koegzistirajuće prisustvo manifestnog ili la-tentnog neuromišićnog oboljenja; koegzistirajuće prisustvo maligne bolesti; hepatična ili renalna in-suficijencija bilo kog stepena; uporedno uzimanje: preparata Ca2+, Mg2+, aminoglikozidnih antibioti-ka, kortikosteroida.

Anestezijski protokol pacijenata uključenih u studiju bio je standardizovan i uniforman, takođe, prema preporukama GCRP. Trideset minuta pre ulaska u operacionu salu, svi pacijenti su za pre-medikaciju dobijali anksiolitik benzodiazepinske grupe – midazolam i.m. u dozi od 0,1 mg/kg.

Nakon indukcije započinjalo se sa monitorin-gom NMB. Neposredno nakon kalibracije aparata za NMB monitoring i podešavanja supramaksi-malnog stimulusa, svim pacijentima je ordiniram nedepolarizirajući mišićni relaksant rokuroni-jum-bromid u intubacionoj dozi od 0,6 mg/kg, i.v. bolusom, tokom 5 sekundi, sa ciljem da olakša endotrahealnu intubaciju i omogući hiruršku re-laksaciju.

Anestezija je kod svih pacijenata održavana to-talnom intravenskom anestezijom propofol-remi-fentanil. Intravenska infuzija propofola modelira-na je prema TCI (target controlled infusion) reži-mu, sa aproksimacijom ciljnih vrednosti propofola u plazmi od 4 μg/ml. Doze remifentanila kretale su se u opsegu od 0,1 μg/kg/min do 0,3 μg/kg/min u zavisnosti od hemodinamskog odgovora na hirur-šku stimulaciju. Pacijenti su mehanički ventilira-ni intermitentnim pozitivnim pritiskom, smešom 50% azot-oksidula u kiseoniku, s ciljem održavanja normokapnije. U slučajevima laparaskopskih pro-cedura, umesto azot-oksidula je korišćen vazduh, što prema današnjim stavovima i preporukama GCRP ne može bitnije uticati na rezultate istra-živanja. Zbog poznatog potencirajućeg efekta na trajanje NMB, u istraživanju nisu korišćeni vola-tilni anestetici, kao ni medikamenti koji pokazuju određeni uticaj na trajanje NMB (kortikosteroidi, aminoglikozidi, preparati Mg++ i Ca++, antagonisti Ca kanala).

Hirurška relaksacija održavana je intermitent-nim dodavanjem rokuronijum-bromida u dozi od 0,15 mg/kg. Vreme dodavanja dodatne doze relak-santa zavisilo je od vrste korišćenog monitoringa NMB.

Za reverziju neuromuskularnog bloka korišćen je neostigmin, reverzibilni inhibitor acetilholine-steraze u dozi od 0,05 mg/kg. Sa ciljem da antago-nizuje neželjene muskarinske efekte neostigmina, na 30 s pre neostigmina, ordiniram je antiholiner-gik atropin-sulfat u dozi od 0,015 mg/kg.

Tokom istraživanja, kod pacijenta svih ispitiva-nih grupa sprovođen je objektivni monitoring ste-pena neuromuskularnog bloka korišćenjem akce-

236 SJAIT 2016/5-6

leromiografske tehnike i to stimulisanjem n. ulna-risa i merenjem odgovora m. adductor pollicisa. U te svrhe korišćen je najsavremeniji periferni nervni stimulator – akceleromigraf TOF Watch® S (Orga-non Tehnika LTD, Dublin, Ireland). Ovaj aparat se zbog svoje portabilnosti preporučuje kao idealni PNS. TOF Watch® S je podesan za kontinuirano, ali i intermitentno praćenje neuromuskularnog bloka. Osposobljen je za isporučivanje kompletnog spektra stimulacionih modova, uključujući: poje-dinačnu supramaksimalnu stimulaciju (ST), TOF, tetaničku stimulaciju (TET), PTC i duplu rafalnu paljbu (DBS). Konstantni strujni impuls omoguća-va uporedivu stimulaciju, bez obzira na otpor kože, dok jednostavna i precizna kalibracija omogućava beleženje komparabilnog kontrolnog odgovora.

Za precizno i uniformno praćenje stanja NMB, tokom istraživanja je sprovedena procedura pre-ma preporukama GCRP9, koja je podrazumevala: pripremu kože i poziciju stimulacionih elektroda; pozicioniranje transdjusera; fabrička podešavanja aparata; kalibraciju aparata, uspostavljanje supra-maksimalnog stimulusa i stabilizaciju odgovora.

Ispitivanje uticaja tehnike monitoringa NMB na kvalitet hirurških uslova baziralo se na subjek-tivnoj proceni hirurškog tima o stepenu relaksacije muskulature prednjeg trbušnog zida. U trenutku dodavanja dodatne doze relaksanta, hirurški tim procenjivao je kvalitet uslova za hirurški rad bazi-ran na stepenu relaksacije hirurškog polja. Uslovi su kvalitativno gradirani kao: izuzetni, zadovolja-vajući i otežani (Tabela 1) i međusobno su upore-đivani između ispitivanih grupa.

Statistička obrada podrazumevala je primenu soft vera Jandel SigmaStat version 2. Za poređenje dobijenih podataka po grupama korišćen je Fisher exact test. Vrednosti p < 0,05 uzimane su kao gra-nica statističke značajnosti.

Rezultati

U trenutku dodavanja prve dodatne doze relak-santa, hirurški tim subjektivno je procenjivao kva-litet hirurških uslova na osnovu unapred određe-nih kriterijuma za svakog pojedinačnog ispitanika. Od ukupnog broja ispitanika, kod njih 8 (20%) hi-rurški uslovi u trenutku dodavanja relaksanta oce-njeni su kao klinički neprihvatljivi (Grafi kon 1).

Grafi kon 1: Udeo klinički neprihvatljivih hirurških uslova u ukupnom broju ispitanika

Od ukupno 8 pacijenta, kod kojih su hirurški uslovi u trenutku dodavanja dodatne doze relak-sanata ocenjeni kao neprihvatljivi, svih 8 (100%) bilo je iz ESMkon grupe, a nijedan u ESMptc grupi. Da bi se ispitala statistička značajnost među gru-pama, primenjivan je Fišerov egzaktni test. On je

pokazao značajan uticaj ispitivanih grupa na kvali-tet hirurških uslova (p < 0,01).

Broj hirurških uslova ocenjenih kao loši u ESM-kon bilo je 8 od 20, za razliku od ESMptc grupe u ko-joj loših uslova nije bilo, dok je izuzetnih bilo 17 od 20. Da bi se ispitala statistička značajnost među grupama primenjivan je Fišerov egzaktni test. On

Tabela 1: Parametri subjektivne procene kvaliteta hirurških uslova

Hirurški usloviKlinički prihvatljivi Klinički neprihvatljivi

Izuzetni Zadovoljavajući Otežani

Subjektivna procenaNema zatezanja abdominalne

muskulature, hirurška eksploracija neometana

Postoji blaga tenzija abdominalnog zida, ali bez

uticaja na hirurški rad

Hirurška relaksacija neodgovarajuća, operativni

uslovi znatno otežani

237

je pokazao značajan uticaj ispitivane grupe na kva-litet uslova za izvođenje operacije (p < 0,01).

Diskusija

Pronalaskom kurare mišićni relaksanti polako ulaze u svakodnevnu upotrebu u operacionim sa-lama, onda kada je potrebno obezbediti imobiliza-ciju pacijenata i omogućiti adekvatan hirurški rad. Sukcinilholin, jedini depolarišući i do sada najče-šće primenjivani mišićnih relaksant, polako biva istisnut iz upotrebe i zamenjen novijim, nedepola-rišućim, kratkodelujućim relaksantima, koji obez-beđuju brzi nastup dejstva i brzi povratak motorne snage pacijenta nakon operacije.

Kako upotreba mišićnih relaksanata može biti praćena različitim neželjenim efektima, rezidual-nom paralizom i neočekivanom postoperativnom intubacijom, anesteziolozi koriste dva načina za kontrolu ovih neželjenih efekata. Jedan od njih je upotreba objektivnog monitoringa neuromišićnog bloka tokom operacije, kako bi se stekao uvod u dubinu mišićne relaksacije, a drugi je upotreba antiholinesteraznih lekova za postizanje reverzije neuromišićnog bloka.

Noviji, kratkodelujući nedepolarišući relaksanti pružaju mogućnost praćenja stepena neuromišićnog

bloka upotrebom perifernog nervnog stimulatora sa različitim modovima stimulacije. Neki od njih su

posttetanička kontrakcija i određivanje posttetanič-nog broja i niz od četiri uzastopnih draži. Pokazano je da postoji jasna povezanost između posttetanič-nog broja i prvog odgovora na TOF, tokom oporav-ka od intenzivnog neuromišićnog bloka izazvanog nedepolarišućim mišićnim relaksantima .7

Rokuronijum je noviji, steroidni, nedepolarišu-ći mišićni relaksant, čijom se primenom adekvatni intubacioni uslovi stiču za 45–60 sekundi, ukoliko se primenjuje u dozi 0,6–0,9 mg/kg.10

Za vreme intenzivnog NMB, kontrolisanog me-todom posttetaničkog broja (PTC), pokretljivost glasnica i dijafragme često može biti prvi znak oporavka od NMB, dok se porast pritiska u disaj-nim putevima javlja kasnije. Sa druge strane, stu-dija Puura i saradnika11 je pokazala suprotno, prvo je zabeležen porast pritiska u disajnim putevima, pre bilo koje vidljive mišićne aktivnosti. Stoga po-red upotrebe PTC, dodatne informacije o stepenu oporavka od NMB kliničari mogu dobiti posma-tranjem i registrovanjem minimalnih pokreta la-ringealnih mišića i abdominalne muskulature.

Aktivacija određenih grupa mišića, uključujući i dijafragmu, može značajno da kompromituje hi-

Tabela 2: Povezanost ispitivanih grupa sa kvalitetom hirurških uslova

GRUPA Ω Hirurški uslovi Ukupnoneprihvatljivi prihvatljivi*

ESMkon 8 12 20

ESMptc 0 20 20

Ukupno 8 32 40

*Statistička značajnost ispitivanih grupa prema hirurškim uslovima, Fisher exact test (p < 0,01)

Tabela 3: Povezanost ispitivanih grupa sa kvalitetom hirurških uslova dodatno defi nisanih

GRUPA Ω Hirurški uslovi Ukupnoizuzetni dobri* loši*

ESMkon 2 10 8 20

ESMptc 17 3 0 20

Ukupno 19 13 8 40

Statistička značajnost ispitivanih grupa prema hirurškim uslovima, Fisher exact test (p < 0,001)* u poređenju sa izuzetnim hirurškim uslovima, srazmera opservacija u različitim kategorijama, koja defi niše tabelu nepre-

dviđenih situacija, značajno je drugačija nego što je očekivano od nasumičnih događaja (P < 0,.001).* poređenje dobrih i loših uslova, srazmera opservacija u različitim kategorijama, koja defi niše tabelu nepredviđenih situa-

cija, značajno je drugačija nego što je očekivano od nasumičnih događaja (P = 0,257)

ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET

238 SJAIT 2016/5-6

rurški rad i tok hirurške intervencije12. Smatra se da blok nastaje brže u mišićima larinksa u odnosu na m. adductor pollicis13, dok dijafragma pokazuje određeni stepen rezistentnosti zahtevajući 1,8 puta veću koncentraciju relaksanta za postizanje ade-kvatne relaksacije14. Kako je dijafragma relativno rezistentna na mišićne relaksante, možda je to obja-šnjenje zašto se prvo registruje vidljiva mišićna ak-tivnost samo u predelu abdomena. Sa druge strane, studija D’Honneura i saradnika(15) nije našla stati-stički značajnu razliku u početku delovanja i dužini trajanja NMB u predelu glasnica i dijafragme.

Praćenje PTC ili TOF moda stimulacije se značajno razlikuje, tako da ukoliko je PTC = 1 to ukazuje tek na početak oporavka funkcije dijafrag-me, dok se pojava jednog ili dva odgovora na TOF stimulacioni metod poklapa sa značajnijim stepe-nom oporavka istoimenog mišića. Stoga je ovaj vid monitoringa naročito pogodan za obezbeđenje i praćenje duboke mišićne relaksacije koja je po-trebna kod abdominalnih operacija.10

Studija Puura i saradnika11 je pokazala da aktiv-nost dijafragme može biti prisutna i kada je PTC = 0. Međutim, sve dok je PTC < 5 hirurški rad neće biti narušen u većoj meri. Upravo je PTC = 7–8 granična vrednost kada treba da se ponovi doza mišićnog relaksanta, što se poklapalo i sa našom studijom, kako bi se obezbedio duboki blok i opti-malni hirurški uslovi. Kako su abdominalni mišići osetljiviji od dijafragme, praćenje PTC-a i održa-vanje ovog broja na vrednosti manjoj od 5 može sprečiti štucanje, žvakanje i kašljanje za vreme ope-racije i pored toga što ne postoji ni jedan odgovor na TOF stimualcioni mod, niti vizuelno vraćanje motorne snage pacijenta16,17.

Duboki blok, koji podrazumeva PTC < 2, omo-gućava bolji hirurški rad kod laparaskopskih pro-cedura, jer omogućava insuflaciju veće količine gasa, uz postizanje manjeg pritiska. Operacije sa manjim intraabdominalnim pritiskom imaju svo-je prednosti, kao što su manja incidenca postope-rativnog bola u ramenu i bola uopšte, kao i bolja hemodinamska stabilnost i plućna funkcija nakon operacije18,19. Sa druge strane, insuflacija veće koli-čine gasa može uzrokovati pojačanu ekspanziju tr-bušne šupljine, praćene visceralnim bolom i hemo-dinamskom nestabilnošću pacijenata. Studija Koo i saradnika20 je dokazala da je postoperativni bol u ramenu, koji je inače karakterističan za laparaskop-ske procedure, prilikom kojih se insuflira veća ko-

ličina gasa, ali uz manji intraabdominalni pritisak, manja kada je neuromišićni blok intenzivniji.

Pored uticaja manjeg intraabdominalnog priti-ska, još jedno od mogućih objašnjenja ove pojave leži u tome da se produbljivanjem bloka obezbeđu-ju povoljniji uslovi za hirurški rad i smanjuje mo-gućnost za povrede mekotkivnih struktura tokom operacije.

U našem istraživanju, određivan je kvalitet obezbeđivanja hirurških uslova rada u svetlu su-bjektivne procene nasuprot PTC tehnike moni-toringa NMB. Upoređivanjem dveju ispitivanih grupa našli smo da su hirurški uslovi označeni kao dobri i izuzetni bili prisutniji u ESMptc grupi (p < 0,05), što objašnjava da je kvalitet hirurških uslova direktno proporcionalan stepenu hirurške relaksa-cije koji smo akceleromiografom, uz upotrebu PTC moda, kontinuirano merili. Takođe, istraživanjem smo dobili da su se svi pacijent kod kojih su hirur-ški uslovi okarakterisani kao klinički neprihvatljivi nalazili u ESMkon grupi (8 od 8).

Zaključak

Na osnovu dobijenih rezultata može se zaključi-ti da se stepen hirurške relaksacije u abdominalnoj hirurgiji, bolje obezbeđuje monitoringom NMB uz primenu perifernog nervnog stimulatora i korišće-nje metode posttetaničkog broja (PTC) u poređe-nju sa monitoringom koji se zasniva na subjektiv-noj proceni od strane anesteziologa i hirurga. Naj-veći broj izuzetnih hirurških uslova u našoj studiji je bio prisutan u ESMptc grupi, za razliku od loših hirurških uslova koji su bili zastupljeni isključivo u ESMkon grupi.

Nedvosmisleno je dokazano da je upotreba ake-celeromiografa preko potrebna onda kada je potreb-no obezbediti dublji stepen mišićne relaksacije i bo-lju vizuelizaciju operativnog polja hirurškom timu, međutim dostupni podaci ukazuju da veoma mali broj anesteziologa upotrebljava ovu vrstu objektiv-nog monitoringa NMB, koja se postavila kao zlatni standard u vođenju bezbedne anestezije i smanjenju perioperativnog morbiditeta i mortaliteta.

Literatura

1. Evers AS, Crowder CM. Cellular and molecular mec-hanisms of anesthesia. Clinical Anesthesia. 5 ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2005:111–32.

239

2. Williams MT, Rice I, Ewen SP, Elliott SM. A compa-rison of the effect of two anaesthetic techniques on surgical conditions during gynaecological laparoscopy.  Anaesthesia 2003; 58:574–8.

3. Alfille PH, Merritt C, Chamberlin NL, Eikermann M. Control of perioperative muscle strength during ambulatory surgery. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:730–7.

4. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, Perrin G, Loundou A, et al. Neuromuscular blockers in ear-ly acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010; 363:1107–16

5. Martina Grosse-Sundrup, Justin P Henneman, War-ren S Sandberg, et al. Intermediate acting non-depolarizing neuromuscular blocking agents and risk of postoperative re-spiratory complications BMJ 2012; 345:e6329.

6. Stephan R. Thilen, Sanjay M. Bhananker. Qualitative Neuromuscular Monitoring: How to Optimize the Use of a Peripheral Nerve Stimulator to Reduce the Risk of Residu-al Neuromuscular Blockade. Curr Anesthesiol Rep. 2016; 6:164–169.

7. Viby-Mogensen J, Howardy-Hansen P, Chraemmer--Jorgensen B, Ording H, Engbaek J, Nielsen A. Posttetanic count (PTC): a new method of evaluating an intense non-depolarizing neuromuscular blockade. Anesthesiology 1981; 55:458–61.

8. Muchhal KK, Viby-Mogensen J, Fernando PU, Tami-larasan A, Bonsu AK, Lambourne A. Evaluation of intense neuromuscular blockade caused by vecuronium using post-tetanic count (PTC). Anesthesiology 1987; 66:846–9.

9. Fush-Buder T, Claudius C, Skogvaard T, Eriksson LI, Mirakhur RK, Viby-Mogensen J. Good clinical research practice in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents II: the Stockholm revision. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51:789–808.

10. Magorian T, Flannery KB, Miller RD: Comparison of rocuronium, succinylcholine, and vecuronium for rapid-se-quence induction of anesthesia in adult patients. Anesthesi-ology 1993; 79:913–8.

11. Puura AI, Rorarius MG, Laippala P, Baer GA. Does monitoring of posttetanic count prevent alarms of airway pressure or visible muscle activity during intratracheal jet ventilation? A prospective study with five different neuromu-scular blocking agents. J Clin Monit Comput 2000; 16:523–8.

12. Dhonneur G, Kirov K, Motamed C, et al. Post-teta-nic count at adductor pollicis is a better indicator of early di-aphragmatic recovery than train-of-four count at corrugator supercilii. British Journal of Anaesthesia 99(3):376–9 (2007).

13. Fernando PU, Viby-Morgensen J, Bonsu AK, Tamila-rasan A, Muchhal KK, Lambourne A. Relationship between posttetanic count and response to carinal stimulation during vecuronium-induced neuromuscular blockade. Acta Anaest-hesiol Scand 1987; 31:593–6.

14. Smith CE, Donati F, Bevan DR. Potency of succinylc-holine at the diaphragm and at the adductor pollicis muscle. Anesth Analg 1988; 67(7):625–630.

15. D’Honneur G, Kirov K, Slavov V, Duvaldestin P. Ef-fects of an intubation dose of succinylcholine and rocuro-nium on the larynx and diaphragm: An electromyographic study in humans. Anesthesiology 1990; 90:951–955.

16. Kirov K, Motamed C, Dhonneur G. Differential sen-sitivity of abdominal muscles and the diaphragm to miva-curium: an electromyographic study. Anesthesiology 2001; 95:1323–8.

17. Kirov K, Motamed C, Combes X, Duvaldestin P, Dhonneur G. Sensitivity to atracurium in the lateral abdomi-nal muscles. Ann Fr Anesth Reanim 2000; 19:734–8.

18. Wallace DH, Serpell MG, Baxter JN et al (1997) Ran-domized trial of different insufflation pressures for laparo-scopic cholecystectomy. Br J Surg 84:455–458 5.

19. Gurusamy KS, Samraj K, Davidson BR (2009) Low pressure versus standard pressure pneumoperitoneum in la-paroscopic cholecystectomy. Cochrane Database Syst Rev 2

20. Koo BW, Oh AJ, Seo KS , Han J, Han HS, Yoon YS. Randomized Clinical Trial of Moderate Versus Deep Neuro-muscular Block for Low-Pressure Pneumoperitoneum Du-ring Laparoscopic Cholecystectomy. World J Surg 2016.

ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET

240 SJAIT 2016/5-6

Summary

Introduction. Intraoperative blood salvage (IBS) is a procedure involving recovering blood looses during surgery and reinfusing it into the patient with a purpose to reduce the perioperative morbidity and mortality associated with complications after administration of allogenic transfusion (AT). The aim of this study was to investigate whether the IBS reduces the need for allogenic transfusion requirements and for non-invasive ventilation (NIV) and/or oxygen sup-plementation and whether it was associated with decreased levels of inflammatory markers following abdominal aortic aneurysm (AAA) surgery. Methods. Throughout the peri-od from February to October 2010, 51 patients underwent both elective and emergency AAA surgery. During the study period, IBS using “Haemonetics cell saver 5+” was applied in 24 (46.2%) patients (CS group), while it wasn’t used in 27 (51.9%) cases (NCS group). Values of certain inflammatory biomarkers included: white blood cell count (WBCC), C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) and fibrinogen were monitored during the first 48 hours postoperatively. Secondary outcome measures icluded: the need for allogenic transfusion and for non-invasive venti-lation (NIV) and/or oxygen supplementation. Results. The requirements for intra and postoperative alogenic red blood cells transfusions was significantly higher in patients from NCS group compared to patients in CS group (3.63 vs. 0.58 units per patient; p< 0.001). Non-invasive respiratory sup-port was more frequently used in patient from NCS group (4/27) compared to those in CS (1/24) group but difference

Sažetak

Uvod: Intraoperativno spašavanje krvi je procedura koja zahteva upotrebu posebnih aparata za prikupljanje i obradu izgubljene krvi tokom hirurških intervencija i vraćanja iste nazad u cirkulacioni sistem bolesnika, a sa ciljem redukcije postoperativnog morbiditeta i mortalite-ta, povezanih sa komplikacijama nakon primene alogenih transfuzija. Cilj ove studije bio je ispitivanje efikasnosti in-traoperativnog spašavanja krvi kroz smanjenje potrebe za alogenim transfuzijama, učestalosti upotrebe neinvazivne (NIV) ventilacije i/ili kiseonične suplementacije i nivoa vrednosti markera zapaljenja nakon operacija aneurizme abdominalne aorte. Metode: Od februara do oktobra 2010. godine, 51 bolesnik bio je podvrgnut kako hitnim, tako i elektivnim vaskularnim procedurama na trbušnoj aorti. Perioperativno spašavanje krvi pomoću „Haemonetics cell saver 5+” korišćeno je kod 24/51 (47,05 %) pacijenata (CS grupa), dok 27/51 (52,95%) nije dobijalo autotransfuziju (NCS grupa). Praćene su vrednosti markera zapaljenja (broj leukocita, C-reaktivni protein (CRP), prokalcitonin (PCT) i fibrinogen), potreba za neinvazivnom ventilacijom (NIV) i kiseoničnom suplementacijom, kao i količina upo-trebljene alogene transfuzije. Rezultati: Rezultati pokazuju da je potreba za intra i postoperativnim alogenim transfu-zijama krvi bila značajno veća kod bolesnika iz NCS grupe u poređenju sa onima iz CS grupe (3,63 ± 1,07 naspram 0,58 ± 0,83 jedinica po pacijentu; p < 0,001). Neinvazivna respiratorna potpora je češće korišćena u NCS grupi (4/27) u poređenju sa CS grupom (1/24), ali ova razlika nije bila Autor za korespondenciju: Vuković Anita, Ul. Prvog ustanka 2, 18220 Aleksinac, Srbija, Telefon: 060/585-56-50, E-mail: anita83p-tr@gmail.com

Corresponding author: Vuković Anita, Prvog ustanka 2, street, 18220 Aleksinac, Srbija, Mail: anita83ptr@gmail.com, Phone: 060/585-56-50

doi:10.5937/sjait1608239VISSN 2466-488X (Online)

Originalni rad Ori gi nal artic le

AUTOTRANSFUZIJA SMANJUJE POTREBE ZA ALOGENIM TRANSFUZIJAMA I REDUKUJE TRANSFUZIJOM IZAZVAN INFLAMATORNI ODGOVOR U HIRURGIJI ANEURIZME ABDOMINALNE AORTE (značaj autotransfuzije u hirurgiji aneurizme abdominalne aorte)

Anita Vuković3, Milan Lazarević1, Radmilo Janković2,3, Biljana Stošić2,3, Milena Stojanović3, Aleksandar Nikolić3

1 Klinika za vaskularnu hirurgiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija 2 Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 3 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija

INTRAOPERATIVE BLOOD SALVAGE REDUCES THE REQUIREMENTS FOR ALLOGENIC BLOOD TRANSFUSION AND TRANSFUSION RELATED INFLAMMATORY RESPONSE IN ABDOMINAL AORTIC ANEURYSM SURGERY (blood transfusion and abdominal aortic aneurysm surgery)

Anita Vuković3, Milan Lazarević1, Radmilo Janković2,3, Biljana Stošić2,3, Milena Stojanović3, Aleksandar Nikolić3

1 Hospital for vascular surgery, Clinical centre of Nis, Nis, Serbia 2 School of Medicine, University of Nis, Nis, Serbia 3 Center for anesthesiology and resuscitation, Clinical centre of Nis, Nis, Serbia

242 SJAIT 2016/5-6

Uvod

Pojavom automatizovanih mašina za intrao-perativno spašavanje krvi kreće se u rutinsku

primenu ove procedure u mnogim granama hirur-gije, tako da je danas autotransfuzija neizostavna metoda u kardiovaskularnoj, torakalnoj hirurgiji, ortopediji i ginekologiji. Ona obezbeđuje praktič-no apsolutnu sigurnost od prenosa bolesti krvlju davaoca i reakcija senzibilizacije, a pacijent dobija sopstvene oprane eritrocite u roku od 5 minuta, na sobnoj temperaturi, bez neželjenih agregata, koa-guluma, citrata, kalijuma koji se alogenim produk-tima krvi transfunduju1,2. Hirurg iz operativnog polja, putem sterilne dvolumenske aspiracione sukcije i uz pomoć vakuuma aspirira krv, koja se u narednom aktu centrifugira, pri čemu se izdvajaju eritrociti, da bi konačno ušli u fazu pranja i kao ta-kvi bivaju retransfundovani bolesniku. Korišćenje aparata za autotransfuziju omogućava rešavanje ri-zičnih vaskularnih promena, pri čemu je rizik od iskrvarenja i posledične koagulopatije sveden na minimum3,4.

Primenu alogene transfuzije kako krvi, tako i zamrznute sveže plazme prati mogući razvoj niza komplikacija. Među najbitnijim se izdvajaju aler-gijske, pirogene reakcije (bakterijska kontaminaci-ja), transfuzijom izazvano akutno oštećenje pluća (Transfusion-related acute lung injury – TRALI), kao i poremećaji u metabolizmu elektrolita, koji mogu dovesti do narušavanja vitalnih funkcija i letalnog ishoda.

Transfuzijom udruženo akutno oštećenje pluća (TRALI) je teška transfuzijska komplikacija koja je posledica reakcije između antileukocitnih antitela davaoca i leukocita primaoca. Kliničku sliku TRA-LI čini sledeća simptomatologija: bilateralni edem

pluća, teška hipoksemija, tahikardija, febrilnost, blaga do umerena hipotenzija i cijanoza. Terapi-ja TRALI podrazumeva sprovođenje respiratorne potpore primenom vazduha obogaćenog kiseoni-kom, primenu neinvazivne mehaničke ventilacije (NIV) i u najtežim slučajevima intubaciju i sprovo-đenje asistirane mehaničke ventilacije5.

Pirogena reakcija nastaje transfuzijom hemo-produkata inficiranih bakterijama. Ova kompli-kacija vezuje se uglavnom za endotoksine proizve-dene od gram-negativnih bakterija, sposobnih za razmnožavanje na temperaturi frižidera. Karakte-riše je: nagla hiperpireksija, porast markera zapa-ljenja, hipotenzija, groznica, povraćanje, kardiova-skularni kolaps, hiperemija, septički šok6.

Važno je istaći da u skladištenoj krvi dolazi i do oslobađanja različitih raspadnih produkata, a posebno prelaska kalijuma u okolnu plazmu7. Hi-perkalijemija ispoljava efekte na neuromišićnom, digestivnom i kardiovaskularnom sistemu (na EKG monitoringu – proširenje QRS kompleksa, produženje PQ intervala, pojavu visokog T talasa, promene ritma ventrikula). Svakako je najvažniji srčani poremećaj asistolija, pa je stoga prevencija transfuzijske hiperkalijemije od najvećeg značaja, a postiže se primenom autotransfuzije. Posebno su kliničkim manifestacijama podložni bolesnici oboleli od bubrežnih bolesti, dijabetičari, politra-umatizovani i pacijenti sa obilnim unutrašnjim kr-varenjem.

Cilj rada

Cilj rada je bio da se ispitaju korisnosti metode intraoperativnog spašavanja krvi u vaskularnoj hi-rurgiji u cilju smanjenja potreba za alogenim trans-

statistički značajna (p = 0,17). Postoperativne vrednosti le-ukocita su signifikantno bile veće među bolesnicima NCS grupe u poređenju sa CS grupom (12,89 x 109 naspram 10,44 x 109; p = 0,014). Vrednosti CRP-a su značajno bile veće u NCS grupi (67,18 mg·L-1 naspram 47,54 mg·L-1; p = 0,015). Zaključak: Intraoperativno spašavanje krvi je efikasno u smanjenju potreba za alogenim transfuzijama krvi i potrebe za neinvazivnom mehaničkom ventilacijom nakon vaskularnih hirurških intervencija i može se dovesti u vezu sa smanjenjem vrednosti markera zapaljenja.

Ključne reči: krv; transfuzija; autotransfuzija; kompli-kacije

was not statisticaly sigficant (p=0.17). The postoperatively average WBCC was significantly higher among patients in NCS group compared to those from CS group (12.89 x 109 vs. 10.44 x109; p=0.014). Also CRP plasma levels postop-eratively were significantly higher in NCS group compared to CS group (67.18 mg.L-1 vs. 47.54 mg.L-1; p=0.015). Conclusion(s). The usage of intraoperative blood savage reduces postoperative requirements for allogenic blood transfusion and need for non-invasive respiratory support following major vascular surgery and might be associated with decreased levels of certain inflammatory markers.

Key words. blood; transfusion; autotransfusion; com-plications

243AUTOTRANSFUZIJA SMANJUJE POTREBE ZA ALOGENIM TRANSFUZIJAMA I REDUKUJE TRANSFUZIJOM IZAZVAN INFLAMATORNI

fuzijama, utvrdi učestalost upotrebe neinvazivne (NIV) ventilacije i/ili kiseonične suplementacije, kao i benefita u redukovanju nivoa vrednosti infla-matornih markera kod bolesnika koji su bili pod-vrgnuti operaciji aneurizme abdominalne aorte.

Metod

Sprovedena je retrospektivna studija u kojoj je obrađen 51 bolesnik. Bolesnici su operisani na Klinici za vaskularnu hirurgiju KC Niš u periodu od februara do oktobra 2010. godine. Bolesnici kod kojih je primenjivan uređaj za autotransfuziju „Haemonetics cell saver 5+” pripadali su cell saver grupi (CS grupa), dok su oni kod kojih isti nije bio primenjivan pripadali non-cell saver grupi (NCS grupa). Svi bolesnici su operisani u opštoj endotra-healnoj anesteziji. Korišćeni su podaci iz medicin-ske dokumentacije koju vode medicinski tehničari Klinike za vaskularnu hirurgiju. Statistička analiza je urađena korišćenjem standardnih programa za obradu statističkih podataka SPSS 10.0. Analitič-kom statističkom metodologijom izmerena je sta-tistička značajnost međusobnih razlika frekvenci pojavljivanja određenih obeležja između grupa ispitanika. Testiranja su izvršena χ2 testom za uče-stalost upotrebe respiratorne potpore. Za testiranje razlike vrednosti leukocita, CRP-a, PCT-a i fibri-nogena ispitivanih grupa je korišćen Mann-Whit-ney test.

Rezultati

Od ukupno pedeset jednog bolesnika, dvadeset jedan (41,18%) je operisan pod dijagnozom aneu-rizme trbušne aorte, od kojih devetoro sa rupturi-ranom aneurizmom i hemoragičnim šokom, dok je od aortookluzivne bolesti operisano 30 bolesni-ka (58,82%). Zastupljenost muškog pola iznosila je 42/51 (82,35%), a ženskog pola 9/51 (17,65%), prosečne starosti 60 godina i to u intervalu od 50–70 godina. Usled tehničkih problema i nedostata-ka setova za autotransfuziju, 24/51 (47,05%) bole-snika je podvrgnuto intraoperativnom spašavanju krvi, a sa druge strane 27/51 (52,95%) bolesnika nije dobijalo autotransfuziju. Praćeni parametri to-kom studije bili su: perioperativne i postoperativne alogene transfuzije krvi, sprovođenje respiratorne potpore primenom vazduha obogaćenog kiseoni-

kom i primena neinvazivne mehaničke ventilacije (NIV), kao i postoperativni nivoi vrednosti leuko-cita, CRP-a, PCT-a i fibrinogena .

Rezultati pokazuju da je potreba za intra i post-operativnim alogenim transfuzijama krvi bila značajno veća kod bolesnika iz NCS grupe u pore-đenju sa onima iz CS grupe (3,63 ± 1,07 naspram 0,58 ± 0,83 jedinica po pacijentu; p < 0,001). Broj autotransfundovanih jedinica eritrocita u CS grupi u proseku po bolesniku je iznosio 2,45 jedinica (1 jedinica = 225 ml).

Na grafikonu broj 1 jasno je prikazana razlika u potrebama za transfuzijom alogene krvi u grupi sa i bez korišćenja uređaja za spašavanje krvi (sej-vera).

Grafikon 1: Potrebe za alogenom transfuzijom

Vrednosti izražene u jedinicama krvi (1 jedinica, 350 ml krvi)CS – cell saver grupa, NCS – non-cell saver grupa

Klinička slika progresivne respiratorne insufici-jencije se javljala u prva 24–48 h nakon transfuzije krvi. Bolesnici su bili dispnoični, tahipnoični, sa sniženom vrednošću parcijalnog pritiska kiseoni-ka, parcijalni pritisak CO2 je bio normalan ili sni-žen, a na rendgenskom snimku su viđene manje ili više prisutne difuzne mrljaste senke obostrano, sa srčanom senkom normalne veličine. Neinvaziv-na respiratorna potpora (NIV) je češće korišćena u NCS grupi (4/27) u poređenju sa CS grupom (1/24), ali ova razlika nije bila statistički značajna (p = 0,17).

Evidentno je da su postoperativne vrednosti le-ukocita signifikantno bile veće među pacijentima NCS grupe u poređenju sa CS grupom (12,89 x 109 naspram 10,44 x 109; p = 0,014), što je prikazano na grafikonu broj 2.

244 SJAIT 2016/5-6

Grafikon 2: Razlika u vrednostima leukocita

CS – cell saver grupa, NCS – non-cell saver grupa

Vrednosti CRP-a su značajno bile veće u NCS grupi (67,18 mg·L-1 naspram 47,54 mg·L-1; p = 0,015), dok nije bilo statistički značajne razlike u poređenju vrednosti kako fibrinogena (p = 0,09), tako i PCT-a (p = 0,11) u obe studijske grupe.

Diskusija

Iako je J. Blundell još 1818. godine opisao auto-transfuziju kao metodu nadoknade krvi, vek i po se čekalo na njenu svakodnevnu primenu. Tek je 1970. godine od strane Klebanoff-a, za vreme rata u Vijetnamu, upotrebljen aparat koji je periopera-tivno prikupljao krv. Danas, potvrda transfuzijom izazvanih infektivnih bolesti, mogućnosti nastanka reakcija senzibilizacije, kao i drugih komplikacija je rezultirala drastično većim troškovima obrade krvi. Uz ekonomske benefite, povećano je intere-sovanje za transfuziju autologne krvi, tako da se danas široko primenjuje u svim granama hirurgije.

U ovoj retrospektivnoj studiji u navedenim vaskularnim procedurama su veliki gubici krvi, tako da se aspirirana krv nakon obrade u aparatu, odmah administrirala kroz centralnu venu i to u proseku 2,45 jedinice krvi po pacijentu. Jedinice spašene krvi (225 ml) su imale u proseku više od 40 g·L-1 vrednosti Hb. Ovakav pristup je rezulti-rao mnogo manjim potrebama za nadoknadom krvi u postoperativnom periodu u poređenju sa onima koji su primali alogenu krv, što je prika-zano i u sličnim studijama4,8,9. Carless i saradnici su 2010. godine analizirali 75 studija koje ispituju efikasnost intraoperativnog spašavanja krvi i to u ortopediji (36 studija), kardiohirurgiji (33 studi-

je) i vaskularnim procedurama (6 studija) i done-li zaključak da se njegovom upotrebom smanjuje potreba za transfuzijom donorske krvi, kao i to da ne izaziva nastanak ikakvih neželjenih događaja10. Pored definisanih neželjenih efekata alogene krvi, postoje i oni nedefinisani koji se odnose na dugo-ročne efekte transfuzije alogene krvi na mortalitet i morbiditet11,12,13. Ispitivano je dugoročno preži-vljavanje 1915 bolesnika koji su imali neku kardio-hirušku intervenciju, gde je 649 bolesnika primilo alogenu transfuziju i došlo se do zaključka da je taj broj bolesnika imao kraće preživljavanje za 5 go-dina u proseku u odnosu na one koji nisu primali donorsku krv14.

Respiratorne komplikacije nastale nakon trans-fuzija su prvi put opisane 1950. godine, a danas je u Americi transfuzijom izazvano akutno ošteće-nje pluća (TRALI) vodeći uzročnik transfuzijom izazvanog mortaliteta i morbiditeta, naročito kod kritično obolelih i povređenih, mada u mnogim slučajevima ova komplikacija nije bila prepoznata i evidentirana15,16,17. U literaturi je ranijih godina pominjan i kao plućna hipersenzitivna reakcija, alergijski plućni edem i nekardiogeni plućni edem. Vršeno je ispitivanje na petoro potvrđenih sluča-jeva TRALI i kod svih slučajeva je nađeno prisu-stvo antileukocitnih i limfo-citotoksičnih antitela u serumu krvi koja je transfundovana18. U jednoj seriji od 36 bolesnika sa TRALI sindromom svi su zahtevali respiratornu potporu kiseonikom 40 sati, mehaničku ventilaciju čak 72%, a mortalitet je iz-nosio 6%17.

U našoj studiji su svi ispitanici iz NCS grupe za-htevali supstitucionu terapiju kiseonikom, a na če-tvoro, koji su bili refraktarni na primenu kiseonika putem maske, primenjen je NIV uz napore da se hemodinamski status održi stabilnim i prevenira respiratorna infekcija.

Trauma izazvana obimnim hirurškim interven-cijama može da dovede do pokretanja različitih procesa u organizmu, kao što su aktivacija kom-plementa, aktivacija koagulacione kaskade, aktiva-cija fibrinolitičke i kalikreinske kaskade, aktivacija leukocita, oslobađanje proteaza, slobodnih radika-la i proizvodnja citokina19. Svi ovi faktori mogu da utiču na nastanak i razvoj inflamacije. Zapaljenski odgovor je kompleksan i na njega ne utiče samo hirurška trauma već i anestetici, klemovanje aorte, visceralna ishemija i reperfuzija, kao i transfuzije krvi tokom i nakon operacije20,21. Citokini su ve-

245

oma važni solubilni faktori uključeni u međuće-lijsku interakciju tokom imunskih i zapaljenskih procesa i imaju veliki uticaj na amplitudu i dužinu trajanja zapaljenskog odgovora. Tokom hirurške traume, citokini se oslobađaju iz oštećenog i devi-taliziranog tkiva, aktiviraju ćelije imunskog odgo-vora koje i same počinju da sekretuju citokine, zato balans između proinflamatornih i antiinflamator-nih citokina u značajnoj meri može da odredi tok nekog oboljenja.20 Uprkos porastu belih krvnih zr-naca i CRP-a, ne smemo zaboraviti da se povišene vrednosti ovih parametara mogu javiti kao odgo-vor na stres i ishemiju, te bi bilo pretenciozno reći da su ove vrednosti direktno povezane sa upotre-bom alogene krvi. Trebalo bi da se ima u vidu da u ovakvim procedurama postoji mogućnost da pri-družena stanja poput lošeg CO (cardiac output), hiperglikemije, hipotermije mogu doprineti bržem razvoju infekcije.

Ako govorimo o benefitu autologne transfuzije, neizostavno je reći da je u okviru ove studije obja-vljen rad koji prati incidencu nepovoljnih srčanih događaja, gde je u NCS grupi kod 6/27 (22,22%) bolesnika putem EKG-a zabeležen nepravilni ven-trikularni ritam, a kod ostalih se beležilo usporenje srčanog rada i povećanje amplitude T talasa. Zbog izraženih smetnji, jedan bolesnik je transportovan na Kliniku za kardiologiju, radi opservacije i da-ljeg lečenja. Naime, svi oni su primali u proseku 5 jedinica tuđe krvi, bolovali od šećerne bolesti i njihova prosečna vrednost postoperativnog nivoa kalijuma je iznosila 5,73 mmol·L-1, sa maksimal-nom izmerenom vrednošću kod jednog bolesnika od 6,6 mmol·L-122.

Zaključak

Intraoperativno spašavanje krvi se pokazalo kao bezbedna tehnika koja je efikasna u smanjenju potreba za alogenim transfuzijama krvi, a razlog leži u visokim vrednostima hemoglobina i hema-tokrita u finalnom produktu dobijenog sa sejvera.

Potrebe za neinvazivnom mehaničkom ventila-cijom nakon vaskularnih hirurških intervencija su bile veće u grupi koja je primala alogenu krv, naro-čito kod bolesnika sa rupturiranom aneurizmom, kod kojih su nadoknade bile opsežne. Kada je reč o vrednostima markera zapaljenja, njihove vrednosti su bile povišene u grupi kod koje nije primenjivana tehnika intraoperativnog spašavanja krvi.

Literatura

1. National Blood Resource Education Program Expert Panel. The use of autologous blood. JAMA 1990; 263:414–7.

2. Appleby LH. Autotransfusion. Can Med Assoc J 1925; 15:36.

3. Brener BJ, Raines JK, Darling RC. Intraoperative Au-totransfusion in Abdominal Aortic Resections. Arch Surg 1973; 107:78.

4. Madjdpour C, Spahn DR. Allogeneic red blood cell transfusions: efficancy, risks, alternatives and indications. Br J Anaesth 2005; 95:33–42.

5. Balint B. Transfuzijske reakcije. U: Balint B. T rans-fuziologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2004. p. 641–63.

6. Goldman M, Blajchman M. Bacterial contaminati-on. In: Popovsky MA, editor. Transfusion reactions. 2nd ed. Bethesda: AABB Press; 2001. p.129–54.

7. Faught C, Wells P, Fergusson D et al. Adverce effects of methods for minimizing perioperative allogeneic trans-fusion: a critical review of the literature. Transfus Med Rev 1998; 12:206–25.

8. Brener BJ, Raines JK, Darling RC. Intraoperative Au-totransfusion in Abdominal Aortic Resections. Arch Surg 1973; 107:78.

9. Kochamba G, Pfeffer TA, Sintek CF, et al. Intraopera-tive autotransfusion reduces blood loss after cardiopulmona-ry bypass. Ann Thorac Sug 1996; 61:900–3.

10. Carless PA, Henry DA, Moxey AJ, et al. Cell salvage for minimizing perioperative allogeneic blood transfusion. The Cohrane database library 2010, Issue 3.

11. Carson JL, Duff A, Berlin JA, et al. Perioperative blood transfusion and postoperative mortality. JAMA 1998; 279:1999–2005

12. Gan TJ, Soppitt A, Maroof M, et al. Goal-direc-ted intraoperative fluid administration reduces length of hospital stay after major surgery. Anesthesiology 2002; 97:820–6.

13. Vamvakas EC, Taswell HF. Long-term survival after blood transfusion. Transfusion 1994; 34:471–7.

14. Milo CE, Robert H, Anoar Z, et al. Effect of blood transfusion on long-term survival after cardiac operation. Ann Thorac Surg 2002; 74:1180–6.

15. Triulzi DJ. Transfusion-related acute lung injury: current concepts for the clinician. Anesth Analg. 2009 Mar; 108(3):770–6.

16. Paul E. Marik, MD, FACP, FCCM, FCCP; Howard L. Corwin, MD, FACP, FCCM, FCCP. Acute Lung Injury Following Blood Transfusion: Expanding the Definition. Crit Care Med. 2008; 36(11):3080–3084. 

17. Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al: Transfusion--related acute lung injury: Definition and review. Crit Care Med 2005; 33:721–726.

18. Abel MD, Moore SB: Transfusion-related acute lung injury associated with passive transfer of antileukocyte anti-bodies. Am Rev Respir Dis 2007; 128:185–189.

19. Butler J, Rocker GM, Westaby S. Inflammatory re-sponse to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1993; 55(2):552–9.

AUTOTRANSFUZIJA SMANJUJE POTREBE ZA ALOGENIM TRANSFUZIJAMA I REDUKUJE TRANSFUZIJOM IZAZVAN INFLAMATORNI

246 SJAIT 2016/5-6

20. Fong Y, Moldawer LL, Shires GT, et al. The biologic characteristics of cytokines and their implication in surgical injury. Surg Gynecol Obstet 1990; 170(4):363–78.

21. Galle C, De Maertelaer V, Motte S, et al. Early inflammatory response after elective abdominal aortic aneurysm repair: a comparison between endovascular

procedure and conventional surgery. J Vasc Surg 2000; 32(23):234–46.

22. Lazarević M, Janković R, Petrović A et al. Autotrans-fuzija smanjuje potrebe za alogenim transfuzijama i reduku-je transfuzijom izazvane nepovoljne srčane događaje. SJAIT 2011; 3:280–3.

Introduction

Biomarker is a characteristic that can be obje-ctively measured and which is an indicator

of biological processes. Cardiac troponins T and I (cTnT and cTnI respectively) are the preferred markers for the diagnosis of myocardial infar-ction, because they demonstrate sensitivity and tissue specificity better than other available bio-markers1. Existing evidence suggests that even small increases in cTnT in the perioperative pe-riod reflect clinically relevant myocardial injury with worsened cardiac prognosis and outcome2-4. The development of new biomarkers, including high sensitivity troponins, will probably further enhance the assessment of myocardial damage4.

Data from prospective, controlled trials on the use of preoperative biomarkers are rare. Based on the existing data, assessment of serum biomar-kers for patients undergoing non-cardiac surgery cannot be proposed for routine use, but may be considered in high-risk patients (METs ≤4 or with a revised cardiac risk index value >1 for vascular surgery and >2 for non-vascular surgery)5. Eu-ropean Society of Cardiology (ESC) and Europe-an Society of Anaesthesiology (ESA) have pro-posed a new and comprehensive way to evaluate perioperative cardiac risk. The aim of our study is to evaluate the usefulness of cardiac troponin T (TnT) measured by a new high-sensitive troponin T assay (hsTnT) for risk stratification of patients undergoing non-cardiac surgery5.

Sumarry

Introduction Existing evidence suggests that even small increases in cTnT in the perioperative period reflect clinica-lly relevant myocardial injury with worsened cardiac pro-gnosis and outcome. European Society of Cardiology (ESC) and European Society of Anaesthesiology (ESA) have pro-posed a new and comprehensive way to evaluate periope-rative cardiac risk. The aim of our study is to evaluate the usefulness of cardiac troponin T (TnT) measured by a new high-sensitive troponin T assay (hsTnT) for risk stratifica-tion of patients undergoing non-cardiac surgery. Methods This prospective, single center, observational study enrolled 91 patients undergoing major non-cardiac surgery. A to-tal of 91 patients were recruited between September and December 2013 at Surgical Clinics in Clinical Center Nis, Serbia. Inclusion criteria were major non-cardiac surgery (abdominal, thoracical, orthopaedic and vascular surgery) in general anaesthesia, an age >55 years and at least one of the following cardiovascular risk factors—diabetes melli-

tus, hypertension, hyperlipidaemia, active smoking, or a family history of cardiac disease. Exclusion criteria were emergent surgery and the disability to understand or to sign informed consent. Results Within 14 days, 14 patients died in the tested population (17.30%). The concentrations of hsTNT (Table 2) was statistically significantly higher in deceased patients (p=0.016). The patients that died were statistically significantly more often admitted to intensive care units (Fisher’s test p=0.034). ). ROC curve analysis with respect to fatal outcome has shown that hs TnT has the power discrimination potential (AUC 0.713, p=0.016). Conclusion Biomarkers not only serve as traditional pre-dictors of prognosis, they can also help to identify high-risk patients who need closer monitoring and more aggressive therapy.

Key words. troponin, non cradiac surgery, biomarkers

Autor corespodent: Mlađan Golubović, Bulevar dr Zorana Đinđića 48, mladjangolubovic@gmail.com Contact: +381642233665

Originalni rad/Ori gi nal artic le

PREDICTIVE POWER OF HIGH SENSITIVITY TROPONIN T FOR ADVERSE CAR-DIOVASCULAR EVENTS IN MAJOR NON-CARDIAC SURGERY

(Predictor power of hs TnT for adverse cariovascular events in mayor non-cardiac surgery)

Mlađan Golubović1, Vladan Cvetanović1, Nenad Jovanović1, Sonja Stamenić1, Danica Marković1,

Vladan Ćosić2, Radmilo Janković1,3

Clinical Center Niš, Center of anesthesiology and reanimatology; Clinical Center Niš, Center of medical biochemistry;

University of Niš, Medical school Niš

doi:10.5937/sjait1608245GISSN 2466-488X (Online)

248 SJAIT 2016/5-6

Materials and methods

This prospective, single center, observation-al study enrolled 91 patients undergoing major non-cardiac surgery. A total of 91 patients were recruited between September and December 2013 at Surgical Clinics in Clinical Center Nis ,Serbia. Inclusion criteria were major non-cardiac surgery (abdominal, thoracical, orthopaedic and vascular surgery) in general anaesthesia, an age >55 years and at least one of the following cardiovascular risk factors—diabetes mellitus, hypertension, hy-perlipidaemia, active smoking, or a family history of cardiac disease. Exclusion criteria were emer-gent surgery and the disability to understand or to sign informed consent.

All the patients included into the study signed informed consent, which included biomarker analyses. The study has been approved by the ethi-cal board of Medical School, University of Nis.

All data are presented as mean and standard deviation, median and interquartile range, or per-cent frequency. Comparisons between groups were made by t-test, Mann-Whitney test or Chi Square test. ROC curve analysis was conducted to deter-mine the optimal threshold with maximum com-bination of specificity and sensitivity in predicting mortality.

Results

The research included 81 patients (42 women – 51. 90% and 39 men – 48.10%). Average age was 71.30±6.62 years (min 51 years, max 87. 00 years)(Table 1). Within 14 days, 14 patients died in the tested population (17.30%). Among the deceased patients, 6 were men (42.90%) and 8 were wom-en (57.10%). The concentrations of hsTNT (Table 2) was statistically significantly higher in deceased patients (p=0.016). All the patients that died were in the intensive care units (100, 00%) and the group of the survivors included 50 patients (74.60%). The patients that died were statistically significantly more often admitted to intensive care units (Fish-er’s test p=0.034).

The average number of days spent in intensive care units for the deceased patients was 5.29±3.65 days (min 1 day, max 12 days) and with the sur-vivors it was 2.21 ±1.75 days (min 0 days, max 6 days). It was determined that the deceased patients

had statistically significantly larger number of days in intensive care units (z=2.982, p=0.003) (Graph 1).

ROC curve analysis( Graph 2) with respect to fatal outcome has shown that hs TnT has the power dis-crimination potential (AUC 0.713, p=0.016) (Table 2,3). Border value of this marker is 6.05, sensitivity is 56.90% and specificity is 76.90%. Patients with values above the border value of hsTnT had short-er survival but no statistically significant difference was found (p=0.140). The population of 19 patients

Table 1. Demographic and clinical characteristics of the tested population

Parameter Number %

Previous MI 1 1.20

Previous PCI 2 2.50

Previous CABG 0

Atrial fibrillation 10 12.30

Previous stroke 5 6.20

Peripheral arterial disease 1 1.20

Liver diseases 4 4.90

Lung diseases 9 11.10

Tumor 40 49.40

Metabolic disorders 9 11.10

Hypertension 64 79.00

Hyperlipidemia 13 16,00

DM 23 28,40

DMID 6 7,40

Family history 44 54.30

Active smoker 12 14.80

Graph 1. Number of days in ICU with respect to fatal outcome:

249

(23.50%) had values above 10.80, i.e. values above the third (upper) quartile. The patients with hsT-NT in the upper quartile(Table 4) were statistically significantly older than other patients (p=0.007). The frequency of atrial fibrillation and metabolic diseases was statistically significantly higher in the group of patients with hsTNT in the upper quar-tile (p=0.045, p=0.046 and p=0.046). Patients with hsTNT in the upper quartile had statistically sig-nificantly shorter survival compared to other pa-tients but no statistically significant difference was determined (p=0.117).

Table 2. The values of , hsTNT with respect to fatal outcome

Para- meter

DeceasedN=14

SurvivorsN=67 Z p

Hs TNT

AS±SD 13,54±14,93 9,79±18,32 2,4140,016Median

(Min-Max)8,90(4,70-61,00)

5,30(0,80-139,20)

Table 3. ROC curve analysis for hsTnT with regard to fatal outcome:

Marker Border values Sensitivity Specificity AUC SE p

hsTNT 6,05 56,90% 76,90% 0,713 0,064 0,016

Table 4. Demographic and clinical characteris-tics in relation to hsTNT upper quartile values:

hsTNT

pParameter

Upper quartileN=19

OthersN=62

Gender (M/F) 8/11 31/31 0,116 0,734

Age 75,74±7,04 69,94±5,89 3,259 0,003

Previous MI 0 1 (1,60) 0,765*

Previous PCI 0 2 (3,20) 0,584*

Atrial fibrillation 5 (26,30) 5 (8,10) 0,049

Previous stroke 0 5 (8,10) 0,586*

Peripheral arterial disease

1 (5,30) 0 0,397 0,528

BI 5 (26,30) 4 (6,50) 3,973 0,046

Liver diseases 0 4 (6,50) 0,281 0,596

Lung diseases 3 (15,80) 6 (9,70) 0,105 0,746

Tumor 8 (42,10) 32 (51,60) 0,214 0,643

Metabolic disorders 5 (26,30) 4 (6,50) 3,973 0,046

CV Risk factors 19 (100,00) 61 (98,40) 0,765*

Hyperten-sion 18 (94,70) 46 (74,20) 2,566 0,109

Hyperlipi-demia 2 (10,50) 11 (17,70) 0,154 0,695

DM 6 (31,60) 17 (27,40) 0,004 0,951

DMID 2 (10,50) 4 (6,50) 0,009 0,926

Family history 10(52,60) 34 (54,80) 0,000 1,000

Active smoker 1 (5,30) 11 (17,70) 0,942 0,332

Graph 2. ROC curve for hsTnT in relation to fatal outcome:

PREDICTIVE POWER OF HIGH SENSITIVITY TROPONIN T FOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS IN MAJOR NON-CARDIAC

250 SJAIT 2016/5-6

Disscussion

In the present study, we aimed to analyse the additive value of hs TnT to identify patients at a high risk for adverse cardiac events undergoing major non-cardiac surgery. Pre-operative risk as-sessment is of great clinical importance. In most cases non-cardiac surgery is performed as an elec-tive procedure allowing thorough investigation of the patient and accurate risk evaluation in order to indicate a surgical procedure.

The advent of high sensitive assays has made it easier to detect previously undetectable levels of cardiac troponins. Latini et al.6 demonstrated el-evations in high sensitive assay cardiac troponin T (Hs-cTnT) in 90% of participants with a 35.6% associated mortality risk (P<0.0001). The utility of cardiac troponinT (cTnT) in detecting sub-myo-cardial injury was demonstrated by Miller et al.7 in 172 asymptomatic patients with class III and IV HF. In the study Weber at all, they were able to demonstrate that the assessment of high sensitivity troponin T(hs TnT) adds incremental prognostic information to the established revised cardiac in-dex (Lee index) and NT-proBNP3. Before this study there are no available data evaluating pre- opera-tive troponin testing as a predictor for post-oper-ative cardiac events in non-cardiac surgery. There are only data available from three smaller studies which evaluated the value of post- operative tro-ponin testing, consistently demonstrating that patients with elevated troponin after non-cardiac surgery were at a higher risk for subsequent car-diac events8,9. Within the last decades, several risk indices based on observational data have been in-troduced. Currently, the most widely accepted risk index for patients undergoing non-cardiac surgery is the revised cardiac risk index10. Several studies published within the last years have demonstrat-ed a prognostic value of pre-operative BNPs levels for cardiac events in patients undergoing non-car-diac surgery10,11. In all of these studies, BNP or NT-proBNP was independently associated with an increased risk. Natriuretic peptides, midregion-al pro-adrenomedullin,and GDF-15 are powerful predictors of mortality in patients with suspected or established ACS, but do not seem to provide added diagnostic information12-17. Klip et al.18 ex-amining the prognostic potential of MR-proADM in patients developing HF after AMI demonstrated

that those with elevated MR-proADM levels had a threefold increased risk of all-cause mortality. Fur-thermore, the addition of BNP and/or Hs-cTnT im-proved prognostic potential in patients with chron-ic HF. Expanding on the role of NPs and cTn in risk stratification of chronic HF patients, Tsutamoto et al.19 demonstrated that elevations in NT-proBNP (>627 pg/mL) and Hs-cTnI (>0.03 ng/mL) carried the highest risk of mortality (P<0.0001). Cardiac troponins measured using high sensitive assays have proved to be superior to conventional assays. Future studies may benefit from exploring the importance of serial monitoring of high sensitive troponins in larger populations with emphasis on accurate interpretation of troponin levels in order to detect all patients with myocardial injury and heart failure to indentify patients with high risk prior mayor non-cardiac surgery.

Conclusion

Preoperative prediction of cardiovascular risk in patients who are preparing for non-cardiac sur-gery is essential. New protocols have confirmed that biomarkers have a significant role in that.Bio-markers not only serve as traditional predictors of prognosis, they can also help to identify high-risk patients who need closer monitoring and more ag-gressive therapy.

Literature

1. Maisel AS, Bhalla V, Braunwald E. Cardiac biomarkers: a contemporary statusreport. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006;3:24–34.

2. Priebe HJ. Peri-operative myocardial infarction: aetio-logy and prevention. Br J Anaesth 2005;95:3–19.

3. Weber M, Luchner A, Seeberger M, Manfred S, Mueller C, Liebetrau C et al. Incremental value ofhigh-sensitive tro-poninT in addition to the revised cardiac index for peri-ope-rative risk stratification in non-cardiac surgery. Eur Heart J 2013;34: 853–862.

4. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chait-man BR, White HD et al. Third universal definition of myo-cardial infarction. Eur Heart J 2012;33:2551–2567.

5. The Joint Task Force on Non-Cardiac Surgery: Cardio-vascular Assessment and Management of the European Soci-ety of Cardiology(ESC) and the European Society of Anaest-hesiology (ESA), “2014 ESC/ESA guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management,”Euro-pean Journal of Anaesthesiology,vol.31,pp.517–573,2014.

6. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007;116:1242-9.

2517. Miller WL, Hartman KA, Burritt MF, et al. Profiles of

serial changes in cardiac troponin T concentrations and out-come in ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;54:1715-21.

8. Ausset S, Auroy Y, Lambert E, Vest P, Plotton C, Rigal S, Lenoir B, Benhamou D. Cardiac troponin I release after hip surgery correlates with poor long-term cardiac outcome. Eur J Anaesthesiol 2008;25:158–164.

9. Oscarsson A, Eintrei C, Anskar S, Engdahl O, Fager-strom L, Blomqvist P, Fredriksson M, Swahn E. Troponin T-values provide long-term prognosis in elderly patients undergoing non-cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48:1071–1079.

10. Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, Thomas EJ, Polanczyk CA, Cook EF, Sugarbaker DJ, Donaldson MC, Poss R, Ho KK, Ludwig LE, Pedan A, Goldman L. Derivati-on and prospective validation of a simple index for predicti-on of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999;100:1043–1049.

11. Dernellis J, Panaretou M. Assessment of cardiac risk before non-cardiac surgery: brain natriuretic peptide in 1590 patients. Heart 2006;92:1645–1650.

12. Karthikeyan G, Moncur RA, Levine O, Heels-Ansdell D, Chan MT, Alonso-Coello P, Yusuf S, Sessler D, Villar JC, Berwanger O, McQueen M, Mathew A, Hill S, Gibson S, Ber-ry C, Yeh HM, Devereaux PJ. Is a pre-operative brain natri-uretic peptide or N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurement an independent predictor of adverse cardio-vascular outcomes within 30 days of noncardiac surgery? A systematic review and meta-analysis of observational studies. J Am Coll Cardiol 2009;54:1599–1606.

13. Haaf P, Twerenbold R, Reichlin T, Faoro J, Reiter M, Meune C, Steuer S, Bassetti S, Ziller R, Balmelli C, Campo-

darve I, Zellweger C, Kilchenmann A, Irfan A, Papassotiriou J, Drexler B, Mueller C. Mid-regional pro-adrenomedullin in the early evaluation of acutechestpain patients. Int J Cardiol 2012.

14. Khan SQ, O’Brien RJ, Struck J, Quinn P, Morgentha-ler N, Squire I, Davies J, BergmannA,NgLL.Prognostic value of midregional proadrenomedullin in patients with acute myocardial infarction: theLAMP (Leicester Acute Myocardi-alInfarction Peptide) study.J Am CollCardiol 2007;49:1525–1532.

15. Haaf P, Reichlin T, Corson N, Twerenbold R, Reiter M, Steuer S, Bassetti S, WinklerK,StelzigS,HeinischH,Dre-xlerB,FreidankH,MuellerC. B-type natriuretic peptide in the early diagnosis and risk stratification of acute chest pain. Am J Med 2011;124:444–452.

16. Widera C, Pencina MJ, Meisner A, Kempf T, Beth-mann K, Marquardt I, Katus HA, GiannitsisE,Wollert KC. Adjustment of the GRACE score by growth differentiati-on factor 15 enablesa more accurate appreciation of risk in non-ST-elevation acute cor- onary syndrome. Eur Heart J 2012;33:1095–1104.

17. Meune C,Twerenbold R,Drexler B,Balmelli C,Wolf C,Haaf P,Reichlin R,Irfan A, Reiter M,Zellweger C,Meissner J,Stelzig C,Freese M,Capodarve I,Mueller C. Mid- regional pro-A-type natriuretic peptide for diagnosis and prognosis in patients with suspected acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2012;109:1117–1123.

18. Klip IT, Voors AA, Anker SD, et al. Prognostic value of mid-regional pro-adrenomedullin in patients with HF af-ter an acute myocardial infarction. Heart 2011;97:892-8.

19. Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, et al. Pro-gnostic role of highly sensitive cardiac troponin I in patients with systolic heart failure. Am Heart J 2010;159:63-7.

PREDICTIVE POWER OF HIGH SENSITIVITY TROPONIN T FOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS IN MAJOR NON-CARDIAC

252 SJAIT 2016/5-6

VI Anglosrpski dani anestezije u Beogradu: SUSRET TRADICIJE I SAVREMENE ANESTEZIOLOGIJE

U Beogradu u hotelu Crowne Plaza, 25. i 26. novembra 2016. godine održani su VI Anglosrpski dani anestezije, tradicionalni kongres u organizaciji

Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije.

doc. dr Vojislava NeškovićPredsednik Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije

U Beogradu, u hotelu Crowne Plaza, 25. i 26. novembra 2016. godine održani su VI Anglosrpski dani anestezije, tradicionalni kongres u organizaciji Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije.

Istorija ovog kongresa počinje još 1988. godine, kada je na inicijativu tadašnjeg predsednika Udruže-nja, profesora dr Dragana Vučovića, u saradnji sa profesorom Stenlijem Feldmanom i dr John Zorebom iz Velike Britanije, održan prvi simpozijum pod nazivom Anglosrpski dani anestezije. Stručni sastanci sa ovim imenom nastavili su da se održavaju svake četvrte godine u znak sećanja i iz poštovanja prema anesteziolozima iz Velike Britanije, koji su posle Drugog svetskog rata započeli eru moderne anestezije u Srbiji i nesebično učestvovali u obrazovanju prvih domaćih anesteziologa.

Ovogodišnji sastanak, po mnogo čemu, predstavlja dalji iskorak u organizaciji, kako stručnog dela kongresa, tako i dalje saradnje sa anesteziolozima iz Velike Britanije. Naime, po prvi put je ostvarena zvanična saradnja sa Asocijacijom anesteziologa Velike Britanije i Irske (AAGBI), koja je podržala odr-žavanje kongresa učešćem 11 svojih istaknutih članova kao predavača po pozivu. Među njima pojavila su se i veoma renomirana imena kao što su: dr Endi Klajn, urednik časopisa „Anestezija”, dr Manu Šan-kar Hari, jedan od autora poslednje definicije sepse, dr Endi Smit autor najprestižnijih radova iz oblasti bezbednosti bolesnika u anesteziji, eminentni predavači Udruženja za otežani disajni put i stručnjaci iz oblasti lečenja kritično obolelih i terapije bola.

Predsedništvo Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije, sa svojim predsednikom doc. dr Vojisla-vom Neškovićem, potpredsednikom prof. dr Nebojšom Lađevićem i predsednikom naučnog komiteta

Kongresna sala tokom predavanja

254 SJAIT 2016/5-6

prof. dr Radmilom Jankovićem, oformilo je veoma prestižan naučni i organizacioni odbor sastanka, koji su pored gostujućih stranih predavača okupili i najznačajnije domaće predavače.

Kongres je na svečanoj ceremoniji otvorio i pozdravio sve učesnike Njegova ekselencija gospodin Denis Kif, ambasador Velike Britanije u Srbiji, čime je istaknuta tradicionalna veza između dve zemlje u ovoj profesiji. Ispred Ministarstva zdravlja Srbije, publici se obratio državni sekretar gospodin Meho Mahmutović.

Osvrt na početke i poseban značaj tradiciji dao je počasni predsednik kongresa profesor Predrag Lalević, doajen srpske anesteziologije. Istorija ove profesije obeležena je sudskom odlukom, kojom je še-zdesetih godina prošlog veka Srbija postala jedna od prvih evropskih zemalja u kojoj se anesteziologijom bave lekari specijalisti, po završenoj specijalizaciji i sa položenim ispitom. Sadašnje aktivnosti Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije, sam koncept sastanka i naučni sadržaj posvećeni su upravo visoko postavljenim ciljevima struke u njenim samim počecima. Dodeljene su nagrade mlađim lekarima koji su učestvovali na nagradnom konkursu za najbolji rad i najbolju prezentaciju, među kojima je i nagrada fondacije dr Svetlana Ceca Erdeljan, kojom je obezbeđen jednomesečni studijski boravak jednom lekaru u Velikoj Britaniji.

Na ovogodišnjim Anglosrpskim danima, po prvi put su u našoj zemlji organizovane sesije sa veoma aktuelnim temama iz oblasti bezbednosti bolesnika (Patient Safety) i savremenog obrazovanja anestezi-ologa. Posebno interesovanje pobudile su sesije o lečenju kritično obolelih, terapiji bola i uspostavljanju disajnog puta.

Takođe, po prvi put organizovano je memorijalno predavanje „profesor Stenli Feldman”, u znak se-ćanja na jednog od osnivača ovog sastanka. Predavanje je održao dr Endi Klajn, sa temom o uticaju anesteziologa na ukupan ishod lečenja hirurških bolesnika.

Kongres je obeležila velika posećenost, sa ukupno akreditovanih preko 450 učesnika. Zahvaljujući podršci sponzora i organizatora, svim učesnicima iz Srbije i članovima Udruženja kotizacije za učešće na skupu su bile obezbeđene. Takođe, obezbeđeno je 50 besplatnih kotizacija za lekare na specijalizaciji.

Pored lekara iz naše zemlje, na radnom delu kongresa učestvovali su anesteziolozi iz čitavog regi-ona, i to iz: Slovenije, Bosne i Hercegovine, Republike Srpske, Grčke, Makedonije i Crne Gore. Samo Udruženje anesteziologa i intenzivista Srbije je veoma posvećeno saradnji sa strukovnim udruženjima

Njegova ekselencija gospodin Denis Kif, ambasador Velike Britanije u Srbiji sa predavačima

255

iz drugih zemalja, komunikaciji, razmeni iskustva i znanja, povezivanju i širenju dobrih odnosa između predstavnika njihove profesije.

Ovo je bio jedan veoma uspešan i veoma značajan sastanak za anesteziologe u Srbiji. Mogućnost da se prate savremena dešavanja i razmenjuju informacije sa nekim od najpoznatijih predavača koji su go-stovali u našoj zemlji, kao i najznačajnijih domaćih predavača, tokom dva dana, bila je dostupna velikom broju anesteziologa. Nemerljiv je značaj ovakvih kongresa, jer bez komunikacije i povezivanja sa drugim lekarima iste profesije nije moguće unapređenje svakodnevne prakse. Takođe, anesteziolozi veoma često nisu dovoljno primećeni i prepoznati u društvu po značaju koji njihova profesija ima na lečenje velikog broja ljudi. Ovo su prilike kada anesteziolozi postaju primećeni i kada dobijaju priliku da pokažu šta je to što oni zapravo rade. Udruženje anesteziologa i intenzivista Srbije nastavlja svoj rad i najavljuje nove značajne sastanke i aktivnosti za svoje članove i anesteziologe i intenziviste iz naše zemlje i regiona.

doc. dr Vojislava NeškovićPredsednik Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije

VI ANGLOSRPSKI DANI ANESTEZIJE U BEOGRADU: SUSRET TRADICIJE I SAVREMENE ANESTEZIOLOGIJE