Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 1 od 13

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Daunoblastina® 20 mg/ 10 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju; 1 x 20mg + 1 x 10 mL, bočica sa praškom i ampula sa rastvaračem

Proizvođač: Actavis Italy S.p.A.

Adresa: Nerviano Plant, Viale Pasteur 10, Nerviano (MI), Italija

Podnosilac zahteva: Pfizer SRB d.o.o.

Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 2 od 13

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)

Daunoblastina® 20 mg/ 10 mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

INN: daunorubicin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 20 mg daunorubicin-hidrohlorida.

Jedan mililitar rastvora posle rekonstitucije sadrži 2 mg daunorubicin-hidrohlorida (videti odeljak 6.6)

Pomoćna supstanca: jedna bočica sadrži 100 mg manitola. Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.

Prašak: sterilni liofilizat narandžasto-crvene boje.

Rastvarač (0,9% m/V natrijum-hlorid): bistar, bezbojan rastvor.

Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor narandžasto-crvene boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Daunoblastina je antraciklinski antineoplastik koji se upotrebljava kao standardna komponenta raznih režima za lečenje leukemija. Akutne leukemije: Daunoblastina je indikovan za indukciju remisije kod: • Akutnih mijeloidnih leukemija (AML) • Akutnih limfocitnih leukemija (ALL) Lek se takođe može upotrebljavati sa drugim antineoplasticima u režimima terapije konsolidacije i/ili održavanja nakon indukcije potpune remisije kod AML pacijenata. Kod svih pacijenata sa ALL kod kojih dolazi do recidiva bolesti tokom terapije održavanja, kompletna remisija se može ponovo indukovati putem kombinovanih terapija uključujući daunorubicin. Hronične leukemije: Daunoblastina se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim citostaticima kada dođe do blastne faze kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML), kada terapija pojedinačnim lekovima više nije efikasna.

4.2. Doziranje i način primene

Daunoblastina (daunorubicin) je citotoksičan lek koji treba davati obolelim pacijentima samo intravenskim (i.v.) putem (videti odeljak 6.6.). S obzirom na rizik od pojave teške lokalne nekroze tkiva ako dođe do ekstravazacije leka, preporučuje se da se lek Daunoblastina ubrizgava injekcijom kroz infuzionu iglu kroz koju slobodno teče 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% glukoza. Trajanje infuzije može varirati od 2-3 min do 30-45 min. Zbog rizika od ekstravazacije ne preporučuje se direktna primena leka u venu, koja se može dogoditi čak i u slučaju odgovarajućeg vraćanja krvi nakon aspiracije igle (videti odeljak 4.4).

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 3 od 13

Doziranje daunorubicina se obično zasniva na površini tela pacijenta (m2), ali kod dece mlađe od 2 godine (ili sa površinom tela manjom od 0,5 m2) preporučuje se da se doza izračunava na bazi telesne mase (kg) prevashodno, nego na bazi površine tela. Doza daunorubicina koju treba dati po ciklusu može varirati u zavisnosti od:

- terapijskih potreba (npr. da li je u pitanju indukcija remisije ili terapija održavanja);

- da li se primenjuje u monoterapiji ili kombinovano sa drugim citotoksičnim lekovima ili radioterapijom;

- starosti pacijenta koji se leči (deca, odrasli ili starije osobe);

- individualne tolerancije samog pacijenta. Indukcija remisije kod odraslih pacijenata sa akutnom mijeloidnom/akutnom limfocitnom leukemijom (AML/ALL): preporučena dnevna doza kada se daje lek u monoterapiji za prvi ciklus lečenja, u cilju indukcije remisije kod odraslih sa dijagnostikovanom AML/ALL je 60 mg/m2, što treba ponoviti u 3 uzastopna dana. U sledećim ciklusima indukcije (koji se primenjuju na 3 do 4 nedelje u zavisnosti od stanja koštane srži i krvne slike) daunorubicin se preporučuje u istoj dnevnoj dozi, ali samo u 2 uzastopna dana. U standardnim kombinovanim protokolima lečenja preporučena dnevna doza daunorubicina je 45 mg/m2/dan koja se primenjuje u istom režimu već navedenom iznad. Kod starijih pacijenata (preko 65 godina) doza daunorubicina može biti smanjena na 45 mg/m2/dan, kada se daje kao monoterapija, i do 30 mg/m2 kada se primenuje u kombinovanim režimima. Indukcija remisije kod dece obolele od AML/ALL: Daunorubicin se daje u kombinovanim terapijama u dozama od 0,5 do 1,5 mg/kg/dan (25 do 45 mg/m2/dan) sa učestalošću primene u zavisnosti od protokola koji se primenjuju. Druge primene

Odgovarajuće doze za konsolidaciju i/ili održavanje u akutnim leukemijama ili za indukciju remisije za vreme blastne faze HML će zavisiti od specifičnog protokola koji se primenjuje. Kada se primenjuje terapija u cilju konsolidacije i/ili održavanja, doze daunorubicnina će biti niže nego one koje se koriste za indukciju remisije.

Modifikacije doze:

Disfunkcija jetre Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sledećim vrednostima bilirubina u serumu: Bilirubin 1,2 do 3 mg/dL: polovina preporučene početne doze Bilirubin > 3 mg/dL: četvrtina preporučene početne doze Daunorubicin ne treba primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Disfunkcija bubrega Dozu daunorubicina treba smanjiti za polovinu ako je kreatinin u serumu iznad 3 mg/dL.

4.3. Kontraindikacije - Preosetljivost na daunorubicin ili bilo koji drugi sastojak leka, druge antracikline ili antracendione; - Perzistentna mijelosupresija; - Prisustvo teških infekcija; - Značajni poremećaji funkcije jetre (Child-Pugh stepen C (ukupni skor 10-15)) ili bubrega (brzina

glomerularne filtracije 15-29 (mL/min/1,73 m2)); - Insuficijencija srca; - Nedavni infarkt miokarda; - Teške aritmije;

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 4 od 13

Daunorubicin hidrohlorid se ne sme koristiti ukoliko su se prethodno primenjivale kumulativne doze daunorubicin hidrohlorida (500 – 600 mg/m2 kod odraslih, 300 mg/m2 kod dece iznad dve godine starosti, 10 mg/kg telesne mase kod dece starosti ispod dve godine) ili nekog drugog kardiotoksičnog antraciklina, jer bi se tako značajno povećao rizik od oštećenja srca koje je opasno po život. Tokom terapije žene ne bi smele da doje.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Posebna upozorenja Prilikom rukovanja daunorubicin hidrohloridom treba izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom. Lekari i medicinsko osoblje moraju primenjivati povećane mere opreza iz bezbednosnih razloga zbog mogućeg mutagenog i karcinogenog delovanja daunorubicin-hidrohlorida. Takođe se preporučuje poseban oprez u slučaju kontakta sa pacijentovim ekskretima ili povraćenim sadržajem jer oni mogu da sadrže daunorubicin ili njegov aktivni metabolit. Osoblje u drugom stanju ne sme dolaziti u kontakt sa citostaticima. Mere opreza Relativne kontraindikacije obuhvataju pancitopeniju visokog gradusa i izolovanu leukocitopeniju ili trombocitopeniju. Ostale relativne kontraindikacije obuhvataju teške srčane aritmije, naročito ventrikularne tahikardije ili aritmije sa klinički značajnim hemodinamskim efektima i klinički manifestnu srčanu insuficijenciju (uključujući i onu u anamnezi), infarkt miokarda, teške poremećaje funkcije bubrega ili jetre, trudnoću ili loše opšte zdravstveno stanje pacijenta. Lekar koji sprovodi lečenje mora proceniti rizike i koristi i odrediti lečenje na svakom pojedinačnom slučaju. Nakon primene daunorubicin-hidrohlorida, zbog njegovog imunosupresivnog dejstva mogu se razviti nekontrolisane infekcije, naročito virusne bolesti (Herpes zoster), koje mogu ugroziti život pacijenta. Treba posvetiti naročitu pažnju pacijentima koji su lečeni zračenjem ili kojima je zračenje u toku ili se planira. Kod ovih pacijenata tokom lečenja daunorubicin hloridom postoji povećan rizik od lokalnih reakcija u ozračenom području (tzv. povratna reakcija zračenja). Prethodno zračenje medijastinuma povećava kardiotoksičnost daunorubicin hlorida.

Pre početka primene daunorubicina, pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije i dr.).

Hematopoetski sistem

Kod svih bolesnika će se nakon primene terapijske doze pojaviti mijelosupresija. Reverzibilna supresija koštane srži razvija se u zavisnosti od primenjene doze leka, a manifestuje se uglavnom kao leukopenija, granulocitopenija (neutropenija) i trombocitopenija. Ređe se javlja anemija. Najniže vrednosti se dostižu 8 do 10 dana nakon početka terapije. Do oporavka obično dolazi dve do tri nedelje nakon poslednje injekcije.

Da bi se izbegle mijelotoksične komplikacije neophodno je pažljivo pratiti broj krvnih ćelija pre i tokom lečenja pri čemu treba posebnu pažnju obratiti na broj leukocita, granulocita, trombocita i eritrocita. Kao posledica mijelosupresije mogu se javiti visoka temperatura, infekcije, sepsa, septički šok, krvarenje i hipoksija tkiva koji mogu rezultirati smrću. Potrebno je zagarantovati mogućnost brzog i efikasnog lečenja teških infekcija i/ili epizoda krvarenja. Mijelosupresija može zahtevati lečenje u intenzivnoj nezi. Sekundarna leukemija: kod pacijenata lečenih antraciklinima, uključujući daunorubicin, prijavljeni su slučajevi sekundarne leukemije, sa ili bez preleukemične faze. Sekundarna leukemija se mnogo češće javlja kada se ovi lekovi daju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti prethodno bili jako pretretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Ove leukemije imaju period latencije od 1 do 3 godine.

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 5 od 13

Kardiotoksičnost

Oštećenje miokarda jedno je od najvećih rizika lečenja daunorubicin-hidrohloridom. Oštećenje miokarda koje je prouzrokovano daunorubicin hloridom može se pojaviti u dva oblika. Akutni oblik koji ne zavisi od doze manifestuje se supraventrikularnim aritmijama (sinusna tahikardija, prematurne ventrikularne kontrakcije, AV-blok) i/ili nespecifičnim promenama na EKG-u (promene ST segmenta i T talasa, niska voltaža QRS kompleksa, T talasi). Prijavljeni su, takođe, angina pektoris, infarkt miokarda, fibroza endomiokarda, perikarditis/miokarditis. Odloženi oblik može se manifestovati kongestivnom kardiomiopatijom, naročito nakon primene visokih kumulativnih doza daunorubicin-hidrohlorida. Do toga nekad dolazi tokom terapije, ali često tek više meseci ili godina nakon završetka lečenja. Klinički se manifestuje kao opšta srčana insuficijencija koja nekad može da dovede do smrti zbog akutne srčane insuficijencije. Ozbiljnost i učestalost tih neželjenih dejstava zavise od kumulativne doze daunorubicin hidrohlorida. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje srčane funkcije pre, tokom i nakon lečenja radi što ranijeg utvrđivanja rizika od srčanih komplikacija. Za rutinsku kontrolu najprikladniji su EKG i utvrđivanje ejekcione frakcije leve srčane komore (ultrazvuk srca, višekanalna radionuklidna angiografija (MUGA)). Maksimalna doza podnošljiva za odrasle iznosi oko 550 mg/m2, za decu uzrasta iznad 2 godine oko 300 mg/m2 i za decu uzrasta ispod 2 godine oko 10 mg/kg telesne mase. Faktori rizika za srčanu toksičnost uključuju aktivno ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju sa drugim antraciklinima ili antracenedionima i istovremenu upotrebu lekova sposobnih da izvrše supresiju kontraktilnosti srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući daunorubicin, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim lekovima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije sa drugim kardiotoksičnim lekovima, posebno sa onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. U tim uslovima ukupna kumulativna doza od 400 mg/m2 kod odraslih može da bude premašena samo sa krajnjim oprezom. Rizik je izraženiji kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa anamnezom srčanih bolesti ili manifestnog povišenja krvnog pritiska, kod pacijenata koji su lečeni zračenjem toraksa, kao i kod dece. U takvim slučajevima se kod odraslih pacijenata ukupna kumulativna doza od 400 mg/m2 ne sme prekoračiti. Zbog povećanog rizika od oštećenja miokarda kod dece i adolescenata preporučuje se dugoročno praćenje kardiološkog stanja. Nekoliko dugoročnih ispitivanja koja su sprovedena na deci pokazuju da se nakon lečenja antraciklinima može razviti kongestivna kardiomiopatija sa dugogodišnjim latentnim periodom i progresivnim pogoršanjem. Primena nižih ukupnih kumulativnih doza kod dece u odnosu na odrasle pacijente verovatno će dovesti do klinički relevantne srčane disfunkcije. U članku koji su objavili Steinherz i saradnici (JAMA, 25. septembar, 1991 – volumen 266, no. 12) opisuju se dugoročna kardiotoksična neželjena dejstva doksorubicina i daunorubicin hidrohlorida kod 201 lečene dece. Pacijenti su primili ukupnu kumulativnu dozu doksorubicina i/ili daunorubicin hidrohlorida između 200 mg/m2 i 1275 mg/m2 (u proseku 450 mg/m2), a delom su lečeni i zračenjem medijastinuma. Lečenje je sprovedeno pre 4 do 20 godina (u proseku pre 7 godina). Pretpostavljalo se da je kardiotoksičnost doksorubicina komparabilna sa kardiotoksičnošću daunorubicin-hidrohlorida. Insuficijencija sposobnosti pumpanja srca utvrđena je u slučajevima kada je frakcija skraćivanja na ehokardiogramu bila ispod 29%, kada je ejekciona frakcija utvrđena ventrikulografijom radionuklida bila manja od 50% ili kada je uočeno njeno smanjenje nakon fizičke aktivnosti. Učestalost oštećenja srčane funkcije bila je 11% kada je kumulativna doza antraciklina iznosila manje od 400 mg/m2, 28% kada je doza bila između 400 mg/m2 i 599 mg/m2, 47% kada je doza bila između 600 mg/m2 i 799 mg/m2 i 100% kod 7 pacijenata koji su primali dozu veću od 800 mg/m2. Dodatna zračenja povećala su učestalost srčane disfunkcije pri svim dozama. Isto tako su kod 9 pacijenata od njih 201 uočeni simptomi kao što su srčana insuficijencija, poremećaji sprovođenja i aritmija. Kod četiri pacijenta od tih 9, simptomi su se prvi put pojavili 12 do 18 godina nakon završetka hemoterapije. Funkcija jetre i bubrega Daunorubicin hidrohlorid se uglavnom metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči. Da bi se izbegle komplikacije, preporučuje se praćenje funkcije jetre pre početka lečenja daunorubicin hloridom. Oštećenje funkcije jetre zahteva smanjenje doze što se procenjuje na osnovu nivoa bilirubina u serumu (videti odeljak 4.2).

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 6 od 13

Poremećaj funkcije bubrega može prouzrokovati i povećanje toksičnosti. Zbog toga funkciju bubrega treba pratiti pre početka lečenja. Mogu se pojaviti hiperurikemija i nefropatija uzrokovana mokraćnom kiselinom kao posledica masovnog odumiranja leukemijskih ćelija uz oštećenje fukcije bubrega naročito u slučaju povećanja broja belih krvnih zrnaca pre početka lečenja. Stepen zavisi od ukupne mase tumora. Profilaktička primena alopurinola neophodna je za lečenje akutne leukemije (prvi ciklus) da bi se izbeglo tubularno oštećenje i posledična bubrežna insuficijencija. Može se indukovati razvoj nefrotskog sindroma. Nakon početnog lečenja potrebno je ispitati nivo mokraćne kiseline u krvi, kalijuma, kalcijum fosfata i kreatinina. Hidratacija, alkalizacija urina i profilaksa alopurinolom radi sprečavanja hiperurikemije mogu smanjiti moguće komplikacije sindroma lize tumora. Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih lekova uključujući i daunorubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju sa živom vakcinom kod pacijenata koji primaju daunorubicin. Inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata. Gastrointestinalni poremećaji Daunorubicin može izazvati mučninu i povraćanje. Teška mučnina i povraćanje mogu izazvati dehidrataciju. Primenom odgovarajuće antiemetičke terapije mučnina i povraćanje se mogu sprečiti ili ublažiti. Mukozitis (uglavnom stomatitis, ređe ezofagitis) se može pojaviti kod pacijenata koji primaju daunorubicin. Mukozitis/stomatitis se obično javljaju rano nakon primene leka, a ako su ozbiljni mogu progredirati u ulceracije mukoze nakon nekoliko dana. Većina pacijenata se oporavi od ovog neželjenog događaja do treće nedelje terapije. Opšti poremećaji i efekti na mestu primene leka Nakon paravazalne primene može se pojaviti lokalna iritacija, i u zavisnosti od količine, teški celulitis, bolne ulceracije i nekroza tkiva. U nekim slučajevima može biti potrebna hirurška intervencija. Može doći i do ireverzibilnog oštećenja tkiva. Mogu se, takođe, pojaviti i lokalni flebitis, tromboflebitis i/ili sklerozacija vena/fleboskleroza, kao posledica injekcije u male krvne sudove ili kao posledica ponovljenih injekcija u istu venu. Poštovanje preporučenog načina primene može minimizirati rizik od pojave flebitisa/tromboflebitisa na mestu primene leka (videti odeljak 4.2.). Poremećaj kože i potkožnog tkiva Alopecija. Kompletna alopecija, uključujući region brade i poglavine, aksilarnog i pubičnog predela se može desiti pri lečenju sa punim dozama daunorubicina. Ovo neželjeno dejstvo može izazvati nelagodnost kod pacijenata, ali je obično reverzibilno, sa ponovnim rastom kose, koja se obično pojavljuje dva ili tri meseca nakon završetka terapije. Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki Daunorubicin hlorid smanjuje plodnost. Može se pojaviti amenoreja i azospermija. Ozbiljnost poremećaja zavisi od doze. Mogući su ireverzibilni poremećaji plodnosti (videti odeljak 4.6).

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Budući da se daunorubicin-hidrohlorid često upotrebljava u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, ukupna toksičnost se može povećati naročito kada se radi o mijelosupresiji i gastrointestinalnoj toksičnosti. Istovremena primena daunorubicin hidrohlorida sa drugim kardiotoksičnim lekovima ili zračenjem medijastinuma povećava kardiotoksičnost daunorubicin hidrohlorida. Zato je potrebno naročito pažljivo praćenje funkcije srca tokom cele terapije, kao i kod istovremene primene sa drugima kardioaktivnim jedinjenjima (blokatori kalcijumskih kanala). Ako su pacijenti prethodno lečeni ili se upravo leče lekovima koji utiču na funkciju koštane srži (na primer

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 7 od 13

citostaticima, sulfonamidima, hloramfenikolom, difenilhidantoinom, derivatima amidopirina, antiretrovirusnim lekovima), treba imati na umu mogućnost izraženih hematopoetskih poremećaja. Dozu daunorubicin hidrohlorida po potrebi treba prilagoditi. Ako je primena leka udružena sa drugim citostaticima (na primer citarabinom i ciklofosfamidom), toksični efekti lečenja daunorubicin hidrohloridom mogu se povećati. Daunorubicin-hidrohlorid se uglavnom metabolizuje u jetri, pa istovremena primena lekova koji utiču na funkciju jetre može uticati i na metabolizam ili farmakokinetiku daunorubicin hidrohlorida, a time i na njegovu efikasnost i/ili toksičnost. Kombinacija daunorubicin-hidrohlorida i potencijalno hepatotoksičnih lekova (na primer metotreksata) može prouzrokovati oštećenje metabolizma jetre i/ili izlučivanje daunorubicin hidrohlorida putem žuči što može dovesti do povećanja njegove toksičnosti. To može dovesti do pogoršanja neželjenih dejstava. Nakon istovremene primene sa drugim citostaticima povećava se rizik od pojave gastrointestinalnih neželjenih dejstava. Lekovi koji uzrokuju sporo izlučivanje mokraćne kiseline (na primer sulfonamidi, neki diuretici) mogu nakon istovremene primene sa daunorubicin-hidrohloridom prouzrokovati tešku hiperurikemiju. Treba imati na umu da oralni i gastrointestinalni mukozitis koji se često javlja uz intenzivnu hemoterapiju daunorubicin-hidrohloridom može znatno uticati na unos i apsorpciju oralnih lekova koji se koriste istovremeno sa hemoterapijom. Kod pacijenata sa trombocitopenijom treba predvideti povećanu sklonost krvarenju koja je povezana sa istovremenim unosom lekova koji inhibiraju agregaciju trombocita (na primer acetilsalicina kiselina).

Tokom lečenja daunorubicin-hidrohloridom ne smeju se sprovoditi vakcinacije živim vakcinama.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja Fertilitet i mere kontracepcije Daunorubicin može izazvati oštećenje hromozoma humanih spermatozoida. Obzirom na rizik od moguće ireverzibilne neplodnosti, muškarce pre početka lečenja daunorubicinom treba savetovati o mogućnosti konzervisanja sperme. Muškarci podvrgnuti terapiji daunorubicinom treba da primenjuju efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i najmanje šest meseci nakon završetka lečenja. Tokom lečenja daunorubicinom žene reproduktivne dobi moraju koristiti efikasnu kontracepciju. Ženama koje žele da zatrudne nakon završetka lečenja daunorubicinom savetuje se genetsko savetovanje. Trudnoća Ispitivanja na životinjama dokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3 Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Kao i većina drugih lekova protiv karcinoma, daunorubicin je pokazao embriotoksični, teratogeni, mutageni i karcinogeni potencijal kod životinja. Podaci o primenu daunorubicina kod trudnica nisu dostupni ili su ograničeni, iako su neke žene koje su primale daunorubicin za vreme drugog i trećeg trimestra trudnoće rodile normalnu decu. Eksperimentalni podaci, međutim, ukazuju da daunorubicin može da uzrokuje malformacije fetusa kada se primeni kod žena u trudnoći. Daunorubicin se ne sme davati pacijentkinjama u trudnoći, osim ako je kliničko stanje pacijentkinje takvo da je lečenje daunorubicinom neophodno i opravdava potencijalni rizik za fetus. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu koje treba da se podvrgnu terapiji daunorubicinom treba upoznati o potencijalnom riziku po fetus i savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije. Ukoliko se lek primeni tokom trudnoće, ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju za vreme terapije lekom, pacijentkinja treba da bude upoznata o potencijalnom riziku po fetus. Trebalo bi sprovesti i genetsko savetovanje. U svakom slučaju, preporuka je da se obavi kardiološki pregled i uradi krvna slika fetusa i novorođenčadi majki koje su tokom trudnoće bile na terapiji daunorubicinom. Dojenje Nije poznato da li se daunorubicin i njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Drugi se antraciklini izlučuju u majčino mleko. Daunorubicin je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3 Kontraindikacije).

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 8 od 13

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Daunorubicin-hidrohlorid može izazvati mučninu i povraćanje, što može ugroziti sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi organskog sistema, učestalosti i stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1,000 i <1/100), retka (≥1/10,000 i <1/1,000), veoma retka (<1/10,000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Klasifikacija po sistemima organa

Učestalost Neželjena dejstva

Infekcije i infestacije Veoma česta Sepsa/septikemija Infekcija

Nepoznata Septički šok Neoplazme maligne, benigne i nespecifikovane (uključujući ciste i polipe)

Povremena Akutna mijeloidna leukemija Nepoznata Mijelodisplastični sindrom

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česta Anemija Granulocitopenija (neutropenija) Leukopenija Insuficijencija koštane srži Trombocitopenija Pancitopenija

Imunološki poremećaji

Nepoznata Anafilaktička reakcija/ Anafilaktoidna reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznata Dehidratacija Akutna hiperurikemija (sa mogućim oštećenjem funkcije bubrega koje se može javiti posebno u prisustvu povećanih vrednosti belih krvnih zrnaca pre početka terapije)

Kardiološki poremećaji

Veoma česta Kardiomiopatija (klinički manifestovana kao dispneja, cijanoza, zavisni edemi, hepatomegalija, ascites, pleuralna efuzija, izražena kongestivna srčana insuficijencija)

Povremena Infarkt miokarda Nepoznata Ishemija miokarda (angina pektoris)

Endomiokardijalna fibroza Perikarditis/miokarditis Supraventikularne tahiaritmije

Vaskularni poremećaji Veoma česta Hemoragija Nepoznata Naleti vrućine

Šok Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Nepoznata Hipoksija

Gastrointestinalni poremećaji Veoma česta Mučnina/povraćanje

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 9 od 13

Dijareja Ezofagitis Mukozitis/stomatitis

Česta Abdominalni bol Nepoznata Kolitis

Hepatobilijarni poremećaji Nepoznata Hepatitis Insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česta Alopecija Eritem Osip

Nepoznata Kontaktni dermatitis Preosetljivost ozračene kože (“recall” fenomen) Svrab Hiperpigmentacija kože i pigmentacija noktiju Urtikarija

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Nepoznata Crvena boja urina 1 do 2 dana nakon primene leka.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Nepoznata Amenoreja Azospermija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česta Visoka temperatura Bol

Česta Flebitis na mestu primene infuzije Nepoznata Smrt

Fulminantna hiperpireksija Perivenska ekstravazacija Jeza Sklerozacija vena Tromboflebitis Fleboskleroza

Laboratorijska ispitivanja Veoma česta Prolazno povišenje koncentracije bilirubina u serumu, prolazno povišenje koncentracije aspartat amino transferaze, prolazno povišenje koncentracije alkalne fosfataze u krvi

Česta Patološke promene EKG-a Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 10 od 13

Predoziranje i trovanje

Izrazito visoke pojedinačne doze daunorubicin hidrohlorida mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u roku od 24 sata i tešku mijelosupresiju u roku od 10 do 14 dana.

Prijavljeni su slučajevi srčanih oštećenja i do nekoliko meseci nakon predoziranja antraciklinima.

Lečenje trovanja

Nije poznato da li postoji specifičan antidot za daunorubicin-hidrohlorid. U slučaju slabljenja miokarda treba se posavetovati sa kardiologom i prekinuti lečenje daunorubicin-hidrohloridom. U slučaju teške mijelosupresije treba preduzeti opšte potporne medicinske mere u zavisnosti od toga koji je mijelopoetski sistem najviše zahvaćen. Na primer, može se premestiti pacijent u sterilnu sobu ili obaviti transfuzija ćelija koje nedostaju.

Ekstravazacija

Paravenska injekcija uzrokuje lokalnu nekrozu i tromboflebitis. Ako se na mestu primene injekcije pojavi osećaj žarenja to je znak paravenske primene.

Lečenje u slučaju ekstravazacije

Ukoliko se pojavi ekstravazacija, infuziju ili injekciju treba odmah prekinuti. Iglu prvo treba ostaviti na mestu ubrizgavanja, a zatim je ukloniti nakon kratke aspiracije. Preporučuje se lokalna primena 99% dimetil sulfoksida (DMSO 99%) na površini dva puta većoj od zahvaćenog područja (četiri kapi na 10 cm2 površine kože) i to tri puta dnevno tokom najmanje 14 dana. Po potrebi treba razmotriti i debridman tkiva. Zbog suprotnog mehanizma delovanja, nakon primene DMSO-a treba sprovoditi hlađenje zahvaćenog područja, kako bi se, na primer, smanjio bol (odnos vazokonstrikcije prema vazodilataciji). Ostale mere opisane u literaturi kontroverzne su i njihova efikasnost je dvosmislena. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antraciklini i srodne supstance

ATC kod: L01DB02

Daunorubicin je antineoplastički lek koji ispoljava svoje citotoksične/antiproliferativne efekte interferencijom sa brojnim biohemijskim i biološkim funkcijama u ciljnim ćelijama. Mada precizan mehanizam delovanja nije u potpunosti rasvetljen, prihvaćeno je da lek inhibira DNK i DNK-zavisnu RNK sintezu, formiranjem kompleksa sa DNK, umetanjem između parova baza i rasplitanja heliksa. Daunorubicin može da interferira sa aktivnošću polimeraze i topoizomeraze II, uz regulaciju genske ekspresije i uz reakcije oksidacije/redukcije (generišući visoko reaktivne/visoko toksične slobodne radikale). Pretpostavlja se i o postojanju direktne interakcije između daunorubicina i ćelijske membrane koja dovodi do promene na dvostrukom sloju na površini ćelije.

Daunorubicin je maksimalno citotoksičan tokom S faze, ali lek nije specifičan za ciklus ili fazu. Ovaj citostatik ima i antibakterijska i imunosupresivna svojstva.

5.2. Farmakokinetički podaci

• Resorpcija: Daunorubicin se ne resorbuje u gastrointestinalnom traktu. Pošto lek izuzetno iritira tkiva, mora se davati i.v. putem; na taj način očekuje se da resorpcija bude kompletna (ako ne dođe do ekstravazacije).

• Distribucija: Daunorubicin se u velikoj meri distribuira u tkiva, a najviše u slezinu, pluća, bubrege i srce. Lek ulazi u ćeliju i vezuje se za ćelijske komponente, posebno nukleinske kiseline. Nema dokaza da daunorubicin prolazi krvno-moždanu barijeru, ali prolazi kroz placentu.

• Metabolizam: Lek se podvrgava brzom i ekstenzivnom metabolizmu u jetri i drugim tkivima, uglavnom putem aldo-keto reduktaza citoplazme. Jedan sat nakon davanja leka koncentracija metabolita daunorubicinola (13-OH daunorubicin) nadmašuje koncentraciju matičnog jedinjenja u krvi. Dalji metabolizam putem smanjenja cepanja glikozidne veze proizvodi aglikone, koji imaju malu ili uopšte nemaju

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 11 od 13

antiproliferativnu aktivnost i koji se dejstvom mikrozomalnih enzima demetiliraju i konjuguju preko sulfata i glukoronida.

• Ekskrecija: Nakon brzog i.v. davanja, smanjenje ukupnih koncentracija daunorubicina i njegovih metabolita u plazmi ima trofazan karakter, dok koncentracije nepromenjenog daunorubicina u plazmi opadaju bifazno. Prosečno poluvreme eliminacije je 45 min u početnoj fazi i 18,5 sati u terminalnoj fazi. Poluvreme eliminacije daunorubicinola prevazilazi 24 sata. Daunorubicin i njegovi metaboliti se izlučuju u žuči (približno 40% date doze), a urinarnom ekskrecijom leka i njegovih metabolita se uklanja 14 do 23% date doze, s tim da se najveći deo ekskrecije u mokraći odigrava u roku od 3 dana. Nakon prvih 24 sata, lek se izlučuje u urinu uglavnom u obliku daunorubicinola.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Srednja letalna doza (LD50) daunorubicina je 17,3-20,0 mg/kg kod miševa, 13-15 mg/kg kod pacova i oko 5,0 mg/kg kod pasa. Glavni ciljni organi koji su bili oštećeni nakon jednokratne aplikacije su bili hematopoetski sistem i, posebno u pasa, gastrointestinalni trakt.

Toksični efekti nakon ponovljenih davanja su ispitivani kod zečeva, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi kod ovih životnjskih vrsta su bili limfohematopoetski sistem, gastrointestinalni trakt, bubrezi, jetra i reproduktivni organi. Studije kardiotoksičnosti su ukazale da on izaziva oštećenja srca kod svih testiranih laboratorijskih životinja.

Daunorubicin je genotoksičan u većini in vitro i in vivo testova koji su urađeni, toksičan za reproduktivne organe, embriotoksičan kod pacova i zečeva i teratogen kod pacova. Nema dostupnih informacija o davanju daunorubicina kod životinja tokom peri i postnatalnog perioda i nije poznato da li se jedinjenje izlučuje u majčinom mleku. Daunorubicin, kao i drugi antraciklini i citotoksični lekovi, je kancerogen kod pacova. Studije toksičnosti su pokazale da ekstravazacija leka izaziva nekrozu tkiva. 6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Prašak za rastvor za injekciju: manitol.

Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti).

6.2. Inkompatibilnost

Daunorubicin je inkompatibilan sa heparin-natrijumom, koji može dovesti do precipitacije u rastvoru, kao i sa aluminijumom. Takođe, ima izveštaja u literaturi o inkompatibilnosti rastvora daunorubicin-hidrohlorida sa rastvorom deksametazon-natrijumfosfata, aztreonama, alopurinol-natrijuma, fludarabina, piperacilin/tazobaktama i aminofilina. Daunorubicin se može davati u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, ali ga ne treba mešati u istom špricu.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju Prašak za rastvor za injekciju (pre rekonstitucije): proizvod ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: Upotrebiti odmah.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora daunorubicin-hidrohlorida, nakon rekonstitucije sa rastvorom natrijum-hlorida (0,9%), dokazana je tokom perioda od 72 sata na temperaturi 2-8°C i na temperaturi do 25 °C. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod se mora odmah iskoristiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smeli da budu duži od 24 sata na

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 12 od 13

temperaturi 2-8°C, zaštićeno od svetlosti, osim ako rekonstitucija nije obavljena u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Prašak za rastvor za injekciju (1 bočica sa 20 mg daunorubicin-hidrohlorida) Bočica od bezbojnog stakla tip I; zatvarač od hlorbutil gume, aluminijumska kapica i flip-off poklopac od polipropilena.

Rastvarač za rastvor za injekciju (0,9% m/V rastvor natrijum-hlorida)

Ampula od 10 mL od bezbojnog stakla tip I.

6.6. Uputstvo za upotrebu/rukovanje

Priprema rastvora – Daunorubicin hidrohlorid prašak za injekcije treba rekonstituisati dodavanjem 10 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom da bi se na minimum svelo formiranje aerosola tokom rekonstitucije; naročito je potrebno paziti kada se ubacuje igla: treba izbegavati svako inhaliranje aerosola koji se proizvede tokom rekonstitucije. Bočicu treba nežno protresti dok se lek u potpunosti ne rastvori. Koncentracija daunorubicin-hidrohlorida u rekonstituisanom rastvoru za injekciju je 2 mg/mL. Intravenska primena – Kada lek treba da se da pacijentu, potrebna doza rekonstituisanog rastvora se uvuče u špric sa 10 mL 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida i polako ubrizgava kroz sistem slobodnog protoka i.v. infuzije 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida ili 5% glukoze, da bi se smanjio na minimum rizik od ekstravazacije leka i da bi se osiguralo ″ispiranje″ vene nakon davanja leka.

Posebne mere opreza pri korišćenju, rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

• Osoblje treba da bude dobro obučeno za rad (rastvaranje i rukovanje) sa ovakvim supstancama; • Trudne žene ne smeju raditi sa ovim lekom; • Osoblje koje rukuje sa daunorubicinom mora da nosi zaštitnu odeću: naočare, ogrtač, maske i rukavice za

jednokratnu upotrebu; • Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe (najbolje laminarna komora sa

stalnim protokom vazduha). Radna površina treba da bude obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa visokom moći upijanja;

• Sav upotrebljeni materijal za rekonstituciju, primenu ili čišćenje, uključujući rukavice bi trebalo da se stavlja u kese namenjene za odlaganje visoko rizičnog otpada koji se spaljuje;

• Površine koje su kontaminirane prosutim rastvorom treba tretirati sa razblaženim rastvorom natrijum-hipohlorita (1% aktivnog hlora), i to naročito natapanjem, a zatim vodom;

• Sve materijale za čišćenje bi trebalo odložiti kao što je navedeno napred; • Ukoliko rastvor leka dođe u kontakt sa kožom ili očima odmah se mora ispirati sa velikom količinom vode,

sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata, a zatim zatražiti pomoć lekara; • Uvek treba, nakon što se skinu rukavice, oprati ruke; • Prašak za injekcije treba iskoristiti u roku od 24 sata nakon što se probije zatvarač od hlorbutil gume. Nakon

primene, neiskorišćenu količinu rastvora za injekciju treba uništiti.

7. NOSILAC DOZVOLE

Daunoblastina_SmPC_MAT Pfizer SRB_Oct 2018 13 od 13

Pfizer SRB d.o.o. Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-04-2432/03……………515-01-05625-13-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

05.12.2003.......................... 25.03.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar 2018.