SAZETAK КARAKTERISТIКA LЕКА

1.IМЕ LЕКА

EliquisФ, 2,5, mg film taЫete

INN: apiksaban

2. KVALIТAТIVNI 1 KVANТITATIVNI SASTAV

Jedna film taЫeta sadrii 2,5 mg apiksabana.

Pomocna supstanca sa potvrdenim dejstvom: Jedna film taЫeta od 2,5 mg sadrzi 51,43 mg laktoze (videti odeljak 4.4).

Za listu svih pomocnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARМACEUTSKI OBLIK

Film taЫeta.

Zute, okrugle, bikonveksne film taЫete koje sajedne strane imaju ugraviranu oznaku "21;2", dokje na drugoj strani ugravirana oznaka "893".

4. КLINICIO PODACI

4.1. Terapijske iпdikacije

Prevencija venskih tromboembolijskih dogadaja (V1Ђ) kod odiaslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirur~koj zameni kuka ili kolena.

Prevencija mozdanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvulamom atrijalnom fibrilacijom (NV AF) koji imaju jedan ili vi~e faktora rizika kao ~to su prele2ani mozdani udar il i tranzitomi ishemijski atak (TIA); starosno doba ~ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srcana insuficijencija (NYHA klasa ~ П).

ТеrарЏа tromboze dubokih vena (DVT) i plucne embolije (РЕ), kao i prevencija ponov11og javljanja (rekurencЏe) DVT i РЕ kod odraslih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestaЬilne pacijente sa РЕ).

4.2. Dozi1-anje i nacin primene

Doziranje

Prevencija VТЕ fVТEpJ: elektivna hirur§ka zamena kuka ili kolena

Preporucena doza apiksabana је 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Pocetnu dozu treba uzeti 12 do 24 sati nakon operacije.

Ordinirajuci lekar treba da uzme и obzir potencijalne koristi ranijeg postizanja antikoagulantnog efekta za УТЕ profilaksu, kao i rizike od postoperativnog kl'varenja, pгilikom odlucivanja о v1·emenu prirnene leka и skladu sa preporucenim vremenskim okvirom.

Paciienti koji se ppdvrgavaiu hirurskoj zameni kuka

Preporuce110 trajanje terapije је 32 do 38 dana.

Pacij_enti koji se podvr~avaju hirurskq}J:ameni kolena

Preporuceno trajanje terapijeje ЈО do 14 dana.

1od25

', •

Preve"hcija moidaпog udara i sistemske етЬоЩе kod_pacijenata sa nevalvularnom atriialnom_Jjbrilacijom dvVAF)

Preporucena doza apiksabana је 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.

SmanjerJ)e doze

Preporucena doza apiksabana је 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dve od sledecih karakteristika: starosno doba ~ 80 godina, telesna masa S 60 kg ili kreatinin и serumu ~ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L).

Terapiju Ьi trebalo dugorocno nastaviti.

Terapijg. DVТ terat ija РЕ i / revencija 11Qno~re_k:urencije1 DVT i РЕ rVГE.1.L Preporucena doza apiksabana za terapiju akutne ОУТ i terapiju РЕ је 1 О mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, а zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodicima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 meseca) se preporucuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorasnja operacija, trauma, imoЬilizacija).

Preporucena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DYT i РЕ је 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada је indikovana prevencija ОУТ i РЕ, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon zavrsetka sestomesecne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao sto је prikazano u Tabeli 1 (videti takode odeljak 5 .1 ).

Tabela 1:

ija OVT ili РЕ

ncija poпovnog javUanja Preve (rekur nako terap

encije) ОУТ i/ili РЕ

n zavrsetka sestomesecne ije OVT ili РЕ

ReZim doziranja Maksimalna dnevna doza

l О mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana 20mg 1

zatim 5 mg dva puta dnevno 10 mg

2,5 mg dva puta dnevno 5mg

1

Trajanje celokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacUentu nakon p~ljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Propustena doza

U slucaju propustene doze, pacijent Ьi trebalo odmah da uzme lek Eliquis i potom nastavi sa uzimanjem leka dva puta dnevno kao i ranije.

Prelazak па dru~u terapiju

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Eliquis (i obmuto) moze se sprovesti pri1ikoш uzimanja sledece planirane doze (videti odeljak 4.5). Ovi lekovi se ne smeju uzimati u isto vreme.

Prelazak sa terapije antagonistom vitamina К (VКА) па lek Eliquis

Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina К (УКА) na lek Eliquis, tгеЬа prestati sa uzimanjem varfarina ili druge УКА terapije i poceti sa uzimanjeш leka Eliquis kada је internacionalni norma!izovani odnos (lNR) < 2,0.

Prelazak sa leka Eliquis па terapiju antagoпistom vitamina К (VКА)

Kada pacijenti prelaze sa leka Eliquis na terapiju antagonistom vitamina К, treba nastaviti sa primenom leka Eliquis jos najmanje dva dana posle zapocinjanja УКА terapije. Posle dva dana istovremene primene leka Eliquis sa antagonistom vitamina К, treba odrediti INR pre s!edece planirane doze leka Eliquis, а zatim nastaviti sa istovremenom primenom leka Eliquis i antagonista vitamina К dok INR ne dostigne vrednosti ~ 2,0.

2 od 25

:} 08r&.i-ii/;~ Junkcije bubre,ga

~acijenata sa Ыagim Ш umerenim ostecenjem funkcije bubrega, treba primeniti sledece preporuke:

• za prevenciju УТЕ kod elektivne hirurske zamene kuka ili kolena (VTEp), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plucne embolije (РЕ), kao i prevenciju ponovnogjavljanja (rekurencije) DVT i РЕ (VTEt), nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2).

- za prevenciju moZdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF sa la·eatininom u serumu ~ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnom dobl ~ 80 godina ili telesnom masom ~ 60 kg, prilagodavanje doze је neophodno, kao sto је gore navedeno. U slucaju odsustva kriterUuma za smanjenje doze (godine, telesna masa), nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teskim ostece.-Цem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) date su sledece preporuke (videti odeljke 4.4 i 5.2):

- za prevenciju УТЕ kod elektivne hirurske zamene kuka ili kolena (УТЕр), za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plucne embolije (РЕ), kao i prevenciju ponovnogjavljanja (rekurencije) DVT i РЕ (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

- za prevenciju moZdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti Ы trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Ne postoji klinicko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatini11a < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, ра se iz tog razloga prime11a apiksabana kod ovih pacijeнata ne preporucuje (videti odeUke 4.4 i 5.2).

OStecenje tunkciie jetre

Primena leka Eliquis је kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje је udru~eno sa koagulopatijom i sa klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporucuje se primena kod pacUenata sa teskim ostecenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Eliquis treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa Ьlagim ili umerenim ostecenjem funkcije jetre (Child Pugh А ili В). Nije potrebno prilagodavanje doze kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim ostecenjeш funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povisenim vrednostima enzima јеtте alanin aminotransferaza (ALT)/ aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti ili sa vrednostima ukupnog ЬiliruЬina ~ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti nisu Ыli ukljuceni u klinicko ispitivanje. Stoga Ы lek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre ukljuCivanja leka Eliquis trebalo Ы uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

'[_elesna masa

VTEp i VTEt - Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NV AF - Nije potrebno prilagodavanje doze, osim н slucaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti podnaslov Sтапјепје doze na pocetku odeljka 4.2).

Ро/

Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

VTEp i VTEt - Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NV AF - Nije potrebno prilagodavanje doze, osim u slucaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti Smanjenje doze na pocetku odeljka 4.2).

3 od 25

• ' ~ -. )

.'>_; ~~~-·

", ... Pecii~1lt1' [qji se 1·odvrr:avaju kardioverzjjj_

1"erapUa apiksabanom se moze zapoceti ili nastavitj kod pacijenata sa NV AF kojima је potrebna kardioverzija.

Pre kardioverzije paciJenatima koji prethodno nisu leceni antikoagulansima potrebno је dati najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva рнtа dnevno (2,5 mg dva puta dnevno pacijentima koji ispunj avaju kriterijume za smanj enje doze (videti odeljke Smanjenje doze i Ostecenje funkcije bubrega и tekstu iznad)), kako Ы se osiguralo adekvatno antikoagulantno dejstvo (videti odeljak 5.1 ).

Ako је kardioverzija potrebna pre nego sto se primeni pet doza apiksabana, potrebno је dati udarnu dozu od 1 О mg, а zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Rezim doziranj a treba smanjiti na udamu dozu od 5 mg, а zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavajt1 kriterij ume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i Ostecenje funkcije bubrega t1 tekstu iznad). Udarnu dozu је potrebno dati pacijentima najmanje dva sata pre kardioverzije (videti odeljak 5.1 ).

Pre kardioverzije potrebno је traiiti potvrdu da је pacijent primio apiksaban kao sto је propisano. Pri donosenju odluke о zapocinjanju ili nastavku terapije treba uzeti и obzir preporuke vaze6ih smemica za primenu antikoagulantne terapij e kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pedijatrjjska JЮ[lulacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Eliquis kod dece i adolescenata mladih od 18 godina nisu utvrdeni. Nema dostupnih podataka.

Nacin primene

Oralna primena.

Lek Eliquis Ьi trebalo progutati sa dovoJjnom kolicinom vode, sa hranom ili bez nje.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu taЫetu, Eliquis taЫete mogu da se izdroЬe i suspenduju и vodi, 5% rastvoru dekstroze и vodi, soku od jabuke ili da se pomesaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primene (videti odeljak 5.2). Alternativno, Eliquis taЫete mogu da se izdrobe i suspenduju и 60 mL vode ili 5% rastvoru dekstroze и vodi i odmah da se primene putem nazogastricne sonde (videti odeUak 5.2).

lzdroЫjene taЫete leka E liquis su stabllne и vodi, 5% rastvoru glukoze и vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na Ьilo koju od pomo6nih supstanci navedenih и odeljku 6.1.

Aktivno klinicki znacajno krvarenje.

Oboljenje jetre udrUZ.eno sa koagulopatijom i klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Lezija ili stanje koje se smatra znacajnim faktorom rizika za veliko k1-varenje. То moze da ukljuci postojeCi ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od l<Jvarenja, nedavnu povredu mozga ili kicme, nedavni moZdani, spinalni ili oftalmolo~ki hirur~ki zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskulame aneurizme ili vece intraspinaloe ili intracerebralne vaskulame anomalije.

Istovremena terapija sa Ьilo kojim drugim antikoagulantim lekom, np1'. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekumim heparinima ( enoksaparin, dalteparin itd. ), derivatima heparina (fondaparinuks itd. ), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dablgatran itd.) osim u specificnom slucaju prelaska sa jedne na drugu antikoagulaнtnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se neftakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se odгZi otvoren centralni venski ili arterijski kateter (videti odeljak 4.5).

4 od 25

' .

• »'ј'';.~ ~ ~. ;") <1 .

?' .,., ~ 4.4. Posebna ~§lenja i mere opreza pri upotrebl leka

Rizik od krvai?nia

Као i kod drugih antikoagulantnih lekova, pacijente koji primaju lek Eliquis treba pazljivo pratШ da Ь1 se uocil1 eventualni znaci krvarenja. Preporucuje se da se kшisti sa oprezom kod stanja sa povecanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Eliquis treba prekinuti ako dode do teSkog krvarenja (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Iako nije potrebno rutinsko pracenje izlozenosti apiksabanu, kaliЬrisana kvantitativna analiza anti-faktora Ха moze Ьiti od koristi и izuzetnim situacijama kada podatak о izlozenosti leku moze pomoci и dono~enju klinickih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije (videti odeljak 5.1).

Interakcije sa drugim lekovima ko1i uticu па hemostazu

Zbog povecanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim antikoagulansima је kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena leka Eliquis sa antitromЬocitnim lekovima poveeava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan је oprez uko!iko se pacijenti istovremeno !есе selektivпim inhibltorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibltorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), uklj ucujuCi i acetilsalicilnu kiselinu ( engl. acetylsalicylic acid -ASA).

Posle operacije ne preporucuje se istovremena primena drugih inhibltora agregacije trombocita sa lekom Eliquis (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna је pa.Zljiva procena odnosa potencijalnih koristi i rizika pre komЬinovanja ove terapije sa Jekom Eliquis.

U klinickom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASA је povecala rizik od velikog krvarenja kod primene apiksabana sa 1,8% godisnje na 3,4% godisnje i povecala је rizik od krvarenja kod primene varfarina sa 2,7% godisnje na 4,6% godi~nje. U ovom klinickom ispitivanju, postojala је ogranicena (2, l % ) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije.

U klinickom ispitivanju visokorizicnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma, koji karakterise prisustvo vi~estrukih kardioloskih i nekardioloskih komorЬiditeta, а koji su primili ASA ili komblnaciju ASA i klopidogrela, zabelezeno је znacajno povecanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,13% godisnje) u poredenjL1 sa placebom (2,04% godi§nje) prema kгiterijumima Medunarodnog udruzenja za trombozu i hemostazu (engl. International Society оп Thrombosis and Haemostasis - IS11-I).

UJ'Юtreba trombolitika u terapЏi akutnoh ishemijskog moManog udara

Postoji veoma ograniceno iskustvo sa upotrebom trombolitika и terapiji akutnog ishemijskog mo:Zdanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban.

Pafijenti sa ve~tackim srcanim zaliscima

Bezbednost i efikasnost leka Eliquis nije ispitana kod pacijenata sa vestackim srcamm zaliscima, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba leka Eliquis ne preporucuje u ovim slucajevima.

Hir~ke i invazivne щocedure

Primenu leka Eliquis treba prekinuti najmanje 48 sati pre elektivnih hirur§kih ili invazivnih procedura sa umerenim ili visokim rizikom od krvarenja, §to podrazumeva intervencije za koje se ne moze iskljuciti verovatnoca od klinicki znacajnog krvarenja i1i za koje Ьi rizik od krvarenja Ьiо neprihvatljiv.

Primenu leka Eliquis treba prekinuti najmanje 24 sata pre e\ektivnih hirurskih iJi invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja, §to podrazumeva intervencije za koje se ocekuje minimalna pojava krvarenja, ili kod kojih mesto pojave krvarenja nije kriticno, ili kod kojih se krvarenje moze lako kontrolisati.

Ako se hirurske ili invazivne procedure ne mogu odlozНi, treba ih sprovesti uz odgova1-ajuCi oprez, uzimajuci u obzir povecani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja Ьi trebalo proceniti u odnosu na hitnost intervencije.

5 od25

• . ') , • ~~

Nakon invazivne 1>Mcedure ili hirur~kih zahvata, Eliquis treba ponovo ukljuciti u terapiju и najkracem mogucem roku, pod uslovom da klinicka situacija to dozvoljava i da је postignuta odgovarajuca hemostaza (za kardioverziju videti odeljak 4.2).

Privremen!_prestanak primene

Prestanak primene antikoagulansa, ukljucujuci lek Eliquis, kod aktivnog krvarenJa, elektivne operacije ili invazivnih procedura, dovodi pacyente do povecanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbegavati, ali ako је privremena obustava primene leka Eliquis neophodna iz Ьilo kog razloga, trebalo Ьi ga и najkracem mogucem roku ponovo ukljuCiti u terapiju.

Svinalna/eoiduralna anesteziia ili punkciia

Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (spinalna/epiduralna anestezija) Ш

spinalnoj/epiduralnoj punkciji, а primaju antitromЬocitnu terapiju u cilju prevencije tromЬoemЬolijskih komplikacija, postoji rizik od stvaranja epiduralnog Ш spinalnog hematoma koji mote dovesti do prodиZene Ш trajne paralize. Rizik od ovih dogadaja moze se povecati ukoliko se postoperativno primenjuju stalni epiduralni kateteri Ш istovremeno primenjuju lekovi koji uticu па hemostazu. Stalni epiduralni Ш intratekalni kateteri moraju se ukloniti najmanje 5 sati pre primene prve doze leka Eliquis. Rizik se takode moze povecati zbog traшnatske i1i ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacUenata treba cesto kontrolisati pojavu znakova i simptoma neurolo~kih o§tecenja (npr. utmulost ili slaЬost nogu, poremecaj funkcije creva Ш mokracne b~ike). Ukoliko se ptimeti neurolo~ki ispad, neophodna је hitna dijagnostika i terapija. Pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos moguce koristi i rizika kod pacijenata koji su vec na terapiji antikoagulansima u cilju tromЬoprofilakse ili kod kojih se planira uvodenje ove terapije.

Ne postoji klinicko iskustvo sa upotrebom apiksabana kod stalnih intratekalnih i1i epiduraJnih katetera. U slucaju da postoji takva potreba i na osnovu op~tih fannakokinetickih karakteristika apiksabana, trebalo Ьi da prode v1·emenski interval od 20-30 sati (odnosno dva poluvremena eliminacUe) izmedu poslednje doze apiksabana i izvlacenja katetera, а bar jednu dozu treba izostaviti pre izvlacenja katetera. Sledeca doza apiksabana moze se dati najmanje 5 sati posle L1klanjanja katetera. Као kod svih novih antlkoagulantnih lekova, iskustvo sa пeuroaksijalnom Ыokadom је ogranieeno i stoga se savetuje izuzetan oprez pri upotreЬi apiksabana и prisustvu neuroaksijalne Ьlokade.

Hemodinamski nestaЬilni pacijenti sa PE.ili f?<!cijenti kojima le гotrebna tromboliza ili embQlektomil.a rluca

Lek Eliquis se ne preporucuje kao alternativa primeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluca koji su hemodinamski nestaЬilni ili kojima је potrebna tromboliza ili embolektomija pluca, jer bezbednost i efikasnost apiksabana u ovim klinickim okolnostima nije utvrdena.

Paciienti sa aktivnim karcinomom

Bezbednost i efikasnost apiksabana u terapiji DVT, terapiji РЕ i prevenciji ponovnogjavljanja (rekurencije) ОУТ i РЕ (VTEt) kod pacijenata sa aktivnim karcinomom nije utvrdena.

Pacijenti sa ostecenjem funkcije ЬнЬrе~а

Ograniceno klinicko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana и plazmi povecane kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/miп), sto mo2e dovesti do povecanog rizika od krvarenja.

Za prevenciju VTE kod elektivne hirurske zamena kuka Ш kolena (VTEp), za terapiju ОУТ, terapiju РЕ, kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i РЕ (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije bubrega (klit·ens kreatinina 15-29 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moZdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teЉm o~tecenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu 2: 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnim doboin 2: 80 godina ili telesnom masom S 60 kg, treba da primaju manjt1 dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

6 od 25

' . ' '

i -· Ne postoji klini~iJkustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mUmin, kao ni kod pacijenata na dijalizi, ра se i~razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporucuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja moze se povecati sa godinama pacijenata (videti odeJjak 5.2). Takode, istovremenu primenu leka Eliquis sa ASA kod starijih pacijenata treba sprovodih sa oprezom zbog potencijalno pove6anog rizika od krvarenja.

TeJesna masa

МаЈа teJesna masa (< 60 kg) mo2e povecati rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa o~teceдjem funkciie jetre

Primena leka Eliquis је kontraindikovana kod pacijenata sa oЬoljenjem jetre koje је udru2eno sa koagulopatijom i sa klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporucuje se primena kod pacijenata sa teskim o~te6enjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Lek Eliquis t1·eba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim ostecenjem funkcUe jetre (Child Pugh А i1i В) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povi~enim vrednostima enzimajetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili sa vrednostima ukupnog Ьilirublna ~ l,5 puta od gomje granice noпnaJnih vrednosti nisu Ьili ukljueeni u klinicko ispitivanje. Stoga Ьi lek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 5.2). Pre ukljucivanja leka Eliquis trebalo Ьi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Jnterakcii~ sa inhibltorima citohroma Р450 3А4 ~УРЗА4) i P-glikoproteina Le:gpj

Ne preporucuje se upotreba leka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji sna2nim inhiЬitorima СУРЗА4 i P-gp, kao ~to su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibltori НIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lekovi mogu dvostruko da povecaju izlo2enost apiksabanu (videti odeljak 4.5) ili vi~e и prisustvu dodatnih faktora koji pove6avaju izlozenost apiksabanu (npr. te~ko o~te6enje funkcije bubrega).

Interakciia sa induktorima СУРЗА4 i P-JW Istovremena primena leka EliqLiis sa snaznim induktorima СУРЗА4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarЬitaJ ili kantarion) moze dovesti do ~50% smanjenja izlozenosti apiksabanu. U klinickom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uocena је smanjena efikasnost i poveean 1·izik od krvarenja kod istovremene primene apiksaЬana sa snafuim induktorima СУРЗА4 i P-gp u poredenju sa primenom samo apiksabana.

Kod pacijenata koji su na istovremeпoj sistemskoj terapiji snэZnim induk:torima СУРЗА4 i P-gp date su sledece preporuke (videti odeljak 4.5): - za prevencUu УТЕ kod elektivne hirurske zamena kLtka ili kolena, za prevenciju mozdanog udara i

sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i РЕ, apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

- za terapiju DVT i terapiju РЕ, apiksaban ne treba p1·imenjivati јет mofe Ьiti naru~ena efikasnost.

Нiru~ka intervencija nakon preloma..k.uk.I!

Кlinicka ispitiva11ja apiksabana u cilju utvrdivanja efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirur~koj intervenciji nakon preloma kuka nisu sprovedena. Stoga se ne preporucuje njegova primena kod ovih pacijenata.

Laboratorijski narametri

Testovi koagLilacije (npr. protromЬinsko vreme (РТ), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (аРТТ)) su oeekivano izmenjeni prilikom primene apiksabana imaju6i u vidu njegov mehanizam dejstva. Promene uocene u testovima koagulacije pri oeekivanoj terapijskoj dozi su male i podlezu vecem stepenu

7 od 25

:.:.·\_.," "~~~;

promenljivosti (vi~бeljak 5.1).

Pomocne surstance

Lek Eliquis sadrzi laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim Iekovima i druge vrste interakcija

In.hiЬitori_ (:УРЗА4 .i...E.:!ill lstoVJ·emena primena apiksabana sa ketokonazolom (400 mgjednom dnevno), snainim inhiЬitorom СУР3А4 i P­gp, dovela је do dvostrukog povecanja proseene vrednosti PIK apiksabana i 1,6 puta poveeanja prosecne Ст ... apiksabana.

Ne preporucuje se primena leka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terap~i snaZпim inhiЬitorima СУРЗА4 i P-gp, kao ~to su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhiЬitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (videti odeUak 4.4).

Ocekuje se da priшena lekova koji se ne smatraju sna.Znim inhiЬitorima СУР3А4 i P-gp (npr. diltiazem, naproksen, klaritromicin, amjodaron, verapamil, 11inidi11) и manjoj meri dovede do poveeanja koncentracije apiksabana и plazmi. Nije potrebno prilagodavanje doze apiksabana kada se istovremeno primenjuje sa lekovima koji nisu snaZпi inhiЬitori СУРЗА4 i P-gp. Na primer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim СУР3А4 i slablm P-gp inhiЬitorom, doveo је do povecanja od 1,4 puta prosecne vrednosti PIK apiksabana i povecanja od 1,3 puta C,nax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinacna doza), koji је inhibltor P-gp ali пе i inhiЬitor СУРЗА4, doveo је do povecanja od 1,5 puta prosecne vrednosti PIK apiksabana i povecanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Кlaritromici11 (500 mg dva puta dnevno) koji је inhiЬitor P-gp i sna.zan inhiЫtor СУРЗА4, doveo је do povecanja od 1,6 puta prosecne vrednosti PIK apiksabana i povecanja od 1,3 puta C,nax apiksabana.

Induktori СУРЗА4 i P-gn

lstov1·emena primena apiksaba11a sa rifampicinom, sna.Znim induktorom СУРЗА4 i P-gp, dovela је do priЬblno 54% smanjenja prosecne vrednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. lstovremeнa primena apiksabana sa drugim snaZпim induktorima СУРЗА4 i P-gp (npr. fe11itoin, karbamazepin, fenobarbltal ili kantarion) moz.e takode dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagodavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim lekovima, medutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snaZn.im induktorima СУРЗА4 i P-gp apiksaban treba primenjivati sa oprezom za prevenciju УТЕ kod elektivne hirur~ke zarne11a kuka ili kolena, za prevenciju moZdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnogjavljanja (rekurencije) DVT i РЕ.

Ne preporucuje se primena apiksabana za terapiju DVT i terapiju РЕ kod pacijenata koji su istovremeпo na sistemskoj terapiji sna.Znim induktorima СУРЗА4 i P-gp jer moze Ыti narusena efikasnost ovog leka (videti odeljak 4.4).

Antikoa~ulansi. inhiЬitori acregacije trombocit~ SSE.Ilsm.li.lISЛIL Zbog povecanog rizika od krva.l'enja, istovremena terapija sa Ы!о kojim drugim antikoagulansom је kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Posle komblnovane primene enoksaparina (40 mg pojedinacna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinacna doza) zapareno је aditivno dejstvo na anti-faktor Ха aktivnost.

Nisu zapaZene farmakokineticke ili farmakodinamske interakcije kada је apiksabaп istovremeno primenjen sa 325 mg ASA jednom dnevтю.

Apiksaban istovremeno prime11jen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa komЬinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom d11evno ili sa prasugrelom (60 mg, а zatim 10 mg jednom dnevno) и klinickim ispitivanjima faze I вiје doveo do relevantnog produzenja vremena krvarenja Ш do dalje inhiЬicije agregacije trombocita, и poredenju sa primenom antitrombocitnih lekova bez apiksabana. Povecanja u

8 od 25

. '

testovima koagulacije (РТ, INR i аРТГ) Ьila su и skladu sa efektima apiksabana kadaje primenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhiЬitor P-gp, doveo је do povecanja od 1,5 puta prosecne vrednosti PIK apiksabana i povecanja od 1 ,6 puta С.па" apiksabana. Odgovarajш:a povecanja u testovima koagulacUe primecena su za apiksaban. Nisu uoeene promene и dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primeceno klinicki macajno produzenje vremena krvarenja posle istovremene primene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim naJazima, moguce је da se kod nekih pojedinaca javi izrazeniji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primene antitromЬocitnih lekova sa apiksabanom. lstovremenu primenu leka Eliquis sa SSRI/SNRJ ili NSAIL (ukljucujuci acetilsalicilnu kiselinu) treba sprovoditi sa oprezom zbog povecanog rizika od krvarenja. Znacajno povecanje rizika od krvarenja prijavljeno је pri primeni trojne terapije koj a se sastojala od komblnacije apiksabana, ASA i klopidogrela и klinickom ispitivanju kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (videti odeljak 4.4).

Ne preporнcuje se istovremena primena Jekova koji mogu da dovedu do ozЬi ljnog kтvarenja i leka Eliquis, kao ~to su: tromboliticki lekovi, antagonisti GPIIbЛIIa receptora, tienopiridini (npr. klopidogrel), dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon.

Ostali istovreщeno rrimenjeni lekovi

Nisu primecene klinicki znacajne farmakokineticke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primena 1 О mg apiksabana sa 1 ОО mg atenolola nije imala klinicki relevantno dejstvo па farmakokinetiku apiksabana. Nakon p1·imene ova dva leka zajedno, prosecna vrednost РТК apiksabana Ьilaje 15% ni:Za, odnosno vrednost С.пах apiksabana Ьilaje 18% ni:Za nego kada se ovi lekovi primenjuju pojedinacno. Primena 1 О mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK i1i Стах apiksabana.

Dejstvo apiksabana na drщ;elekove

U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrdeno inhibltorno dejstvo na aktivnosti CYPlA2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, CYP2D6 ili СУР3А4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano је slabo inhiЬitomo dejstvo na aktivnosti СУР2С 19 (ЈС50 > 20 mikromola) pri koncentтacijama koje su znacajno vece nego najvece koncentracije u plazmi zabelezene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYPIA2, СУР2В6,

СУР3А4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne ocekuje da се apiksaban izmeniti metabolicki klirens istovremeno primenjenih lekova koji se mеtаЬоШ~н ovim enzimima. Apiksaban nije znacajan inhibltor P-gp.

U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao sto је opisano ll daUem tekstu, apiksaban nije znacajno izmeпio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.

Digoksin rstovremena primena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK i1i Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhiЬira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.

Naproksen Istovremena primena pojedinacne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), eesto koriMenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK Ш Cmax naproksena.

Atenolol Istovremena primena pojedinacne doze apiksabana (1 О mg) i atenolola ( 1 ОО mg), cesto koriseenog Ьeta­Ыokatora, nije izmenila farmakokinetikн atenolola.

Aktivni uga\j Primena aktivnog ug1ja smanjuje izlozenost apiksabanu (videti odeljak 4.9).

9 od 25

1

4.6. Plodnost, t;чdj.'i[ i dojenje

Trudnoca ~ Nema odgovarajuCih podatka о primeni apiksabana kod trudnica. IspitivanJa reproduktivne toksicnosti na zivotinjama nisu pokazale direktna Ш indirektna ~tetna dejstva. Primena apiksabana se ne preporucuje tokom trudnoce.

Dо1еще

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlucuju u maJcino mleko. Dostupni podaci kod zivotinja pokazuju da se apiksaban izlucuje u mleko. Kod pacova utv1·den је visok odnos Jeka u mleku u poredenju sa plazmom majke (Сщах oko 8, PIK oko 30), verovatno zbog aktivnog transporta и mleko. Ne moze se iskljuciti rizik za novorodencad i odojead.

Treba doneti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine/obustavi terapija apiksabanom.

Plodnost

lspitivanja na zivotinjama koje su primale apiksaЬan su pokazala da ovaj lek ne utice na plodnost (videti odeljak 5.3).

4. 7. Uticaj leka па sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja masinama

Lek Eliquis nema Ш ima zanemarljiv uticaj na psihofizicke sposobnosti prilikom upi-avljanja vozilima i rukovanja ma~inama.

4.8. Ne.Zeljena dejstva

Saietak bezbednosno~ r rofila

Bezbednost apiksabana је ispitana u sedam klinickih ispitivanja faze 111 sa ukupno vi~e od 21 ООО pacijenata: preko 5000 pacijenata u VTEp ispitivanjima, preko 11000 pacijenata и NVAF ispitivanjima i preko 4000 pacijenata u VTEt ispitivanjima (terapija УТЕ), za prosecno ukupno vreme izlozenosti od 20 dana u VTEp ispitivanjima, 1,7 godina и NV AF ispitivanjima i 221 dan u VTEt ispitivanjima (videti odeUak 5.1 ).

Ceste nezeljene reakcije Ьile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (videti Tabelu 2 za profil nezeljenih reakcija i ucesta/ost prema indikaciji).

U svim VТЕр ispitivanjima, nezeljene reakcUe su se javile kod 11 % pacijenata Jecenih apiksabanom 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna incidencija nezeljenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana Ьila је 10% и apiksaban u odnosu na enoksaparin ispitivanje.

U NV AF ispitivanjima, ukupna incidencija nezeJjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana Ьila је 24,3% u apiksaban u odnosu na varfarin ispitivanje i 9,6% u apiksaban u odnosu na acetilsalicilna kiselina ispitivanje. U apiksaban и odnosu na varfarin ispitivanje, ucestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja ро ISTH (ukljucujuci gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban Ыlа је О, 76% godi~nje. Ucestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban ро ISTH Ьi!а је 0,18% godiSnje.

U VТEt ispitivanju, ukupna incidencija nezeljenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana Ьila је 15,6% u apiksaban u odnosu па enoksaparin/varfarin ispitivanje i 13,3% и apiksaban u odnosu na placebo ispitivanje (videti odeljak 5.1).

JaЬelami rrikaz nezeljg)j_hJ:.~

U Tabeli 2 prikazane su nezeljene reakcije prema klasama sistemima organa i ucestalosti upotrebom sledecih konvencija: veoma ceste (::::1110); ceste (::::11100 do <1/10); povremene (;:::1/1000 do <l/100); retke (::::1110000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000); nepoznate (ne moze se proceniti na osnovu dostupnih podataka) za VTEp, NV AF i VTEt, redom.

10 od 25

..

Tabela 2:

Юаsа sistema organa

Por·emecaji krvi i limfnog sistema

Anemija

Trombocitopenija

Poremecaji imunskog sistema

Preosetljivost, alergijski edem i anatilaksa

Prevencija УТЕ kod odraslih pacijeoata ko.ii su podvrgnuti elektivno.i hirurskoj zameni kuka 111 kolena (VTEp)

Cesta

Povremena

Retka

Pruritus 1 Povremena

Poremecaji nervnog sistema

Mozdano krvarenje t

Poreтecaji oka

Krvarenje и oku (ukljucujuCi kon\mktivalno krvareп· е

Vaskularni poremecaji

Nepoznata

Retka

Prevencija moidanog udara sisternske embolije kod odraslih pacijenata sa NV А F koji imaju jedan ili vise faktora rizika (NVAF)

Cesta

Povremena

Povremena

Povremena

Povremena

Cesta

Krva1·enje, hematom Cesta ------+! Cesta Hipotenzija (ukljucujuCi hipotenziju povezanu sa Povrernena Cesta procedurom)

Intraabdominalno krvarenj е Nepomata Povremena

Respiratomi, torakalni i medijaslinalni poremecaji ~~~~~~~~~~~~~~~

Epistaksa Povremena Cesta

Hemoptiza Retka Povremena

Terapija DVT i РЕ, kao i preve11cija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i РЕ (VTEt)

Cesta

Cesta

Povrernena

Povremena*

Retka

Povremena

Cesta

Povremena

Nepoznata

Cesta

Povremena

Krvarenje iz trakta

respiratomog 1 N t . epozna а ---..1 Retka Retka

I Gastrointestinalni poremecaji

Mucпina Cesta

Gastrointestinalno krvarenje Povremena

Hemoroidalno krvarenje Nepoznata -Krvarenje u ustima Nepoznata

Hematohezija Povremena

Rektalno krvarenje, gingivalno Retka

krvarenjt:

Retroperitonealno krvarenje Nepoznata -Hepatobllijarni poremecaji

Izmenjene vred~osti l Povremena funkcionalnih testova Jetre,

Cesta ,__

Cesta

Povremena

Povremena

Povremena

Cesta

Retka

Povremena

11od25

Cesta

Cesta

Povremena

Cesta

Povremena

Cesta

Nepoznata

Povremena

..

1--Povecanje aspartat 1 aminotransferaze, pl veeanje

1

alkalne fosfataze , u krvi, 1

povecanje ЬiliruЬi6a !i krvi ~--1'---------_,._

Povecanje gama-glutami ltransferaze

1 Povecanje notransferaze

alanin

Povremena Cesta

Povremena \ Povremena

Povremena

Poremecaji koie i potkoinog tkiva

t KoZni osip -- -- ~p~------­Poremecaji miSicno-kostanog sistema i vezivnog tkiva ---

Retka \ ~s-ic-no-krvar_e_nJ-. е- -- jRetk_a __

1 Cesta

\ Cesta

ј Cesta

1 Povremena

\ Cesta Cesta

~remeclY'i bubrega i urinarnog sistema

~turija ___ \ Povr-em- _-e_n-a~~--------- - - ---- ---- --

! Poremecaji reproduktivnog sistema i dojki ~Neuoblcajeno vaginaln;-r -------..-----------т---------1

en~e, urogenitalno I Povremena Povremena Cesta enJe - - - ______ .__ _________ ..._ _________ ,

~ Op.!!_i poremecaji i reakcije па mestu primene

~enje па mestu primene Ј Nepozna_ta ________ Povremena 1 Po~n_a ___ _

Ispitivanja _ _

Pozitivni test па krvareпje ---------

___ \ Povrem_e_n_a _______ P_o_vr_e_m_en_a ___ --1

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

KontuzUa -- ~а ----,..

Postprocedшalno krvarenje 1 (ukljucujuci postproceduralni hematom, krvarenje rane,

1

hematom na mestu punkcije krvnog suda i krvarenje na Povremena mestu katetera), sekrecija iz rane, krvarenje reza (ukljucujuci hematom па mestu reza),

1 operativno krvare11J_· e---~--l Traumatsko krvarenje ___ Nepoznata

1 Cesta

Povremena

Povremena

• Ni.su se javili slucajevi generaliziranog pruritusa u CV 18505 7 ( dugorocna prevencija VТЕ-а) t

Cesta

Povremena

Povremena

' Termin " MoMano krvarenje" obuhvata sva intrakranijalna i intraspinalлa krvarenja (npr. hemoragijski mo:Мani udar ili krvarenja u putamenu, cerebeJumu, intraventпkularna il i subduralna krvarenja)

Primena leka Eliquis moze blti povezana sa poveeanim rizikom od okultnog ili vidUivog krvarenJa iz bllo kog tkiva i1i organa ~to moze dovesti do posthemoragicne anemije. Znaci, simptomi i tezina се varirati u skladu sa mestom i stepenom, odnosno oblmom krvarenja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pri iavljiv~je nezelje_nih reakc.ii.§.

Prijavljivanje sumnji na nezeUene reakcije posle dobljanja dozvole za lek је va.Zno. Тime se omogucava

12 od 25

~

kontinuirano pracenje (>.d'nosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na nezeljene reakcije na ovaj lek Agencф za !ekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva S1·Ьije Nacionalni centar za fannakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepuЬlika SrЬija

fax:+381(0)113951131 website: W\'l\'V.alims.1!ov.rs e-mail: nezel jeлe.reakcjje a·atims.~ov.rs

4.9. Predoziraпje

Ne postoji antidot za lek Eliquis. Predoziranje apiksabanom moze dovesti do povecanog rizika od krvarenja. U slucaju hemoragicnih komplikacija, potrebno је prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takode treba razmotriti zapocinjanje odgovarajuce terapije, kao sto је ћirursko uspostavljanje hemostaze ili transfuzija sveze zamrznute plazme.

U kontrolisanim klinickim ispitivanjima, oralno primenjen apiksaban kod zdravih ispitanika н dozarna do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinicki relevantnih nezeljenih dejstava.

Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primena aktivnog uglja posle 2 sata smanjila је prosecnu РIК vrednost apiksabana za 50%, а posle 6 sati za 27%, i nije imala нticaj na С111ах apiksabana. Prosecno poluvreme eliminacUe apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada је lek primenjen sam na 5,3 kod primene aktivnog uglja 2 sata posle apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primene aktivnog uglja 6 sati posle apiksaЬana. Prema tome, primena aktivnog uglja moze Ьiti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom Ш prilikom njegovog nenamernog unosa.

U slucaju zivotno ugrozavajuceg krvarenja koje se ne moze kontrolisati pomenutim merama, trebalo Ьi

razmotriti primenu koncentrata protromblnskog kompleksa (РСС) ili rekomblnantnog faktora Vlla. Poni~tenje farmakodinamskog dejstva Jeka Eliquis, kako је dokazano promenama u testu stvaranja tromЫna, Ьilo је ocigledno na krajLt infuzUe i dosegio је pocetne vrednosti и roku od 4 sata nakon poeetka primene 30-minutne infuzije 4-faktorskog protromblnskog kompleksa kod zdravih ispitanika. Medutim, nema klinickog iskustva sa primenom 4-faktorskiћ РСС proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile Eliquis. Jos uvek nema iskustva sa upotrebom rekomblnantnog faktora Vlla kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba razmotriti ponovnu primenu rekomblnantnog faktora VПа uz odgovarajucu titraciju doze.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slueaju velikih krvarenja trebalo Ы uzeti и obzir konsultaciju sa strucnjakom za koagulaciju.

Hemodijaliza је smanjila PIK vrednost apiksabana za 14% kod ispita11ika u zavrsnoj fazi bubrezne bolesti, nakon oralne primene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije verovatno da се hemodijaliza biti efikasna u slucaju predoziranja apiksabanom.

5. FARМAKOLOSKI PODACJ

5.1. Farmakodinamski podaci

Faгmakoterapijska grupa: Aпtitromboticka sredstva, direktni inhibltori faktora Ха

АТС sifra: B01AF02

Meha11izarn de~

Apiksaban је potentni, oralni, reverzibllni, direktni i visoko selektivni inhiЬitor aktivnog mesta faktora Ха.

13 od 25

~

Ne zahteva antitroшЬin ~trombocitnu aktivnost. Apiksaban inhiЬira slobodnu frakcij u faktora Ха, kao i frakciju koja је vezffiif и krvnom ugrusku, а takode inhiЬira aktivnost protromblnaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhiblra agregaciju trombocita indukovanu tromЬinom. Inhiblcijom faktora Ха, apiksaban sprecava stvaranje tromЬina i rэzvoj tromba. Pretklinicka ispitivanja apiksabana kod zivotinjskih modela su pokazale antitrombocitnu efikasnost u sprecavanju arterijske i venske troшboze pri dozama koje odrzavajt1 hemostazu.

Farmakodinamski efeJ<.ti

Farmakodinamski efekti apiksabana odrзZavaju njegov mehanizam dejstva (inhiЬicija faktora Ха). Као rezultat inhiblcije faktora Ха, apiksaban produZava parametre testova koagulacije kao sto su prot1·ombinsko vreme (РТ), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (аРТТ). Uocene promene u ovim parametrima testova koagulacije pri ocekivanim terapijskim dozama su male i podlefu vecem stepenu promenljivosti. Ne preporucuje se da se njima procenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja tromblna, apiksaban је smanjio potencijal endogenog tromblna, meru stvaranja tromblna u humanoj plazmi.

Anti-faktor Ха aktivnost apiksaЬana pokazana је kroz sшanjenje enzimske aktivnosti faktora Ха u vise komercijalnih anti-faktor Ха kitova, medutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz klinickih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Ха aktivnost је skoro lineama u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostize maksimalne vrednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos izmedu koncentracije apiksabana u plazmi i anti­faktor Ха aktivnosti је skoJ"o linearan u sirokom opsegu doze apiksabana.

U Tabeli З u daUem tekstu prikazanaje predvidena izlozenost apiksabanl! u stanju ravnoteze i vrednosti anti­faktor Ха aktivnosti za svaku indikaciju. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za prevenciju VTE nakon elektivne hirur~ke zamene kuka ili kolena, rezultati pokazuju da је fluktuacija izmedu maksimalnih i minimalnih koncentI"acija manja od 1,6 puta. Kod pacijenata sa nevalvu!amom atrijalnom fibrilacUom koji su primali apiksaban za pI"evencUu moManog l!dara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da је fluktuacija izmedu maksima!nih i minimalлih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za terapiju DVT i РЕ i za prevenciju rekurencije DVT i РЕ, rezultati pokazuju da је fluktuacija izmedu maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.

I Tabela 3: Predvidena izlozenost apiksabanu u stanju ravnoteze i vrednosti a11ti-faktor Ха aktivnosti-

Apiksaban Apiksaban Стах Cmin

1--------- 1 (nanogram/mL) (nanogram/mL)

Ј па [5-ti, 95-ti percentil] _.__ __ /епа Prevencija VTE: elektivna hirurska ;:атепа kuka ili ko

2,5 mg dva puta dnevno \ п [41; 146] 51 [23

Prevencija mof.danog udara i sistemske embolije: NVA

; 109]

F

2,5 mg dva puta 123 [69; 221] 1 79 [34

dnevno* 1 ~ __

5 mg dva puta dnevno 171 [91; 321] L 103 [4_

; 162)

1; 230]

1 Maksimalna anti-Xa aktivnost apiksabana

\ (i.j./mL)

1 1,3 [О,67; 2,4]

1,8 [1 ,0; 3,3]

2.6 [1,4; 4,8)

пја (гekurencije) DVT i РЕ (VTEt) Terapija D VТ, te1·apija РЕ, pгevencija ponovnog javlja

2,5 mg dva puta dnevno 67 [30; 153) 32 [11 ; 90] 1,0 [О,46; 2,5]

Minimalna anti-Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL) 1

-0,84 [0,37; 1,8]

1 1,2 [0,51; 2,4]

\ 1,5 [О,61; 3,4]

0,49 [0,17; 1,4]

177] 1 2,1[0,9\ ;5,2] 1,0 [0,33; 2,9) 5 mg dva puta dnevno 132 [59; 302] 63 [22; L.__j_ .... 1 -10-m- g -dv-a'-p-u-ta_d_n-ev-n~o~~~2_5-_l-=[ 1_1_1 ;_5_7_2] _ __._l _12_0_[_4_1_;_3-=-3-=-5]-=-===--4,-2-[ l_,8_;_l_0,8L_____j 1,9 [О,64, 5,8] _Ј

• Populacija sa prilagodenom dozom na osnovu 2 od 3 l<Iiterijuma za smanjenje doze u ARJSTOTLE ispitivanju

Iako nUe potrebno rutinsko pracenje izlozenosti apiksabanu, kaliЬrisana kvantitativna analiza anti-faktora Ха moze blti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak о izlozenosti leku moze pomoCi u dono~enju

14 od 25

klinickih odluka, npr. predozi1-anje i hitne operacije.

Klinicka efikasnost i bezbednost

Prevenciia VТЕ (VTEJ)): elektivna hirurSk(l zamena kцka ili kolena

Юinicki program ispitlvanja apiksabana је dizajniran da pokale efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji УТЕ u sirokom opsegu kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju e\ektivnoj hirurskoj zameni kuka ili kolena. Ukupno 8464 pacijenta је randomizovano u dva pivotalna, duplo-slepa, multinacionalna ispitivanja koja su poredila 2,5 mg apiksabana primenjenog oral110 dva puta dnevno (4236 pacijenata) Ш 40 mg enoksaparinajednom d11evno (4228 pacijenata).

Ukupno је bilo uklj uceno 1262 pacijenta ( 61 8 u apiksaban grupi) starosnog doba 75 godina i vise, 1004 pacijenta (499 u apiksaban grupi) sa niskom telesnom masom (S 60 kg), 1495 pacijenata (743 и apiksaban grupi) sa BMI ~ 33 kg/m2 i 415 pacijenata (203 t1 apiksaban grupi) sa umerenim ostecenjem funkcije bubrega.

ADY ANCE-3 ispitivanje ukljuci1o је 5407 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurskoj zameni kuka, а АОУ ANCE-2 ispitivanje ukljuCilo је 3057 pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurskoj zameni kolena. Ispitanici su primili 2,5 mg apiksabana oralno dva puta dnevno Ш 40 mg enoksaparina supkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana data је 12 do 24 sati postoperativno, dok је enoksaparin ukljucen 9 do 15 sati pre operacije. I apiksaban i enoksaparin su davani 32-38 dana u ADYANCE-3 ispitivanju i 10-14 dana u ADY ANCE-2 ispitivanju.

Na osnovu anamneze pacijenata u ispitivanoj populaciji u ADY ANCE-3 i ADY ANCE-2 ispitivanjima (8464 pacijenta), 46% је imalo hipertenziju, 10% hiperlipidemiju, 9% је imalo dijaЬetes i 8% је imalo bolest koronarnih arterija.

Apiksaban је pokazao statisticki superiomije smanjenje primarnog parametra pracenja ishoda, koji se sastojao od svih УТЕ/ smrti usled svih uzroka, kao i glavnog УТЕ parametra pracenja ishoda, koji se sastojao od proksimalne ОУТ, ne-fatalne plucne embolije (РЕ) i smrtnog ishoda povezanog sa УТЕ, и poredenju sa enoksaparinom kod elektivne hirur~ke zamene kuka i kolena (videti Tabelu 4).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti pivotalnog ispitivanja faze 111

\" itivan·c ~ADVANCE-3 kuk Ispitivani lek Apiksaban Enoksaparin Doza 2,5 mg 40 mg

р-

vrednost Trэ,janje terapije oralno dva supkutano

1

puta dnevno jednorn 35 ± 3 d dnevno

----"----~ ~~3~5~±_3_d __ ~-~~ U~j1ni VTE/smrt usled svih uzro_k_a ___ ..--

Broj dogadaja/ispitanika 27/1949 74/1917 Stopa dogadaja 1,39% 3,86% Relativni rizik 0,36 95% СТ Ј (О,22; 0,54)

<О,0001

Veliki УТЕ --------т-

В r ој dogadaja/ispitanika 10/2199 25/2195 Sto а do ada·a 0,45% t-l~1_4°_Vo __ --1

Relativni rizik 0,40 0,0107

ADVANCE-2..(koleno) ~ Apiksaban 1 Enoksaparm р-

2,5 rng 40 mg vrednost oralno dva supkutano puta dnevno jednom 12 ± 2 d dnevno

12± 2 d

1 147/976 243/997 •

т'4,З7%r 15,06% 0,62 0,51; 0,74)

13/1195 1 26/1199 1,09% 2.17%

0,0373 0,50 ' (0 26· 0.9Z). 95% СЈ (9, 15; 0,80) -------- ·~-.:....<.....:..<.:~---~~~...__ _ __ -.>...:..=..;;-'-'"''--'-

Bezbednosni islюdi praceni kao velikt> krvarenje, koje se sastojalo od velikog krvarenja kao i klinicki relevantnog krvarenja koje nije veliko (eng!. clinically relevant поп-тајоr - CRNM), i kao svi tipovi krvarenja, pokazali su slicne stope za pacijente lecene sa 2,5 mg apiksabana u poredenju sa 40 mg enoksaparina (videti Tabelu 5). Svi kriterijumi krvarenja ukljucivaI i su krvarenje na mestu hirurskog zahvata.

15 od 25

Tabela 5: Rezultati krvarenja za pivotalno ispitivanje faze ЈП*

1 ADVANCE-3 ADV t·-----~~+-----

ANCE-2 1 Apiksaban Enoksaparin 1 Apik

2,5 mg oralno dva 40 mg supkutano 2,5 m -saban

g oralno dva

1

puta dnevno jednom dnevno puta 35 ± 3 d 35 ± 3 d 2 d

~vi l_ec_e_n_i ___ .._n = 2673 1 n = 2659 1 n =

dnevno 12 ±

1501 Period lece!Jia ___ _ _

Veliki 22 (0,8%) ---t-1_8-"-'0,7_% ... ) ____ 9~(~0, 6о/<й Fatalni . _о____ -+-о___ о Veliki + CRNM 1 129 ~.8%) 134 (5,0%) 53 (3 ,5%)

,_Sve - - -+--313 (11,7~%) 334 (l2,'-6°_Yo._) ___ !0_4 {6,9%2 Postoperativni period lecenja Veliki 9 (О,3%~)) ___ __ 1-1_1 .... О,4%)

Fatalni О О

1 4 {9-"-,3_o/i~o ) __ _ о

1

Veliki + CRNM 1 96 (3,6%) 115 4,3% Sve 261 (9,8%) 293 (11,0%)

41 2,7% 89 (5,9%)

• Svi kriterijumi krvarenja ukljutili su krvarenje na hirur~kom mestu 1 Ukljutuje dogadaje koji se javljaju nakon prve doze enoksaparina (pre operacije) 2 Ukljucuje dogadaje koji se javljaju nakon prve doze apiksabana (posle operacUe)

Enoksaparin 40 mg supkutano jednom dnevno 12±2d

1 n = 1508

t4Љ9%)

о

72 {4,8%} 126 ~!h4%)

1 9 (0,6%) о

56 3,7% 103 (6,8%)

Ukupna incidencija nezeljenih reakcija krvarenja, anemije i izmeпjeпih vrednosti transaminaza (прr.

koncentracije ALT) Ьilaje Ьrојсапо niza kod pacijeпata ла apiksabanu и poredeпju sa enokspariпom и fazi ЈТ i fazi Ш ispitivaпja kod elektivne hirur§ke zamene kuka i kolena.

U ispitivanju hirurske zameпe koleпa tokom predvidenog perioda terapije, u apiksaban grupi dijagпostikovana su 4 slucaja РЕ dok u u enoksaparin grupi nije zabelezen nijedan slucaj. Ne postoji objasnjenje za povecan broj slucajeva РЕ.

f.revenci/a mozdanoJ,. udara i sistemske emboliie kod /.!tJ.Cifgnata sa nevalvularnom atrijalnom fib1·ilacfjom (NVAF)

Ukupпo 23799 pacijenata је randomizovaпo u klinickom programu (ARISTOTLE: apiksaban и odnosu па va1·fariп, А VERROES: apiksabaп u odnosu па aspirin (ASA)) u.kljucujuCi 11927 pacijenata па apiksabanu. Programje dizajniran da pokэ.Ze efikasnost i bezbednost apiksaЬana и preveпciji moZdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa пevalvularnom atrijalпom fibrilacijom (NV AF) i sa jednim ili vi§e dodatnih faktora rizika, kao §to su: • prele2ani mozdani udar ili tranzitomi ishemijski параd (ТIА), • starosno doba ~ 75 godina, • hiperteпzija,

• dijabetes melitus, • simptomatska srcana insuficijeпcija (NУНА klasa ~ П).

ARISTOТLE ISP IТJVANJE

U ARISTOTLE ispitivaпju, ukupno 18201 pacijenata је raпdomizovai10 da prima duplo-slepu terapiju sa 5 mg apriksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dпevno kod odabranih pacijenata [4,7%], videti odeljak 4.2) Ш varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). PacUenti su Ьili izlo1eni ispitivaпom leku u proseku 20 meseci.

Prosecno starosпo doba bilo је 69, 1 godina, prosecni CНADS2 skor Ьiо је 2, l, а 18,9% pacij enata је prethodno imalo moZdani udar ili ТЈА .

U ovom ispitivanju apiksabanje postigao statisticki znacajnu superiomost kod primamog parametra pracenja ishoda prevencije moManog udara (hemoragicnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (videti TaЬelu 6) u poredenju sa varfarinom.

16 od 25

Tabela 6: Ishodi efikasnostj~к""Л'pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju , . ~ ... 1

г ---~-о.,. · ------A-pi-k-sa_b_a_n-~1-V-a-rf_a_п_·n ---Т-ЊЦаrd Ratio

N=9120 N=9081 ј (95~/о CI)

.-- - -,---------- - - - --t- n {%/god) . f!J%/god) - ----- - --

p-vrednost

Mozdani udar il1 sistemska embo!ija ---.--2_1_2_,_1 ..._2_7'--т--26_5_,.._1_,_,6_0_,__ _ _, 0,79 (0,66, 0,95~)--rt_0,~0_1 _14 __ _ Motdani udar - - -

Ishemijski ili nespecifiran 40 0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35.! 0,75_...)_-t---_ _ Hemoragi~ni

Sistemska emboiija

- - -+ 1_6_2_..О_,_, 9_7.,,._) _ +-17_5--'--'1,_05_,_ 0,92 О, 7_4"'"-, 1_,_, 1_3_,_) ___ _ __ _,

1 - --- 15(0,09...___._1_7 ..... О.._,1_0""-) _ _. 0,87(0,44, 1,7~-~-

Kod pacijenata randomizovanih da p1·imaju varfarin, medijana vrednosti procenata vremena и okviru terapijskog opsega (engl. time iп therapeutic range - ТТR) (INR 2-3) Ьilaje 66%.

Apiksaban је pokazao smanjenje pojave moZdanih udara i sistemske embolije u poredenju sa varfarinom preko razlicitih nivoa centralnog ТТR; u okviru najviseg kvartiia ТТR prema centru, hazard ratio za apiksaban и odnosu na varfai·in Ьiо је О, 73 (95% СТ, 0,38; 1,40).

Кljucпi sekundarni parametri pracenja ishoda (veliko krvarenje i smt1 usled svih uzroka) su testirani и pre­definisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greske tipa 1 и k!inickom ispitivanju. Takode је postignuta statisticki znacajna superiornost и k!jucnim sekundarnim parametrima pracanja ishoda kako kod velikog krvarenja tako i kod smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 7). Uocena korist apiksabana u pog!edu smrti usled svih uzroka и odnosu na varfarin smanjenaje kada se poboljsa pracenje INR.

Tabela 7: Sekundarni parametri pracenja ishoda kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju

l _l. Apiksaban Varfarin N :::: 9088 N = 9052 n (%/godisn~) _ _ ,_n_l%/godisnje)

Hazard Ratio ~dnost l (95% CI) 1

lshodi krvarenja

Yeliko* ~327 (2,13) Fatalno 10 (0,06)

_ __,,_4_62 (3,0_9)___ О,69 (О,60; _о,_80_)_-+-Ј < о,ооо 1

__Ј 37 (О_,2_4) __ ---t--~-~--.. 1 122 (0,80) ~~- ----------~1---

877 (6,01) 0,68 (0,61 ; 0,75) < 0,0001

-- -~ --lntrakranijalno 52 (О,33)

Veliko + CRNM 613 (4,07) - -+-- ---~

0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 ----i

Sve --~2356 (Ј 8,]) ~ 3060 (25,8_,_) --

Ostali parametri pracenja ishoda . ---~rt usled svih uzroka 603 (3,52) 1 ~kt miokarda -=ii_o (О_,5_3_1 _

669 (3,94) \ о,89 (О,80; l"""',o_o-'--) -+--'o,_o46_5 __ -i 102 (О, 61) __ 0,88 (0,66; 1,17.._) __ _

*Veliko krvarenje definisano ро kriterijшnima Medunarodnog udruzenja za trombozu i hemostazu (ISТН) .

Sveukupna stopa prekida terapije zbog nezeljenih reakcija Ьila је 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE ispitivanju.

Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, ukljucujuci CHADS2 skor, starosno doba, telesпu masu, pol, stanje bubrezne funkcije, prethodni moZdani udar ili ТIА i dijabetes su и skladu sa primamim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u klinickom ispitivanju.

Ucestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja ро ISTH (ukljucujuci krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krva.l'enje) iznosila је 0,76%/godini za apiksaban i 0,86%/godinj za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, ukljucujuci CHADS2 skor, starosno doba, telesnu masu, ро!, stanje bubrezne funkcije, prethod11i mozdani udar iii ПА i dijabetes su и skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanjka u klinickom ispitivanju.

А VERRO.ДS JSP IТJVANJE

U А VERROES ispitivanju, 5598 pacijenata procenjeno neodgovarajucim za УКА od strane istraziva~a Ьiio

17 od 25

ј је randomizovano da prima t~rapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], videti odeljak 4.2) ili saASA. ASA је davanajednom dnevno и dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2, 1 %) ili 324 mg (6,6%) prema proceni istrazivaca. Pacijenti su Ьili izlozeni ispitivanom leku и proseku 14 meseci. Prosecno starosno doba Ьilo је 69,9 godina, prosecni CНADS2 skor Ьiо је 2,0, а 13,6% pacijenata је prethodno imalo mozdani udar ili ТIА.

UoЬieajeni razlozi nepodobnosti za УКА terapiju u А VERROES ispitivanju obuhvatali su nemogucnost/odsustvo verovatnoce da se postigne INR pri potrebnim intervalima (42,6%), odbljanje pacijenta da primi УКА terapiju (37,4%), CНADS2 skor = 1 i lekar nije preporucio УКА (21,3%), pacijent nije pouzdan da се se pridrzavati uputstava VKA lecenja (15,0%) i te~koca/ocekivana te~koca pri kontaktiranju pacijenta и s1ucajL1 hitne promene doze (11,7%).

Na osnovu prepшuke пezavisnog Komiteta za kontro\u podataka, А VERROES ispitivanje је rano prekinL1to zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu moZdanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim Ьezbednosnim profilom.

Ukupna stopa prekida terapije zbog nezeljenih reakcija Ьila је 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASA и А YERROES ispitivanju.

U ovom ispitivanju apiksaban је postigao statisticki znacajnu superiornost kod primarnog parametra pracenja ishoda prevencije moZdanog udara (hemoragicnog, ishemijskog Ш nespecificiranog) Ш sistemske embolije (videti Tabelu 8) и poredenju sa ASA.

Tabela 8: Юjucni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u А VERROES ispitivanju

Apiksaban ASA Hazard Ratio p-N = 2807 N = 2791 (95% CI) vredn ost n (%/godisnl el n 1 %/god.§!!le

<о 0001 Mozdani udar 1Ji sistemska emЬolija"' 51 (l,62) 113 Q,63) 0,45 (0)2• 0,62 ._ћ::tozdani udar

~~~-1--

IshemUski ili nespecifiran 43 Q,31)_ 97 (_3 ,Н 0,44 @,ll_; о 6]) Hernoragicni 6 0,19 9 0,28) о,_67 (О,24; 1,88

Sistemska emЬolija 2 (0,06) 13 о 41 0,15 (0,03; 0,68) Mozdani udar, sistemska emЬolija, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) IM Ш vasku!arna smrt*

Infarkt miokarda 24 0,76 28 (Q,89 0,86 (0,50; 1,48 Vaskularna smrt 84(2,6~ 96 3,03 о 87 (0,65; 1,17

Smrt usled svih uzroka1 111 3,51 140 (4,42) 0,79 0,62; 1,02

* Procenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne gre~ke tipa 1 u klinickom ispitivanju. t Sekundarni parametar pracenja ishoda.

0,003

Ne postoji statisticki znacajna razlika и ucestalosti velikog krvarenja izmedu apiksabana i ASA (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Dogallaji (krvarenja) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u AVERROES ispitivanju

Apiksaban ASA 1 Hazard Ratio N = 2798 N = 2780 (95%CI) n {%/godJ - ,_..!!..(~od)

Veliko* 1

45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45)

Fatalno, n 5 (0,16) 5(О,16)

Intrakranijalno, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Veliko + CRNMt 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78)

Sve 325 ( 10,85) 250 (8,32) ЏО (ЏО, 1,53)

• Veliko krvarenje definisano ро kriterijumima Medunarodnog udrutenja za trombozu i hemostazu (lSTH). t Кlinicki znacajna ali nisu veJika

18 od 25

р-

vrednost 1

0,0716

0,0144

0,001 7

-

1

Pacijenti koji se podvn;avaju]cш·dioverziji

Otvoreno, multicentricno ispitivanje El\1ANATE ukljucilo је 1500 pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, а nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su Ьili leceni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1: 1 и grupu kojaje primala apiksaban ili grupu kojaje primala heparin Vili VKA za prevenciju kardiovaskulamih dogadaja. Elektricna i/ili farmakolo~ka kardioverzija је

sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg kod odredenih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ili najmanje dva sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg kod odredenih pacijenata (videti odeJjak 4.2)) ukoliko је kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja је primala apiksaban 342 pacijenta primiJo је udarnu dozu (331 pacijent је primio dozu od 1 О mg i 11 pacijenata је primilo dozu od 5 mg).

Nije Ьilo пюZdanih udara (0%) и grupi koja је primala apiksaban (n= 753), а Ьilo је 6 (0,80%) mo:Zdanih udara u grupi koja је primala heparin ilili VКА [n= 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt usled svih uzroka se desila kod dva pacijenta (0,27%) и grupi koja је primala apiksaban i jednog pacijenta (О, 13%) и grupi koja је primala heparin iJiJi VКА. Nisu prijavljeni sistemski embolijski dogadaji.

Dogadaji ve!ikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacijenata и grupi koja је primala apiksaban, u poredenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja је primala heparin i/ili VКА.

Ovo eksp1orativno ispitivanje је pokazalo uporedivu efikasnost i bezbednost izmedu grupe koja је primala apiksaban i grupe koja је primala heparin i/ili VКА pri kardioverzUi.

Terapija DVТ tera1Jija РЕ i E_revencija ronovnoxJavliania \rekurenciie) DVТ i РЕ 1 VТEti

Кlinicki p1·ogram (AMPLIFY: apiksaban и odnosu na enoksaparin/varfarin, AМPLIFY-EX 1: apiksaban и odnosu na placebo) је dizajniran da pok~e efikasnost i bezbednost apiksabana и terap1ji DVT i/ili РЕ (AMPLIFY), odnosno u produienoj terapiji za prevenciju DVT i/i li РЕ nakon 6 do 12 meseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili РЕ (AMPLIFY-EXT). ОЬа ispitivanja su randomizovana, duplo-slepa, multinacionalna ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DVT ili simptomatskom РЕ. Svi kljucni ishodi bezbednosti i efikasnosti su utvrdeni od strane nezavisnog odbora ро slepoj metodi.

АМР LJFY JSP ЈТ.ЈЈ(АNЈЕ

U AМPLIFY ispitivanju ukupno је 5395 pacijenata randomizovano da prima apiksaban 1 О mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, а zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 meseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno supkutano tokom najmanje 5 dana (do lNR ~ 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 meseci.

Srednje tivotno doba Ьi\о је 56,9 godina, а kod 89,8% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE dogadaji.

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosecni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 - 3,0) Ьiо је 60,9, а apiksaban је pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih ishoda usled VTE preko razlicitih nivoa centra!nog TTR; и okviru najvi~eg kvartila ТТR prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin Ьiо је 0,79 (95% СЈ, 0,39; ! ,61).

U ovom ispitivanju apiksaban nije bio шferioran u odnosu na enoksaparin/varfarin и komblnovan(1m primamom parametru pra6enja ishoda utvrdene rekureпtne simptomatske VTE (nefatalna DVT ili nefata!na РЕ) ili smrti usled УТЕ (videti Tabelu 10).

19 od 25

Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY ispitivanja -....,

Apiksaban Enoksaparin/varfarin 1 Relativni rizik N=2609 N=2635 (95% CI)

1 n(%) n (%)

1 0,84 (0,60; 1,18)* VTE ili smrt usled VTE . 59 (2,3) 71 (2,7)

~т 1 20 (0,7) 33 (1,2) 1 ~

Е 23 (0,9) 27 {1,0)

rt usled УТЕ 12 (0,4) 15 (0,6)

VТЕ ili smrt usled svih uzroka 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)

УТЕ ili smrt usled kardiovaskularnjh uzroka 61 (2,3) 1 77 (2,9) 0 ,80 (0,57; 1,11)

УТЕ; smrt usled VTE; veliko krvarenje 73 (2,8) 118(4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrednost < 0,0001)

Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE Ьilaje slicna kod pacijenata koji su leeeni od РЕ [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% СЈ (0,5; 1,3)]. Eflkasnost izmedu podgrupa, ukljucujuci starosno doba, ро!, indeks telesne mase (BMI), stanje bubrezne funkcije, oblm indeksa РЕ, polo:laj tromba u DVT i prethodnu parenteralnu primenu heparina, Ьilaje generalno slicna.

Primami bezbednosni parameter pracenja ishoda Ыlо је veliko krvarenje. U ovoj studiji apiksaban је postigao statisticku superiomost и odnosu na enoksaparin/varfarin u primamom bezbednosnom ishodu [relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (О, 17; 0,55), p-vrednost <0,0001] (videti Tabelu 11 ).

Tabela 11: Rezultati krvarenja iz AMPLIFY ispitivanja

Apiksaban Enoksaparin/varfarin Relativni rizik N=2676 N=2689 (95% СЈ) n (%) n (%)

Yeliko 15 {0,6) 49 {1,8) 0,3 1 (О, 17; 0,55)

Veliko + CRNM 115(4,3) ј 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)

Malo 1 313(11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)

Sve 676(25,1) L 0,59 {О,53; 0,66~ 402 (15,0)

Pojava utvrdenog velikog krvarenja i klinicki relevantnog krvarenja koje nije veliko na Ыlо kom anatomskom mestu Ьila је generalno ni:la и apiksaban grupi и odnosu na enoksaparin/varfarin groupu. Utvrdena velika gastrointestinaJna krvarenja ро ISTH javila su se kod 6 (0,2%) pacijenta lecenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata Iecenih enoksaparinoш/varfarinom.

AMPLIFY-EXТ ISPIТIVANJE

U AМPLIFY-EXT ispitivanju ukupno је 2482 pacijenta randomizovano da prima apiksaban 2,5 mg dva puta dлevno oralno, apiksaban 5 шg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 meseci nakon zavr~etka antikoagulantne terapije и trajanjl! od 6 do 12 meseci. Od toga је 836 pacijenata (33,7%) ucestvovalo и AMPLIFY ispitivanju pre ukljucivanja и AМPLIFY-EXT ispitivanje.

Srednje zivotno doba Ьilo је 56,7 godina, а kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE dogadaji.

U ovoj studiji apiksaban је u оЬе doze postigao statisticku superiomost и odnosu na р!асеЬо u primarnom parametru pracenja ishoda simptomatske rekurentпe VTE (nefatalna DVT ili nefatalna РЕ) ili smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 12).

20 od 25

....

Tabela 12: Rezultati efikasnosti iz AМPLIFY-EXT ispitivanja

F n (%)

Rekurentna УТЕ ili smrt 19 (2,3) us\ed svih uzroka

Apiksaban 1 Placebo

5,0 mg (N=813) (N=829)

! Relativпi rizik (95% CI) __ _

apiksaban 2,5 mg apiksaban 5,0 mg 1 u odnos11 па u odnosu па

placebo placebo ""--- --+-.;;.... -'-'-- -------:

14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 (О,15; 0,40)~ (О,11; 0,33)~ ----оут· 6 (О,7) 1 (О,9) 53 (6,4)

t---- -----,- ------------·+-~------+ РЕ. 7 (0,8) 4 (0,5) 13 ( 1,6) ј

---+-- ---+- ---~------~ir---------1

Smrt usled svih 6 (0,7) 3 (0,4~!1 (Џ) 1 uzroka

NefatalnaDvтt 6(0,7) ~ 53 (6,4)

4 (0,5) 115 (1,8) [ Nefatalna PEt

~rt us!ed УТЕ

~ p-vrednost <0,0001

8 (1,0)

:'! (0,2) -t<0,4) 17 (0,S)

0,20 (О, 11; 0,34)

0,19 (0,11; 0,33)

о, 11 0,15 (0,05; 0,26) (0,07; 0,32)

----<

0,51 0,27 (0,22; 1,21) (0,09; 0,80)

---t-- ---......

10,28 (0,06; 1,37)

0,45 (0,12; 1,71)

• Kod pacijenata kod kojih је uoteno vi~e od jednog dogadaja koj1 ulaze u sastav slozenog ishoda, zabelezen је sarnci prvi dogadaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i L)VT i РЕ, zabele1.enaje samo DVT)

t Kod pojedina~nog pacijenta se moglo ispoljiti vi~e od jednog dogadaja i to је prikazano u оЬе klasifikacije

Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) УТЕ odrZavala se и okviru podgrupa, ukljutujuCi starosno doba, pol, BMl i stanje bubretne funkcije.

Primarni bezbednosni ishod Ьilo је veliko krvarenje tokom terapije. U ovom ispitivanju incidencija velikih krvarenja pri primeni оЬе doze apiksabana nije se statisticki razlikovala od placeba. Nije Ьilo statisticki znacajne razlike u incidenciji velikih + CRNM, malih i svih krvai·enja izmedu grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe па placebu (videti Tabe!u 13).

Tabela 13: Rezultati krvarenja iz AMPLIFY-EXT ispitivanja

~ Apiksaban

25mg '

(N=840)

Veliko 2 (0,2)

Yeliko + 27 (3,2) CRNM

Ма!о 75 (8,9)

Sve 94 (l l ,2)

1 Apiksaba_n _ __,__P_la_c_eb_o __ +-R_e_Ia_ti_v_ni_rizik (95% CI)

(

5,0 mg

N=811)

П (О Vo)

(N=826)

1

apiksaban 2,5 mg apiksaban 5,0 mg u odnosu па u odnosu па

placebo placebo

~--...------+--------t-~ 1 (О ,1) 4 (0,5) 0,49 0,25

(0,09; 2,64) (О,03 ; 2,24)

22 (2,7) 1,20 1,62 ~ (О,69; 2, 1 О) (0,96; 2,73)

35 ( 4,3)

98 ( 12, 1) 58 (7,0) l,26 1,70 (0,9 1; 1,75) (1 ,25; 2,3 1)

121 {14,9) 74 (9,0) 1,24 l ,65 (0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

21 od 25

"

Utvrdena velika gastrointestinalna krvarenja ро ISTH javila su se kod 1 (0,1%) pacijenta lecenog apiksabanom и dozi od 5 mg dva puta dnevno, ni kod jednog pacijenta koji је primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i kod l (О, 1 % ) pacijenta na placebu.

Pediiatrijska populacijti

Гvropska agencija za lekove odlozila је obavezu podnosenja rezultata ispitivanja leka Eliquis и jednoj ili vise podgrupa pedUatrijske populacije sa venskom i arterijskom embolijom i trombozom (videti odeljak 4.2 za informacije о upotreЬi и pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Faгmakokineticki podaci

Resorpcija

Apsolutna bioraspolozivost apiksabana је priЫizno 50% za doze do ЈО mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postize 3 do 4 sata posle unosa taЬJete. Uzimanje leka sa hranom ne utiee na vrednosti PIK iii C,nax apiksabana u dozi od 1 О mg. Apiksaban se moze uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Apiksaban pokazuje lineamu farmakokinetiku sto znaci da se povecanjem doze proporcionalno povecava izlozenost leku pri oralnim dozama do 1 О mg. Kod doza ~ 25 mg, resorpcija је ogranjcena vremenom rastvaranja taЫete sto smanjuje Ьioraspolozivost. Parametri izlo:lenosti apiksabanu pokazuju slabu do umerenu varijabllnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnoscu od -20% СУ, odnosno interindividualnom va1·ijabllnoscu od -30% СУ.

Nakon oralne primene 10 mg apiksabana и oЬliku 2 izdroЬljene taЫete od 5 mg suspendovane и 30 mL vode, izlozenost leku је Ьila uporediva izlozenosti nakon oralne primene 2 cele taЬJete od 5 mg. Nakon шalne primene 1 О mg apiksabana и oЫiku 2 izdroЬJjene taЫete od 5 mg u 30 g pirea od jabuka, C,n•x i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poredenju sa primenom dve cele taЫete od 5 mg. Smanjenje izlo2enosti leku ne smatra se klinicki znacajnim.

Nakon primene izdroЬljene taЫete apiksabana od 5 mg suspendovane и 60 mL 5% dekstroze и vodi i primenjene putem nazogastricne cevi, izlozenost leku bllaje slicna izlozenosti uocenom u drugim klinickim ispitivanjima koja su ukljucivala zdrave ispitanike koji su primali jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidivi fannakokineticki profil apiksabana koji је proporcionalan dozi, rezultati Ьioraspolozivosti sprovedenih ispitivanja primenljivi su па manje doze apiksabana.

DistriЬucija

Yezivanje za proteine plazme kod Ijudi је pI"iЬlizno 87%. Yolumen distгiЬucije (Yss) је priЬJizno 21 litar.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primenjenih doza apiksabana na ljudima, priЫizno 25% podleze metabolickoj razgradnji, а vecina preko fecesa. Izlucivanje apiksabana putem bubrega iznosi priЫiZno 27% ukupпog klirensa. Dodatno izlucivanje putem bllijarnog sistema вtvrdeno је и klinickim, а direktno izlucivanje putem intestinalnog sistema utvrdeno је u pretklinickim studijama.

Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 L/h i poluvreme e!iminacije od priЫizno 12 sati.

0-demetilacija i hidt·oksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mesta Ьiotransformacije. ApiksaЬan se uglavnom metabolise preko СУРЗА4/5 sa manjim udelom iz СУР1А2, 2С8, 2С9, 2Cl9 i 2Ј2. Nepromenjen apiksaban је najvafuija komponenta и hLtmanoJ plazmi bez prisнstva aktivnih ci1·kuliSucih metabolita. Apiksaban је supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke ( eng. Breast cancer 1·esistance protein BCRP).

Шtесеџје funkcije bubrega

Ostecenje bubrezne Љnkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procenom izmerenih vrednosti klirensa kreatinina utvrdeno је povecanje izlozenosti apiksabanu koje је и korelaciji sa smanjenjem

22 od 25

• ~

·~~~, '~ ~ .,.

bubrefue funkcije. Kod osoba sa ~Љ!fJq\\{./.r~ns kreatinina 51-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i teskim (klirensЏ~~нтina 15-29 mL/min) ostecenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) Ьile su povecane 16, 29 odnosno 44 %, u poredenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Ostecenje funkcije bubrega nema ocigledan uticaj na odnos izmedu koncentracije apiksabana и plazmi i anti-faktor Ха aktivnosti.

Kod ispitanika u tenninalnoj fazi bubrezne bolesti, РIК vrednost apiksabana se povecala za 36% и slucajevima primene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize u poredenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja је zapoceta dva sata nakon primene jedne doze apiksabana od 5 mg smanji!aje PIK vrednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u tenninalnoj fazi bubrezne bolesti, sto odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 mL/min. Na osnovu toga, nije verovatno da се hemodijaliza Ьiti efikasna u slucaju predoziranja apiksabanom.

OStecenje funkci ј~ ј etre

U ispitivanju koje је poredi1o 8 ispitanika sa Ьlagim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugћ А, skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8 ispitanika sa umerenim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh В, skor 7 (n = 6) i skor 8 (n = 2)) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrdeno је da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinacne doze od 5 mg apiksabana nije izmenjena kod ispitanika sa ostecenjem funkcije jet1·e. Promene anti-faktor Ха aktivnosti i INR su Ьile uporedive izmedu ispitanika sa Ыagim do umerenim ostecer\jem funkcUe jetre i zdravih ispitanika.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su vece koncentracije apiksaЬana u plazmi, sa prosecnom vrednoscu РIК priЫizno 32% vecom i bez raz1ike u Сшах. u odnosu na mlade pacijente.

Pol

Izlozenost apiksabanu Ьila је priЫizno 18% veca kod zena nego kod mu~karaca.

Etnicko 1юreklo i rasa

Rezultati ispitivanja faze I pokaza1i su da ne postoji primetna razlika u farmakokinetici apiksabana izmedu ispitanika bele, azijske i africko-americke rase. Nalazi populacione farmakokineticke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su ЬiJi uglavnom u skladu sa rezultatima ispitivar\ja faze 1

Telesna masa

U poredenju sa izlozeno~ctt apiksabanu kod ispitanika sa telesnom шasom od 65 do 85 kg, telesna masa> 120 kg је povezana sa priЫil.no 30% manjom izlozenoscu, а telesna masa < 50 kg sa priЫizno 30% vecom izlozenoscu.

F armakokineticki/farmakodi namski odnos

Ispitivan је farmakokineticki/farmakodinamski (РК/РО) odnos izmedu koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih parametara pracenja ishoda (anti-faktor Ха aktivnost, INR, РТ, аРТТ) posle primene sirokog opsega doza (0,5 - 50 mg). Odnos izmedu koncentracije apiksabana u plazmi i anti­faktor Ха aktivnosti se najbolje opisuje 1ineamim modelom. РКЈРD odnos posmatran kod pacijenata Ьiо је u skladu sa odnosom utvrdenim kod zdravih ispitanika.

5.3. Pretklinicki podaci о bezbednosti leka

Pretklinicki podaci doЬijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksicnosti ponovljenih doza, genotoksicnosti, kai·cinogenog potencijala, reproduktivne toksicnosti, embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksicnosti, ne ukazuju па posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Najvazniji primeceni efekti u ispitivanjima toksicnosti ponovljenih doza Ыli su u vezi sa farmakodinamskim dejstvom apiksabana na parametre zgru~avanja krvi. U studijama toksicnosti pokazano је da apiksaban izaziva malo povecanje sklonosti ka krvarenjн ili ga uop~te ne izaziva. Medutim, raz1og tome moze Ыti slaba

23 od 25

osetljivosti neklinickil1 vrsta u .goredenju sa ljudima, ра ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude tтеЬа protumaciti sa oprezom.

6. F ARМACEUTSКI PODACI

6.1. Lista pomocnih supstanci

Јеz~го taЫete:

laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna (Е460); kroskanneloza-natrij um; natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat (Е470Ь).

Film ЮпаdГ\·® П Yellow): laktoza, monohidrat; hiprome]oza (Е464); titan-dioksid (Е 171 ); triacetin (Е 1518); gvoMe (Ifr)-oksid, zuti (Е 1 72).

6.2. lnkompatibllnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Тп (3) godine.

6.4. Posebne mere upozoreпja pri cuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove cuvanja.

6.5. Priroda i sadriaj kontaktne ambalafe

Unutrasnje pakovanje: Alu-PVC/PVdC Ыister koji sadrZi 10 film taЫeta.

Spoljasnje pakovanje: SloZ.iva kartonska k:utija u kojoj se nalazi 1 ili б Ыistera sa ро 10 film taЬleta (u1.rџpno 1 О iJi 60 film taЫeta) i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju mateгijala koji treba odbaciti nakon pгimene leka (i druga uputstva za 1·ukovanje lekom)

Svu neiskoriscenu kolicinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vazecim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PFJZER SRВ D.0.0., Tresnjinog cveta 1N I, Beograd - Novi Beograd

8. BROJEVI DOZVOLA ZA ST А VLJANJE LЕК.А U PROMET

Eliquis;.film taЫete; 2,5 mg; Ьlister, 1х10.fUm taЫeta: 515-01-01746-18-001

Eliquis; film taЫete; 2, 5 тg; Ьlister, 6 х 10 film taЫeta: 515-01 -01749-18-001

24 od 25

9. DA ТUМ PRVE DOZVOLE 1 DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STA VLJANJE LЕКА U РRОМЕТ

Datum prve dozvole: 23.08.2013

Datum obnove dozvole: 11.02.2019.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar 2019.

25 od 25