Sclerodermia sistemică

• boala cronica sistemica caracterizata prin acumularea de tesut conjunctiv in piele si organe (cord/plămân/rinichi/tract gastro-intestinal) ) cu anomalii structurale si functionale progresive

Definitie

Boală generalizată a ţesutului conjunctiv caracterizată prin

•infiltrare cu celule T

•lezarea microvascularizaţiei

•îngroşarea şi fibroza tegumentelor

•afectare cord/plămân/rinichi/tract gastro-intestinal

•incidenţa 4-12/106/an

•sex ratio 1/3-4

•debut: 30-50 ani

Patogenie

LT activat - citotoxicitate endoteliu- inductie Atc antiendoteliali

- apoptoza celula endoteliala (CE)- disfunctie CE

- ICAM, VCAM, MCP – inflamatie subendoteliala: macrofage produc - vasoconstrictie (endotelina)

- aderenta plachete - TGF - macrofage si fibroblaste productie de colagen, fibronectina cu fibroza adventitiala si perivasculara

- elibereaza colagenaza IV (granzima) – leziune de membrana bazala

anomalii vasculare

•defect vascular generalizat al microvascularizaţiei

•modificări structurale ale arterelor mici şi mijlocii ce produc obstrucţie a > 75% din lumen (îndeosebi a. ulnară)

• angiogeneză diminuată sau redusă

defectul microvascularizaţiei

•disfuncţie de endoteliu cu răspuns amplu la stimuli vasoconstrictori şi paradoxal la stimuli vasodilatatori

markeri de lezare endoteliu

•factorul VIII von Willebrandt

•sELAM1, sICAM1

•endotelina

•tPA

modificări structurale ale arterelor

•depunere colagen cu hiperplazia intimei obstrucţia a > 75% lumen

•fibroza adventicei

modificări structurale ale arterelor

•mecanism principal al fenomenului Raynaud în sclerodermie

mecanisme secundare:

•vasospasmul

•hemoreologic (crioglobuline)

•activare trombocitară

Evaluarea anomaliilor vasc.

•capilaroscopia

•markeri de lezare endoteliu

diagnostic precoce

Tablou clinic

debut

•fenomene Raynaud

•edem dur ce nu lasă godeu

modificările tegumentare - etape de evoluţie

•edem - acumularea de polizaharide

•induraţie - depunere de colagen

•atrofie

modificările tegumentare

•modificarea amprentelor digitale

•îngroşate, aderente la planurile profunde (scăderea până la dispariţie a pliului cutanat), reci, fără foliculi piloşi hiper- sau hipopigmentate

•mâna “ în grifă”

•modificarea amprentelor digitale

modificările tegumentare

•scor cutanat/indice de flexie a degetelor/apertura bucala

•măsurarea grosimii tegumentului cu ultrasunete - CUTOMETER

•facies “ în icoană bizantină”

Afectarea mutisistemică

•artralgii, redoare matinală

•artropatie erozivă

Afectarea musculo-scheletală

•rupturi tendoane, tendinite

Afectarea musculo-scheletală

•miopatie proximală şi distală

•osteopenie

•calcinoză subcutanată

Afecatrea pulmonară

•fibroză pulmonară - HRCT, LBA, scintigrafie cu Ga67; DLCO, PFR

•hipertensiune pulmonară - Rx, ecocardiografie, cateterism cord drept şi arteră pulmonară

principala cauză de deces în sclerodermie

Afectarea pulmonară

•bronşiolita - PFR

•pleurezie - Rx

Afecatrea cardiacă

•fibroza miocardică - anomalii EKG la 50% din bolnavi; risc de MS

•cardiomiopatie restrictivă - ecocardiografic, biopsie endomiocardică

•pericardită - ecocardiografic

Fenomenul Raynaud coronarian

testul de provocare la rece

•apariţia de modificări ischemice şi aritmii - EKG, post-potenţiale, signal-averaged EKG

•scăderea FE, anomalii de motilitate - ecocardiografic, ventriculografia cu radionuclizi, scintigrafie cu thaliu

Afectarea renală

Factori favorizanţi

•depleţia bruscă de volum intravascular

•corticoterapia doze mari

•anotimpul rece

Afectarea renală

•IR acută normotensivă

•HTA malignă cu hiperreninemie + IRA

•anemie hemolitică microangiopată

“criza” renală a sclerodermiei

Afectarea renală

Semne de avertizare

•creşterea valorilor TA

•proteinurie > 750 mg/zi

•clearance la creatinină < 60 ml/min.

depunere de colagen cu scăderea peristalticii esofagiene

•iniţial: dispariţia undelor de contracţie secundare şi terţiare - bariu în strat subţire

Afectarea esofagiană

Afectarea esofagiană

Etape

•scăderea tonusului sfincterului esofagian inferior - esofagomanometrie

•reflux gastro-esofagian - tranzit baritat în poziţie Trendelenburg

•esofagita de reflux - endoscopie esofagiană

In evoluţie:

•stricturi esofagiene cu dilatare supraiacentă

•esofag “în tub de sticlă”, dilatat, aton

Alte tipuri de afectare

•sindrom sicca

•vasculită crioglobulinemică

•nevralgie de trigemen, pareză facial, sdr. de tunel carpian

•ateroscleroză accelerată

Paraclinic

AAN

•anticentromer -

•antitopoizomeraza 1 (Scl70) -

•anti RNA polimeraza III = risc de afectare renală

•ARN polimeraza I, II şi III

•fibrilarină (U3RNP)

•antiribonucleoproteine

•hipergamaglobulinemie policlonală , FR în 25 % cazuri

Modificari imimuninflamatorii

•sdr.inflamator

•atc. antifosfolipidici

•atc. antimitocondriali, anticorpi antimicrosomiali

Forme clinice ale

sclerodermiei sistemice

Forma difuză (+ trunchi)

Forma limitată (mână, picior, faţă) = sindrom CREST•calcinoză subcutanată•fenomene Raynaud•disfuncţie esofagiană•sclerodactilie•teleangiectazii

Forma intermediară (+ antebraţ/braţ/gambă/coapsă)

Sindromul over-lap

Sine scleroderma

afectare viscerală + anomalii vasculare + anomalii serologice

boala nediferenţiată de ţesut conjunctiv

fenomene Raynaud + anomalii serologice; 5%/an progresează către sclerodermie

•fenomene Raynaud în proximitatea unui an faţă de manifestările cutanate

Forma difuză Forma limitată

•fenomenele Raynaud preced cu ani - zeci de ani manifestările cutanate

•fenomene Raynaud în proximitatea unui an faţă de manifestările cutanate

Forma difuză Forma limitată

•fenomenele Raynaud preced cu ani - zeci de ani manifestările cutanate

•complicaţii viscerale frecvent, precoce

•complicaţii viscerale rar, tardiv

•IR oligurică, HTA malignă •nevralgie de trigemen

•afectare miocardică

•afectare esofag + gastrointestinală •afectare esofag

•teleangiectazii

•fibroză pulmonară + HP secundară •HP fara fibroza pulmonară

•AAN Scl70 •AAN anticentromer

•capilaroscopie: scăderea nr. de capilare şi dilatarea celor restante

•capilaroscopie: dilatare fără scăderea nr. de capilare

Diagnosticul pozitiv

Criterii ACR

majore

modificări cutanate proximal de MCF şi MTF

minore

•sclerodactilia

•cicatrici stelate

•raluri velcro

• 2 criterii minore

•1 criteriu major

diagnostic pozitiv

•markeri de lezare endoteliu

•capilaroscopia

diagnostic precoce

•markeri de activare trombocitară: tromboglobulina şi factorul 4 plachetar

Tratament

Al bolii de bază Simptomatic

•D -penicilamina

•colchicina

•imunosupresoare

•imunomodulare

• administrare precoce, înainte de apariţia visceralizărilor

• cross-legarea colagenului şi imunomodulare

• doze mari (750 - 1500 mg), perioade lungi (18 luni min.)

D - penicilamina (Cuprenyl sau Cupremine)

• scade incidenţa visceralizărilor

• îmbunătăţeşte afectarea cutanată

Colchicina

•inhibă conversia procolagenului în colagen

•stimulează colagenaza

•efect pe afectarea tegumentară şi pe calcinoza subcutanată

•1 mg/zi, 5 zile/săptămână, 6-12 luni

•ciclosporina - efect pe afectarea tegumentară; toxicitate renală

Imunosupresoare/imunomodulatoare

interferon recombinat - efect pe afectarea tegumentară; agravare fenomene Raynaud şi risc de criză renală

• ciclofosfamida, limfoplasmafereza

•NU influenţează evoluţia

• > 30 mg/zi risc de complicaţii vaso-ocluzive inclusiv IR normotensivă

Corticoterapia in sclerodermie

•sindroame over-lap

•alveolită

•pentru ineficienţa AINS în artralgii, mialgii, serozită

•în asociere cu imunosupresoarele •în asociere cu imunosupresoarele

Corticoterapia in sclerodermie-indicatii

Tratamentul simptomatic

•vitamina E, creme hidratante, igiena leziunilor

Afectarea cutanată

•DMSO

•iradiere extracorporeală cu UVA

•măsuri protective

Fenomenele Raynaud

•vasodilatatoare

•Antiagregante, anticoagulante

++

++

PGI2 iv , sulodexid calciu blocante, IEC

sulodexid, LMWH, ticlopidina, clopidogrel, dextran 40

Fibroza pulmonară

•corticoterapie doză mică

•ciclofosfamidă 100 - 150 mg/zi

++

în stadiul de alveolită (aspect “în sticlă mată al HRCT şi LBA pozitiv)

•oxigen

Hipertensiunea pulmonară - clasic

•calciu blocante po doze mari

•anticoagulante

++

++

•oxigen

Tratamentul modern

•anticoagulante

++

++

•PGI2 PEV(Iloproet, epoprostanol) sau analogii, NO inh., antagoniştii endotelinei - bosentan po

•anticoagulanteTransplantul pulmonar

•măsuri protective

Esofagita de reflux

•antisecretoare

•antiacide

++blocante H2/pompă de protoni

sucralfat ++

•creşterea tonusului sfincterului esofagian inferior

++

cisapride, domperidone, metoclopramide

•dilatare mecanică/esofagoplastie

Strictura esofagiană

•restricţie lactoză

Afectarea intestinală

•antibiotice cu spectru larg

++

++

cisapride, domperidone, octreotide, metoclopramide

•prokinetice

•diagnostic prompt

Afectarea renală

•dializa peritoneală

++ IEC, minoxidil, metildopa

•tratament PRECOCE al creşterii TA

•corticoterapie pentru lipsă răspuns

Serozita, artralgii, mialgii

•AINS

•!!!! la riscul profibrotic al amiodaronei

Aritmii

. Terapie Indicaţie Nivel evidentǎ

Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipine)

Sdr Raynaud A

Prostanoizi – iloprost iv Sdr Raynaud, ulcere digitale active A

Bosentan Ulcere digitale, prevenţie, linia a doua A

Bosentan Hipertensiune pulmonarǎ A/B

Sitaxentan Hipertensiune pulmonarǎ A/B

Sildenafil Hipertensiune pulmonarǎ A/B

Prostanoizi – epoprostenol iv Hipertensiune pulmonarǎ A

Methotrexat Afectare cutanatǎ A

Ciclofosfamida Afectare pulmonarǎ interstitialǎ A

Inhibitori enzima conversie Criza renalǎ sclerodermiformǎ C

Inhibitorii pompa protonica Reflux gastroesofagian, ulcere esofagiene, stricturi , etc

B

Prokinetice Disfagie, reflux gastroesofagian, saţietate precoce, balonare, etc

C

Antibiotice Suprapopulare bacterianǎ intestinalǎ D

Tratament

Prognostic

•forma difuză

Prognostic grav

•afroamericani

•creşterea rapidă a scorului cutanat/extinderea rapidă a leziunilor tegumentare

•debut tardiv

Prognostic grav

•sex masculin

•afectarea cardiacă, renală, pulmonară

Miopatii inflamatorii

Clasificare •Polimiozita

•Dermatomiozita

•Dermatomiozita copilului

•Sindrom over-lap

•Miozita asociată cu neoplazii

•Miozita cu corpi de incluzie

Epidemiologie

•Incidenţa 2-10/106

•Sex ratio 1/2

•Copii: 5 -15 ani

•Adulţi: 40-60 ani

Patogenie

virusuri alţi factori de mediu

teren genetic susceptibil

CPA

LT helper1 LT citotoxic

Dermatomiozita

LB

autoanticorpi

ADCC, tip III

Polimiozita

Tip IV

antisintetază, antiSRP, antiMi2

Diagnosticul pozitiv

1.Sindromul muscular/afectarea cutanată în dermatomiozită

2. Creşterea enzimelor musculare

3. Aspectul EMG

++

++

++

4. Biopsia musculo-cutanată

Afectarea cutanată în dermatomiozită

•Rash heliotrop periocular

•Eritem la nivelul feţei şi decolteului = semnul “şalului” sau al “vălului”

•Papule Gottron

•Mâna mecanicului

•Calcificări subcutanate

Afectarea cutanată în dermatomiozită

•fotosensibilitate

•rash malar

•teleangiectazii îndeosebi periunghial

Creşterea enzimelor musculare

•aldolaza, TGO, LDH

•creatinkinaza (CK) - global şi izoenzima MM

•creatinuria

Creşterea altor substanţe cu origine musculară

•mioglobina

Aspectul EMG = afectare primitiv musculară

•descărcări spontane cu frecvenţă înaltă

•scăderea amplitudinii şi duratei potenţialului de acţiune

•activitate inserţională crescută

•fibrilaţii •unde pozitive

Polimiozita - biopsia musculară

•apoptoza/necroza şi regenerarea fibrelor musculare

•infiltrat inflamator cu LTC CD8 la nivelul endomisiului

Dermatomiozita - biopsia musculară

•necroza şi regenerarea fibrelor musculare

•infiltrat inflamator cu LTH1 CD4 şi LB perivascular

Dermatomiozita - biopsia cutanată

•îngroşare epiderm, edem al dermului

•infiltrat inflamator cu LTH1 CD4 şi LB perivascular

Diagnosticul diferenţial

Miopatii toxice

….alcool

…….corticoterapie prelungită

…hidroxiclorochină, D-penicilamină

….simvastatin

Miopatii endocrine

….hipo/hipertiroidie

….Addison/Cushing

Miopatii din dezechilibre electrolitice

….hipopotasiemie

…hipomagneziemia

Distrofii musculare/boli metabolice musculare

….hipo/hipercalcemie

miopatie proximală şi distală, asimetrică

biopsia musculară fără infiltrat inflamator

Miastenia gravis

autoanticorpi anti receptori colinergici de la nivelul plăcii neuro-motorii

este prinsă caracteristic musculatura globilor oculari

biopsia musculară fără infiltrat inflamator

fără creşterea enzimelor musculare

EMG: afectarea plăcii neuro-motorii

Alte miopatii inflamatorii

trichinoza

context epidemiologic

biopsia musculară: infiltrat inflamator cu eozinofile

trichineloscopie

Polimialgia reumatică

vârsnici

biopsia musculară: panarterită cu mononucleare şi celule gigante

mialgia predomină asupra asteniei

sindrom inflamator intens

răspuns prompt la corticoterapie doze mici