Teh nič ki ured nik / Tech ni cal Edi torMilan Bog da no vić

Izvrš ni izda vač / Exe cu ti ve Publis herUdru že nje ane ste zi o lo ga i inten zi vi sta Srbi je

Dizajn korica / Cover Design Predrag Petković

Prelom i kompjuterska obradaStu dio znak, Ivan ko vač ka 10/2

Otvoreni pristup / Open Access

Adre sa ured niš tva / Edi to rial Offi ceČaso pis SJA IT

Kli ni ka za ane ste zi o lo gi ju i inten ziv nu tera pi juVoj no me di cin ska aka de mi ja, 11000 Beo grad, Crno trav ska 17,

E-mail: jour nal.sja it@yahoo.com

SER BIAN JOUR NAL OF ANEST HE SIA AND INTEN SI VE THE RAPYOffi cial Jour nal of Ser bian Asso ci a tion of Anest he si o lo gists and Inten si vists

Volu me 39; July – September 2017; Issue 5–6

SRP SKI ČASO PIS ANE STE ZI JA I INTEN ZIV NA TERA PI JAČaso pis Udru že nja ane ste zi o lo ga i inten zi vi sta Srbi je

Godiš te 39; Jul – Septembar 2017; Broj 5–6

Glav ni i odgo vor ni ured nikEdi tor in Chi ef

Neboj ša Lađe vić

Zame nik ured ni ka / Assi stant Chi ef Edi torDuši ca Sta men ko vić

Sekre tar / Sec re taryGoran Rondović

Ure đi vač ki odbor / Edi to rial Board

Nada Popo vić, SRBRad mi lo Jan ko vić, SRBVoji sla va Neš ko vić, SRBMiodrag Milenović, SRBIva na Budić, SRBMir ko Gra jić, SRBBilja na Sto šić, SRBSve tla na Apo sto lo vić, SRBNemanja Rančić, SRB

Lek tor za srp ski jezikSer bian lan gu a ge edi tor

Mari ja Bog da no vić

Zoka Milan, UKOli ve ra Pot pa rić, UKŽika Petro vić, UKNeboj ša Nick Kne že vić, USAKara ni ko las Mene la os, USAIvan Kan gr ga, USAAndre as Kopf, GER MANYCar sten Ban tel, GR MANYSanja Marić, BIH

Mihail Y. Kirov, RUS SIAXavi ar Gar cia Fer nan dez, SPAINZolt Mol nar, HUN GARYSte fan de Hert, BEL GI UMArash Asfa ri, DEN MARKSha ron Einav, ISRAELDani e la Fili pe scu, ROMA NIAMas si mi li a no Sor bel lo, ITALYDan Lan gri os, FRAN CE

Lek tor za engle ski jezikEnglish lan gu a ge edi tor

Milan Miljko vić

116 SJAIT 2017/5-6

Godište: 39 I-III 2017 Broj: 3-4 Volume: 39 I-III 2017 Issue: 3-4

SADR ŽAJ CONTENTS

Comparasion between effects of nutritional immunomodulation with glutamine – an integral part of the treatment of critically ill. Trend and perspectiveMiomir Jović 119

Immediate preoperative enteral nutrition Nebojša Lađević, Ivan Palibrk, Jelena Veličković, Aleksandar Vuksanović, Otaš Durutović, Ivana Likić Lađević, Dejan Nešić 127

Intraoperative wound infiltration with local anesthetic in open abdominal hysterectomy significantly reduces postoperative opioid consumptionAleksandra Jukić 133

Neuroaxial anaesthesia in the presence of back tattoos Dragana Unić-Stojanović 139

Suspected hepatotoxicity effect of amiodaroneDragana Unić-Stojanović, Petar Vuković, Milja Tanasić, Miomir Jović 143

Electrical impedance tomography: a new monitoring of regional distribution of lung ventilationRade Vuković, Vojislava Nešković 149

Old drugs are new againJelena Jovičić, Branka Gvozdić, Ljubiša Volaš, Tatjana Brkić, Nataša Petrović, Nebojša Lađević 159

Nutriciona imunomodulacija glutaminom – sastavni deo lečenja kritično obolelih. Trend i perspektivaMiomir Jović 119

Neposredna preoperativna enteralna ishrana bolesnikaNebojša Lađević, Ivan Palibrk, Jelena Veličković, Aleksandar Vuksanović, Otaš Durutović, Ivana Likić Lađević, Dejan Nešić 127

Intraoperativna infiltracija rane lokalnim anestetikom kod klasične histerektomije značajno smanjuje postoperativnu primenu opioidaAleksandra Jukić 133

Neuroaksijalna anestezija u prisustvu tetovaže na leđimaDragana Unić-Stojanović 139

Suspektni hepatotoksični efekat amiodaronaDragana Unić-Stojanović, Petar Vuković, Milja Tanasić, Miomir Jović 143

Električna impedansna tomografija: novi monitoring regionalne distribucije ventilacije plućaRade Vuković, Vojislava Nešković 149

Stari lekovi – novi lekovi Jelena Jovičić, Branka Gvozdić, Ljubiša Volaš, Tatjana Brkić, Nataša Petrović, Nebojša Lađević 159

118 SJAIT 2017/5-6

Sažetak

Napredak tehnologije tokom poslednjih decenija zna-čajno je izmenio lečenje kritično obolelih. Invazivne dija-gnostičke i terapijske procedure: mehanička ventilacija, transfuziona terapija, supstituciona terapija bubrežne funkcije i invazivni hemodinamski monitoring značajno su promenile i produžile život, modulirajući mehanizme homeostaze, inicirajući nove forme i mehanizme adapta-cije – alostazu. Sistemski inflamatorni odgovor i imuno-modulacija deo su kompleksnih mehanizama alostaze. Na osnovu nedavno objavljenih rezultata nekoliko studija, is-hrana standardnim formulama za enteralnu i parenteral-nu ishranu kojoj su dodati neki nutrienti (omega-3 masne kiseline, arginin, glutamin) doprinela je kraćem lečenju kritično obolelih u jedinici intenzivnog lečenja, nižoj uče-stalosti infekcija i kraćem trajanju mehaničke ventilacije. Glutamin je esencijalno neesecijalna aminokiselina viso-kog imunomodulatornog kapaciteta a kao izvor energije... visokog imunomodulatornog kapacitete, kao izvor energije za mišiće i „transporter”azota, ima ulogu u protekciji funk-cije pluća, creva i imunokompetentnih ćelija. Uprkos tome što ne postoji jedinstvena strategija nutricione imunomo-dulacije, ova terapijska opcija uključena je u preporuke ASPN-a i ESPEN-a.

Ključne reči: kritično oboleli; nutricija; imunomodu-lacija; glutamin

Uvod

Tehnološke inovacije (mehanička ventilacija, monitoring, veno-venska kontinuirana hemo-

(dija)filtracija, mahanički asistirana cirkulacija,

nova farmakološka sredstva), tokom poslednjih de-cenija, značajno su izmenile strategiju intenzivnog lečenja, poboljšale ishod lečenja kritično obolelih i veštački produžile život. Time je pokrenut niz do tada nepoznatih mehanizama adaptacije. Homeo-

Revijalni članak Review article

NUTRICIONA IMUNOMODULACIJA GLUTAMINOM – SASTAVNI DEO LEČENJA KRITIČNO OBOLELIH. TREND I PERSPEKTIVA (Imunonutricija kritično obolelih)

Miomir Jović1,2

1Klinika za anesteziju i intenzivno lečenje, Institut za kardiovasku-larne bolesti „Dedinje”, Beograd 2Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

COMPARASION BETWEEN EFFECTS OF NUTRITIONAL IMMUNOMODULATI-ON WITH GLUTAMINE – AN INTEGRAL PART OF THE TREATMENT OF CRITI-CALLY ILL. TREND AND PERSPECTIVE (Immunonitrition in critically ill patients)

Miomir Jović1,2

1Clinical Department of Anesthesia and Intensive care, Dedinje Cardiovascular Institute, Belgrade2Faculty of Medicine, University of Belgrade

Autor za korespondenciju: Miomir Jović, Institut za kardiovasku-larne bolesti „Dedinje”, Milana Tepića 1, 1000 Beograd, Telefon: 011/3601-646; 064/843-1013, E-mail: drjovic@ikvbd.com

Corresponding author: Miomir Jović, Clinical Department of Anesthesia and Intensive care, Dedinje Cardiovascular Institute, Milana Tepića 1, 11000 Belgrade, Serbia, Telephone: (381 11) 3601-646; (381) 64 843-1013, E-mail: drjovic@ikvbd.com

Summary

In the last few decades the advanced technology sig-nificantly changed the treatment of critically ill patients. Mechanical ventilation, transfusion of blood products, re-nal replacement therapy, invasive monitoring and many other procedures drastically prolonged and changed life, modulating homeostasis, developing new pathways and mechanisms of adaptation – allostasis. Systemic inflamma-tory response and immunomodulatory activity are a part of complex underlying mechanisms involved in allostasis. Based on recently published results of certain studies, a few nutrients (omega-3 fatty acids, arginine, glutamine) added to the standard formula for enteral and parenteral nutrition, reduced ICU stay and rate of infection as well as duration of mechanical ventilation in critically ill pati-ents. Glutamine, „essential” nonessential amino acid has high immunomodulatory capacity, as fuel for muscles and „shuttle” for nitrogen, protecting lung and gut function as well as the function of immunocompetent cells. Despite that there is no universally accepted strategy concerning nutritional immunomodulation, it is implemented in ASPEN and ESPEN guidelines.

Key words: critically ill; nutrition; immunomodulation; glutamine

doi:10.5937/sjait1706119JISSN 2466-488X (Online)

120 SJAIT 2017/5-6

staza predstavlja niz fizioloških mehanizama koji imaju za cilj održavanje ravnoteže osnovnih fizio-loških funkcija (telesne temperature, acidobaznih i elektrolitnih balansa, metabolizma kiseonika...).Bolesnici podvrgnuti opsežnom hirurškom zahva-tu, kao i oni koji su bili izloženi politraumi, naj-češće zahtevaju produženo intenzivno lečenje. In-tenzitet i trajanje ovog načina lečenja određeni su, pre svega, stepenom same traume, kao i prethod-nom funkcionalnom rezervom kardiovaskularnog, respiratornog i drugih organskih sistema, kao i eventualnim poremećajem svesti. Tokom intrao-perativnog i neposrednog postoperativnog lečenja, bolesnici su ponekad izloženi periodima hipoper-fuzije, hipotenzije i hemodilucije, što se ogleda u poremećajima perfuzije i oksigenacije tkiva. Even-tualna hipotermija, masivni gubitak krvi, brza nadoknada cirkulatornog volumena krvi i krvnih derivata, uz poremećaj distribucije volumena često prate prethodno pomenute poremećaje.

Lečenje ovakvih bolesnika zahteva različite vi-dove respiratorne potpore i mehaničke ventilacije (MV), upotrebu više katetera za invazivni hemo-dinamski monitoring i nadoknadu volumena i niz dodatnih, neinvazivnih i invazivnih, dijagnostič-kih i terapijskih procedura. Navedeni postupci i promene stimulišu sistemski inflamatorni odgovor organizma na stres. Sama trauma (hirurška proce-dura), mehanička ventilacija, niz invazivnih tera-pijsko-dijagnostičkih postupaka, uz hipoperfuziju i hipoksiju znatno povećavaju rizik od nastanka i razvoja infekcije. Imunoinsuficijencija sa infekci-jom je preduslov razvoja septičnog stanja i multi-organske insuficijencije.

Sve ove promene pokreću niz kompenzatornih mehanizama alostaze (termin su uveli Eyer i Ster-ling, 1988. godine) u nastojanju da se održi home-ostaza u potpuno narušenim regulacionim meha-nizmima kritično obolelih.

Girard i Raffin su, 1985. godine, uveli u kliničku praksu termin sindrom hronične kritične bolesti (chronic critical illnes syndrome – CCIS), svesni niza izmenjenih uslova pri lečenju kritičnih bole-snika i aktivacije do tada nepoznatih mehanizama kompenzacije – ravnoteže. Narušena je ravnoteža: hipotalamus – hipofiza, kortikotropni oslobađaju-ći hormon – adrenokortikotropni hormon, kate-holamina, glukagona, faktora rasta i vazopresina. Stimulisana je sekrecija tumor nekrotizirajućeg faktora α (TNF-α) od strane monocita – makrofa-

ga. Hiperkorticizam stimuliše katabolizam i reten-ciju tečnosti. Razvija se periferni hipotireoidizam. U nizu hormonskih promena, stanje rezistence na insulin praćeno je pojačanom glikogenolizom, glukoneogenezom i lipolizom. Uprkos porastu koncentracije nutrijenata u plazmi, njihova isko-ristljivost u tkivima je ograničena rezistencom na insulin i inhibicijom lipoprotein lipaze. U ovim okolnostima, prazne se i depoi glutamina i argini-na, zbog povećanih zahteva u uslovima kritičnog oboljenja. Istovremeno, pod delovanjem citokina (TNF-α, interleukin-1 i interleukin-6) i glikokor-tikoida, reprogramira se funkcija jetre u pravcu sinteze reaktanata akutne faze (C-reaktivnog pro-teina, fibrinogena, imunoglobulina).

Korišćenjem teorije alostaze, kritična bolest se može podeliti u četri faze: akutnu, produženu akut-nu, hroničnu i fazu oporavka. Najkritičnije su akut-na faza (prvih 3 dana) i produžena akutna faza (od 3–10 dana intenzivnog lečenja)1. U hroničnoj fazi kritične bolesti (posle 14 dana intenzivnog lečenja), bolesnik je na produženoj mehaničkoj ventilaciji sa traheostomom, kompleksnim fiziološkim poreme-ćajima praćenim hipoalbuminemijom, anasarkom, stresom indukovanom hiperglikemijom, deficitom vitamina D, i izraženom polineuropatijom i miopa-tijom izazvanom kritičnom bolešću.

Tokom poslednjih godina, postalo je jasno da intenzivna metabolička potpora (intensive meta-bolic support – IMS) predstavlja oslonac lečenja CCIS. Konzistentna kontrola glikemije, intenzivna terapija insulinom, adekvatna nutriciona terapija bazirana na poznavanju promena alostaze i nutri-cione farmakologije čine osnov IMS.1

Ishrana bolesnika

Ishranom bolesnika obuhvaćena su dva pravca lečenja, korekcija stečenih poremećaja i modulaci-ja sistemskog odgovora na stres.

Stari, davno prihvaćeni hirurški princip „ako creva rade iskoristi ih” važi i danas uz izvesnu mo-difikaciju, ako to prirodom bolesti ili prethodnom hirurškom intervencijom na jednjaku i/ili crevima i opekotinama gornjih partija digestivnog trakta nije već jasno opredeljeno (onemogućeno). Po-znato je da energetske potrebe i energetski unos zavise od stanja bolesnika, stepena katabolizma, prisustva i stepena infekcije i inflamatornog od-govora. Postoji veliki broj preparata za enteralnu

121NUTRICIONA IMUNOMODULACIJA GLUTAMINOM – SASTAVNI DEO LEČENJA KRITIČNO OBOLELIH. TREND I PERSPEKTIVA

i parenteralnu ishranu kako standardnih tako i za bolesnike sa dijabetesom, bubrežnom i jetrinom insuficijencijom.

Osnovni principi

Posebno treba istaći da nutricija, elektroliti, hor-moni, transport kiseonika i drugi metabolički fak-tori mogu da utiču na stanje respiratorne musku-lature. Neadekvatna nutricija vodi ka katabolizmu proteina i slabljenju ukupne i respiratorne mišićne snage4. Normalni hipoksični i hiperkapnički venti-latorni odgovori mogu biti poremećeni u stanjima gladovanja. Nasuprot ovome, hiperalimentacija (povećan unos hranljivih materija) može usporiti proces odvajanja od mehaničke ventilacije ekscesiv-nom produkcijom CO2. Brojni poremećaji (među njima i elektrolitni) mogu biti uzrok narušenosti funkcije respiratorne muskulature. Deficit fosfata može biti razlog slabosti respiratorne muskulature i produženog odvajanja od ventilatora. Nedosta-tak magnezijuma je, takođe, uzrok mišićne slabo-sti, mada ne postoje potvrde direktne povezanosti hipomagnezijemije sa otežanim odvajanjem od mehaničke ventilacije. Ekskrecija bikarbonata, kao posledica hiperventilacije (relativno česta kod bo-lesnika sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća – COPD, sa hroničnom bazalnom hiperkapnijom), može osujetiti napore odvajanja od MV, jer bolesnik ima niži kapacitet kompenzacije hiperkapnije.

Hipotireoidizam, kao i deficit i disbalans insulina/glukagona i kortikosteroida poznatim mehanizmima značajno utiču na optimalnu mišićnu funkciju.

Hipoksija tkiva, kao posledica anemije ili sni-ženog srčanog minutnog volumena kod hemo-dinamski nestabilnih bolesnika ili pak narušenih intracelularnih mehanizama u SIRS-u i sepsi, zna-čajno otežava odvajanje bolesnika od ventilatora.

Brojne studije su pokušale da nađu odgovor na pitanja: kada započeti sa ishranom, kojim rit-mom, koji je optimalni kalorijski unos, da li brzina lečenja i ishod zavise od kalorijskog unosa i puta ishrane? Čini se da postoji puna saglasnost da su dnevne energetske potrebe kod kritično obole-log 25–30 kcal/kg/d i da je enteralni put ishrane povoljniji2. Pre enteralne ishrane (EI), treba da se isključe mogućnosti ishemije i hipoperfuzije cre-va, jer unošenje hrane u vreme hipotenzije ili ino-tropne vazostimulacije može stimulisati ishemiju creva. Kao opšte pravilo, kod bolesnika sa nestabil-

nom hemodinamikom, prihvaćeno je da enteralni put ishrane treba da se izbegava dok se perfuzioni pritisak održava inotropnim lekovima.

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ima svoje mesto u lečenju najtežih bolesnika i svakako do-prinosi sniženju postoperativnog morbiditeta, broja komplikacija i mortaliteta. Prema preporu-kama ASPEN-a (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition), u neposrednom posto-perativnom periodu trebalo bi da se započne EI. Kod pacijenata koji su preopretivno bili u dobrom nutricionom statusu, TPI ne bi trebalo da se zapo-činje prvih 5–7 dana, iako neće trajati duže od 7 dana. Kod bolesnika kojima je potrebna EI u ne-posrednom postoperativnom periodu, preporuču-je se rano uvođenje imunomodulacionih formula, pre svega baziranih na argininu i ribljem ulju2. U nedavno objavljenom revijalnom radu, Abunnaja i saradnici preporučuju rano započinjanje imuno-modulacione prehrane bazirane na glutaminu3.

Imunomodulacija

Različiti oblici infekcije kod kritično obolelih značajno povećavaju morbiditet i mortalitet. Prote-klih godina, brojnim kliničkim studijama, ispitivan je efekat omega-3 masnih kiselina, arginina, gluta-mina i nukleotida dodatih standardnim formulama prehrane na ishod lečenja kritično obolelih. Rezul-tati su potvrdili smanjenje učestalosti infekcije, kra-će intrahospitalno lečenje i lečenje u jedinicama za intenzivno lečenje (JIL), kao i kraći period meha-ničke ventilacije bolesnika kod kojih je u nutritivnoj potpori korišćen neki od nutrienata sa imunomo-dulatornom sposobnošću. Pritom, troškovi lečenja bolesnika hranjenih na ovaj način bili su niži4.

Mesto i uloga gastrointestinalnog sistema

Odavno je poznato da gastrointestinalni sistem ima posebnu ulogu u imunom odgovoru. To je va-žan imunološki organ koji je izuzetno osetljiv na hipoksiju i hipoperfuziju. Odgovor organizma na stres izazvan hirurškom intervencijom rezultira lo-kalnim oslobađanjem inflamatornih citokina, kao što su tumor nekrotizirajući faktor (TNF), interle-ukin-1 (IL-1) i interleukin-6 (IL-6) i sistemskim oslobađanjem adrenokortikotropnog hormona (ACTH), antidiuretskog hormona (ADH), kateho-lamina i kortizola.

122 SJAIT 2017/5-6

Proteklih godina, insistiralo se na integritetu enteralne barijere i njenoj protekciji enteralnom, makar minimalnom, prehranom (500 kcal/d). Ko-rekcijom hipoperfuzije i hipoksije creva uz ente-ralnu prehranu, sprečava se translokacija i intok-sikacija endotoksinima gram-negativnih bakterija iz creva. Ukoliko su mere preduzete za očuvanje integriteta enteralne barijere neuspešne, aktiviraju se citokini sa sistemskim hormonima. Akutni od-govor na stres dovodi do hiperkatabolizma i raz-gradnje proteina iz skeletne muskulature, mobili-zacije aminokiselina i porasta glutamina i alanina u sistemskom depou aminokiselina. Kritično obo-leli inicijalno gube prosečno 5–10% telesne mase nedeljno u jedinici intenzivnog lečenja (JIL).

Glutamin „esencijalna” – neesencijalna aminokislina

Glutamin je neesencijalna aminokiselina koja po-staje esencijalna u uslovima stresa, te se često naziva „uslovno” esencijalna aminokiselina. Sintetiše se iz glutamata (amida glutaminske kiseline) dejstvom glutamin sintetaze, pre svega u skeletnim mišićima, kao i u plućima, jetri i mozgu. Ova aminokiselina čini do 50% aminokiselina u plazmi i do 60% slo-bodnih aminokiselina u telu i predstavlja značajan izvor energije pri deobi potentnih ćelija i nekih imu-nih ćelija u sintezi nukleotida5,8. Glutamin u central-nom nervnom sistemu predstavlja supstrat za sin-tezu neurotransmitera (gama-aminobuterne kiseli-ne – GABA) i nedavno je potvrđena aktivna uloga astrocita u resorpciji viška i recikliranju glutamina iz sinaptičkog prostora. Važna je i njegova uloga u detoksikaciji amonijaka i regulaciji metabolizma glukoze, uz značajno mesto u regulaciji glikemije. (Šema 1) Glutamin utiče na stabilnost natrijumske celularne pumpe, a time i na celularni osmolaritet. Predstavlja „hranu za mišiće” i „transportera azota” u obnovi mišićne mase i glikogena pri naporu i u stresu, kao i alternativni izvor energija za miokard.

Enteralna imunomodulacija – sastavni deo lečenja kritično obolelih

Jetra ima ulogu u sintezi glutamina, ali i u nje-govoj potrošnji. Od posebnog značaja je za stimu-laciju detoksikacione funkcije jetre (metabolizam masti, hemioterapija, početna ciroza).

Glutamin unet hranom predstavlja osnovni izvor energije za enterocite i imune ćelije i omogu-ćava njihovu brzu regeneraciju. On stimuliše sin-tezu glutationa, NO, poliamina, nukleotida i nekih aminokiselina (alanina, citrulina i prolina). (Šema 2) Stimulišući stabilnost enteralnog integriteta, ko-risti se u lečenju kolitisa, Kronove bolesti, dijareja i kolitisa izazvanog hemioterapijom, dozama do 20 g/dnevno7.

Ekstremni napor, infekcija, stres i trauma uzrok su deficita glutamina kod kritično obolelih i deficita energetskog izvora za mnoge ćelije (limfocite, ma-krofage i T-ćelije) i uzrok su „gladovanja” imunih ćelija. Supstituciona dnevna doza značajno se razli-kuje, od 2–5 g/d kod zdravih do 40 g/d kod teških bolesnika (AIDS i transplantacija koštane srži).

Glutamin neutrališe inflamatorne medijatore i podiže nivo ćelijskog imuniteta i antiinflamator-nih činilaca. On je prekursor glutationa, najvažni-jeg intraćelijskog antioksidanta, osigurava funkci-ju crevne barijere i insulin posredovanu utilizaci-ju glukoze. Utiče na povećanje sinteze arginina u bubrezima i podiže nivo taurina u plazmi, koji je važan regulator ćelijskog volumena. (Šema 3)

Klinička primena glutamina i iskustva

Konvencionalni rastvori aminokiselina ne sadr-že glutamin, zbog njegove nestabilnosti u rastvoru i nerastvorljivosti u visokim koncentracijama. Sin-tetiše se i koristi u obliku dipeptida L-alanyl-L-glu-tamin i glycyl-L-glutamin, koji su stabilni u rastvo-ru i hidrolizom se brzo razgrađuju u plazmi posle intravenskog davanja. (Šema 3)

Sprovedena su brojna klinička ispitivanja o tome da li glutaminom obogaćena totalna paren-teralna (TPI) i enteralna (EI) ishrana doprinose ishodu lečenja, smanjenju učestalosti komplikacija infekcijom, smanjenju broja dana u JIL, smanjenju broja dana bolničkog lečenja i konačno smanjenju mortaliteta kritično obolelih9.

Metaanalizom, kojom je obuhvaćemo 355 elek-tivnih hirurških bolesnika tretiranih TPN-om obogaćenim glutaminom, potvrdila je značajno smanjanje učestalosti postoperativne infekcije i dužine bolničkog lečenja10.

Metaanaliza 14 kontrolisanih randomizova-nih studija, kritično obolelih, elektivnih hirurških bolesnika, kojom je obuhvaćen 751 bolesnik, po-

123NUTRICIONA IMUNOMODULACIJA GLUTAMINOM – SASTAVNI DEO LEČENJA KRITIČNO OBOLELIH. TREND I PERSPEKTIVA

Šema 1: Potencijalni efekti terapije glutaminom

GLN – Glutamin, ROS – slobodni kiseonički radikali, ATP – adenozin trifosfat.

Šema 2:

Preuzeto i adaptirano iz: Leguina-Ruzzi A. Therapeutic targets of glutamine in parenteral nutrition: a medical science revi-ew. International Journal of Prevention and Treatment. 2015; 4(2):34–9.

124 SJAIT 2017/5-6

kazala je da visoke doze glutamina > 0,20 g/kg/d značajno redukuju učestalost infekcija, dužinu ho-spitalnog lečenja i mortalitet, dok male doze gluta-mina nemaju efekta na praćene parametre11.

Randomizovana klinička studija sprovedena je na 20 bolesnika sa povredom glave, Glazgov koma skora 5–12. Bolesnici su podeljeni u dve grupe. Bo-lesnici kontrolne grupe (10 bolesnika) hranjeni su standardnom enteralnom formulom, a bolesnici ispitivane grupe hranjeni su istom, standardnom enteralnom formulom, uz dodatak glutamina 30 g/dan i probiotika (fermentisanog mleka sa Lac-tobacillus johnsonii) 240 ml. Broj dana mehaničke ventilacije bolesnika ispitivane grupe je bio manji (bez statističke začajnosti), uz značajnu redukciju učestalosti infekcije i dužine lečenja u JIL12.

Tokom poslednjih godina, sprovedene su brojne studije različite metodologije, kriterijuma uključi-

vanja bolesnika i različitih režima IMS i uključiva-nja glutamina, doza i dužine terapije.

Stehle i saradnici su prikazali metaanalizu ran-domizovanih kontrolisanih studija (britanskih i nemačkih, objavljenih u bazama PubMed, Emba-se, Cochran CR), koje su ispitivale efekat režima parenteralne nutricije sa glutamin dipeptidom na učestalost infekcija, dužinu bolničkog lečenja i mortalitet. Administracija glutamina je sprovede-na prema trenutno važećim preporukama (0,3–0,5 g/kg/d, maksimalno do 30% potreba za azotom) u kombinaciji sa odgovarajućim nutritijentima. Ana-lizirano je 16 studija (842 kritično obolela pacijenta različite etiologije: teška sepsa, sekundarni peri-tonitis, teški oblik akutnog peritonitisa, multipla trauma i teške opekotine bez hepatične/bubrežne insuficijencije, hemodinamski stabilni). Uključene studije nisu bile koherentne metodologije: u 9 stu-

Šema 3: Transport i sinteza glutamina

Odnos polarizovanih epitelijalnih ćelija (apikalna membrana je prikazana kao četkasta površinamm, dok je bazolateralna membrana u kontaktu sa krvlju) i drugih ćelija. Transporteri glutamina su prikazani kao figure različitih boja. Strelicama je prikazan protok glutamina, crvenim – iz krvi, plavim – iz krvi i iz lumena creva prema epitelijalnim ćelijama. Crnim streli-cama je prikazan tok natrijuma, a sivim tok drugih aminokiselina i protona. Pojednostavljena šema intracelularnih puteva (u citosolu i mitohondrijama): sinteze glutamina (u mozgu i drugim tkivima), TCA – ciklus trikarbinskih kiselina, uloga glutamina u TCA (creva i tubuli bubrega). Biosinteza glutamina – Gln iz glutamata – Glu (mozak i druga tkiva) iz glutamina (u jetri) i ciklusa ureje (u jetri).Preuzeto i adaptirano iz: 8 Pochini L, Scalise M, Galluccio M, Indiveri C: Membrane transporters for the special amino acid glutamine: structure/function relationships and relevance to human health. Front Chem. 2014; eCollection 2014:61. DOI:10.3389/fchem. 2014.00061.

125

dija je praćena dužina mehaničke ventilacije, u 11 dužina hospitalnog lečenja, a u 7 mortalitet u JIL. Uprkos ovim razlikama, autori su zaključili da re-zultati metaanalize snažno sugerišu upotrebu glu-tamin dipeptida, kao suplementa propisanoj paren-teralnoj prehrani, koja će obezbediti dovoljno ener-gije i proteina. Potrebno je pridržavati se važećih preporuka doze glutamina 0,3–0,5 g/kg/d i imati u vidu da je to 30% dnevnih potreba proteina. Upo-treba glutamina kao suplementa bila je povezana sa nižom incidencijom infekcija i hospitalnog morta-liteta. U studijama koje su pratile dužinu lečenja i dužinu mehaničke ventilacije, trajanje lečenja u JIL i primenu mehaničke ventilacije zaključci su da je primena glutamina dovela do skraćenja trajanja svih ovih parametara. Navedeni rezultati sugerišu i zaključak da su troškovi lečenja bolesnika sa suple-mentacijom glutamina TPI bili niži13.

Pitanje koji je put aplikacije glutamina povolj-niji za bolesnika, enteralni ili parenteralni, proteže se kroz brojne studije. Odgovor je sažet u stavu, da i jedan i drugi način imaju svoje prednosti. Paren-teralno dat glutamin ima brži efekat sa prednošću da doseže u sve organske sisteme. Glutamin admi-nistriran enteralnim putem ima naglašen lokalni efekat u prezervaciji fizičkog i imunološkog inte-griteta enteralne barijere, protekcijom entrocita i regionalnog limfatičkog – imunološkog sistema. Pri čemu, glutamin administriran enteralnim pu-tem stiže u sistemsku cirkulaciju u manjim kon-centracijama.

Može se zaključiti da se u lečenju kritično obo-lelih širi horizont i dosežu se nove granice. Na osnovu rezultata nedavno objavljenih metaanaliza i preporuka ASPEN-a, a u očekivanju revidiranih preporuka ESPEN-a, nutriciona imunomodulacija se bazira na argininu, glutaminu, omega-3 (eiko-sapentaenoična kiselina – EPA i dokosaheksenoič-na kiselina –DHA) i omega-6 masnim kiselinama. Najšire prihvaćeni stav nadoknade proteina u ne-posrednom postoperativnom periodu je 1,2 –2,0 g/kg/d uz primenu glutamina u dozi 0,3–0,5 g/kg/d, odnosno da čini 30% dnevnih potreba proteina.

Literatura:

1. Schulman RC, Mechanick JI. Metabolic and nutrition support in the chronic critical illness syndrome. Respiratory care. 2012 Jun 1; 57(6):958–78.

2. McClave SA, Taylor BE, Martindale RG, Warren MM, Johnson DR, Braunschweig C, McCarthy MS, Davanos E, Rice TW, Cresci GA, Gervasio JM. Guidelines for the Pro-vision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN). Journal of Parenteral and Enteral Nutri-tion. 2016 Feb 1; 40(2):159–211.

3. Abunnaja S, Cuviello A, Sanchez JA. Enteral and pa-renteral nutrition in the perioperative period: state of the art. Nutrients. 2013 Feb 21; 5(2):608–23.

4. Griffiths DR, Bongers T. Nutrition support for patients in the intensive care unit. Postgrad Med J 2005; 81:629–36.

5. Greenwell I. Glutamine: The essential „nonessential” amino acid. Lifeextension 1999.

6. Leguina-Ruzzi A. Therapeutic targets of glutamine in parenteral nutrition: a medical science review. International Journal of Prevention and Treatment. 2015; 4(2):34–9.

7. Hulsewe WK, van Acker AB, Hameeteman W et al. Does glutamine-enriched parenteral nutrition really affect intestinal morphology and gut permeability? Clin Nutr 2004; 23(5):1217–25.

8. Pochini L, Scalise M, Galluccio M, Indiveri C: Mem-brane transporters for the special amino acid glutamine: structure/function relationships and relevance to human he-alth. Front Chem. 2014; eCollection 2014:61. DOI: 10.3389/fchem. 2014.00061.

9. Karnich MA, Pan M, Lin MC, Strange R and Souba W. Glutamine metabolism in sepsis and infection. The Journal of nutrition 2001; 131:2535S–8s.

10. Heyland DK, Montalvo M, MacDonald S, Keefe L. Total parenteral nutrition in the surgical patient: a meta-ana-lysis. Canadian Journal of surgery. 2001 Apr 1; 44(2):102.

11. Novak F, Heyland DK, Avenell A, Drover JW, Su X. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Critical care medicine. 2002 Sep 1; 30(9):2022–9.

12. DE ARRUDA IS, de Aguilar-Nascimento JE. Bene-fits of early enteral nutrition with glutamine and probio-tics in brain injury patients. Clinical Science. 2004 Mar 1; 106(3):287–92.

13. Stehle P, et al. Glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition improves the clinical outcoms of criti-cally ill patients: A systemic evaluation of randomized con-trolled trials. Clinical Nutrition ESPEN (2016), http//dx.doi.org/10.1016/ j.clnesp.2016.09.007

NUTRICIONA IMUNOMODULACIJA GLUTAMINOM – SASTAVNI DEO LEČENJA KRITIČNO OBOLELIH. TREND I PERSPEKTIVA

126 SJAIT 2017/5-6

doi:10.5937/sjait1706127LISSN 2466-488X (Online)

Sažetak

Nutritivna potpora hirurških bolesnika je neophodan deo lečenja. Ona sama ne može da izleči bolest, ali zna-čajno utiče na oporavak bolesnika i podržava hirurške in-tervencije. Pokazano je da bolesnici u malnutriciji imaju značajno veći broj postoperativnih infektivnih i neinfektiv-nih komplikacija. To značajno produžava vreme lečenja i povećava troškove. Međutim, postoji i jedna činjenica koja se ne može iskazati novcem, a to je subjektivan osećaj bole-snika pred hiruršku intervenciju. Adekvatna preoperativna potpora bolesnika, zasnovana na unosu tečnih nutritivnih rastvora, smanjuje preoperativni stres i otupljuje metabo-lički odgovor. Tako da se sada za odrasle i decu stariju od godinu dana preporučuje, tj. dopušta, unos bistre tečnosti do 2 sata pre početka anestezije. Rani postoperativni unos tečnosti, tj. odgovarajuća enteralna ishrana, ima svoje značajno mesto u postoperativnom oporavku bolesnika. Smanjuje komplikacije, na prvom mestu infektivne, jer je funkcija digestivnog sistema, kao jednog velikog imunog si-stema, očuvana. Perioperativna enteralna ishrana je neop-hodan deo savremenog lečenja hirurških bolesnika. Pored značajnog uticaja na nastanak postoperativnih komplika-cija, važno je i to da ovaj vid ishrane poboljšava psihološki status bolesnika.

Ključne reči: preoperativna; ishrana; enteralna

Abstract

Nutritional support of surgical patients is a necessary part of the treatment. It alone cannot cure the disease but it si-gnificantly affects the recovery of patients and supports sur-gical interventions. Patients in malnutrition have shown to have significantly more postoperative infectious and non-infectious complications. This significantly prolongs treatment time and increases costs. However, there is one fact that cannot be expressed in money, which is the pa-tient’s impression of the surgical intervention. Adequate preoperative patient support, based on the intake of liquid nutritive solutions, reduces preoperative stress and deflects the metabolic response. Now, it is recommended for adults and children older than one year to drink clear liquid up to 2 hours before induction in anesthesia. Appropriate enteral nutrition has a significant place in the postoperative reco-very of patients. Enteral nutrition is reducing complicati-ons, mainly infectious complications because the function of the digestive system as one large immune system is pre-served. Perioperative enteral nutrition is a necessary part of the modern treatment of surgical patients. In addition to the significant effect on the occurrence of postoperative complications, it is also important that this type of diet im-proves the psychological status of patients.

Key words: preoperative; nutrition; enteral

Autor za korespondenciju: dr Nebojša Lađević, Kraljevačka 82, 11000 Beograd, Srbija, Telefon: +38163319507, E-mail: nladjevic@yahoo.com

Corresponding author: dr Nebojša Lađević, Kraljevačka 82, 11000 Belgrade, Serbia, Telephone: +38163319507, E-mail: nladjevic@yahoo.com

Revijalni članak Review article

NEPOSREDNA PREOPERATIVNA ENTERALNA ISHRANA BOLESNIKA (Preoperativna ishrana bolesnika)

Nebojša Lađević1,2, Ivan Palibrk1,2, Jelena Veličković1,2, Aleksandar Vuksanović1,3 Otaš Durutović1,3, Ivana Likić Lađević1,4, Dejan Nešić1

1Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd, Srbija 2Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija 3Klinika za urologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija 4Klinika za ginekologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija

IMMEDIATE PREOPERATIVE ENTERAL NUTRITION (preoperative enteral nutrition)

Nebojša Lađević1,2, Ivan Palibrk1,2, Jelena Veličković1,2, Aleksandar Vuksanović1,3 Otaš Durutović1,3, Ivana Likić Lađević1,4, Dejan Nešić1

1School of medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia 2Center for Anesthesiology and Reanimatology, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia 3Urology Hospital, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia 4Clinic for Gyneacology and Obstetric, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia

Uvod

Nutritivni status bolesnika značajno utiče na ishod hirurškog lečenja, bilo da se radi o pre-

komernoj težini, gojaznosti ili o pothranjenosti uz gubitak mišićne mase. Neadekvatna nutritivna

potpora u perioperativnom periodu ugrožava hi-rurške postupke, čak i kod bolesnika koji su ade-kvatno uhranjeni. Značajan problem nastaje kod bolesnika koji su u bolnicu primljeni sa narušenim nutritivnim statusom u obliku pothranjenosti, od-nosno malnutricije1.

128 SJAIT 2017/5-6

Tokom poslednjih 20 godina, došlo je do sna-žnog razvoja novih operativnih procedura i tehni-ka, kao i do promena u preporukama za preope-rativnu i postoperativnu nuritivnu potporu. Nu-tritivna potpora je postala neophodan deo lečenja bolesnika koji se podvrgavaju velikim hirurškim intervencijama. Uvidelo se da već nakon 12–16 h gladovanja nastaje smanjenje glikogena zbog gli-kogenolize, da se masti i proteini razgrađuju i da je glukoneogeneza ubrzana2.

U podlozi metaboličke traume nalazi se trošenje telesnih energetskih rezervi, razgradnja proteina, sinteza proteina inflamacije, povećano stvaranje ureje itd. Svega 12 sati preoperativnog gladovanja znatno produžava oporavak i nakon kratkotrajnih operacija. Nadalje, gladovanje podstiče i razvoj in-sulinske rezistencije3.

I malnutricija i osnovna bolest, nezavisno jed-na od druge, imaju negativan uticaj na prognozu oporavka pacijenta. Zajedno, ova dva faktora do-vode do razvoja začaranog kruga koji je moguće prekinuti samo kombinacijom tretmana osnovne bolesti i nutritivnom potporom (slika 1).

Brojna istraživanja usmerena su na razvoj proto-kola i modaliteta nutritivne potpore, na njihove kli-ničke prednosti i na smanjenje metaboličkih pro-mena povezanih s hirurškom traumom. Predlože-ne promene obuhvataju skraćenje preoperativnog (do nekoliko sati uoči uvoda u anesteziju) i posto-perativnoga gladovanja, preoperativnu ishranu bo-gatu ugljenim hidratima, rani peroralni unos hran-ljivih materija nakon operacije, kao i perioperativni oralni unos nutritivnih suplemenata (ONS-a)4.

Tokom i nakon operacije, dolazi do porasta me-tabolizma za oko 10%, a povećana potrošnja ener-gije povezana je sa hormonskim odgovorom koji se javlja kao posledica hirurške traume. Dokazano je da je crevna propustljivost povećana dva do četi-ri puta u neposrednom postoperativnom periodu. Pored toga, javlja se i postoperativna pareza creva. Sve to nastaje kao posledica traume, inflamacije i neurohumoralnog odgovora. Tokom narednih pet dana, trebalo bi da se normalizuje crevna funkcija. Enteralna ishrana, kao način nutritivne potpore, održava integritet crevne barijere, aktivnost imu-nog sistema digestivnog trakta i njegovu perfuzi-ju. Korišćenjem rane enteralne ishrane, smanjuje se broj postoperativnih komplikacija i ubrzava se oporavak bolesnika5.

Možemo reći da:Svi bolesnici koji su pothranjeni ili imaju rizik od nastanka pothranjenosti imaju korist od pre-operativne enteralne nutritivne potpore.Kod pothranjenih bolesnika ili onih sa poveća-nim rizikom od pothranjenosti, nutritivna pot-pora se sprovodi 7 do 14 dana pre operacije.

Početak nutritivne potpore određuje ordinira-jući doktor ili nutritivni tim prilikom postavlja-nja indikacije za operativno lečenje.Peroralni put je najbolji način primene nutritiv-ne potpore.Enteralna nutritivna potpora treba da se spro-vodi i pre dolaska u bolnicu.Nutritivna potpora mora da sadrži sve potrebne makro i mikronutriente. Takođe, mora da zado-volji sve energetske i proteinske potrebe bole-

Slika 1: Začaran krug razvoja i progresije malnutricije

129NEPOSREDNA PREOPERATIVNA ENTERALNA ISHRANA BOLESNIKA

snika koje u tom periodu mogu biti i povećane.Kod pacijenata s malignim bolestima, daju se preoperativno i imunomodulirajući preparati (eikozapentaenska kiselina – EPA, ≥ 2 grama/dan).Kada je gubitak u telesnoj težini izražen i pra-ćen gubitkom apetita, takođe je indikovana nu-tritivna potpora.

Kada je indikovana perioperativna enteralna nutritivna potpora?

Glavne indikacije za primenu nutritivne potpo-re u hirurgiji su prevencija i lečenje malnutricije. Korekcija malnutricije pre operacije i održavanje nutritivnog statusa nakon operacije su glavni cilje-vi u perioperativnoj nutritivnoj ishrani, a naročito u periodu prolongiranog gladovanja i/ili teškog ka-tabolizma6.

Kako pre započinjanja hirurškog lečenja kod svih bolesnika proceniti rizik od nastanka mal-nutricije?

Zbog jednostavnosti, brzine izvođenja i lakoće interpretacije rezultata, najlakše je koristiti Nutri-tional Risk Screening 2002 (NRS 2002).

Metod je sastavljen iz dva dela (tabele 1 i 2). Prvi korak obuhvata četiri pitanja koja se odnose na BMI (indeks telesne mase), gubitak u telesnoj masi poslednjih meseci, apetit, kliničko stanje i težinu bolesti. Potvrdan odgovor na neko od na-vedena četiri pitanja zahteva drugu fazu procene, koja detaljnije razmatra procenat izgubljene te-lesne mase i težinu bolesti u 3 kategorije (blaga, umerena i teška), u rasponu od po 3 boda. Ako je ukupan zbir prve i druge kolone ≥ 3 boda, pacijent je u nutritivnom riziku i započinje se primena nu-tritivnog plana. Ne bi trebalo da se zaboravi da se svim pacijentima starijim od 70 godina doda još po 1 bod.

Za pacijente sa < 3 boda, skrining se ponavlja jednom nedeljno. Za pacijente sa predviđenim veli-kim hirurškim zahvatima, razmatra se preventivni nutritivni plan, kako bi se izbegao povećani rizik7.

NRS 2002 je dobar skoring sistem, ali i sam podatak o gubitku telesne težine u poslednja tri meseca se pokazao kao visoko osetljiv i specifičan u predviđanju nastanka postoperativnih kompli-kacija i produženog boravka u bolnici bolesnika u malnutriciji. To su bolesnici podvrgnuti hirurgiji na digestivnom sistemu.8

Da li je preoperativno gladovanje neophodno i da li je dobro preoperativno primeniti ugljene hidrate?

Kratkotrajno razdoblje preoperativnoga glado-vanja (obično 12–16 h) dovoljno je da smanji zalihe ugljenih hidrata, promeni metabolički i nutritivni status bolesnika i poveća rizik od dehidratacije, a na taj način povećava i stres izazvan operacijom. Danas postoje jasne ESPEN (European Society of Parenteral and Enteral Nutrition) smernice za od-rasle i decu stariju od godinu dana koje kažu da je dopušten unos bistre tečnosti do 2 sata pre početka anestezije, jer nema dokaza da su bolesnici kojima je data tečnost do 2 sata pre operacije izloženi ve-ćem riziku od aspiracije/regurgitacije od onih koji su prema dosadašnjim protokolima gladovali. Tre-ba da postoji oprez kada je u pitanju unos bistre tečnosti kod trudnica, dijabetičara, bolesnika sa gastroezofagealnim refluksom, stenozom jednjaka i pilorusa u ileusu9.

Podrška ovakvom stavu se nalazi u fiziologiji di-gestivnog sistema. Mada je za promenu nekih du-gogodišnjih načela potrebno mnogo vremena i do-kaza, načela koja se izuzetno teško menjaju su pre-operativno gladovanje, intenzivno preoperativno čišćenje digestivnog sistema, dehidratacija. Ovakvi stavovi dovode do toga da su bolesnici koji dolaze u operacionu salu gladni, žedni, dehidrirani, he-modinamski nestabilni, depresivni, uznemireni, sa osećajem nelagode u stomaku, poremećenom glikemijom, a sve u cilju „dobre pripreme creva” i sprečavanja plućne aspiracije želudačnog sadržaja.

Slično se dešava i u neposrednom postopera-tivnom oporavku. U zavisnosti od vrste hirurške intervencije, bolesnici su lišeni peroralnog ili en-teralnog unosa, dan ili više dana od hirurške in-tervencije. Čeka se čujna peristaltika, prva stolica, prestanak sekrecije sadržaja na nazogastričnu son-du, kako bi se započelo sa peroralnim ili enteral-nim unosom vode ili hrane. Sve se to opravdava postojanjem postoperativnog ileusa (POI). Za POI se smatra da je to normalna posledica laparotomi-je, odnosno odgovor na hiruršku intervenciju. U donošenju odluke da se dosadašnji stavovi menjaju pomogle su činjenice da se motilitet creva opora-vlja vremenski vrlo očekivano. Posle hirurške in-tervencije, peristaltika se relativno brzo usposta-vlja: tanko crevo od 5 do 10 sati posle intervencije, želudac nešto sporije – od 24 do 48 sati, a debelo crevo najduže – posle 3 do 5,5 dana10.

130 SJAIT 2017/5-6

Sekrecija i pražnjenje digestivnog trakta su pro-cesi koji se ne prekidaju. U ustima se stvori 1,5 li-tara pljuvačke na dan, u želucu 2–2,5 l želudačnog soka. Želudac eliminiše većinu tečnog obroka to-kom 1–2 sata, a čvrstog tokom 2 do 3 sata11.

Imajući sve to u vidu, a u cilju smanjenja perio-perativne nelagodnosti kod bolesnika i smanjenja komplikacija, danas se praktikuje peroralni unos

tečnosti posebnog sastava, do dva sata pred ope-raciju, i rana postoperativna hidratacija i ishrana.

Još jednom treba da se ponovi da i dalje važi preporuka za striktno gladovanje kod hitnih ope-racija, kod usporenog pražnjenja želuca i ileusa.

Preoperativni unos bistrog rastvora ugljenih hi-drata (CHO) u količinama od 400 ml, noć pre ope-racije i 200 ml, do dva sata pre operacije, ne poveća-

Tabela 1: Inicijalana procena

Tabela 2: Finalna procena

131

va rizik od aspiracije. Takvi preparati, kao rastvori ugljenih hidrata, obogaćeni su hidroliziranim pro-teinima koji ne povećavaju rizik od aspiracije. Oni:

smanjuju postoperativnu insulinsku rezistenci-ju i preoperativni stressmanjuju postoperativnu mučninu i povraćanje održavaju masu skeletnih mišićaubrzavaju postoperativni oporavak funkcije pražnjenja želuca, te omogućavaju lakše zapo-činjanje rane postoperativne enteralne ishranepoboljšavaju osećaj dobrog opšeg stanja bole-snika.

Da li je potreban postoperativni prekid oralne (enteralne) ishrane?

Prekid enteralne ishrane nakon operacije, bez jasnoga kliničkog razloga, nepotreban je, a kod ne-kih bolesnika je i štetan. Poželjno je da se sa ranom postoperativnom peroralnom ishranom počne unutar 6–24 sata nakon operacije12.

Rana postoperativna enteralna prehrana:stimuliše motilitet gastrointestinalnog traktaprevenira atrofiju crevne sluznicesprečava prodor bakterija i toksina u krvotok, čuvajući integritet sluznice održava imuni sistem digestivnog trakta aktiv-nimpoboljšava crevnu prokrvljenost.Količina inicijalnog oralnog unosa treba da se

prilagodi stanju gastrointestinalne funkcije i indi-vidualne tolerancije. Može se započeti sa 10 do 20 ml/h, tokom prvih 12 do 24 sata.

Najmanje 50% od procenjene dnevne nutritiv-ne potrebe dovoljno je da se:

očuva integritet sluznice crevaočuva imunitetutiče na težinu stanja bolesti.Izuzetno je važno da na raspolaganju imamo

rastvore koji u malom volumenu imaju značajnu energetsku vrednost i zastupljenost proteina, jer pacijenti u ranom postoperativnom periodu ne mogu da uzimaju velike količine hrane. Visokoka-loričan proteinski rastvor malog volumena je zna-čajan i u preoperativnom periodu, jer se njegovom upotrebom zadovoljavaju energetske i proteinske potrebe, a skraćuje vreme od poslednje konzuma-cije do uvoda u anesteziju i operativnog zahvata.

Važna je prednost primene oralnih ratvora sa dosta kalorija koji sadrže već hidrolizovane prote-ine iz povrća, bez proteina soje i mleka, bez lak-

toze i glutena, bez masti i vlakana. Hidrolizacijom proteina postižemo da se u rastvoru nalaze kratki peptidni lanci iz kojih se lakše koristi azot.

Primena ovakvih oralnih rastvora je izuzetno značajna posle abdominalnih operacija, pri koji-ma je vršena resekcija creva. Veoma su korisni kod sindroma kratkih creva (Short bowel syndrom), gde je zbog slabe apsorpcije masti organizmu po-trebno 120–200% više proteina nego uobičajeno, i to oko 1,5–2,0 g proteina/kg tt/dan12,14.

Važno je naglasiti da se u ovim rastvorima na-laze i liposolubilni vitamini A, D, E i K, kao i mi-nerali i oligoelementi. Na taj način se zadovoljava dnevna potreba za magnezijumom, kalcijumom i fosfatima.

ZaključakSprovođenjem odgovarajuće perioperativne

nutritivne potpore, postiže se smanjenje morbi-diteta, trajanja hospitalizacije i troškova lečenja, a poboljšava se i kvaliteta života bolesnika. Potrebno je da ovaj deo preoperativne pripreme, kao i post-operativnog lečenja, zaživi kao komponenta sva-kodnevnog rada kod hirurških bolesnika. Veoma je značajno da je nutritivna potpora neophodan deo lečenja kako hirurških tako i nehirurških pa-cijenata.

Literatura

1. Ward N. Nutrition support to patients undergoing ga-strointestinal surgery. Nutrition Journal 2003; 2:18.

2. Ljungqvist O, Nygren J, Thorell A. Modulation of post--operative insulin resistance by preoperative carbohydrate loading. Proc Nutr Soc 2002; 61:329–36.

3. Newman WP, Brodows RG. Insulin action during acute starvation: evidence for selective insulin resistance in normal man. Metabolism 1983; 32:590–6.

4. Breuer JP, von Heymann C, Spies C. Perioperative Er-nährung – Metabolische Konditionierung. Akt Ernahr Med 2009; 34:107–13.

5. Šustić A, Zelić M, Medved I, Sokolić J. Early postopera-tive gastric enteral nutrition improve gastric emptying after cardiac surgery. Central Eur J of Med 2006; 1:284–91.

6. Nygren J. The metabolic effects of fasting and surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2006; 20:429–38.

7. Kondrup J, Allison SP, Elia M, Vellas B, Plauth M. ESPEN Guidelines for Nutrition Screening 2002. Clinical Nutrition 2003; 22(4):415–21.

8. Veličković J, Palibrk I, Žnidaršič M, Marnić M, Đuka-nović M.Nutritional risk assessment in patients undergoing gastrointestinal surgery: Can NRS 2002 be simplified? 39th

ESPEN congres 2017, 9–12 september 2017 Hag, Nether-lands. Poster P-198.

NEPOSREDNA PREOPERATIVNA ENTERALNA ISHRANA BOLESNIKA

132 SJAIT 2017/5-6

9. Weimann A, Braga M, Harsanyi L et al. ESPEN Guide-lines on Enteral Nutrition: Surgery including Organ Trans-plantation. Clin Nutr 2006; 25:224–44

10. Prasad M, Matthews RJ. Deflating Postoperative Ile-us, Gastroenterology 1999; 117(2):489-92.

11. Beyer PL. Digestion, Absorption, Transport and Excretion of Nutrients. In: Mahan LK, Escott-Stump S, Edi-tors. Krause`s Food, Nutrition & Diet Therapy. Philadelphia: Elsevier 2004:2–20.

12. Fearon KC, Ljungqvist O, Von Meyenfeldt M et al. En-hanced recovery after surgery: a consensus review of clini-cal care for patients undergoing colonic resection. Clin Nutr 2005; 24:466–77

13. Wilmore DW, Robinson MK. Short bowel syndrome. World J Surg 2000; 24:1486–92.

14. Lochs H, Dejong C, Hammarqvist F, Hebuterne X, Le-on-Sanz M, Schütz T, van GW, van GA, Valentini L, Lübke H, Bischoff S, Engelmann N, Thul P. ESPEN Guidelines on Ente-ral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2006; 25:260–74.

doi:10.5937/sjait1706133JISSN 2466-488X (Online)

Autor za korespondenciju: Aleksandra Jukić, Služba anestezije i re-animacije sa intenzivnom negom, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Pasterova 14, 11 000 Beograd, Telefon: +381604040948, E-mail: jukicaleksandra@yahoo.com

Corresponding author: Aleksandra Jukić, Department of anesthesi-ology and resuscitation with intensive care, National cancer resear-ch center of Serbia, Pasterova 14, 11000 Belgrade, Serbia, Telehone: +381604040948, E-mail: jukicaleksandra@yahoo.com

Originalni rad Ori gi nal artic le

INTRAOPERATIVNA INFILTRACIJA RANE LOKALNIM ANESTETIKOM KOD KLASIČNE HISTEREKTOMIJE ZNAČAJNO SMANJUJE POSTOPERATIVNU PRIMENU OPIOIDA (infiltracija rane)

Aleksandra Jukić1

1Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Beograd

INTRAOPERATIVE WOUND INFILTRATION WITH LOCAL ANESTHETIC IN OPEN ABDOMINAL HYSTERECTOMY SIGNIFICANTLY REDUCES POSTOPERATIVE OPIOID CONSUMPTION (wound infiltration)

Aleksandra Jukić1

1National Cancer Research Center of Serbia, Belgrade

Sažetak

Uvod: Infiltracija rane lokalnim anestetikom može da predstavlja način za smanjenje postoperativnog bola. Cilj ove studije bio je da se ispita da li lokalna infiltracija rane može da snizi nivo postoperativnog bola i potrebu za opi-jatima. Metode: Sprovedeno je randomizovano kliničko istraživanje na Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije, koje je uključivalo 40 bolesnica kod kojih je planirana kla-sična histerektomija i koje su randomizovane u dve grupe: u ispitivanoj grupi je izvedena infiltracija operativne rane sa 20 ml 0,25% levobupivakaina pre zatvaranja abdome-na, dok je u kontrolnoj grupi abdomen hirurški zatvoren bez infiltracije rane. Pacijenti u obe grupe dobili su para-cetamol, 30 minuta pre kraja operacije. Nakon završetka operacije, bol je procenjivan korišćenjem numeričke ana-logne skale tokom prvih 24 sata i tokom epizoda kašlja. Ako su bolesnice ocenile nivo bola sa 4 ili manje, dobijale su neopioidne analgetike. Ako su procenile nivo bola sa 5 ili više, dobile su tramadol u odgovarajućoj dozi. Rezul-tati: Prosečne ocene bola bile su statistički značajno niže u grupi u kojoj je izvršena infiltracija (p < 0,05) tokom čitavog perioda od 24 sata, kao i tokom epizoda kašlja (p < 0,05). Potrebe za opijatima su bile statistički značajno niže u grupi gde je izvršena infiltracija rane (p < 0,05), kao i prosečna ukupna dnevna doza opioida. Zaključak: Ovo istraživanje je pokazalo da je infiltracija hirurške rane lokalnim anestetikom poboljšala stepen analgezije nakon histerektomije i smanjila potrebu za opioidnim analgetici-ma tokom 24 sata od operacije.

Ključne reči: analgezija; infiltracija rane; lokalni aneste-tik; histerektomija

Sumarry

Introduction: Wound infiltration with local anesthetic could be a possible way to reduce postoperative pain. The purpose of this study was to evaluate whether local wo-und infiltration can reduce postoperative pain and opioid requirements. Methods: Randomised clinical research was conducted at the National cancer research center of Serbia and included 40 women who were scheduled for abdomi-nal hysterectomy and who were randomly assigned to two groups: treatment group received wound infiltration of 20 ml 0.25 % levobupivacaine before the closure of the abdo-men, while in the control group the abdomen was sutured without wound infiltration. Patients in both groups recei-ved paracetamol 30 minutes before the end of operation. After the end of surgery pain was assessed using numerical rating scale for the first 24 hours and during the episodes of coughing. If the patients assessed their pain level as 4 or less they received non-opioid analgesics. If they assessed the level of pain as 5 or more they received tramadol in appropriate dosage. Results: The average pain scores were significantly lower in the surgical site infiltration group (p < 0.05) for the whole 24-hour period and also during the episodes of coughing (p < 0.05). Opioid requirements were significantly lower in the group which received wound infil-tration (p < 0.05) as well as the total average daily dose of opioid analgesic. Conclusion: This study showed that sur-gical site infiltration with local anesthetic improved anal-gesia after hysterectomy and reduced opioid requirements during the first 24 hours after operation.

Key words: analgesia; wound infiltration; local anesthetic; hysterectomy

134 SJAIT 2017/5-6

Uvod

Iako su nam danas na raspolaganju različiti mo-daliteti kontrole i rešavanja postoperativnog

bola, i dalje se adekvatna postoperativna analgezija postiže samo kod manjeg broja pacijenata.1 Smatra se da neadekvatno rešavanje postoperativnog bola značajno utiče na kvalitet života pacijenata.2 Nivo postoperativnog bola zavisi od različitih faktora, kao što su starost, individualna osetljivost na bol, tip i trajanje hirurške intervencije, tip primenjene analgezije, a sve to otežava optimalnu kontrolu po-stoperativnog bola.3 Idealni modalitet terapije bola trebalo bi da obezbedi visok stepen analgezije uz minimalne neželjene efekte.

Nakon abdominalne hirurgije, pacijenti osećaju značajan bol usled traume prednjeg abdominal-nog zida i visceralnih organa.4 Opioidni analgetici predstavljaju primarni tretman umerenog do ja-kog postoperativnog bola, ali je njihova upotreba ograničena potencijalnim neželjenim efektima.5 Ovi neželjeni efekti uključuju mogućnost nastanka respiratorne depresije, prekomernu sedaciju, muč-ninu, povraćanje, opstipaciju.6,7

Pokazano je da lokalna infiltraciona anestezi-ja snižava postoperativnu potrebu za opijatima, a time i njihove neželjene efekte. Tehnika se lako izvodi, nosi manji rizik od komplikacija u odnosu na druge tehnike, efikasna je, ređe uzrokuje post-operativnu mučninu i povraćanje, kao i urinarnu retenciju pa samim tim uzrokuje veće zadovoljstvo pacijenata, skraćuje boravak pacijenata u bolnica-ma i smanjuje ukupne troškove lečenja.8

Klasična abdominalna histerektomija predsta-vlja čestu operativnu proceduru, koja kod bolesni-ca koje su joj podvrgnute uzrokuje značajan stepen bola, što često zahteva upotrebu visokih doza opi-jatnih analgetika u postoperativnom toku, uz ne-zanemarljive potencijalne neželjene efekte.

Cilj

Cilj ove studije bio je da ispita efikasnost lokal-ne infiltracije rane levobupivakainom u obezbe-đivanju postoperativne analgezije i smanjivanju potrebe za opijatnim analgeticima nakon klasične abdominalne histerektomije.

Metode

Sprovedeno je prospektivno, randomizovano, jednostruko slepo kliničko istraživanje na Institu-

tu za onkologiju i radiologiju Srbije u Beogradu, u periodu od 01.09. do 31.12.2016. Uključene su bolesnice ASA klase I–III (American Society of Anaesthesiologists – ASA), starosti od 23 do 78 godina, kod kojih je planirana elektivna klasična histerektomija sa obostranom adneksektomijom.

Kriterijumi za uključenje bolesnica u istraživa-nje bili su:

1. bolesnice planirane za elektivnu klasičnu hi-sterektomiju sa obostranom adneksektomijom

2. starost bolesnica preko 18 godina3. bolesnice ASA klase I–III,4. bolesnice operisane od 01.09. do 31.12.2016.Kriterijumi za isključenje bolesnica iz ovog is-

traživanja su bili:1. odbijanje bolesnica da učestvuju u istraživa-

nju2. bolesnice kod kojih je navedena procedura

urađena kao hitna hirurška intervencija3. bolesnice kod kojih je rađena i disekcija limf-

nih čvorova ove regije4. bolesnice alergične na amidne lokalne ane-

stetike i/ili tramadol5. bolesnice za koje je postojao podatak o pret-

hodno postojećem oboljenju jetre.Nakon primene kriterijuma za uključenje i is-

ključenje, u istraživanje je uključeno 40 bolesnica koje su upotrebom tablica slučajnih brojeva ran-domizovane u dve grupe, po 20 u svakoj grupi. Sve bolesnice su dobile sledeću premedikaciju: atropin 1 mg i midazolam 3 mg intramuskularno i metoklo-pramid 10 mg, ranitidin 50 mg, ceftriakson 50 mg/kg, metronidazol 500 mg intravenski, 60 minuta pre početka operacije. Operacija je kod svih bolesnica izvedena u balansiranoj opštoj anesteziji. Uvod u anesteziju izvršen je intravenskim davanjem mida-zolama 2 mg, fentanila 2 mcg/kg, propofola 1,5–2 mg/kg, rokuronijuma 0,6 mg/kg. Za održavanje an-estezije korišćen je 1–2% sevofluran, a za intraope-rativnu analgeziju bolus doze fentanila 1–2 mcg/kg. Za reviziju mišićnog bloka na kraju operacije dat je atropin 1 mg i neostigmin 2,5 mg intravenski.

U prvoj, ispitivanoj grupi, bolesnicama je pri kraju operacije, pre hirurškog zatvaranja abdome-na, izvedena infiltracija hirurške rane u preperi-tonealnom, subfascialnom i subkutanom sloju sa pojedinačnom injekcijom 20 ml 0,25% levobupi-vakaina. U drugoj, kontrolnoj grupi, abdomen je zatvoren bez infiltracije lokalnim anestetikom. Bo-lesnice u obe grupe su 30 min pre kraja operacije dobile paracetamol 1 g intravenski.

Postoperativna analgezija kod bolesnica obe grupe sprovođena je intravenskim davanjem di-klofena, 75 mg na 12 časova. Nakon buđenja iz

135INTRAOPERATIVNA INFILTRACIJA RANE LOKALNIM ANESTETIKOM KOD KLASIČNE HISTEREKTOMIJE ZNAČAJNO SMANJUJE POSTOPERATIVNU

anestezije i prevođenja u jedinicu intenzivnog le-čenja (JIL), vršena je pocena prisustva i jačine bola svakih 15 minuta tokom prvog sata nakon buđenja iz anestezije, zatim svakih 30 min tokom nared-nih 2 sata, a potom na svaki sat tokom prvih 24 sata nakon operacije. Procenu su vršile sestre JIL-a koje nisu bile upoznate sa tim kojoj grupi bolesni-ce pripadaju. Za procenu je korišćena numerička analogna skala za procenu bola sa vrednostima od 1–10, pri čemu je vrednost 1 označavala da bole-snica ne oseća bol, a vrednost 10 da oseća najja-či mogući bol. Svim bolesnicama je pre operacije objašnjeno značenje vrednosti ove skale. Ukoliko su se bolesnice žalile na bol i izvan ovih utvrđenih perioda registrovanja, te vrednosti su takođe be-ležene. Bol je procenjivan i tokom epizoda kašlja.

Ukoliko su bolesnice ocenile nivo bola koji ose-ćaju sa 4 ili manje na numeričkoj analognoj skali, dobijale su paracetamol 1 g intravenski u interva-lima koji nisu bili kraći od 4 sata, do maksimal-ne dnevne doze paracetamola od 4 g. Ako su pak ocenile nivo bola sa 5 ili više na istoj skali, dobijale su tramadol u bolus dozi od 1 mg/kg intramusku-larno u intervalima koji nisu bili kraći od 4 sata, do maksimalne dnevne doze tramadola od 400 mg. Pojava mučnine i povraćanja registrovana je u is-tim vremenskim intervalima kao i bol i potreba za

dodatnim antiemeticima.Za testiranje normalnosti raspodele, korišćen je

Kolmogorov-Smirnov test. Za poređenje podataka dveju grupa za koje je pokazano da postoji normal-na raspodela, korišćen je Studentov t-test. U suprot-nom slučaju, korišćen je Mann-Whitney U-test. P vrednost < 0,05 smatrana je statistički značajnom.

Rezultati

U ovo istraživanje uključeno je ukupno 40 paci-jentkinja, 20 (50%) u svakoj od dve grupe. Između demografskih karakteristika bolesnica obe grupe (starost, težina, visina, ASA klasifikacija) nije bilo statistički značajne razlike (p > 0,05). (Tabela 1) Nije bilo bolesnica koje su naknadno isključene iz istraživanja iz bilo kog razloga, uključujući i poja-vu prethodno nedijagnostikovane alergijske reak-cije na lokalni anestetik i/ili analgetike korišćene u ovom istraživanju. Nije bilo bolesnica sa kompli-kacijama zarastanja postoperativne rane ni u ispi-tivanoj ni u kontrolnoj grupi.

Prosečna ocena jačine bola po numeričkoj analognoj skali u ispitivanoj grupi bila je statistič-ki značajno niža tokom čitavog perioda praćenja od 24 sata u odnosu na kontrolnu grupu (3,48 ± 1,30 prema 4,53 ± 2,11; p < 0,05). Prosečna vred-

Tabela 1: Demografski podaci ispitanica

Ispitivana grupa(n = 20)

Kontrolna grupa(n = 20) p vrednost

Starost (godine) 43 ± 9,6 46 ± 10,3 0,231Težina (kg) 66 ± 8,8 65 ± 9,3 0,433Visina (cm) 167 ± 8,4 171 ± 9,1 0,585ASA I 4 (20%) 5 (25%) 0,174ASA II 7 (35%) 8 (40%) 0,486ASA III 9 (45%) 7 (35%) 0,346

Rezultati su prikazani kao srednje vrednosti ± standardna devijacija ili kao apsolutni broj (%).

Tabela 2: Procena postoperativnog bola

Prosečna ocena bola nakon operacije

Ispitivana grupa(n = 20)

Kontrolna grupa(n = 20) p vrednost

15 min 3,1 ± 1,2 5,4 ± 2,2 p < 0,0530 min 2,9 ± 1,0 5,6 ± 2,4 p < 0,0545 min 3,0 ± 1,3 5,3 ± 2,3 p < 0,0560 min 3,4 ± 1,5 4,5±1,9 p < 0,0590 min 3,3 ± 1,4 4,2 ± 2,1 p < 0,05120 min 3,5 ± 1,7 4,1 ± 1,9 p < 0,05150 min 3,4 ± 1,6 4,2 ± 1,8 p < 0,05180 min 3,1 ± 1,4 4,0 ± 2,1 p < 0,05

4 h 2,9 ± 1,5 3,9 ± 2,2 p < 0,058 h 3,4 ± 2,0 4,3 ± 2,1 p < 0,05

12 h 3,9 ± 1,9 4,8 ± 2,0 p < 0,0524 h 4,5 ± 2,3 5,2 ± 2,3 p < 0,05

Rezultati su prikazani kao srednje vrednosti ± standardna devijacija.

136 SJAIT 2017/5-6

nost ocene bola bila je statistički značajno niža u ispitivanoj grupi u odnosu na kontrolnu i u svakoj pojedinačnoj tački registrovanja. (Tabela 2) Tako-đe, prosečna ocena bola bila je statistički značajno niža u ispitivanoj grupi u odnosu na kontrolnu i tokom epizoda kašlja (3,91 ± 1,90 nasuprot 5,69 ± 2,30; p < 0,05).

Tokom čitavog perioda praćenja, prosečna ukupna količina tramadola koja je bila potrebna bolesnicama postoperativno bila je statistički zna-čajno niža u ispitivanoj u odnosu na kontrolnu grupu (183,76 ± 33,45 mg nasuprot 324,11 ± 37,24; p < 0,001).

Pojava mučnine i povraćanja i potreba za do-datnim antiemeticima bila je niža u ispitivanoj u odnosu na kontrolnu grupu, ali razlika nije bila statistički značajna (p > 0,05).

Diskusija

Infiltracija područja operativne rane lokalnim anestetikom je jednostavan, relativno bezbedan i isplativ metod obezbeđivanja analgezije. U osnovi ove tehnike je sprečavanje inflamatornog odgovora na traumu i hiperalgeziju.9 Lokalni anestetici inhi-biraju bradikininom indukovanu aktivaciju fosfo-lipaze D10 i vezivanje supstance P11 i na taj način ispoljavaju svoju antiinflamatornu aktivnost.12,13

Najvažnija prednost ove tehnike je izostanak sistemskih efekata primene lokalnih anestetika u okviru centralnih blokova, kao što su: prisustvo motornog bloka, odložena mobilizacija pacijenta i urinarna retencija.9 Ova tehnika omogućava i sma-njivanje potrebne postoperativne doze opioida, smanjujući njihove sistemske neželjene efekte.

Dierkring (1992)14, Gill (2001)15 i Cnar (2009)16

su u svojim studijama pokazali da infiltracija rane lokalnim anestetikom, kako pre hirurške incizije tako i pre hirurškog zatvaranja operativne rane, snižava prosečnu ocenu bola od strane pacijenata i potrebu za drugim analgeticima u postoperativ-nom periodu.

U ovoj studiji korišćen je 0,25 % levobupivaka-in zato što ima duži poluživot nego lidokain, što produžava njegovo postoperativno analgetsko dej-stvo.17

Rezultat ovog istraživanja pokazuje da infiltra-cija rane sa 0,25% levobupivakainom pre hirurškog zatvaranja rane predstavlja bezbedan i efikasan metod za terapiju bola nakon klasične abdominal-ne histerektomije. Prosečna ocena prisustva i jači-ne bola tokom 24 sata nakon operacije bila je niža kako u mirovanju tako i tokom kašljanja. Potreba za opijatnim analgeticima, kao i njihova količina,

takođe je bila niža primenom ove metode. Ređa je bila i pojava mučnine i povraćanja, kao i potreba za dodatnim antieemeticima u grupi kod koje je izvršena infiltracija rane, ali ta razlika nije bila sta-tistički značajna.

Rezultat ove studije je u saglasnosti sa nalazi-ma drugih studija. Qureshi (2016) je dobio slične rezultate koristeći infiltraciju bupivakainom kod hitne apendektomije. Iako su studije dosta razno-vrsne po vrsti korišćenog lokalnog anestetika, slo-ju koji je infiltrisan, po tome da li je za infiltraciju korišćena tehnika pojedinačne injekcije ili konti-nuirana infiltracija, opioidnom analgetiku koji je korišćen postoperativno, većina autora se slaže da infiltracija operativne rane lokalnim anestetikom snižava postoperativni nivo bola i potrebu za opio-idnim analgeticima.

Zaključak

Infiltracija rane pre hirurškog zatvaranja 0,25% levobupivakainom je jednostavan, bezbedan i efi-kasan metod za postoperativnu analgeziju nakon klasične histerektomije. Ova metoda može efika-sno da se koristi sa različitim postoperativno da-tim analgeticima, kako bi se smanjila njihova po-trebna doza i neželjeni efekti kod bolesnica koje se podvrgavaju histerektomiji, ali i kod drugih abdo-minalnih operacija.

Literatura

1. Sommer M, de Rijke JM, van Kleef M, Kessels AG, Pe-ters ML, Geurts JW, et al. The prevalence of postoperative pain in a sample of 1490 surgical inpatients. Eur J Anaesthe-siol. 2008; 25:267–74.

2. Grape S, Tramèr MR. Do we need preemptive analgesia for the treatment of postoperative pain? Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2007; 21:51–63.

3. Pan PH. Post cesarean delivery pain management: Multimodal approach. Int J Obstet Anesth. 2006; 15:185–8.

4. Carney J, McDonnell JG, Ochana A, Bhinder R, Laffey JG. The transversus abdominis plane block provides effective postoperative analgesia in patients undergoing total abdomi-nal hysterectomy. Anesth Analg. 2008; 107:2056–60.

5. Shafer A, White PF, Urquhart ML, et al. Outpatient premedication: use of midazolam and opioid analgesics. Anesthesiology 1989; 71:495–501

6. Collet BJ. Opiod tolerance: the clinical perspective.Br J Anaesth 1998; 81: 58–68.

7. Dhamani S, Dupont H, Mantz J, Desmonts M, Kei-ta H. Predictive factors of early morphine requirements in the post-anaesthesia care unit (PACU). Br J Anaesth 2001; 87:385–9.

8. Joshi GP. Pain management after Ambulatory surgery. Ambulat Surg 1999; 1:3–12.

1379. Qureshi RM, Khan FA. Effects of bupivacaine infiltra-

tion on postoperative tramadol consumption in elective day care unilateral inguinal hernia repair. J Pak Med Assoc. 2016 Mar; 66(3):256–9.

10. Butterworth JF, Strichartz GR. Molecular mecha-nisms of local anesthesia: a review. Anesthesiology 1990; 72:711–734

11. Garry MG, Jackson DL, Geier HE, et al. Evaluation of the efficacy of bioerodible bupivacaine polymer system on antinociception and inflammatory mediator release. Pain 1999; 82:49–55

12. Chen J, Dohi S, Tan Z, et al. The inhibitory effect of lo-cal anesthetics on bradykinin-induced phospholipase D acti-vation in rat pheochromocytoma PC12 cells. Anesth. Analg. 2002; 95:88–97

13. Li YM, Wingrove DE, Too HP, et al. Local anesthetics inhibit substance P binding and evoked increases in intracel-lular Ca2+. Anesthesiology 1995; 82:166–173

14. Dierking GW, Dahl JB, Kanstrup J, Dahl A, Kehlet H. Effect of pre versus postoperative inguinal field block on postoperative pain after herniorrhaphy. Br J Anaesth 1992; 68:344–8

15. Gill P, Kiani S, Victoria BA, Atcheson R. Pre-emptive analgesia with local anaesthetic for herniorrhaphy. Anesthe-sia 2001; 56:414–7

16. Cnar SO1, Kum U, Cevizci N, Kayaoglu S, Oba S. Ef-fects of levobupivacaine infiltration on postoperative analge-sia and stress response in children following inguinal hernia repair. Eur J Anaesthesiol 2009; 26:430–4.

17. Roberge CW, McEwen M. The effect of local anest-hetics on postoperative pain. AORN J. 1998; 68:1003–1012

INTRAOPERATIVNA INFILTRACIJA RANE LOKALNIM ANESTETIKOM KOD KLASIČNE HISTEREKTOMIJE ZNAČAJNO SMANJUJE POSTOPERATIVNU

138 SJAIT 2017/5-6

Autor za korespondenciju: Dragana Unić-Stojanović, Institut za kardiovaskularne bolesti „Dedinje”, Beograd, Milana Tepića 1, Tele-fon: +381 64 8431103, E-mail: dragana.unic@gmail.com

Corresponding author: Dragana Unić-Stojanović, Cardiovascular Institute Dedinje, Heroja Milana Tepića 1 street, 11000 Belgrade, Serbia, Telephone: +381 64 8431103, E-mail: dragana.unic@gmail.com

Apstrakt:

Uvod: Neuroaksijalna anestezija se koristi za obez-beđenje analgezije tokom i posle operacije, za lečenje hroničnih bolnih stanja ili za postizanje analgezije to-kom porođaja. Međutim, poslednjih godina, tetovaže na neuobičajenim mestima, kao što je lumbalni deo leđa, postaju sve modernije i zastupljenije, što može da predstavlja problem za izvođenje tehnika neuroaksijal-ne anestezije. Do danas nema sistematičnog revijalnog prikaza ni randomizovane kontrolisane studije u koji-ma je predmet istraživanja izvođenje neuroaksijalne anestezije u prisustvu tetovaže na mestu izvođenja. Pri-kaz slučaja: Predstavićemo slučaj pacijentkinje stare 35 godina, koja je primljena u naš Institut radi elek-tivne operacije varikozno izmenjenih vena donjih ek-stremiteta. Tokom preoperativne pripreme, utvrđeno je prisustvo velike tetovaže preko celog lumbalnog regio-na, uz nemogućnost da se izvede neuroaksijalna ane-stezija bez istovremene punkcije pigmentovanog dela kože. Odlučeno je da se operacija uradi u opštoj ane-steziji. Diskusija i zaključak: Osnovni rizik izvođenja neuroaksijalne anestezije u regionu tetovaže je moguć-nost uvođenja pigmenta tetovaže u subarahnoidalni ili epiduralni prostor. Iako do danas nema publikovanih kliničkih komplikacija koje su direktno povezane sa plasiranjem epiduralne ili spinalne igle na mestu teto-važe, smatra se da je to zbog činjenice da je u prošlosti manji broj pacijenata imao tetovažu u regionu donjeg dela leđa. Takođe, komplikacije ne moraju odmah da se uoče, jer je potrebno vreme da nastanu. Zbog rizika uvođenja pigmenta u intratekalni ili epiduralni prostor epiduralnom iglom koja prolazi kroz kožu na kojoj je tetovaža, u odsustvu jasnih stavova i preporuka, save-tuje se individualan pristup baziran na proceni rizika i koristi takve vrste anestezije za pacijenta, želji pacijen-ta i iskustvu anesteziologa.

Sumarry

Introduction: Neuroaxial anaesthesia is used for pain control during or after surgery, to treat chronic pain sta-tes or to decrease labor and delivery pain in the par-turient population. In recent years body tattooing on unusual sites such as the lumbar area have increased in popularity, and may be associated with problems during performing neuroaxial anaesthesia technique. Until now, there were no systematic reviews nor randomized control studies that investigated, primarly, the perfor-mance of neuroaxial anaesthesia through a tattoo. Case report: We report a case of a 35-year-old lady who was admitted to our hospital for veins surgery. Preanaesthe-tic back examination revealed an extensive tattoo cove-ring the entire of her lumbar region with no possibility of performing neuroaxial anaesthesia without penetra-ting pigment containing skin. It was decided to perform surgery under general anaesthesia. Discussion and conclusions: The main safety concern in performing neuraxial anaesthesia through a tattoo is in the presen-ce of the pigment of the tattoo in the intrathecal or the epidural spaces. Although to date, there are no repor-ted complications from inserting an epidural or spinal needle through the tattoo, this could be because in the past, fewer patients had tattoos involving the midline of the lower back. Also, complications may take time to develop and it may be too early to see these complicati-ons which may occur later in time. Therefore, because of safety concerns of introducing pigment into the intrat-hecal or epidural spaces with the use of hollow needles through tattoos during neuraxial anaesthesia, and no specific guidelines to follow, a safe individual approach should be attempted based on risk/benefit assesment for patient and experience of the anaesthesiologist.

doi:10.5937/sjait1706139UISSN 2466-488X (Online)

Prikaz slučaja Case report

NEUROAKSIJALNA ANESTEZIJA U PRISUSTVU TETOVAŽE NA LEĐIMA (Neuroaksijalna anestezija)

Dragana Unić-Stojanović

1Institut za kardiovaskularne bolesti „Dedinje” 2Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

NEUROAXIAL ANAESTHESIA IN THE PRESENCE OF BACK TATTOOS (Neuroaxial anaesthesia)

Dragana Unić-Stojanović

1Department of anesthesiology, Cardiovascular Institute Dedinje, Belgrade 2Medical school University of Belgrade

140 SJAIT 2017/5-6

Uvod

Neuroaksijalna anestezija se koristi za obez-beđenje analgezije tokom i posle operacije,

za lečenje hroničnih bolnih stanja, kao i za posti-zanje analgezije tokom porođaja. Kliničke studije su pokazale da primena regionalne anestezije ima povoljne efekte i smanjuje učestalost srčanih i res-piratornih komplikacija.1 Postoperativna kontrola bola epiduralnom analgezijom se u mnogim studi-jama pokazala kao bolja od drugih tipova analgezi-je. Bolja kontrola bola dovodi do manje neželjenih efekata u postoperativnom periodu (hipertenzi-ja, tahikardija, povećani katabolizam, poremećaj imunog odgovora, poremećaj hemostaze)1.

Međutim, tetovaže na telu, prisutne još pre nove ere, postaju sve popularnije. Prema istraživanju sprovedenom u Americi, 2004. godine, oko 36% stanovnika mlađih od 40 godina ima bar jednu te-tovažu.2 Poslednjih godina, tetovaže na neuobiča-jenim mestima postaju sve modernije i zastuplje-nije i kod žena se sve češće sreću u središnjem delu lumbalnog regiona leđa.3 Međutim, do danas nema sistematičnog revijalnog prikaza ni randomizova-ne kontrolisane studije u kojima je predmet istra-živanja izvođenje neuroaksijalne anestezije u pri-sustvu tetovaže na mestu izvođenja. Cilj ovog rada je da se prikažu opšti principi i stavovi u pogledu davanja anestezije u prisustvu tetovaže na mestu planiranog izvođenja neuroaksijalne anestezije.

Prikaz slučaja

Predstavićemo slučaj pacijentkinje stare 35 go-dina, koja je u dobrom opštem stanju (ASA FS skor 1 – Skor fizičkog statusa Američkog društva Ane-steziologa) primljena u Institut za kardiovaskular-ne bolesti „Dedinje” radi elektivne operacije vari-kozno izmenjenih vena donjih ekstremiteta. Plani-rano je da se navedena operacija izvede u epidu-ralnoj anesteziji, koja je uobičajena anesteziološka tehnika u našem Institutu za navedenu proceduru. Tokom preoperativne pripreme, utvrđeno je prisu-stvo velike tetovaže preko celog lumbalnog regiona

leđa, uz nemogućnost da se izvede neuroaksijalna anestezija bez istovremene punkcije pigmentova-nog dela kože. Anesteziolog je predočio pacijent-kinji prednosti i nedostatake izvođenja procedure u opštoj ili epiduralnoj anesteziji. Kada je u pita-nju epiduralna anestezija, navedeno je da nema publikovanih komplikacija direktno povezanih sa primenom ove vrste anestezije u prisustvu teto-važe na mestu punkcije. Međutim, ne može se sa sigurnošću tvrditi da postoji odsustvo bilo kakvih posledica, s obzirom na to da je potrebno vreme da se razviju komplikacije i da se posle dugog perioda vremena nastanak komplikacija i ne mora dovesti u direktnu vezu sa punkcijom na mestu tetovaže. Nakon razgovora, pacijentkinja i anesteziolog su doneli odluku da se navedena operacija uradi u opštoj anesteziji.

Diskusija

Susrevši se sa slučajem naše pacijentkinje, po-stavili smo pitanja: da li ubod epiduralnom iglom kroz pigmentovanu tetovažu može uzrokovati kom-plikacije i da li se neuroaksijalna anestezija može bezbedno izvesti?

Mastilo za tetoviranje sadrži različita organska i neorganska jedinjenja, mešavine soli metala i ras-tvarače. Sastav boja bi, po pravilu, trebalo da bude kontrolisan i odobren pre pojave na tržištu. Poka-zano je da soli metala mogu da budu uzrok kožnih alergijskih reakcija, hroničnih i sistemskih bolesti4. Tattoo umetnici kombinuju te mešavine mastila sa drugim supstancama kao što su etanol, izopro-pil-alkohol ili glicerin, na osnovu njihovog ličnog iskustva i u cilju dobijanja različitih nijansi boja. Vrlo često ni tattoo majstori ni korisnici ne znaju sastav mastila korišćenog za tetoviranje4.

Teoretski, prilikom plasiranja kroz tkivo, bilo epiduralne ili spinalne igle, postoji rizik da se otki-ne tkivni fragment. To prevashodno može nastati kada se koriste velike igle bez stileta, mada je opi-sano i posle upotrebe Quincke-ove spinalne igle dijametra 25-gauge5. Injekcija kroz iglu u čijem lumenu je otkinuto tkivo dovodi do deponovanja

Ključne reči: neuroaksijalna anestezija; epiduralna; tetovaže na leđima; rizik

Key wards: neuroaxial anaesthesia; epidural; tattoos; back risk

141

otkinutog tkiva u dubljim strukturama6,7. Tokom procesa tetoviranja, igle penetriraju epidermis do dermisa i pigment se deponuje duž celog puta igle. Samo pigment u dermisu permanentno ostaje. Po-što tetovaža zaraste, pigment biva preuzet od stra-ne makrofaga i dospeva u limfni sistem8. Pigment u vezivnom tkivu dermisa daje boju tetovaži. Koje su moguće implikacije na anesteziologa? Upravo mogućnost da se tkivo koje sadrži pigment (razli-čite kancerogene i citotoksične boje) može uneti u epiduralni ili subarahnoidalni prostor je najčešći razlog zašto se anesteziolozi u praksi uzdržavaju od plasiranja epiduralnog katetera kod bolesni-ka koji u regionu kičmenog stuba imaju tetovaže. Uneti pigment može biti uzrok hemijskog arahnoi-ditisa ili razvoja epidermoidnog tumora8. Pri tome, komplikacije ne moraju odmah da budu uočljive jer mogu da budu potrebne i godine da se razviju i jasno ispolje.

Do danas nema publikovanih jasnih komplika-cija direktno povezanih sa insercijom epiduralne igle kroz tetovažu. Publikovan je samo jedan slučaj pacijentkinje koja je imala obojenu tetovažu preko celih leđa i kod koje je za porođaj korišćena epidu-ralna analgezija (nivo L2–L3 intervertebralni pro-stor)6. Kliničke manifestacije su obuhvatile bolnu osetljivost, spontano i na dodir, i osećaj pečenja na mestu plasiranog epiduralnog katetera, nekoliko sati posle izvedenog epiduralnog bloka. Neurolo-ški nalaz je bio uredan i simptomi su se spontano povukli posle 24 h. Mada definitivan uzrok za na-stanak te lumbalne iritacije nije poznat, taj slučaj je podstakao na razmišljanje da je otkinut deo te-toviranog tkiva (tissue coring) precipitirajući fak-tor. Drugi prikazi serija i pojedinačnih slučajeva nisu pokazali jasne dokaze za prisustvo negativnih posledica udruženih sa insercijom epiduralne igle kroz tetoviranu kožu8–10. Dodatno, navedeni simp-tomi mogu biti uzrokovani traumom tkiva koja je nastala ubodom epiduralne igle i koja se susreće i kod bolesnika bez tetovaže5. Istraživanje u Engle-skoj je pokazalo da 65% anesteziologa za bezbolni porođaj koristi spinalnu ili epiduralnu anesteziju i u prisustvu tetovaže na mestu uboda7. Prema mom saznanju, nema publikovanih podataka o izvođe-nju neuroaksijalne anestezije u prisustvu tetovaže u našoj zemlji.

Činjenica da ne postoje publikovane komplika-cije posle epiduralne anestezije na mestu tetovaže treba oprezno da se prihvati i tumači, jer bi mogla

da ukazuje na to da se zaista nisu ni desile i da se neuroaksijalna anestezija kod tih pacijenta može bezbedno izvoditi, ali i da je u prošlosti mali broj pacijenata (porodilje i drugi) imao tetovažu u sre-dišnjem donjem delu leđa, tako da kod njih nije ni izvođena ta vrsta anestezije7. Dodatno, epider-moidni tumori i arahnoiditis11 ne nastaju odmah posle dejstva uzročnog faktora već tokom vreme-na. Moguće je da je još uvek suviše rano da se vide dugoročne komplikacije7.

Preporučuje se da se pre primene epiduralne anestezije koža bolesnika detaljno pregleda, što smo mi i uradili kod naše pacijentkinje. Nakon utvrđivanja prisustva tetovaže na mestu na kome se planira plasiranje epiduralnog katetera, u od-sustvu jasnih preporuka i vodiča, preporučuje se individualni pristup bolesniku. Plan anestezije bi trebalo da se napravi posle razgovora sa bolesni-kom, pošto mu se prethodno daju najvažnije infor-macije vezane za neuroaksijalnu anesteziju i prisu-stvo tetovaže na mestu uboda. Bolesnik bi trebalo da se obavesti da nema do sada poznatih ozbiljnih komplikacija vezanih za primenu neuroaksijalne anestezije na mestu tetovaže, čak i kada se izvede direktno kroz mesto tetovaže, kao i da se sumnja u postojanje teoretskog rizika od komplikacija5. S obzirom na to da je još uvek rano da se odbaci mo-gućnost dugoročnih posledica, preporučuje se: iz-begavanje direktne punkcije tetovirane kože iglom, bilo izborom drugog (čistog) intervertebralnog prostora, primenom paramedijalnog pristupa ili pronalaženjem delića kože bez pigmenta unutar tetovaže; kao i pravilno postavljanje unutrašnjeg stileta celom dužinom u Touhy iglu pre početka punkcije, kako bi se smanjio rizik otkidanja i uno-šenja tkiva5,12. Mi smo kod naše pacijentkinje ana-

NEUROAKSIJALNA ANESTEZIJA U PRISUSTVU TETOVAŽE NA LEĐIMA

Slika 1: Tetovaža u lumbalnom delu leđa

142 SJAIT 2017/5-6

lizirali kožu od L1–L2 do L4–L5 međupršljenskog prostora u cilju pronalaženja malog čistog dela na kome bismo izveli punkciju. Međutim, u tom re-gionu koža je bila potpuno prekrivena tetovažom. Kada se preporučene opcije ne mogu implementi-rati, sugeriše se incizija kože kroz epidermis, neko-liko milimetara u dermis, pre insercije igle, kako bi se sprečio bilo koji rizik od unošenja pigmenta5.

Zaključak

Do danas ne postoje podaci o teškim komplika-cijama posle primene spinalne ili epiduralne ane-stezije ubodom na mestu tetovaže. Preporučuje se da se izbegne direktna punkcija tetovaže ili kada se ne može, izbeći da se koža zareže pre insercije igle kroz tetovažu.

Literatura

1. Unic-Stojanovic D, Babic S, Jovic M. Benefits, risks and complications of perioperative use of epidural anesthesia. Med Arh 2012; 66(5):340–343.

2. Laux P, Tralau T, Tentscher t J, Blume A, Dahouk SA, Baumler W, et al. A medical-toxicological view of tattooing. Lancet 2016; 387(10016):395–402.

3. Jericho BG. Neuraxial anesthesia through tattoos: is it safe puncturing the dragon? Internet J Anesth 2009; 20(1):11.

4. Houhoulis K, Lewis K, Fasone R, Brian E. Benham BE. Tattoos and administration of regional anesthesia: a compre-hensive systematic review protocol. JBI Database System Rev Implement Rep 2016;14(10):48–63.

5. Mercier F, Bonnet MP. Tattooing and various piercing: anaesthetic considerations. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:436–441.

6. Kuczkowski KM. Labour analgesia in a parturient with lumbar tattoo: a routine management? or not? Can J Anaesth 2004; 51:93.

7. Shanbhag S, Chilvers R. Tattoo and regional anaesthe-sia. Internet J Anesthesiol 2008; 18(2).

8. Douglas MJ, Swenerton JE. Epidural anesthesia in three parturients with lumbar tattoos: a review of possible implications. Can J Anesth 2002; 49:1057–60.

9. Kuczkowski KM, Hope RD. (New) Images in obstetric anesthesia: lumbar tattoos. Ann Fr Anesth Reanim 2006; 25(1):74–78.

10. Coimbra P, Peixoto J, Barros N, Fernandes C, Matias C, Marques A. Epidural analgesia in parturient with lumbar tattoo. Reg Anesth Pain Manage 2007; 32(5 suppl 1):77.

11. Ferraz IL, Barros GA; Ferreira Neto PG, et al. Does spinal block through tattooed skin cause histological changes in nervous tissue and meninges?: an experimental model in rabbits. Reg Anesth Pain Med 2015; 40(5):533–538.

12. Welliver D, Welliver M, Carroll T, James P. Lumbar epi-dural catheter placement in the presence of low back tattoos: a review of the safety concerns. AANA 2010; 78(3): 197–201.

doi:10.5937/sjait1706143UISSN 2466-488X (Online)

Prikaz slučaja Case report

SUSPEKTNI HEPATOTOKSIČNI EFEKAT AMIODARONA (amiodaron i jetra)

Dragana Unić-Stojanović1,2, Petar Vuković1,2, Milja Tanasić1, Miomir Jović1,2

1Institut za kardiovaskularne bolesti „Dedinje” 2Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

SUSPECTED HEPATOTOXICITY EFFECT OF AMIODARONE (Amiodarone and liver)

Dragana Unić-Stojanović1,2, Petar Vuković1,2, Milja Tanasić1, Miomir Jović1,2

1Department of anesthesiology, Cardiovascular Institute Dedinje, Belgrade 2Medical school University of Belgrade

Autor za korespondenciju: Dragana Unić-Stojanović, Institut za kardiovaskularne bolesti „Dedinje”, Beograd, Milana Tepića 1, Tele-fon: 064/843 11 03, E-mail: dragana.unic@gmail.com

Corresponding author: Dragana Unić-Stojanović, Cardiovascular Institute Dedinje, Heroja Milana Tepića 1 street, 11000 Belgrade, Ser-bia, Telephone: +381 64 8431103, E-mail: dragana.unic@gmail.com

Sažetak

Uvod: Akutni hepatotoksični efekat je retka, ali poten-cijalno fatalna komplikacija primene amiodarona. Pri-kazaću slučaj suspektnog akutnog oštećenja jetre posle intravenske primene amiodarona, kod bolesnika sa pore-mećajem srčanog ritma po tipu atrijalne fibrilacije, na-kon kardiohirurške procedure. Prikaz slučaja: Bolesnik star 62 godine je primljen u naš Institut pod dijagnozom akutne disekcije aneurizme ascedentne aorte, zbog čega je hitno operisan. Operacija i neposredni postoperativni tok su protekli uobičajeno, bez komplikacija. Trećeg post-operativnog dana, nastaje poremećaj srčanog ritma po tipu atrijalne fibrilacije, zbog čega je započeta terapija intravenskom primenom amiodarona. Zbog nastanka hi-potenzije, posle oko 12 h trajanja aritmije, ordinirana je terapija fenilefrinom i noradrenalinom. U biohemijskim analizama, pokazane su povišene vrednosti koncentracije laktata do 3,8 mmol/L, INR 3,12, alanin aminotransfera-za 4401 IU/L, aspartat aminotransferaza 7355 IU/L, lak-tat dehidrogenaza 30043 IJ/L, a koncentracija kreatinina se povećala od 96 do 190 μg/l. Razvila se oliguria. Isklju-čena je terapija amiodaronom. Petog postoperativnog dana, uspostavljen je sinusni ritam. Nakon primenjene terapije, nastalo je poboljšanje i pad vrednosti amino-transferaza i drugih parametara. Trinaestog postopera-tivnog dana, pacijent je otpušten iz bolnice u rehabilita-cioni centar. Zaključak: Amiodaron je antiaritmik izbora u slučaju teških i životno ugrožavajućih aritmija kod bo-lesnika sa akutnom dekompenzovanom srčanom insufici-jencijom. U prisustvu hepatičke kongestije, intravenska primena amiodarona može da uzrokuje akutnu hepatičku insuficijenciju, pa bi hepatička funkcija trebalo da bude redovno kontrolisana kod kritično obolelih.

Ključne reči: aritmija; amiodaron; kardiohirurgija; he­pa totoksičnost

Sumarry

Introduction: Acute hepatotoxicity is a rare but potentia-lly fatal complication of amiodarone use. We report a case of liver injury after intravenous amiodarone administrati-on in a patient with atrial fibrillation after heart surgery. Case report: A 62-year-old man with a history of dissecti-on of the ascending aortic aneurysm presented for emer-gency ascending aorta surgery. Patient underwent a routi-ne aortic ascending surgery. On the 3rd postoperative day, the patient developed rapid atrial fibrillation, which was treated with intravenous amiodarone. Because of hypoten-sion, 12 h later, phenylephrine and norepinephrine were included. The patient’s lactate had increased to 3.8 mmo-l/L, the international normalized ratio increased to 3.12, alanine aminotransferase rose to 4401 IU/L, aspartate aminotransferase rose to 7355 IU/L, lactate dehydrogenase rose to 30043 IJ/L and creatinine increased from 96 to 190 μg/l. Amiodarone was discontinued. Urine output decrea-sed. On the 5th postoperative day, rhythm converted to the sinus rhythm. Liver parameters significantly improved and returned to normal. On the 13th postoperative day, patient was discharged to a rehabilitation facility.Conclusion: Amiodarone is used to treat life-threatening arrhythmias in the setting of acutely decompensated heart failure. In the presence of hepatic congestion, the intrave-nous preparation of amiodarone may cause acute liver injury and liver function should be monitored closely in critically ill patients.

Key wards: arrhythmia; amiodarone; cardiac surgery; he-patotoxicity

144 SJAIT 2017/5-6

Uvod

Prema standardnoj klasifikaciji lekova, amio-daron je antiritmik III grupe, a prema meha-

nizmu dejstva, spada u lekove protiv aritmije. Ima kompleksne elektrofiziološke efekte i usporenu eliminaciju, te terapijska i neželjena dejstva dugo traju. Antiaritmijska dejstva ostvaruje blokirajući1:· Na-kanale u radnoj muskulaturi i His-Purkinje-

ovom sistemu (slično antiaritmicima I grupe), dovodeći do usporavanja nulta faze akcionog potencijala (AP), a ne smanjujući amplitudu AP

· K-kanale i K-struje odgovorne za repolarizaci-ju, čime produžava trajanje efektivnog refrak-tornog perioda (ERP) i trajanje AP u svim delo-vima srca, uključujući i akcesorne puteve

· Ca-kanale u SA i AV čvoru i akscesornim pu-tevima, te inhibira nulta fazu AP koja zavisi od influksa kalcijuma, čime se i objašnjava nasta-nak bradikardije i inhibicije provođenja kroz AV čvor (kao antiaritmicima IV grupe)

· alfa i beta adrenergičke receptore, kao nekom-petitivni antagonista, čime smanjuje tonički uticaj simpatikusa na miokard i arterijski sistem (kao antiaritmici II grupe)

· uticaje tireoidnih hormona na srce, dodatno smanjujući simpatički tonus1. Elektrokardiografski efekti amiodarona su: si-

nusna bradikardija, produženje PR intervala, pro-duženje QT intervala, pri čemu QRS kompleks ostaje neizmenjen ili blago proširen. QT interval nije produžen posle akutne intravenske (i.v.) pri-mene, već samo posle hronične per os primene amiodarona. Povećava prag za ventrikularnu fibri-laciju, a refraktorna VT je suprimirana akutnom i.v. primenom amiodarona kod većine bolesnika.

Posle per os primene amiodarona, resorpcija je spora i nepotpuna, maksimalna koncentracija se postiže posle 3–7 h. Bioraspoloživost amiodarona je niska, 20–50%. Posle i.v. primene, dejstvo ami-odarona nastupa brzo, dok posle per os primene, dejstvo nastupa posle 10 dana ukoliko se primeni udarna doza ili posle 28 dana, ako se ne primeni. Poluvreme eliminacije je 2–10 dana u uvodnoj fazi terapije, a kasnije 20–100 dana. Amiodaron se metaboliše u jetri putem citohrom P450 enzi-ma (CYP3A4 i CYP2C8) do N-dezetilamiodarona (DEA), koji takođe ispoljava antiaritmijsko dej-stvo. Primarno se izlučuje bilijarnim putem. Dis-funkcija leve komore produžava poluživot DEA.

Kao lipofilni molekul, lako prodire u sva tkiva i u njima, posle hronične upotrebe, deluje uglavnom nepovoljno, ispoljavajući toksične efekte na tireo-ideu, pluća, oko i druge organe2. Neželjeni efekti per os primene amiodarona su: tireoidna disfunk-cija, sinusna bradikardija, ventrikularne aritmije, plućni toksični efekat i hepatotoksičnost1. Simp-tomatski hepatitis, ciroza i hepatička insuficijen-cija su retke komplikacije (3% bolesnika)3,4. Posle per os primene, ne ispoljava negativno inotropno dejstvo, osim kod bolesnika sa disfunkcijom leve komore. Posle brze i.v. injekcije, može da uzroku-je hipotenziju, koja može biti praćena refleksnom tahikardijom. Posle spore i.v. infuzije, uzrokuje depresiju miokardne kontraktilnosti, pri čemu se srčani minutni volumen povećava usled izraže-nog smanjenja sistemske vaskularne rezistencije i naknadnog opterećenja leve komore. Akutni hepa-totoksični efekat je retka, ali potencijalno fatalna komplikacija i.v. primene amiodarona. Predsta-vićemo slučaj suspektnog akutnog oštećenja jetre posle i.v. primene amiodarona, kod bolesnika sa poremećajem srčanog ritma po tipu atrijalne fibri-lacije, posle kardiohirurške procedure.

Prikaz slučaja

Bolesnik star 62 godine je primljen u naš Insti-tut pod dijagnozom akutne disekcije aneurizme ascedentne aorte (tip A prema Stanford klasifika-ciji, odnosno tip II prema DeBakey klasifikaciji), zbog čega je hitno operisan. Faktori rizika za ate-rosklerozu su hipertenzija, dislipoproteinemija, pušenje i hereditet. Bolesnik je negirao prethodne operacije i prisustvo alergije na hranu i lekove. Sve preoperativne pretrage, koje obuhvataju labora-torijske analize, koagulacione testove, rendgenski snimak pluća i elektrokardiogram (EKG), bile su u granicama referentnih vrednosti. Na transtorakal-noj ehokardiografiji, ejekciona frakcija leve komo-re je bila 45% (EF = 45%), bez segmentnih ispada u kinetici. Kod bolesnika je urađena hirurška re-sekcija ascedentne aorte i interpozicija tubularnog grafta, bez primene cirkulatornog aresta. Operaci-ja i neposredni postoperativni tok su protekli uobi-čajeno. Bolesnik je ekstubiran 17 h posle operacije. Drugog postoperativnog dana, hemodinamski i ritmički stabilan, bolesnik je preveden u jedini-cu poluintenzivnog lečenja. Terapija bolesnika je

145SUSPEKTNI HEPATOTOKSIČNI EFEKAT AMIODARONA

uključila ranitidin, metoprolol, enoksaparin i mor-fin za analgeziju. Trećeg postoperativnog dana, nastaje poremećaj srčanog ritma po tipu atrijalne fibrilacije, srčane frekvencije oko 130–140/min, zbog čega je započeta terapija intravenskom pri-menom amiodarona. Amiodaron je primenjen u i.v. bolus dozi od 150 mg, nakon čega je uključena i.v. infuzija u dozi od 1 mg/min, tokom 6 h, praće-na infuzijom 0,5 mg/min, tokom 18 h. Ultrazvuč-no je pokazano postojanje lako snižene ejekcione frakcije, oko 40%, bez novih segmentnih ispada u kinetici, sa prisutnim minimalnim perikardnim izlivom (do 5 mm). U večernjim satima, posle oko 3 h primene amiodarona, poremećaj ritma po tipu atrijalne fibrilacije se održavao. Zbog nastanka hipotenzije (srednji arterijski pritisak, MAP – 55 mmHg), koja se održavala posle primene volume-na (1000 ml Hartman rastvora) i dva i.v. bolusa fenilefrina (po 100 mcg), primenjena je kontinu-irana infuzija noradrenalina (i.v. infuzija do 15 mcg/min) u cilju održavanja srednjeg arterijskog pritiska višeg od 60 mmHg. Bolesnik je vraćen u jedinicu intenzivnog lečenja, svestan, spontanog disanja, respiratorne frekvencije 21/min i SpO2 94%. Izveden je invazivni hemodinamski monito-ring i uzeta je krv za analize. Telesna temperatura je bila 38,2⁰C, te je uzeta krv za analizu hemokultu-ra i urin za urinokulturu. U biohemijskim analiza-ma, pokazane su povišene vrednosti koncentracije laktata do 3,8 mmol/L, INR 3,12, alanin amino-transferaza 4401 IU/L, aspartat aminotransferaza 7355 IU/L, laktat dehidrogenaza 30043 IJ/L i kon-centracija kreatinina 190 μg/l. Razvila se oliguria (slika 1). U terapiju su uključeni N-acetilcistein, kontinuirana i.v. infuzija furosemida i antibiotska terapija širokog spektra (vankomicin i imipenem/cilastatin). Diferencijalno dijagnostički, razma-trano je prisustvo ishemijskog oštećenja jetre, in-fekcija ili lekom indukovanog hepatotoksičnog efekta. Isključena je infuzija amiodarona. Infuzija noradrenalina je isključena posle 36 h primene. Po dostizanju, rezultati hemokulture i urinokultura su pokazali odsustvo bakterijskih uzročnika infekci-je. Petog postoperativnog dana, spontano je uspo-stavljen sinusni ritam. Nakon primenjene terapije, nastalo je poboljšanje i pad vrednosti aminotran-sferaza i drugih parametara (slika 1). Bolesnik je devetog postoperativnog dana preveden na odelje-nje, a trinaestog postoperativnog dana je otpušten iz bolnice.

Diskusija

Atrijalna fibrilacija je najčešća postoperativna komplikacija hirurške revaskularizacije miokarda, koja nastaje kod oko 30% bolesnika.2 Incidencija tog poremećaja ritma je najveća posle valvularne hirurgije (30–40%) i kombinovanih hirurških pro-cedura (40–60%)2,5. Značajnu ulogu u nastanku AF ima postoperativno povišena aktivnost simpa-tičkog nervnog sistema. Postoperativna atrijalna fibrilacija (PAF) je uobičajeno prolazna komplika-cija posle kardiohirurških procedura, tako da leče-nje nije potrebno2. Međutim, lečenje je indikova-no kod bolesnika sa kompromitovanom srčanom funkcijom, ako AF traje duže od 48 h, u slučaju postojanja visokog rizika za nastanak cerebralne tromboembolije i u prisustvu hemodinamske ne-stabilnosti. Slično lečenju hronične AF, terapija PAF se zasniva na kontroli ritma, kontroli komor-ske frekvencije i primeni antitrombotičnih lekova.

Za kontrolu i smanjenje frekvencije ventriku-larnog odgovora, tokom postoperativno akutno nastale atrijalne fibrilacije, preporučena je intra-venska primena beta blokatora (esmolol) ili nehi-dropiridinskih antagonista kalcijumovih kanala (verapamil, diltiazem) i amiodarona.2,6 Održava-nje ili ponovno uspostavljanje sinusnog ritma je preporučeno kod hemodinamski nestabilnih bo-lesnika (često posle kardiovaskularne hirurgije)2,6. U cilju uspostavljanja sinusnog ritma, indikovana je farmakološka kardioverzija ili električna kardio-verzija2,6. Za farmakološku konverziju AF u sinusni ritam koriste se različiti antiaritmijski lekovi: fle-kainid, dofetilid, ibutilid, propafenon, amiodaron, prokainamid, ibutilid i sotalol2,6. U slučaju prisu-stva hipotenzije i znakova hipoperfuzije organa, di-rektna električna kardioverzija je bezbedno rešenje, uz napomenu da se sinusni ritam kod malog broja bolesnika održava posle kardioverzije i da primena antiaritmika posle električne kardioverzije poveća-va šansu za održavanje i trajanje sinusnog ritma.

U našem prikazanom slučaju, kod kardiohirur-škog bolesnika je nastala AF sa brzim ventrikular-nim odgovorom i normotenzijom. Amiodaron je bio antiaritmik izbora za kontrolu komorske fre-kvencije, sprečavanje daljeg hemodinamskog po-goršanja i konverziju u sinusni ritam. Amiodaron je preporučeni antiaritmik u te svrhe, s obzirom na to da su drugi alternativni antiaritmici (propafe-

146 SJAIT 2017/5-6

non, flekainid, sotalol) kontraindikovani u prisu-stvu strukturalnog srčanog oboljenja6.

Iako je amiodaron efikasan i u terapiji i u pre-venciji supraventrikularnih i ventrikularnih pore-mećaja srčanog ritma posle kardiohirurških pro-cedura, s obzirom na potencijalni toksični efekat, prevashodno pulmonalne i kardiološke komplika-cije, retko se koristi u prevenciji nastanka aritmija8. Opisano je tranzitorno asimptomatsko povećanje koncentracije aminotransferaza kod oko 25% bo-lesnika koji per os uzimaju amiodaron8. Hepato-toksičnost (akutni hepatitis) je retka komplikacija parenteralne primene amiodarona4,8. Publikovano je više od 34 slučajeva teške akutne hepatotoksič-nosti posle primene amiodarona, od kojih su neki bili sa letalnim ishodom4. Međutim, ni u našem ni u drugim publikovanim slučajevima nije postojala direktna povezanost između primene amiodarona i akutnog oštećenja jetre. Mehanizam nastanka je kontroverzan i još uvek nepoznat. Kao uzroci na-stanka navode se: imunološki posredovan meha-nizam, osetljivost nekih bolesnika na normalno blagi hepatotoksični efekat i ekspozicija polisor-bat rastvaraču (*ekspozicija polisorbat rastvarača ili ekspozicija polisorbata u rastvaraču?) koji se koristi u intravenskim formulacijama amioda-rona4,8. Predisponirajući faktori za osetljivost na normalno blagi hepatotoksični efekat su muški pol, srčana isuficijencija i uzimanje lekova (inhi-bitori 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A re-duktaze, blokatori histaminskih receptora, različiti imunosupresivi i antidepresivi) koji interaguju sa metabolizmom amiodarona i dovode do porasta njegove koncentracije u serumu. Gluck i saradnici su postavili hipotezu da je akutno oštećenje jetre posle i.v. amiodarona povezano sa ishemijom jetre,

pre nego sa direktnim toksičnim efektom leka7, što je zasnovano na saznanju da ta dva stanja pokazu-ju slične histološke karakteristike i kliničku sliku. To se bazira na činjenici da većina bolesnika kod kojih se primenjuje i.v. amiodaron već pokazuje znake hemodinamske nestabilnosti i hipoperfu-zije, usled tahiaritmija i posledičnog smanjenja minutnog volumena srca, hipotenzije i ishemije. U prilog navedene hipoteze govori i podatak da je akutna hepatotoksičnost uzrokovana amiodaro-nom prevashodno opisana kod bolesnika sa sniže-nim srčanim minutnim volumenom, hepatičkom venskom kongestijom, cirkulatornom insuficijen-cijom i akutnom bubrežnom insuficijencijom, tj. stanjima koja predisponiraju razvoj ishemijskog hepatitisa4,8. U našem slučaju, amiodaron je od-mah isključen iz terapije, iako su istovremeno raz-matrana i druga moguća objašnjenja (produžena hipotenzija). U vreme pogoršanja stanja našeg bolesnika, ultrazvučno je procenjena lako sniže-na ejekciona frakcija, oko 40%. Takođe, postojao je akutni porast koncentracije serumskog kreati-nina, koji je ukazivao na izvesni stepen bubrežne hipoperfuzije. Centralni venski pritisak je bio po-višen posledičnim mogućim razvojem hepatičke insuficijencije. Uzročna povezanost nije jasna, kao ni koje stanje (kardio-renalna disfunkcija ili he-patička insuficijencija) je uzrok, a koje je posledi-ca4,8. Mi smatramo da osetljivi pacijenti, čak i posle standardne i.v. doze amiodarona, mogu da razviju direktan toksični efekat i hipotenziju, posebno u prisustvu srčane insuficijencije, koji vode do hepa-tičkog oštećenja.

Na osnovu podataka iz literature, potrebna su dalja ispitivanja kako bi se potvrdilo prisustvo akutnog hepatičkog oštećenja uzrokovanog i.v.

Slika 1: Postoperativni tok bolesnika (važniji klinički i biohemijski parametri)

Legenda: TA – sistemski arterijski pritisak, SF – srčana frekvencija, CVP – centralni venski pritisak, AF – atrijalna fibri-lacija, ScvO2 – saturacija centralne venske krvi, ALT – alanin-aminotransferaza, AST – aspartat-aminotransferaza, INR – international normalized ratio, JIL – jedinica intenzivnog lečenja, postop. dan – postoperativni dan.

147

primenom amiodarona4. Na osnovu iznetih poda-taka, preporučuje se vršenje biohemijske analize za procenu funkcije jetre, pre parenteralne prime-ne amiodarona, kao i oprezna primena u prisustvu znakova i simptoma srčane insuficijencije i hepa-tičke kongestije.

Zaključak

Amiodaron je antiaritmik izbora u slučaju te-ških i životno ugrožavajućih aritmija kod bolesni-ka sa akutnom dekompenzovanom srčanom insu-ficijencijom. U prisustvu hepatičke kongestije, i.v. primena amiodarona može da uzrokuje akutnu hepatičku insuficijenciju, koja može biti praćena i letalnim ishodom. Kako se dijagnoza akutnog hepatotoksičnog efekta amiodarona postavlja me-todom isključivanja, alternativna objašnjenja za povišene transaminaze treba da se razmatraju uz istovremeno smanjenje doze ili isključenje intra-venski primenjenog amiodarona.

Literatura

1. Kazić T, Ostojić M. Klinička kardiovaskularna farma-kologija. Integra, Beograd, 2009.

2. Unić-Stojanović D, Babić S, Jović M, Radak Đ. Terapija postoperativne atrijalne fibrilacije. Medicinska istraživanja 2012; 46(2):16–24.

3. Richer M, Robert S. Fatal hepatotoxicity following oral administration of amiodarone. Ann Pharmacother. 1995; 29(6):582–586.

4. Nasser M, Larsenm TR, Waanbah B, Sidiqi I, McCul-lough PA. Hyperacute drug-induced hepatitis with intrave-nous amiodarone: case report and review of the literature. Drug, Healthcare and Patient Safety 2013; 5:191–198.

5. Almassi GH, Schowalter T, Nicolosi AC, Aggarwal A, Moritz TE, Henderson WG Tarazi R, Shroyer AL, Sethi GK, Grover FL, Hammermeister KE. Atrial fibrillation af-ter cardiac surgery: a major morbid event? Ann Surg1997; 226:501–11.

6. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Kay GN, Le Huezey JY, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS, Smith SC Jr, Priori SG, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD, Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG, Tracy CM, Jacobs AK, Anderson JL, Albert N, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Halperin JL, Hoch-man JS, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Tarking-ton LG, Yancy CW, American College of Cardiology Founda-tion/American Heart Association Task Force. ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiolo-gy Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2011; (123):e269–367.

7. Gluck N, Fried M, Porat R. Acute amiodarone liver to-xicity likely due to ischemic hepatitis. Isr Med Assoc J 2011; 13(12):748–752.

8. Thiele RT, Williams J, Moylan CA, Rao SV, Bennett--Guerrero E. Suspected amiodarone hepatotoxicity after car-diac surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anest-hesia 2012; 26(4):729–732.

SUSPEKTNI HEPATOTOKSIČNI EFEKAT AMIODARONA

148 SJAIT 2017/5-6

Sažetak

Električna impedansna tomografija (EIT) je ubrzo posle otkrića, osamdesetih godina prošlog veka, postala pred-met interesovanja u medicini, pre svega zbog mogućnosti primene ove tehnologije u dijagnostici i monitoringu fizio-loških funkcija. EIT je neinvazivna procedura, bez dodat-nog štetnog zračenja. Podrazumeva monitoring regionalne distribucije ventilacije kontinuirano. Navedena karakteri-stika je i osnovna razlika između EIT i kompjuterizovane tomografije i drugih dijagnostičkih procedura, koje omo-gućavaju prikaz respiratornog sistema i njegove funkcije samo u trenutku snimanja (jednokratno). Pored toga, EIT omogućava kontinuiranu vizuelizaciju funkcije pluća po-red pacijenta, što omogućava odmah dostupnu procenu efekata respiratornih terapijskih manevara. Rezultati dobi-jeni EIT-om su komplementarni sa rezultatima svih osta-lih plućnih dijagnostičkih procedura, pre svega radioloških. U suštini, EIT upotpunjuje konvencionalni plućni monito-ring. Određivanje idealnog alveolarnog rekrutmenta, koji održava otvorenim i funkcionalnim alveole tokom ventila-cije, nosi minimalan rizik za leziju pluća prekomernim di-sajnim volumenom (“overdistension”), i smatra se ključnim za izvođenje koncepta protektivne ventilacije pluća (“lung protective ventilation”). U takvom kliničkom kontekstu, EIT se može koristiti kao dobar vodič za optimalno po-dešavanje parametara respiratorne podrške i načina ven-tilacije. Danas, sa tehničkim i tehnološkim razvojem, usa-vršavanjem hardvera i softvera EIT i eksperimentalnom validacijom rezultata na životinjama i na volonterima, omogućena je praktična klinička primena ove tehnologije u monitoringu regionalne plućne funkcije.

Ključne reči: Mehanička ventilacija, Električna impedan-sa, Tomografija; Ventilacija pluća

Abstract

Soon after it`s discovery in the 1980s, the Electrical Im-pedance Tomography (EIT), became the topic of interest, primarily regarding its applicability in different diagnostic procedures and monitoring. EIT is a non-invasive procedure, with no additional har-mful radiation, which can be used continuously to moni-tor regional distribution of ventilation, in contrast to the computerized tomography and other diagnostic procedures that have a single image of the respiratory system and its function. Aditionaly, EIT allows continuous visualization of the lung function at the patient bedside, with an imme-diate assessment of the respiratory therapeutic maneuvers effects. The results obtained by EIT are complementary to other pulmonary diagnostic procedures, primarily from radiology. In general, EIT provides additional information to the conventional pulmonary monitoring. Crucial to the implementation of lung protective ventilation concept is to determine the ideal alveolar recruitment, which maintains open and functional alveoli during ventilation, meanwhi-le carrying a minimal risk for lung injury with excessive breathing volume (“overdistension”). EIT may be conside-red as a good guide for optimal adjustment of respiratory support parameters and selection of the ventilation mode.Nowadays, the technical and technological development, hardware and software improvements and experimental validation of the results in animals and volunteers, have enabled practical clinical use of EIT, a useful monitor of regional distribution of lungs ventilation.

Keywords: Mechanical ventilation; Electrical impedance; Tomography; Ventilation, Lungs

doi:10.5937/sjait1706149VISSN 2466-488X (Online)

Revijalni članak Review article

ELEKTRIČNA IMPEDANSNA TOMOGRAFIJA: NOVI MONITORING REGIONALNE DISTRIBUCIJE VENTILACIJE PLUĆA (Princip rada i klinička primena)

Rade Vuković1, Vojislava Nešković1

1Klinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju, Vojnomedicinska Akademija, Beograd, Srbija

ELECTRICAL IMPEDANCE TOMOGRAPHY: A NEW MONITORING OF REGIONAL DISTRIBUTION OF LUNG VENTILATION (principle of work and clinical application)

Rade Vuković1, Vojislava Nešković1

1Clinic for Anesthesiology and Critical Care, Military Medical Academy, Belgrade, Serbia

Author for correspondence: Rade Vukovic, Clinic for Anesthesio-logy and Critical Care, Military Medical Academy, Belgrade, Serbia radvuk@gmail.com Phone: +381643049248

Autor za korespodenciju: Rade Vuković Klinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju Vojnomedicinska akademija E-mail:radvuk@gmail.com Tel: + 381 643049248

150 SJAIT 2017/5-6

Uvod

Prvi uređaj zasnovan na Električnoj impedan-snoj tomografiji (EIT) osmislili su Barber i

Braun 1980. Godine 5. Danas, EIT se u medicini najčešće koristi za procenu regionalne plućne funk-cije, gastričnog pražnjenja, euvolemijske težine kod dijaliznih pacijenata i monitoring funkcije mozga.3

Posle 20 godina proučavanja i usavršavanja, zbog svoje neinvazivnosti, odsustva jonizujućeg zračenja i mogućnosti kontinuiranog praćenja (di-namička slika), EIT počinje da se primenjuje kao monitor plućne funkcije. 1,2

Prvi aparati, tehnički limitirani i komplikovani za primenu, onemogućavali su rutinsku primenu EIT. Međutim, od 1999. godine, sa prvim digital-nim prototipom, beleže se stalni pomaci i pobolj-šanja u funkciji aparata. Napredak je zabeležen i u hardverskom (pojas sa elektrodama koji olakšava i ubrzava postavljanje elektroda na pacijenta) i u softverskom delu (povećana senzitivnost merenja). Saradnja sa industrijom, pre svega sa liderima u proizvodnji aparata za mehaničku ventilaciju, do-datno je ubrzala proces razvoja ove tehnologije. 1,2

Eksperimentalna potvrda rezultata na životinja-ma i dobrovoljcima i razmena prvih kliničkih isku-stava, koja su unapredila nove generacije uređaja, omogućila je kliničku implementaciju EIT, poseb-no kod bolesnika koji se mehanički ventiliraju.

Princip rada uređaja za praćenje dinamičke funkcije pluća:

Uređaj pruža kontinuiranu, dinamičku sliku funkcije pluća u jednom poprečnom preseku, što obezbeđuje dodatne informacije u odnosu na kon-vencionalni monitoring.4 Kontakt sa pacijentom se ostvaruje preko pojasa koji sadrži 16 elektroda. Pojas se postavlja u nivou petog međurebarnog prostora grudnog koša (Slika 1.)

Sliku regionalne distribucije uređaj rekonstrui-še na osnovu prepoznavanja i praćenja distribucije biompedance unutar grudnog koša 5.

Rekonstrukcija slike se vrši prema algoritmu koji su opisali Barber i Braun i sličan je algoritmu kompjuterizovane tomografije (CT - jedan rekon-struisani poprečni presek).

Primenom Omovog zakona, sa poznatim ka-rakteristikama struje koja se aplicira na prvom paru elektroda i merenjem površinskog potencija-la (napona) na ostalim elektrodnim parovima (sa

pojasa sa elektrodama), izračunava se biompedan-ca unutar grudnog koša.

Slika 1. Generisanje bioimpedansnog signala – pojas sa 16 elektroda kojim se ostvaruje kontakt sa pacijentom©Dragerwerk AG&Co.KGaA, Lubeck. All rights reserved. No portion here-of may be reproduced, saved or stored in data processing system, elec-tronically or mechanically copied or otherwise recorded by any other means without our express prior written permission.

Lokacija izmerenog napona na elektrodnim pa-rovima se rotira oko grudnog koša. Jednom rota-cijom dobija se napon sa 16 elektrodnih pozicija. Na svakoj poziciji se meri po 13 vrednosti napona. Dakle, tokom rotacija ukupno se dolazi do 208 merenja napona i isto toliko izračunatih vrednosti bioimpedance, na osnovu kojih se rekonstruiše sli-ka jednog poprečnog preseka, odnosno, EIT slika grudnog koša i plućne funkcije (Slika 2.).

Mesta u grudnom košu sa istim potencijalom su povezana linijama koje se zovu izopotencijalne linije. Promena potencijala u određenoj zoni se registruje u svih 16 elektroda i reprodukuje se u narednoj EIT slici.5

Razlike u bioelektričnim svojstvima plućnog tki-va predstavljaju osnovu za nastanak EIT slike, tako da regioni pluća sa većom vazdušnošću imaju veću bioimpedansu i posebno se vizualizuju na EIT slici. 5

Na bioimpedancu utiču i ekstravaskularna teč-nost u torakalnoj duplji, kao i otpornost na spoju koža-elektroda. 5,6

151

Tokom rekonstrukcije slike, artefakti su česti (na pr. izazvani srčanom aktivnošću) i otklanjaju se filterom koji je sastavni deo uređaja.5

Važno je napomenuti da se uređajem dobija samo jedan poprečni presek kroz grudni koš i neposredni podaci o respiratornoj funkciji i parametrima od-nose se samo na taj segment. Mapiranje složene tro-dimenzionalne morfološke i funkcionalne strukture respiratornog sistema nastaje softverskom obradom dvodimenzionalnog šablona u aparatu. 5

Slike dobijene ovim uređajem imaju rezoluciju 32x32 piksela što je neuporedivo manje od rezolucije CT-a, koja je čak 256 puta bolja. Međutim, u kliničkoj praksi, EIT bi trebalo da bude dobar vodič za odre-đivanje optimalne respiratorne terapije i distribuci-je ventilacije, tako da bolja prostorna rezolucija ne može značajno da utiče na ciljeve korišćenja aparata.

Slika 2. Uređaja za pračenje dinamičke funkcije pluća: elektroda registruje električne potencijale u grudnom košu koji se reprodukujuju kao EIT slika. Projekcija slike je od kaudalnog ka kranijalnom delu, tako da leva projekcija slike na ekranu pokazuje desnu stranu pacijenta. Gornji deo slike poprečnog preseka predstavlja ventralni deo grudnog koša. ©Dragerwerk AG&Co.KGaA, Lubeck. All rights reserved. No portion here-of may be reproduced, saved or stored in data processing system, elec-tronically or mechanically copied or otherwise recorded by any other means without our express prior written permission.

Kliničke informacije dobijene uredjajem za praćenje dinamičke funkcije pluća:

Uređaja za pračenje dinamičke funkcije pluća kontinuirano prikazuje relativnu promenu impe-dance u grudnom košu koja nastaje tokom ven-

tilacije (inspirijuma i ekspirijuma), što znači da se na ovaj način generiše grafička informacija o regi-onalnoj distribuciji ventilacije i promenama disaj-nog volumena. Parametri koji se dobijaju na ovaj način mogu da se prate tokom vremena, tako da je moguće dobiti trend promena distribucije ven-tilacije. 5

U svakoj sekundi generiše se 50 EIT slika, što omogućava dobar uvid u regionalnu plućnu ven-tilaciju i pri većim respiratornim frekvencama 1.

Promena impedanse može da se registruje po-sle svakog disajnog ciklusa i tako dobijena slika se zove “tidal” slika. Takođe, uređaj može da prati promene impedance u minuti i tako nastala slika se zove “minutna” slika. Minutna slika je idealna za procenu regionalne distribucije ventilacije kod promena tidal volumena ili nekog drugog parame-tra minutne ventilacije 1.

Distribucija ventilacije se analizira kroz regi-one pluća koji su uobičajeno predstavljeni kao horizontalni slojevi (ventralni ka dorzalnim) ili kvadranti (ROI – Region of interest) (Slika 3.). 5. Promena impedanse se na osnovu varijacije krive posebno izračunava za svaki region i na osnovu nje izračunava se procenat zastupljenosti ventilacije u svakom od njih.

Slika 3. Prikaz distribucije ventilacije: A- Dinamič-ka slika ventilacije (distribucija ventilacije tokom vremena); B – Statička slika respiracije: globalna slika ventilacije raspoređena prema regionima in-teresa (ROI). Na slici su ROI prikazani kao kva-dranti; C – referentna slika, prema kojoj se tumače promene u distribuciji ventilacije; D - kriva vari-jacije impedance, globalna i po regionima. Obe-leženi žuto su procenti distribucije ventilacije (%) prema ROI.

ELEKTRIČNA IMPEDANSNA TOMOGRAFIJA: NOVI MONITORING REGIONALNE DISTRIBUCIJE VENTILACIJE PLUĆA

152 SJAIT 2017/5-6

Dinamički podaci, statičke i numeričke vrednosti koje se odnose na ventilaciju očitavaju se sa ekrana.

Dinamička slika prikazuje promenu impedance i distribuciju ventilacije tokom vremena. Statička slika predstavlja globalnu impedancu i regionalne impedance za četiri regiona koji se prate. Nume-ričke vrednosti prikazuju globalni tidal volumen i zastupljenost ventilacije po regionima (prikazane četiri vrednosti po regionima čine zbir od 100% globalne ventilacije). (Slika 3)

Poređenjem regionalne distribucije ventilacije u dva različita vremena (upoređujući slike -“status image”), koji su snimljeni pre i posle promene ven-tilacionih parametara, može se doneti zaključak o njihovim efektima na plućnu ventilaciju. 2

Jedan od osnovnih parametara čija se promena može pratiti na ovaj način je promena plućne im-pedance na kraju ekspirijuma (end-ekspiratorna plućna impedanse). 6. End-ekspiratorna plućna im-pedansa se može meriti na nivou celih pluća ili po regionima. Ponovo, sva odstupanja impedance po regionima moraju dati ukupan zbir globalnog odstu-panja. Postoji korelacija između promene end-ekspi-

ratorne plućne impedanse i promene disajnog (tidal) volumena. (6): što je merena i računata promena end--ekspiratorne plućne impedance veća, proporcionalno je veći i disajni volumen za posmatrani region (Slika 4.). Merenje i analiza ovog parametra pogodna je za praćenje efekata rekrutmenta i derekrutmenta pluća, kako globalno tako i po regionima 1 2 3

Klinička primena uređaja za pračenje dinamičke funkcije pluća:

Jedan od najznačajinijh razloga za primenu ure-đaja za pračenje dinamičke funkcije pluća predsta-vlja mogućnost analize efekata zadatih parametara ventilacije, rekrutment manevra (RM) i određiva-nje idealnog pozitivnog pritiska na kraju ekspiriju-ma (PEEP) tokom mehaničke ventilacije.1 2

Smatra se da idealan PEEP (pozitivni end-ek-spirijumski pritisak) sprečava kolaps alveola i na-stanak atelektaza, a smanjuje rizik od oštećenja pluća (ventilator induceed lung injury - VILI) koje nastaju pri visokim vrednostima intrapulmonalnog pritiska. 12

Slika 4. Promena plućne impedance na kraju ekspirijuma (End-ekspiratorna plućna impedansa - ∆EELI) - pri-kazana globalno i prema regionima od interesa (Region of interest-ROI). Žuto je obeležena globalna prome-na ∆EELI; A- ∆EELI pre rekrutmenta, B – Promene ∆EELI tokom primene rekrutment manevra i pozitivnog pritiska. C - ∆EELI posle rekrutment manevra. Povećanje ∆EELI posle intervencije ukazuje na povećan-je volumena pluća na kraju ekspirijuma (otvaranje alveola). Promene prema ROI ukazuju na distribiuciju promene ventilacije i efekte rekrutmenta u plućima (na slici ROI 2 ima najveću promenu ∆EELI – 0,53)

153

Međutim, još uvek ne postoji konsenzus o nači-nu određivanja idealne vrednosti PEEP-a.12 Jedan od načina je izvođenje rekrutment manevra pove-ćavanjem PEEP-a dok komplijansa pluća raste, sve do momenta registrovanja njenog pada (preko-merna distenzija pluća - “overdistension”). Vred-nosti PEEP-a se zatim smanjuju (derekrutment), tokom čega koplijansa ponovo raste (nestaje pre-terana distenzija pluća), koju prati kolaps plućnih alveola i novi pad komplijanse (staircase recruit-ment). Vrednost, gde dolazi do pada komplijanse prilikom derekrutmenta, uvećana za 2 cm H2O se smatra idealnim PEEP-om 5.

Čitav postupak izmene vrednosti PEEP-a može da se prati uređajem za praćenje dinamičke funk-cije pluća, tako da se efekti intervencije mogu vi-zuelizovati i proceniti koja vrednost obezbeđuje najbolju distribuciju ventilacije (idealni PEEP).

Na sličan način može da se analizira uspešnost rekrutment manevra. (Slika 5.) .

Kada se prate promene distribucije disajnog volumena prilikom povećanja PEEP-a ili prome-

na parametara ventilacije, pored kolapsa pluća i smanjene ventilacije, moguće je vizuelizovati i prekomernu distenziju plućnog parenhima (”over-distension” ), sa redukcijom komplijanse i sma-njenje ventilacije, pre svega u ventralnim delovi-ma 14.

Ukratko, kod primene mehaničke ventilacije, jedan od osnovnih ciljeva je obezbeđivanje ho-mogene distribucije gasa u plućima. Primenom uređaja za praćenje dinamičke funkcije pluća vizu-elizacijom regionalne distribucije ventilacije i pro-mena plućnih volumena moguće je pratiti efekte mehaničke ventilacije i respiratornih intervencija koje se primenjuju. 11 (Slike 6. i 7.)

Pored navedenih indikacija za primenu, u litera-turi postoje podaci o opravdanosti korišćenja EIT za određivanje optimalnog položaja tela kod nejednake ventilacije oba plućna krila, za potvrdu pravilnog poziconiranja dvolumenskog tubusa, detekciju pne-umotoraksa, plućnog edema i postojanja tečnosti u pleuri.

Slika 5. Rekrutmant manevar kod pacijentana mehaničkoj ventilaciji u ležećom položaju. A - distribucija tidal volumena pre rekutment manevra; B - distribucija tidal volumena posle rekutmenta. Uočava se distribucija ventilacije u dorzalnim delovima pluća posle rekrutmnenta (nestanak atelektaza); C - polje označeno tirkiznom bojom označava poboljšanu ventilaciju rekurtmentom; polje označeno narandža-stom bojom označava je pogoršanu ventilaciju (prekomernu distenziju). Zaključak: rekrutmet mane-vrom je poboljšana ventilacija u dorzalnim segmentima pluća. ©Dragerwerk AG&Co.KGaA, Lubeck. All rights reserved. No portion hereof may be reproduced, saved or stored in data processing system, electroni-cally or mechanically copied or otherwise recorded by any other means without our express prior written permission.

ELEKTRIČNA IMPEDANSNA TOMOGRAFIJA: NOVI MONITORING REGIONALNE DISTRIBUCIJE VENTILACIJE PLUĆA

154 SJAIT 2017/5-6

Indikacije i kontraindikacije za primenu uređaja za pračenje dinamičke funkcije pluća:

Najčešća primena uređaja za pračenje dinamič-ke funkcije pluća je u jedinici intenzivnog lečenja. Primenjuje se kod pacijenata na mehaničkoj ven-tilaciji, kod onih koji se ventiliraju na masku ili sa spontanim disanjem. Primena je moguća kod od-raslih, dece i neonatusa. 5

Iako se snimanje najčešće obavlja u ležećem položaju na leđima, pacijent može zauzimati leže-ći položaj i na boku ili stomaku.Snimanje se može obavljati u stojećem ili sedećem položaju. 5Neop-hodno je odsustvo prekomernog kretanja tela pri-likom snimanja. 5

Za ispitivanje respiratornog sistema CT se smatra suverenom dijagnostičkom metodom. 14. Međutim, u odnosu na CT, EIT ima odredjene prednosti: 1 2

Slika 7. Smanjenje PEEP-a sa 14 na 10 cm H2O dovodi do smanjenja ventilacije u dorzalnim delovima plu-ća. A - slika prikazuje distribuciju tidal volumena pre smanjenja PEEP-a (14 cm H2O); B - slika prikazuje distribuciju tidal volumena posle smanjenja PEEP-a (12 cm H2O)©Dragerwerk AG&Co.KGaA, Lubeck. All rights reserved. No portion hereof may be reproduced, saved or stored in data processing system, electroni-cally or mechanically copied or otherwise recorded by any other means without our express prior written permission.

Slika 6. Smanjenje PEEP-a sa 14 na 12 cm H2O ne dovodi do promena u distribuciji tidal volumena. A - slika prikazuje distribuciju tidal volumena pre smanjenja PEEP-a (14 cm H2O); B - slika prikazuje di-stribuciju tidal volumena posle smanjenja PEEP-a (12 cm H2O). Na slikama se ne uočava se promena u distribuciji ventilacije©Dragerwerk AG&Co.KGaA, Lubeck. All rights reserved. No portion hereof may be reproduced, saved or stored in data processing system, electroni-cally or mechanically copied or otherwise recorded by any other means without our express prior written permission.

155

Odsustvo jonizujućeg zračenjaMogućnost snimanja u bolesničkoj sobiPortabilnost aparataPraćanje dinamičkih promena u plućima Kontinuirano praćenje u dužem vremenskom intervaluOdsustvo neželjenih dejstavaUređaj za praćenje dinamičke funkcije pluća ne bi trebalo da se primenjuje:Kada pozicija pojasa sa elektrodama može predstavljati rizik za pacijenta (npr. nestabilna povreda kičme)Kada postoji slab prenos signala, (veliki plućni ili tkivni edem)Kod gojaznih (BMI veći od 50)Kada iz bilo kog razloga ne može da se spreči kretanje telaKada su prisutni zavoji u regionu postavljanja pojasaKod prisustva pejsmejkera ili kardioverter de-fibrilatoraKod postojanja promena na koži u predelu gde se postavlja pojas U studijama na životinjama započetim još 1993.

godine, potvrđena je korelacija između rezultata dobijenih primenom EIT u odnosu na CT, po-sebno kod kritično obolelih pacijenata 1 Takođe, utvrđeno je da na rezultate ne utiče promena mo-dova ventilacije, razlike u spontanom disanju, ili povreda pluća i promena komplijanse. 14 Zbog ograničene prostorne rezolucije EIT-a, korelacija sa CT-om postoji samo kod snimanja većeg pluć-nog regiona14

Pokazano je da je EIT pogodna za praćenje efe-kata različitih vrednosti PEEP-a na regionalne pro-mene disajnog volumena, kao i za procenu efekata parametara ventilacije, uopšte ili tokom rekrutmen-ta, kao i za detekciju kolapsa pluća. 15

Studija Hinca i sar. iz 2003. godine 15, 16 po-kazala je značajnu korelaciju promena plućnog volumena i promena end-ekspiratorne plućne im-pedanse. Takođe, pokazan je značaj EIT za odre-đivanje idealnog PEEP-a, koji sam po sebi utiče na smanjenje broja atelektaza i hiperinflacije kod mehaničke ventilacije 1. Zbog povišenog intrabdo-minalnog pritiska kod insuflacije gasa, gojaznosti i položaja pacijenta na stolu, primena EIT ukazala je na poseban značaj koji ima određivanje idealnog PEEP-a u toku laparoskopskih operacija. 17.

Međutim, u studiji iz 2009 Bejkera i sar. utvrđe-no je da odnos između globalne varijacije impedan-se i disajnog volumena nije linearan, zbog čega pro-mena end ekspiratorne plućne impedance ne može da bude linearni surogat za procenu endekspirator-nog plućnog volumena. Studija Karstena i sar. 19 je kod 54 kardiohirurških pacijenata u postoperativ-nom toku potvrdila da korelacija između promene endekspiratorne plućne impedanse i promene en-dekspiratornog plućnog volumena nije klinički pri-hvatljiva. Kao i kod svakog monitora, i kod EIT in-terpretacija podataka i trend promena su verovatno značajniji od apsolutno izmerenih vrednosti.

Primenom EIT kod pacijenata sa akutnim re-spiratornim distres sindromom (ARDS) kod ko-jih su primenjivani različiti modovi ventilacije i vrednosti PEEP-a, utvrđeno je da na redistribuciju disajnog volumena iz nezavisnih u zavisne plućne regione i povećanje anteroposteriorne plućne ho-mogenosti pozitivno utiču niže vrednosti prtisaka porške (pressure support) koje su udružene sa vi-šim vrednostima PEEP-a. 1 2

EIT u funkciji procene efekata rekutment manevara

Rekrutment manevar (RM) predstavlja tranzi-torno povećanje pritiska u disajnim putevima, koji može da reekspandira kolabirane alveole, poveća površinu pluća dostupnu za gasnu razmenu i dove-de do bolje oksigenacije. 14. Rekrutment manevar se koristi da bi se otvorili kolabirani delovi pluća, a zatim se upotrebom odgovarajućeg PEEP-a sprečava njihov ciklični kolaps pri svakoj respiraciji. 23. Ova-kvom strategijom dolazi do povećanja funkcional-nog rezidualnog kapaciteta pluća (FRC), poboljšava se gasna razmena i smanjuje mogućnost nastanka ventilacijom izazvane povrede pluća (VILI) 1.

Efekat rekutment manevra može se pratiti i CT--om i EIT-om. Jedna od studija gde su efekti venti-lacije praćeni CT-om bila je studija Gatinoni i sar. 2006. gde je pokazana velika individualna razlika u postizanju dodatnog plućnog volumena kod paci-jenata ventiliranih visokim pritiskom.21. Takođe, Lovhagen i saradnici koji su EIT monitoringom pra-tili odnos pritiska i volumena tokom rekutment ma-nevra (korišćen pritisak od 40 cm vodenog stuba) pokazali su da samo pacijenti sa visokim procentom rekrutmentabilnih (kolabiranih) pluća ostvaruju benefit visokim PEEP-om tokom ventilacije. 1

ELEKTRIČNA IMPEDANSNA TOMOGRAFIJA: NOVI MONITORING REGIONALNE DISTRIBUCIJE VENTILACIJE PLUĆA

156 SJAIT 2017/5-6

EIT u spontanom disanju

EIT monitoringom efekata spontanog disanja na distribuciju ventilacije pokazano je da se me-haničkom ventilacijom bolje ventiliraju ventralni delovi pluća, dok spontano disanje ima pozitivne efekte na ventilaciju dorzalnih regiona. 1

EIT i endotrahealna sukcija

EIT je pokazala da promena endotrahealne sukcije može da dovede do derekrutmenta i time dodatno kompromituje disanje. 23

Zatvorena endotrahealna sukcija za posledi-cu ima manji gubitak plućnog volumena i sporiji oporavak, dok otvorena endotrehealna sukcija do-vodi do većeg gubitka plućnog volumena, ali bržeg oporavka i vraćanja respiratornih parametara na početne vrednosti pre sukcije koji su praćeni EIT--om. 1

EIT i protektivna plućna ventilacija

Više studija je pokazalo da EIT obezbeđuje zna-čajne podatke vezane za optimizaciju ventilacije kod primene koncepta protektivne ventilacije plu-ća (“lung protective ventilation”).

Volf i saradnici su odredili algoritam kojim je moguće eliminisati atelektaze u dorzalnim delovi-ma pluća kod primene manjih disajnih volumena. 29. Podizanjem PEEP-a za po 5 cm H2O eliminišu se atelektaze u u dorzalnim delovima što se potvr-đuje EIT-om. Zatim se PEEP smanjuje za po 2 cm H2O, čime se u ventralnim delovima smanjuje pre-komerna distenzija, dok se istovremeno prati kom-plijansa u dorzalnim regionima 1 .

Odredjivanje optimalnog PEEP-a za idealnu distribuciju ventilacije praćeno je EIT-om kod 10 zdravih ispitanika uvedenih u anesteziju i ven-tiliranih uz primenu različitih vrednosti PEEP--a (0 do 28 mbar). Pokazano je da je distribucija ventilacije bila najhomogenija pri pritisku od 14 mbar 23.

Jasno je da zahvaljujući mogućnostima vizuali-zacije distrubucije ventilacije, EIT postaje značajno sredstvo u kliničkim istraživanjima, koja se bave efektima mehaničke ventilacije na plućnu funkciju i njen uticaj na ishod lečenja bolesnika kojima je potrebna respiratorna podrška.

Zaključak

Električna impedansna tomografija može da se primenjuje kao jedan od monitora respiratorne funkcije. Najčešća primena uređaja za pračenje di-namičke funkcije pluća je u jedinicama intenziv-nog lečenja, kod pacijenata na mehaničkoj venti-laciji, gde je analiza efekata rekrutment manevra (RM) i određivanje idealnog pozitivnog pritiska na kraju ekspirijuma (PEEP) izuzetno značajna, posebno u svetlu primene koncepta protektivne ventilacije pluća sa malim disajnim volumenima. Vizuelizacija efekata ventilacije, kao i primenjenih terapijskih postupaka, primenom ove tehnologije mogla bi da obezbedi dodatne informacije o opti-malnom lečenju različitih populacija bolesnka koji zahtevaju respiratornu podršku.

Literatura:

1. Leonhardt S, Lachmann B Electrical Impedance To-mography: The Holy Grail of ventilation and Perfusion Mo-nitorin Intensive Care Med 2012 ; 38(12); 1917-29

2. Adler A et al. Whither lung EIT: Where are we, where do we want to go and what do we need to get there? Physiol Meas. 2012; 33(5):679-94

3. Frerichs I, Weiler N Electrical impedance tomography: The next game level Crit Care Med. 2012;40(3):1015-6

4. Arnold JH Electrical impedance tomography: On the path to the Holy Grail Crit Care Med 2004 Vol. 32, No. 3:894- 895

5. Teschner E, Imhoff M, Leonhardt S, Electrical Impe-dance Tomography:The realisation of

regional ventilation monitoring Med 2014 ; 6(2) 18-1386. Moerer O, Hahn G, Quintel M Lung impedance me-

asurements to monitor alveolar ventilation Curr Opin Crit Care. 2011;17(3):260-7

7. Bodenstein M, David M, Markstaller K Principles of electrical impedance tomography and its clinical application. Crit Care Med. 2009; 25(2); 131-37

8. Luecke T, Corradi F, Pelosi P Lung imaging for titrati-on of mechanical ventilation. Current Opinion 2012; 25(2); 131-40

9. Pulletz S et al. Dynamics of regional lung aeration de-termined by electrical impedance tomography in patients with acute respiratory distress syndrome Multidisciplinary respiratory medicine 2012 ; 7(1); 44-49

10. Vogt B et al. Spatial and temporal heterogeneity of regional lung ventilation determined by electrical impedan-ce tomography during pulmonary function testing. J Appl Physiol 2012 ; 113; 1154-61

11. Victorino J et al. Imbalances in Regional Lung Ven-tilation: A Validation Study on Electrical Impedance Tomo-graphy. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 1;169(7):791-800.

12. Blankman P, Gommers D Lung monitoring at the bedside in mechanically ventilated patients. Curr Opin Crit Care. 2012; 18(3); 261-66

15713. Canet J, Gallart L The Dark Side of the Lung. Unve-

iling Regional Lung Ventilation with Electrical Impedance Tomography Anesthesiology 2012 ; 116(6); 1186-88

14. Muders T et al. Tidal recruitment assessed by elec-trical impedance tomography and computed tomograp-hy in a porcine model of lung injury. Crit Care Med. 2012 ;40(3):903-11

15. Hinz J et al. Regional Ventilation by Electrical Impe-dance Tomography: A Comparison With Ventilation Scinti-graphy in Pigs. Chest. 2003;124(1):314-22

16. Hinz J et al. End-expiratory lung impedance change enables bedside monitoring of end-expiratory lung volume change. Intensive Care Med. 2003; 29(1):37- 43

17. Hinz J et al. Effect of positive end-expiratory-pressu-re on regional ventilation in patients with acute lung injury evaluated by electrical impedance tomography. Eur J Anaest-hesiol 2005;22(11): 817-25

18. Karsten J et al. Effect of PEEP on regional ventila-tion during laparoscopic surgery monitored by electrical impedance tomography Acta Anaesthesiol Scand. 2011; 55(7):878-86

19. Karsten J et al. Bedside-measurements of electrical im-pedance tomography and functional residual capacity during positioning therapy in a case of acute respiratory failure Ap-plied Cardiopulmonary Pathophysiology 2011; 15(2); 81-86

20. Mauri T et al. Topographic Distribution of Tidal Ven-tilation in Acute Respiratory Distress Syndrome: Effects of Positive End-Expiratory Pressure and Pressure Support, Crit Care Med. 2013; 41(7): 1664-73

21. Camporota L et al. Assessment of regional lung mec-hanics with electrical impedance tomography can determine

the requirement for ECMO in patients with ARDS Intensive Care Med. 2012; 38(12); 2086-87

22. Muders T et al. Tidal recruitment assessed by elec-trical impedance tomography and computed tomograp-hy in a porcine model of lung injury. Crit Care Med. 2012 ;40(3):903-11

23. Zhao Z et al. PEEP titration guided by ventilation homogeneity: a feasibility study using electrical impedance tomography. Crit Care 2010; 14(1):R8

24. Richard JC et al. Electrical impedance tomography compared to positron emission tomography for the measu-rement of regional lung ventilation: an experimental study. Crit Care Med 2009; 13(3); R82

25. Gómez-Laberge, Camille et al. A Unified Approach for EIT Imaging of Regional Overdistension and Atelectasis in Acute Lung Injury. Medical Imaging 2012; 31(3); 834-42

26. Lowhagen K et al. Prolonged moderate pressure re-cruitment manoeuvreresults in lower optimal positive end--expiratory pressure and plateau pressure. Acta Anaesthesiol Scand. 2011; 55(2):175-84

27. Radke O et al. Spontaneous Breathing During Gene-ral Anesthesia Prevents the Ventral Redistribution of Ven-tilation as Detected by Electrical Impedance Tomography Anesthesiology 2012; 116(6); 1227-34

28. Lindgren S et al. Regional lung derecruitment after endotracheal suction during volume – or pressure-controlled ventilation: a study using electrical impedance tomography. Intensive Care Med. 2007; 33(1):172-80

29. Wolf G et al. Mechanical Ventilation Guided by Elec-trical Impedance Tomography Experimental Acute Lung In-jury Crit Care Med. 2013; 41(5); 1296-1304

ELEKTRIČNA IMPEDANSNA TOMOGRAFIJA: NOVI MONITORING REGIONALNE DISTRIBUCIJE VENTILACIJE PLUĆA

158 SJAIT 2017/5-6

Sažetak

Korišćenje postojećih lekova pri stvaranju novog oblika leka je jedan od načina primene povoljnih farmakoloških karakteristika leka. Tako su postupci preformulacije i pro-mene indikacionog područja daleko isplativiji. Neraskidivi deo multimodalnog pristupa u terapiji bola su modulatori bola poput ketamina, klonidina i lidokaina, koji su pogod-ni za modifikovanje putem ova dva postupka. Decenija-ma korišćeni u osnovnim indikacijama, danas su sve bliži tome da postanu prihvaćeni kao lekovi poslednjeg izbora u terapiji bola.

Ključne reči: bol; modulatori; terapija; indikacija

Abstract

The societal cost of development of new medications is high. The faster and more economical approach is to use already proven pharmacological characteristics of drugs in use for development of new drug formulations. Refor-mulation and repurposing processes are more economical. Modulator substances such as ketamine, clonidine and li-docaine represent an obligatory part of multimodal appro-ach in pain therapy. They are ready for those two processes. For decades used in their basic indications, nowadays they are close to become accepted as medicines of last choice in modern approach of pain therapy.

Key words: pain; modulators; therapy; indication

doi:10.5937/sjait1706159JISSN 2466-488X (Online)

Revijalni članak Review article

STARI LEKOVI – NOVI LEKOVI (Lekovi)

Jelena Jovičić1, Branka Gvozdić1, Ljubiša Volaš1, Tatjana Brkić1, Nataša Petrović1, Nebojša Lađević1,2

1Klinika za urologiju KCS, Odeljenje anestezije i reanimacije, Beograd, Srbija 2Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd, Srbija

OLD DRUGS ARE NEW AGAIN (Drugs)

Jelena Jovičić1, Branka Gvozdić1, Ljubiša Volaš1, Tatjana Brkić1, Nataša Petrović1, Nebojša Lađević1,2

1Urology Hospital, Department of anesthesia and resuscitation, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia 2School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia

Corresponding author: Jelena Jovičić, Urology Clinic Clinical Centre of Serbia, 51 Resavska Street, 11000 Belgrade, Telephone: +38164 554 94 56, E-mail: jovicicjelena@ymail.com

Autor za korespondenciju: Jelena Jovičić, Klinika za urologiju KCS, Resavska 51, 11000 Beograd, Telefon: 064/554 94 56, E-mail: jovicicjelena@ymail.com

Uvod

S obzirom na to da je akutni bol praiskonski zaštit-ni simptom, a da je hronični bol označen kao bo-

lest savremenog čoveka, zbrinjavanje obe vrste bola, prema Montrealskoj deklaraciji, predstavlja osnovno pravo svakog čoveka i etički imperativ1. U eri dobro razvijene farmaceutske industrije, postoji ogroman pritisak društva za proizvodnju novih grupa farma-koloških sredstava u cilju tretiranja bolnih stanja.

Osnovna mana novih grupa lekova je nedo-voljno poznati spektar neželjenih dejstava, koji se otkriva nakon dovoljno duge upotrebe u praksi. Kako navodi Pharmacy Times iz 2011. godine2, za dobijanje odobrenja od Federal drug administra-tion (FDA) za plasiranje novog leka na tržište, po-trebno je ogromno finansijsko ulaganje i prelazak dugog puta u sprovođenju pretkliničkih i kliničkih istraživanja. Na primer, 1996. godine, 53% podne-tih zahteva za sprovođenje kliničkog istraživanja bilo je odobreno od strane FDA, za razliku od 19% zahteva koliko je bilo podržano 2009. godine3. Taj

trend se i dalje održava. Ono što je preporuka ovih autora je da se stari, već dobro poznati farmako-loški profil lekova proširi novim indikacionim područjem (eng. prepurposing) i da se poznate farmakokinetske i farmakodinamske osobine is-koriste za unapređenje formulacije leka (eng. pre-formulation). Kroz navedena dva procesa, prolaze neki od najmoćnih medikamenata iz palete multi-modalnog pristupa terapiji bola.

Kako navode Wu i saradnici, multimodalni pri-stup lečenju akutnog postoperativnog bola, koji obuhvata i upotrebu modulatora bola, terapijski je pristup koji bi poboljšao kontrolu bola i smanjio potrebu za primenom opioida4. Međutim, proble-matika koju ističu ovi autori se odnosi na širok di-japazon primenjenih doza istog leka, kombinaciju različitih tehnika u različitoj vrsti hirurgije, a sve to ne stvara podlogu za formiranje jednog kon-zistentnog zaključka. Nasuprot ovom podatku, u tertmanu hroničnog nemalignog bola, primena multimodalnog pristupa i modulatora bola je ne-ophodan terapijski pristup s obzirom na komplek-

160 SJAIT 2017/5-6

snost patofiziološke pozadine hroničnog bola5. U preventivnoj upotrebi i u modulaciji bola, primena dobro poznatih i dugo korišćenih lekova, kao što su ketamin, klonidin i lidokain, pronašla je svoje značajno mesto. Zajedničko svojstvo modulator-nih supstanci je aditivni efekat sa opioidima pa se kao posledica njihove primene redukuje doza opi-oida i neželjeni efekti opioidne terapije.

Metodologija

Pretragom stručne literature, Cochranove i PubMed elektronske baze podataka za poslednjih 20 godina, pronašli smo publikacije koje govore u prilog „starim” lekovima koji se uspešno koriste u novom indikacionom području, kod terapije akut-nog i hroničnog bola.

Ketamin

Ketamin je sintetisan 60-ih godina prošlog veka. Od početka je poznat po simpatikomimetskom svojstvu koje obezbeđuje izvanrednu stabilnost kardiovaskularnog sistema. Dugo je primenjivan u anesteziji kao hipnotik, a sa ispoljenim bronhodi-latatornim efektom i efektom prezervacije faringe-alno-laringealnog refleksa, otvoren je put njegovoj primeni u jedinicama intenzivnog lečenja6. U pe-dijatrijskoj kardiohirurgiji je i dalje u upotrebi kao hipnotik, dok je u populaciji odraslih napušten, zbog disocijativnih fenomena za koje je dokazano da su dozno zavisni. Sa druge strane, u animalnoj medicini je jedini primenjivani hipnotik. Afinitet ketamina za različite grupe receptora i osobenost

ketamina da se primenom malih, subanaestetičkih doza postiže analgetski efekat, iskorišćen je u tera-piji bola7. Farmakološki, ketamin predstavlja lipo-solubilan rastvor, sa volumenom distribucije 3 l/kg u biološkom sistemu, poluvremenom eliminacije 2–3 sata, koji se metaboliše u jetri do aktivnog me-tabolita norketamina, a ekskretuje se putem urina. Zbog ekscitacije simpatičkog nervnog sistema, ne primenjuje se kod pacijenata koji imaju povišen intrakranijalni ili intraokularni pritisak, nereguli-sanu hipertenziju, a sa oprezom se primenjuje kod pacijenata koji imaju koronarnu bolest.

Jedna od najinteresantnijih uloga ketamina je njegov modulatorni efekat u kontroli akutnog i hroničnog bola, zasnovan na mehanizmu dejstva ketamina na NMDA glicinsku grupu receptora u kičmenoj moždini, u interneuronima gde se me-nja percepcija bolne draži, odnosno na mestu gde se sreću ascendentni i descendentni signali. Keta-min se predominantno vezuje za NMDA recep-tor, ali i za μ receptore, monoaminske receptore, muskarinske receptore i voltažno-zavisne kalciju-move kanale. NMDA receptor se smatra ključnim za razvoj opioidne tolerancije i hiperalgezije, pa se primenom ketamina prevenira nastanak feno-mena centralne senzitizacije. Ketamin predstavlja nekompetitivni blokator ove grupe receptora8. Za vezivanje ketamina za feniciklidinsko mesto na NMDA receptoru, sa unutrašnje strane jonskog kanala, potrebno je da jonski kanal bude otvoren, tj. da je receptor aktivan. To omogućava spora ka-lijumova struja koja održava kanal dovoljno dugo otvorenim i doprinosi vezivanju ketamina za re-ceptorsko mesto (slika 1).

Slika 1: Vezujuće mesto ketamina na NMDA receptoru

161

Ovo su stara saznanja o ketaminu, a klinička is-kustva stečena su na osnovu primene ketamina u anesteziji, iz čega se slobodno može zaključiti da su anesteziolozi oni od kojih se očekuje da poka-žu smelost i inovativnost u primeni. Od pronala-ska ketamina, u terapiji bola je prepoznata njegova primena u tretmanu hroničnog regionalnog bol-nog sindroma i neuropatskog bola9. Međutim, ovo indikaciono područje je ostalo u senci primene ka-tamina kao hipnotika, od koje se na kraju odustalo zbog ispoljenih neželjenih ekscitatornih fenomena.

Zajednička činjenica u svim radovima koji opi-suju primenu ketamina kao modulatora bola je da je doza višestruko manja od anestetičke, ali postoje razlike u podacima o optimalnoj dozi i dužini pri-mene, kao i o vrstama hirurgije pogodnim za nje-govu upotrebu.6,7 U literaturi je navedena i njegova nedovoljno istražena epiduralna aplikacija10. Ran-domozirana dvostruko slepa studija koja je poredi-la efekte kombinacije ketamina i bupivakaina, apli-cirane preoperativno kroz epiduralni kateter plasi-ran u 7–8 torakalnom međupršljenskom prostoru, pokazala je da se njenom primenom, kod pacijena-ta nakon totalne gastrektomije, obezbeđuje kvali-tetna analgezija i bolja hemodinamska stabilnost u odnosu na fentanil i bupivakain, kombinaciju pri-menjenu istim putem11,12. Dodatno, kod ovih pa-cijenata je zabeležen brz psihomotorni oporavak i rana trahealna ekstubacija12,13. U ovim studijama je korišćen racemski oblik ketamina u dozi od 50 mg u 20 ml 0,125% bupivakaina11-13. Semple i sarad-nici su prikazali da epiduralno primenjen ketamin pokazuje dozno zavistan efekat, ali sa napomenom da veća doza povećava incidence komplikacija u formi promena ponašanja14. Korišćenje levogire forme može da snizi incidencu neželjenih efekata.

Najzastupljenije su publikacije koje opisuju in-travensku primenu ketamina u abdominalnoj hi-rurgiji11–14. Kako u populaciji odraslih, ketamin se može sa velikim uspehom primenjivati i u pedija-trijskoj populaciji uz manji rizik za nastanak ek-scitatornih fenomena15. U publikacijama koje su nama bile dostupne, intravenska doza 0,1–0,3 mg/kg je doza kojom se postiže željeni efekat bez ek-scitatornih fenomena. Ukoliko su i zabeleženi, oni su u blagoj formi, kontrolišu se redukcijom prime-njene doze leka. U svim publikacijama koje smo pronašli, ketamin je primenjen u subanestetičkoj dozi različitog intervala, u obliku intravenske in-fuzije različitog trajanja ili bolus doza. Laskowski

i saradnici su u revijalnom radu pokušali da siste-matizuju studije, u cilju postizanja jedinstvenog zaključka16. U 64 studije, oni su posmatrali efekat ketamina na kontrolu postoperativnog bola, po-trošnju opioida i neželjene efekte kombinovane te-rapije, u poređenju sa placebo grupama. Radi ho-mogenizacije uzorka, nisu uzeli u obzir studije koje su razmatrale efikasnost ketamina u poređenju sa regionalnom anestezijom. Zaključili su da ketamin izuzetno dobro kontroliše akutni postoperativni bol, da redukuje dozu opioida, ali da ima ograni-čeni učinak kod hirurgije glave i vrata. Najveći uči-nak ostvaruje kod najbolnijih operativnih zahvata, u abdominalnoj i grudnoj hirurgiji. Kako navode pojedine grupe autora, intravenskom primenom bolus doze koja je ≤ 0,5mg/kg i infuzije 0,12–0,2 mg/kg/h u trajanju do 72 sata, prevenira se pojava psihomimetskih fenomena17–19.

Gorlin i saradnici u revijalnom radu savetuju je-dan modalitet bezbedne kliničke primene ketami-na u terapiji akutnog postoperativnog bola20. Oni navode da bi kod operacija koje traju do 60 minuta trebalo primeniti bolus 0,1–0,3 mg/kg i.v. ketami-ne, neposredno posle indukcije anestezije. Kod operacija koje traju duže od 60 minuta, trebalo bi da se primene iste bolus doze, koje se ponavljaju na 45–60 minuta. Ukoliko se planira primena ke-tamina i postoperativno, potrebno je da isti bolus bude praćen infuzijom 0,1–0,2 mg/kg/h do 72 sata, najduže. Međutim, oprečan je stav među autorima o koristi primene subanestetičkih doza ketamina kod pacijenata koji su preoperativno na hroničnoj upotrebi opioida21,22.

U akutnom postoperativnom bolu, ketamin se primenjuje da bi redukovao primenjenu dozu opi-oida, neželjene efekte terapije opioidima, a sačuvao kontrolu bola. U hroničnom bolu, ketamin preve-nira razvoj fenomena hiperalgezije i tolerancije. Kako navode Melzak i Wall 23, u kontroli akutnog postoperativnog bola, ketamin kao najpotentniji modulator bola treba da se primeni kod popula-cije pacijenata kod koje se očekuje nezadovoljava-juća kontrola postoperativnog bola (pacijenti na hroničnoj opioidnoj terapiji, višestruko operisani pacijenti, pacijenti koji su primali hemio ili radio-terapiju). Takođe, prema navodima istih autora, u tretmanu hroničnog malignog i nemalignog bola, treba da se primeni kod neadekvatnog odgovora na primenjenu terapiju, naročito terapiju opoidi-ma (kod sumnje na hiperalgeziju i toleranciju).

STARI LEKOVI – NOVI LEKOVI

162 SJAIT 2017/5-6

Populacija pacijenata koja je na hroničnoj terapiji opioidima je potencijalno grupa kod koje ketamin neće imati pozitivan učinak (tzv. non-responder). Prepreka u bezbednoj primeni ketamina u vanbol-ničkim uslovima je nedostatak preparata za oralnu upotrebu kao i adekvatnog nadzora za izdavanje i upotrebu ketamina.

Klonidin

Klonidin je poznat i niz godina korišćen kao antihipertenziv sa centralnim mehanizmom dej-stva, zasnovanim na presinapsnoj aktivaciji α2 receptora u nucleus tractus solitariusu. Kao posle-dica aktivacije ove grupe receptora, nastaje sma-njeno postsinaptičko oslobađanje noradrenalina i vazodilatatorni efekat24. Izraženo simpatikolitičko svojstvo klonidina je njegova osnovna mana u pri-meni, intravenskim ili epiduralnim putem. Pored hemodinamskog neželjenog efekta, aktivacijom α2 receptora dolazi do povećane sekrecije glukagona, a smanjene sekrecije insulina u pankreasu i posle-dičnog povećanja glikemije. Zbog inhibicije sekre-cije noradrenalina, ne primenjuje se kod pacijena-ta obolelih od depresije i dijabetes melitusa.

Klonidin je liposolubilan, lako prolazi krvno--moždanu barijeru, metaboliše se u jetri do neak-tivnih metabolita i izlučuje se putem bubrega25. Isti autor ističe i antiinflamatorni efekat klonidina sa smanjenim oslobađanjem proinflamatornih cito-kina, tumor necrosis factor alfa (TNFα). Simpati-kolitičko svojstvo je izraženije ukoliko se klonidin primenjuje intravenskim putem te je poželjnija epiduralna primena klonidina, kao dodatka osnov-nom rastvoru analgetika i anestetika. Klonidin se primenjuje u bolusu od 1 mcg/kg, ne kao konti-nuirana epiduralna infuzija. Nakon epiduralne aplikacije, analgetski efekat klonidina se ostvaruje aktivacijom α2 receptora u ganglionima zadnjih korenova kičmene moždine (slika 2). Davne 1995. godine, Cook i saradnici su publikovali rad koji je analizirao efekat i trajanje kaudalnog bloka kod dece nakon jednokratno aplikovanih: lokalnog an-estetika, ketamina, klonidina 2 mcg/kg i adrenali-na. Zaključak ovih istraživača je da među grupama nije bilo statistički značajne razlike u kontroli bola, ali da je uočena visoko statistički značajna razlika u trajanju bloka između kontrolne grupe i ispitiva-nih grupa. U grupi koja je dobila ketamin, blok je bio najdužeg trajanja, što je u skladu sa publikaci-

jama ranijeg datuma na koje se pozivaju autori26. Uticaj na hemodinamiku nije komentarisan.

Rockemann i saradnici27 su kod adultnih paci-jenata podvrgnutih pankreatektomiji posmatrali uticaj datog klonidina 4 mcg/kg i 2 mg morfina, bez prisustva lokalnog anestetika u primenjenom rastvoru u epiduralni prostor kroz nivo T7–T10. Zaključak ove grupe autora je da je pretpostavlje-ni aditivni efekat klonidina i morfina dokazan, ali da je hemodinamska reperkusija primenjenog klo-nidina značajan faktor koji utiče na selekciju po-pulacije pacijenata. Naime, oni su dokazali da je hipotenzija posledica značajnog smanjenja udar-nog volumena srca, ali mnogo više je posledica bradikardije. Averbuch i saradnici24, u publikaciji od 2016. godine, ispitivali su do sada malo publi-kovanu oralnu administraciju klonidina od 0,15 mg u svrhu kontrole bola kod pacijenata podvrg-nutih abdominalnoj hirurgiji. I ovi istraživači su se susreli sa istim hemodinamskim posledicama primene klonidina, ali sa dobrom kontrolom bola, sličnom kao posle epiduralne aplikacije. Dok Cook sa saradnicima, 1995. godine, opisuje spinalnu de-generaciju kod intratekalne administracije kloni-dina na osnovu prethodno publikovanih radova26 i na osnovu istraživanja sprovedenih na animalnim modelima, Siddal sprovodi istraživanje, 2016. go-dine, na humanim modelima sa povredom kič-mene moždine28. Kao posledicu povrede, pacijenti imaju zaostali neuropatski bol koji je farmako re-zistentan. Takođe je ispitivan efekat intratekalno primenjenog 50–100 mcg klonidina u kombina-ciji sa morfinom, čija se doza izračunavala prema dnevnoj oralnoj potrošnji opioida, u odnosu 1/100 – 1/200. Kontrolnim grupama je aplikovan jedan od ova dva leka. Iz studije su bili isključeni pacijen-ti sa oštećenjem kičmene moždine iznad C4 nivoa, zbog respiratorne depresije koja može da koincidi-ra sa aplikacijom morfina. Utvrđeno je da je mak-simalna efektivna doza morfina bila 0,75 mg, a klo-nidina 50 mcg. Ovi istraživači su određivali nivo oba leka u likvoru i serumu, 45 minuta nakon ad-ministracije. Utvrdili su da ne postoji klonidin ni u jednom kompartmentu, dok je morfin detektovan u oba. U ovom istraživanju, približno isti terapij-ski efekti postignuti su samostalnom primenom klonidina 50 –100 mcg, sa manje hemodinamskih neželjenih efekata u poređenju sa kombinovanom primenom. U obe grupe, osim kontrolne, koja je primila fiziološki rastvor, zabeležena je hiposa-

163STARI LEKOVI – NOVI LEKOVI

turacija: kod 50% pacijenata u morfinskoj grupi, 33% u klonidin grupi i 44% u grupi koja je primila oba leka. Hipotenzija je zabeležena kod 56% paci-jenata koji su primili oba leka, 6% pacijenata koji su primili morfin, 53% pacijenata koji su primili klonidin. Iz ovih rezultata bi se moglo zaključiti da hiposaturacija nije posledica hipotenzije, već efek-ta morfina na respiratorni centar. Intenzitet bola je smanjen za više od 80% u sve tri grupe, osim u kontrolnoj.

U publikacijama se ističe uspešna epiduralna primena klonidina kod porodilja, međutim sa ek-stremno velikim oprezom zbog posledične hipo-tenzije i bradikardije. Kako klonidin prolazi pla-centalnu barijeru u dozama većim od 1 mcg/kg, posledično može da izazove fetalnu bradikardiju. Aveline i saradnici su primenili 30 mcg klonidina u kombinaciji sa 0,120% ropivakainom kod jedne grupe porodilja, dok su kod druge grupe porodi-lja primenili kombinaciju 0,120% ropivakaina i 60 mcg klonidina. Kontrolna grupa je primila samo ropivakain u istoj koncentraciji29. Poređenjem uticaja klonidina i ropivakaina na kupiranje bola i efekta na hemodinamiku porodilja i Apgar skor

novorođenčeta, autori su zaključili da ne posto-ji statistička značajnost u zabeleženoj jačini bola između ispitivanih grupa, ali da postoji statistička značajnost u trajanju bloka. Kod populacije koja je primila 60 mcg klonidina i ropivakain 0,120%, za-beležena je hipotenzija, gde je srednja maksimalna vrednost sistolonog pritiska 104 mmHg (75–135) u poređenju sa grupom koja je primila 30 mcg – 114 mmHg (90–133). U sve tri grupe, nije zabeležena maternalna bradikardija, niti uticaj na Apgar skor.

Lidokain

Lidokain je poznat i široko primenjivan kao lo-kalni anestetik amido-amidne strukture, izrazito liposolubilan, što mu omogućuje različite puteve primene6. Metaboliše se u jetri do aktivnih meta-bolita, od kojih je etil-glicin-ksilidin (EGX) poten-tan isto koliko i lidokain, o čemu bi trebalo da se vodi računa prilikom ponavljane ili kontinuirane primene. Lidokain ima veliki ekstrakcioni koefici-jent jetre (high extraction ratio), što znači da je nje-gov metabolizam u potpunosti uslovljen protokom krvi kroz jetru, značajno manje funkcionalnim sta-

Slika 2: Model nastanka bola i target mesta dejstva analgetika i modulatornih supstanci

164 SJAIT 2017/5-6

tusom hepatocita. Kod pacijenata sa srčanom insu-ficijencijom i smanjenim udarnim volumenom, ne preporučuje se ponavljano primenjivanje lidokain.

Osnovni mehanizam dejstva lidokaina podra-zumeva blokadu voltažno-zavisnih natrijumovih kanala, kojim se inhibiraju spontana ektopična pra-žnjenja oštećenog nerva, bez uticaja na normalnu kondukciju7. Istovremeno, na subcelularnom ni-vou deluje antinflamatorno, inhibirajući stvaranje proinflamatornih citokina inhibicijom sekretorne aktivnosti B-limfocita30. Lidokain se vrlo uspešno primenjuje u tretmanu hroničnog neuropatskog bola, koji se karakteriše ushodnom regulacijom broja natrijumovih kanala (slika 3).

Novo indikaciono područje za primenu lidoka-ina je prevencija postoperativnog ileusa i postope-rativne mučnine koji su se pokazali kao značajani faktori kvaliteta postoperativnog oporavka i traja-nja hospitalizacije31,32. Međutim, polemika se vodi oko indikacije za ovu primenu.

Lidokain je preporučen za perioperativnu anal-geziju u donjoj otvorenoj abdominalnoj hirurgiji, kada postaje manifestno antiinflamatorno dejstvo lidokaina33. Ovaj efekat za posledicu ima bolju kontrolu bola zbog uticaja na kondukciju u ošte-ćenim nervnim vlaknima peritoneuma, smanjuje peritonealni nadražaj, posledično smanjuje potre-bu za opioidima u terapiji bola, prevenira posto-perativnu mučninu, poboljšava kvalitet oporavka i skaraćuje hospitalizaciju. Indikaciono područje

za primenu lidokaina su abdominalne operacije, ali prema nekim publikacijama, samo one abdo-minalne operacije praćene resekcijom creva i otva-ranjem peritoneuma. Preporučena doza lidokaina je i.v. 1–1,5 mg/kg/h34,35. Kako lidokain ima manji modulatorni i analgetski potencijal od ketamina i klonidina, zbog različitog mehanizma dejstva, bilo je pokušaja u pronalaženju pozitivnog efekta primenom većih doza od preporučene. Međutim, Dale i saradnici36 su pokušali da merenjem pla-zmatske koncentracije lidokaina odrede najopti-malniji odnos doze i efekta. Pozivajući se na ranije publikacije, ovi autori su zaključili da benefit od intraoperativne primene lidokaina imaju samo pa-

cijenti podvrgnuti operacijama na crevima i žučnoj kesi, dok su bez benefita urološke operacije (osim operacija prostate), ginekološke, ortopedske, ope-racije na srcu i operacije u regiji glave i vrata37–40.

α-Naloxol

Primer leka čija je izmena farmakološke for-me doprinela značajnom unapređenju terapi-je bola kod hronične primene opioida je derivat α-naloxola. Naloxol je u literaturi i u praksi poznat kao antagonist μ-opioidnih receptora, derivat na-loksona koji se paraenteralno primenjuje u stanji-ma predoziranosti opioidima. Zbog kratkog po-luvremena eliminacije, doze se moraju ponavljati. Hronična upotreba opioida u terapiji hroničnog

Slika 3: Primena lidokaina u prevenciji centralne senzitizacije

165

malignog bola, povezana je sa nizom neželjenih efekata opioidne terapije, od kojih su dominantni gastrointestinalni neželjeni efekti, mučnina i opsti-pacija, zbog vezivanja opioida za receptore mien-teričkog pleksusa. Vrlo uporno neželjeno dejstvo opioidne terapije, uprkos dobrom kupiranju bola, značajno remeti kvalitet života pacijenata. Ovo je navelo farmaceutske kuće da razmišljaju o uvođe-nju leka koji bi kupirao gastrointestinalna neželje-na dejstva opioida41.

Biohemijskom modifikacijom α-naloxola do-šlo se do oralne formulacije leka veće molekul-ske mase, koji ostvaruje lokalni efekat na μ2-opioidnim receptorima. Takav preparat predstavlja „pegilovani” derivat α-naloxola (slika 4), nastao

formiranjem etarske veze između molekula nalo-xola i polietilen-glikola (PEG). Ovaj preparat je u kliničkoj upotrebi od 2014. godine i za sada poka-zuje zavidne rezultate. Kako navode Floettmann i saradnici42, primenjuje se oralnim putem, u jednoj dnevnoj dozi, brzo se apsorbuje, sa poluvremenom eliminacije 6–12 sati, metaboliše se mikrozomal-nim sistemom jetre, a ekskretuje se putem creva. Ne prolazi hematoencefalnu barijeru, pa nema bo-jazni od antagonističkog efekta na μ1-receptorima I neutralizacije opioidne terapije.

Zaključak

Prelistavajući literaturu kroz decenije, možemo uočiti da su se lekovi koji igraju ulogu maodulatora bola zadržali u primeni pokušajima autora da izvu-ku njihove pozitivne efekte. Publikacije, objavljene sa vremenskom distancom od nekoliko decenija

ukazuju na različita, ali i zajednička iskustva u pri-meni ovih supstanci, različite puteve primene, in-dikacije i neželjena dejstva. Svakako da nas istorija uči da ovi lekovi predstavljaju značajnu osnovu za naprednu upotrebu modulatora bola i u vanbolnič-kim uslovima kao i da stari lekovi mogu imati niz novih indikacija u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Literatura

1. arhiv2012.labris.org.rs/labris/aktivnosti/prav no .../1309-mon tre alska-de kla racija.html

2. Hahn K. Old Drugs are New again. Pharmacy Times.www.pharmacytimes.com/publications/issue/june

3. Di Masi Ja, Feldman L, Seckler A, Wilson A. Trends in risks associated with new drug development: success ra-

tes for investigational drugs. Clinical Pharmacol Ther 2010; 87:272–277.

4. Christopher W, Srinivasa R. Treatment of acute posto-perative pain. Lancet 2011; 377:2215–25.

5. Turk D, Wilson H, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 2011; 377:2226–35.

6. Miller R, Cochen N, Erikson L et al. Anesthesia and treatment of chronic pain. In:Miller s Anaesthesia. Elsevier 2015; 64:1908–1910.

7. Barash P, Cullen B, Bruce F. Non-opioid intravenous anesthesia. In: Clinical Anesthesia. Lippincott W&W 2006; 13:345–347.

8. Hirota K, Lambert G. Ketamine its mechanisam of acti-on and unusual clinical uses. Br J Anesthesia 1996; 77:441–443.

9. Persson J. Ketamine in pain management. CNS Neuro-science & Therapeutics 2013; 19:396–402

10. Yaksha TL. Epidural ketamine: useful mechanistical-ly novel adjuvant for epidural morphine. Reg Anesth 1996; 21:508–13.

11. Stamenković D, Janković Z. Thoracic peridural anal-gesia in combination with general anaesthesia for gastrecto-my: bupivacaine with fentanyl vs. bupivacaine with ketami-ne. British Journal of Anaesthesia 1999; 82(Suppl.1):A 574.

Slika 4: Hemijska transformacija α-Naloxola (proces „pegilacije”)

STARI LEKOVI – NOVI LEKOVI

166 SJAIT 2017/5-6

12. Janković Z, Stamenković D, Milosavljević S, Peško P. Epiduralna analgezija za totalnu gastrektomiju. Kombinacija bupivakaina sa ketaminom ili fentanilom. Acta Chirurgica Iugoslavica 1999; XLVI (1/2):47–52.

13. Stamenković D, Janković Z, Ranđelović T, Milosavlje-vić S, Palibrk I, Bašić M, Protić S. Uticaj ketamina i fentanila na trajanje epiduralne analgezije bupivakainom. Anaesthesi-ol Iugosl 2001; 24:69–74.

14. Semple D, Finlow D, Aldridge LM, Dozle E. The op-timal dose of ketamine for caudal epidural blockade in chil-dren. Anaesth 1996; 51:1170–1172.

15. Sheehly K, Lippold C, Rice A et al. Subanastetic keta-mine for pain management in hospitalized children, adole-scents and young adults. J Pain Research 2017; 10:787–795.

16. Laskowski K, Stirling A, McKay W et al. A systematic review of intravenous ketamine for postoperative analgesia.Can J Anaesth 2011; 58:911–923.

17. Andrienssens G, Vermeyen KM, Hoffmen VL et al. Postoperative analgesia with iv patient-controlled morphine: effect of adding ketamine. Br J Anaesth 1999; 83:393–396.

18. Javery KB, Ussery TW, Steger HG. Comparison of morphine and morphine with ketamine for postoperative analgesia. Can J Anaesth 1996; 43:212–215.

19. Gullon N, Tanguy M, Seguin P et al. The effect of small dose katamine on morphine consumption in surgical untensive care unit patients after major abdominal surgery. Anesth Analg 2003; 97:843–847.

20. Gorlin A, Rosenfeld D, Ramakrishna H. Intravenous sub-anestethic ketamine for perioperative analgesia-review article. J Anaesthesiol and Clin Pharmacol 2016; 32:160–167.

21. Barraveld AM, Corell DJ, Liu X et al. Ketamine de-creases postoperative pain scores in patients taking opioids for chronic pain: results of prospective randomised double--blind study. Pain Med 2013; 14:925–34.

22. Subramaniam K, Akhouri V, Glazer PA et al. Intra- and postoperative very low dose intravenous ketamine infu-sion does not increase pain relief after major spine surgery in patients with preoperative narcotic analgesic intake. Pain Medicine 2011; 12:1276–83

23. Melzak R, Wall P. Clinical pain states. In: Handbook of Pain Management. Elsevier, 2003:16–19.

24. Averbuch H, DayanL, Sprecher E et al. Pain modulati-on and autonomic function:the effect of clonidine. Pain Med 2016; 0:1–10.

25. Eisenach JC, De Kock M, Klimscha W. Alpha 2 adre-nergic agonists for regional anaesthesia: a clinical review of clonidine. Anaesthesiology 1996; 85:655–668.

26. Cook B, Grubb DJ, Aldridge LA, Doyle E. Compari-son of the effect of adrenaline, clonidine and ketamine on the duration of caudal analgesia by bupivacaine in children. Br J Anaesth 1995; 75:698–701.

27. Rockemann M, Seeling W, Brinkmann A et al. An-algesic and hemodynamic effects of epidural clonidine, clo-nidine/morphine and morphine after pancreatic surgery. Anesth Analg 1995; 80:896–74.

28. Siddal Ph, Molloy A, Walker S et al. The efficasy of inthrathecal morphine and clonidine in the tretmant of pain after spinal cord injury. Anesth Analg 2000; 91:1493–8.

29. Aveline C, Metaouma S, Masmoundi A et al. The ef-fect of clonidine on the minimum local anesthetics concen-trationof epidural ropivacaine during labor. Anesth Analg 2002; 95:735–740.

30. Sinclair R, Erikson S, Gretzer C et al. Inhibitory effects of amide local anaesthetics on stimulus-induced human leu-kocyte metabolic activation, LTB4 release and IL-1 secretion in vitro. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:159–165.

31. Sun Y, Li T, Wang N et al. Perioperative systemic lido-caine for postopertaive analgesia and recovery after abdomi-nal surgery: a meta-analysis of randomised controlled trials. Diseases Colon & Rectum 2012; 55:1183–1194.

32. Vigneault L, Rolin M, Beaussier M, Bonnet F. Meta--analysis of intravenous lidocaine and postoperative reco-very after abdominal surgery. British Journal Surgery 2008; 95:1331–1338.

33. Procedure specific postoperative pain management.http://www.postoppain.org/sections/?root_id=62600&secti-on=13 (20th September 2017)

34. Marret E, Rolin M, Beaussier M, Bonnet F. Meta--analysis of intravenous lidocaine and postoperative reco-very after abdominal surgery. British Journal Surgery 2008; 95(11):1331–38.

35. Scott B, Groudine A, Hugh G et al. Intravenous an-algesia of lidocaine speeds the return of the bowel function, decreeses postoperative pain, shortens hospital stay in pati-ents undergoing radical retropubic prostatectomy. Anesth Analg 1998; 86(2):235–239

36. Dale G, Philips S, Falk G. The analgesic efficasy of in-travenous lidocaine infusion after laparoscopic fundoplicati-on: a prospective randomised placebo controlled study. Local and Regional Anaesthesia 2016; 9:87–93.

37. Groudine SB, FisherbHA, Kaufman Jr et al. Intrave-nous lidocaine speeds the return of bowel function, decrea-ses postoperative pain and shortens hospital stay in patients undergoing readical retropubic prostatectomy. Anesth Analg 1998; 86:235–239

38. Bryson GL, Charpov I, Krolezyk G et al. Intravenous lidocaine does not reduce lenght of hospital stay following ab-dominal hysterectomy. Can J Anaesthesia 2010; 57:759–766

39. Martin F, Cherif K, Gentili ME et al. Lack of impact of lidocaine on analgesia, functional recovery and nociocepti-ve paintreshold after total knee arthroplasty. Anesthesiology 2008; 109:118–123

40. Insler SR, O,Conor M, Samonte AF et al. Lidocaine and the inhibition of postoperative pain in coronar aretery bypass patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 1995; 9:541–546

41. Webster L, Chey W, Tack J et al. The long-term safety end tolerability of naloxegol in patients with pain and opioid induced constipation. Alimentary Pharmacol Therapeutics 2014; 40:791–799

42. Floettman E, Kahanch B, Sostek M et al. Pharmaco-logic profile of naloxegol, a periferally acting μ receptor an-tagonist for treatment of opioid induced constipation. J of Pharmacol and Exp Ther 2017; 361:280–291