Racionalna primena antibiotika: algoritmi u respiratornim infekcijama

Prof. dr Milica Prostran

Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju

Medicinski fakultet u BeograduSrbija

• 80% svih antibiotika u humanoj medicini primenjuje se u

vanbolničkim uslovima

• 20% primenjuje se u bolničkim uslovima

• Antibiotici čine 6-21% lekova naAntibiotici čine 6-21% lekova na tržištutržištu • Prema nekim podacima 3-25% odPrema nekim podacima 3-25% od ukupno propisanih lekova suukupno propisanih lekova su antibioticiantibiotici

NEKA NAŠA ISKUSTVANEKA NAŠA ISKUSTVA

• U periodu od 1991.U periodu od 1991. - 1994. godine antibiotici- 1994. godine antibiotici su činili 33su činili 33 -- 36% svih propisanih lekova36% svih propisanih lekova

• Učestvovali su sa 33% u ukupnimUčestvovali su sa 33% u ukupnim troškovima za lekove troškovima za lekove vs.vs. 11% u Švedskoj 11% u Švedskoj

MMultiultiddrug rug RResistantesistant - - MDRMDR

Enterokoke Enterokoke rezistentne na rezistentne na vankomicinvankomicin

• U periodu od 1986-1989. godineU periodu od 1986-1989. godine enterokoke su postale drugi po redu enterokoke su postale drugi po redu izazivačiizazivači intrahospitalnih infekcija u SADintrahospitalnih infekcija u SAD

• Visoki stepen rezistencije opisan je premaVisoki stepen rezistencije opisan je prema aminoglikozidima, penicilinima,aminoglikozidima, penicilinima, glikopeptidima - vankomicinu i teikoplaninuglikopeptidima - vankomicinu i teikoplaninu

• Neki sojevi Neki sojevi Enterococcus faeciumEnterococcus faecium-a su -a su rezistentni prema svim antibioticimarezistentni prema svim antibioticima

REZISTENCIJA BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE

Stafilokoke Stafilokoke rezistentne na rezistentne na meticilinmeticilin

Rezistencija na beta laktamske antibiotike Rezistencija na beta laktamske antibiotike uslovljenauslovljena je je::• Stvaranjem beta laktamaza Stvaranjem beta laktamaza • Modifikacijom proteina za vezivanje penicilina Modifikacijom proteina za vezivanje penicilina

(PBP)(PBP)• Rezistencija prema meticilinu izazvana je Rezistencija prema meticilinu izazvana je

ekspresijom promenjenih proteina za ekspresijom promenjenih proteina za vezivanje leka (PBP 2avezivanje leka (PBP 2a ili PBP 2) ili PBP 2)

• Svi meticilin-rezistentniSvi meticilin-rezistentni sojevi sojevi StaphylococcusStaphylococcus

aureusaaureusa-a,-a, kao i meticilin-rezistentni kao i meticilin-rezistentni koagulaza negativni sojevi stafilokoka koagulaza negativni sojevi stafilokoka sadrže dodatni PBP 2asadrže dodatni PBP 2a

REZISTENCIJA BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE

NERACIONALNA PRIMENANERACIONALNA PRIMENA• U humanoj medicini se oko 20-50% antibiotika U humanoj medicini se oko 20-50% antibiotika

neracionalno koristineracionalno koristi

• Podaci ukazuju da više od 1/2 bolesnika sa nazebom, Podaci ukazuju da više od 1/2 bolesnika sa nazebom, oboljenjima gornjih partija respiratornog trakta i oboljenjima gornjih partija respiratornog trakta i bronhitisom prima antibiotike: ti propisani antibiotici bronhitisom prima antibiotike: ti propisani antibiotici činili su 21% svih antibiotika propisanih odraslim činili su 21% svih antibiotika propisanih odraslim osobama 1992. godine u SADosobama 1992. godine u SAD

• Više od 50 miliona recepata propisuje se tokom jedne Više od 50 miliona recepata propisuje se tokom jedne godine za lečenje nazeba i drugih virusnih infekcija u godine za lečenje nazeba i drugih virusnih infekcija u SADSAD

NERACIONALNA PRIMENANERACIONALNA PRIMENA- 10 godina kasnije -- 10 godina kasnije -

• Oko 63% odraslih osoba sa akutnim Oko 63% odraslih osoba sa akutnim oboljenjima respiratornih organa primaoboljenjima respiratornih organa prima antibiotike u SADantibiotike u SAD

• U 55% slučajeva lečenje je neefikasnoU 55% slučajeva lečenje je neefikasno

Steinman et al., JAMA 2003Steinman et al., JAMA 2003

NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA - greške -- greške -• Motivacija lekara - praktičara da primeni najbolji način Motivacija lekara - praktičara da primeni najbolji način

lečenja:lečenja:• Želja za primenom najboljeg leka bez obzira na cenuŽelja za primenom najboljeg leka bez obzira na cenu• Strah od terapijskog neuspehaStrah od terapijskog neuspeha• Želja za sprečavanjem sekundarnih infekcijaŽelja za sprečavanjem sekundarnih infekcija

• Znanje lekara - praktičara o principima farmakoterapije:Znanje lekara - praktičara o principima farmakoterapije:• Nepoznavanje doza, režima doziranja, kao i trajanja terapije:Nepoznavanje doza, režima doziranja, kao i trajanja terapije: ako je mala doza efikasna, veća doza i dugotrajnija terapija neako je mala doza efikasna, veća doza i dugotrajnija terapija ne moraju da budu boljemoraju da budu bolje

NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA - greške -- greške -

• Korišćenje kombinovane antimikrobne Korišćenje kombinovane antimikrobne terapije, kao i antibiotika širokog spektraterapije, kao i antibiotika širokog spektra

• Neodgovarajuće korišćenje mikrobiološkihNeodgovarajuće korišćenje mikrobioloških podatakapodataka

NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA - greške -- greške -

• Pritisci od strane bolesnika za lečenje određenimPritisci od strane bolesnika za lečenje određenim antibiotikom:antibiotikom:• Želja bolesnika za brzim izlečenjemŽelja bolesnika za brzim izlečenjem• Zabrinutost roditelja zbog postojanja febrilnih stanja kod deceZabrinutost roditelja zbog postojanja febrilnih stanja kod dece• Najčešće nerealna očekivanjaNajčešće nerealna očekivanja da će određeni lek rešiti problemeda će određeni lek rešiti probleme• Strah bolesnika od nepoznatog, tj. od bolesti i njenih mogućih Strah bolesnika od nepoznatog, tj. od bolesti i njenih mogućih

posledicaposledica• Cena drugih dijagnostičkih proceduraCena drugih dijagnostičkih procedura• Znanje lekara - praktičaraZnanje lekara - praktičara

NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA NERACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA - greške -- greške -

• Moguće posledice stručnih grešaka:Moguće posledice stručnih grešaka:• Lekari često koriste “defanzivne” metode, u koje spada i primena Lekari često koriste “defanzivne” metode, u koje spada i primena

antibiotika umesto “ofanzivnih” pristupaantibiotika umesto “ofanzivnih” pristupa• Korišćenje manje toksičnih, umesto toksičnijih, ali efikasnijih Korišćenje manje toksičnih, umesto toksičnijih, ali efikasnijih

antibiotika (npr. aminoglikozidi)antibiotika (npr. aminoglikozidi)• Korišćenje novih, bezbednijih, ali i skupljih antibiotika (npr. Korišćenje novih, bezbednijih, ali i skupljih antibiotika (npr.

cefalosporini)cefalosporini)• Uticaj farmaceutske industrije (pozitivni i Uticaj farmaceutske industrije (pozitivni i

negativni):negativni): • Uticaj na razne profesionalne grupe i udruženjaUticaj na razne profesionalne grupe i udruženja• Defisani ciljevi uticajaDefisani ciljevi uticaja• Metodi brojni i izuzetno efikasniMetodi brojni i izuzetno efikasni

RACIONALNA FARMAKOTERAPIJARACIONALNA FARMAKOTERAPIJA

• Tri faktora su okvir svake racionalne farmakoterapije, uključujući i antibiotsku:

• Bolest (npr. postavljanje tačne dijagnoze i poznavanje bolesti)• Bolesnik (npr. anamneza, opservacije u kontaktima i sl.) • Lek (npr. farmakodinamija, farmakokinetika, neželjena dejstva, interakcije, trenutni status leka)

Nierenberg i Melmon (2000) pretočili su Nierenberg i Melmon (2000) pretočili su ova tri faktora u šest, nešto izmenjenih i ova tri faktora u šest, nešto izmenjenih i

preciznijih faktora u donošenju preciznijih faktora u donošenju racionalne terapijske odlukeracionalne terapijske odluke

RACIONALNA FARMAKOTERAPIJARACIONALNA FARMAKOTERAPIJA

• Postavljanje tačne dijagnoze• Poznavanje patofiziologije bolesti• Razmatranje svih dostupnih farmakoterapijskih

mogućnosti• Izbor leka i doze• Praćenje odabranog parametra za procenu kliničke

efikasnosti (end - point)• Održavanje tesne veze - savezništva sa bolesnikom,

imajući u vidu ne samo njegov trenutni interes, već i interes svih budućih bolesnika koje bi trebalo lečiti istim lekom (npr. antibiotik)

• Klinički nalaz• Bakteriološki nalaz• Uzročnik infekcije• Izbor antibiotika• Kombinacija antibiotika• Režim doziranja• Način aplikacije• Trajanje terapije• Promena započete terapije• Stanje bolesnika

RACIONALNA PRIMENA ANTIBIOTIKA - osnovni principi -

Strategies for decreasing antibiotic resistance:Strategies for decreasing antibiotic resistance:

• Prudent use of antibioticsPrudent use of antibiotics• Prevention of infectionPrevention of infection• EducationEducation• SurveillanceSurveillance• ResearchResearch

Collignon, 2002

Prudent use of antibioticsGeneral Use narrow-spectrum agents whenever possible Do not use antibiotics for non-infection-related purposes (eg, to improve gastric motility or as anti-inflammatory agents in humans

and for growth promotion in animals)Therapy Treat infections only when this improves patient outcome overall

(balance with adverse events; not all bacterial infections need antibiotics)

Restrict “last-line” antibiotics for serious infections and use only where simpler agents would be ineffective

Prophylaxis Use short courses (single dose is usually sufficient in surgery) Give at the correct time (eg, at the time of surgical incision)

Collignon, 2002

Algoritmi primene antibiotika: Algoritmi primene antibiotika: da li je to budućnost antimikrobnog da li je to budućnost antimikrobnog

lečenja?lečenja?

ALGORITMI

Njihov cilj:

• veća efikasnost lečenja • odlaganje nastanka rezistencije• manji troškovi

EMPIRIJSKO LEČENJE VANBOLNIČKIH PNEUMONIJA I

Tipični uzročnici Atipični Tipični i atipični

Cefprozil*Cefuroksim+Cefaklor+

Doksiciklin*+Eritromicin+Azitromicin+

Doksiciklin*+Azitromicin+Levofloksacin

* Antibiotik prvog izbora zbog cene, profila neželjenih dejstava i potencijala za izazivanje rezistencije

+ Lekovi koji su registrovani u našoj zemlji

Blaga/umereno izražena klinička slika pneumonijeBlaga/umereno izražena klinička slika pneumonije(Oralna primena antibiotika)(Oralna primena antibiotika)

EMPIRIJSKO LEČENJE VANBOLNIČKIH PNEUMONIJA II

Teška klinička slika pneumonije (Početno lečenje i.v. primenom antibiotika)

Tipični uzročnici Atipični Tipični i atipični

Ceftriakson*+Cefepim+Levofloksacin

Levofloksacin*Ciprofloksacin+

Levofloksacin*

EMPIRIJSKO LEČENJE VANBOLNIČKIH PNEUMONIJA III

Teška klinička slika pneumonije Prelaz sa i.v. na oralnu primenu antibiotika

Tipični uzročnici Atipični Tipični i atipični

Cefprozil*Cefuroksim+Cefaklor+

Levofloksacin*Doksiciklin+Azitromicin+

Levofloksacin*Doksiciklin+Azitromicin+

EMPIRIJSKO LEČENJE VANBOLNIČKIH PNEUMONIJA

Vanbolničko lečenje

Lek izbora Alternativni lekovi

S. pneumoniae Amoksicilin+

Amoksicilin/Klavulanska kiselina+

Doksiciklin+

Hinoloni+:

- Levofloksacin (Levaquin®)- Sparfloksacin (Zagam®)- Grepafloksacin (Raxar®)- Trovafloksacin (Trovan®)

Recommended treatment for specific identified pathogens

Pathogen Recommended treatmentIntermediately resistant Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/dLHighly resistant Streptococcus pneumoniae MSSAMRSAAmpicillin-resistant Haemophilus influenzae

Mycoplasma pneumoniaeChlamydia pneumoniaeLegionella spp. Coxiella burnetiiAcinetobacter baumanii

High dose amoxicillin, cephalosporin III, respiratory fluoroquinolones, telithromycin*Respiratory fluoroquinolones, vancomycin, teicoplanin, linezolidCephalosporin II, clindamycin, respiratory fluoroquinolonesVancomycin, teicoplanin ± rifampin, linezolidAminopenicillin plus β-lactamase-inhibitor, respiratory fluoroquinolonesDoxycycline, macrolide, respiratory fluoroquinolones, telithromycin*Doxycycline, macrolide, respiratory fluoroquinolones, telithromycin*Respiratory fluoroquinolones, macrolide ± rifampin, azithromycinMacrolide, respiratory fluoroquinolones Third-generation cephalosporin + aminoglycoside

MSSA – methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; MRSA – methicillin-resistant Staphylococcus aureus;* – experience with ketolides is limited, but they may offer an alternative when oral treatment is adequate.

Oboljenje Terapija Napomene

• Epiglositis izazvan H. influenzae

• Cefotaksim ili • Hloramfenikol

• Intravenski (i.v.)

• Egzacerbacija hroničnog bronhitisa

• Amoksicilin ili• Tetraciklin (ili eritromicin)

• Amoksicilin se može zameniti ampicilinom• Eritromicin se može zameniti drugim makrolidom (npr. azitromicin, klaritromicin)

Antibiotska terapija infekcija respiratornog sistema u Velikoj Britaniji (BNF, 2007, 2009)

Antibiotska terapija infekcija respiratornog sistema u Velikoj Britaniji (BNF, 2007, 2009)

Oboljenje Terapija Napomene

• Nekomplikovana vanbolnička pneumonija

• Amoksicilin ili• Benzilpenicilin kod prethodno zdravih pluća ili• Eritromicin kod alergije na penicilin

• Dodati flukloksacilin ako se sumnja na stafilokok (npr. grip, male boginje) ili• Vankomicin ako se sumnja na MRSA• Vankomicin se može zameniti teikoplaninom• Lečiti 7 dana (14-21 dan ako je infekcija izazvana stafilokokom)• Pneumokoke sa smanjenom osetljivošċu na penicilin nisu još uvek izolovane u Velikoj Britaniji • Dodati eritromicin ako se sumnja na atipične patogene

Antibiotska terapija infekcija respiratornog sistema u Velikoj Britaniji (BNF, 2007, 2009)

Oboljenje Terapija Napomene

• Teška vanbolnička pneumonija nepoznate etiologije

• Cefuroksim (ili cefotaksim)

+

• Eritromicin

• Dodati flukloksacilin ako se sumnja na stafilokok ili• Vankomicin ako se sumnja na MRSA• Vankomicin se može zameniti teikoplaninom• Lečiti 10 dana (14-21 dan ako se sumnja na infekciju izazvanu sledećim mikroorganizmima: S. aureus, legionele, gram negativni crevni bacili)

Oboljenje Terapija Napomene

• Pneumonija za koju se sumnja da je izazvana atipičnim uzročnicima

• Eritromicin • Eritromicin se može zameniti nekim drugim makrolidnim antibiotikom• Kod teške infekcije izazvane legionelama može biti potrebno dodati rifampicin• Tetraciklin je alternativni antibiotik za infekcije izazvane hlamidijama ili mikoplazmama• Lečiti najmanje 14 dana• Infekcije izazvane legionelama lečiti 14-21 dan

Antibiotska terapija infekcija respiratornog sistema u Velikoj Britaniji (BNF, 2007, 2009)

Oboljenje Terapija Napomene

• Intrahospitalna pneumonija

• Cefalosporin širokog spektra (npr. cefotaksim ili ceftazidim) ili• Penicilin koji deluje na pseudomonas ili• Neki drugi beta laktamski antibiotik koji deluje na pseudomonas

• U teškim slučajevima, može se dodati aminoglikozidni antibiotik

Antibiotska terapija infekcija respiratornog sistema u Velikoj Britaniji (BNF, 2007, 2009)

Education Educate about use of antibiotics, when not to

use them, infection prevention strategies

Target both healthcare professionals and the general public

Collignon, 2002

OPTIMAL ANTIBIOTIC OPTIMAL ANTIBIOTIC PRESCRIBING: PRESCRIBING:

WHO SHOULD BE EDUCATED?WHO SHOULD BE EDUCATED?

Haaijer – Ruskamp, 2003Haaijer – Ruskamp, 2003

WHO SHOULD BE EDUCATED?WHO SHOULD BE EDUCATED?

• Postoje kulturološke razlike u odnosu bolesnikaPostoje kulturološke razlike u odnosu bolesnika prema bolesti i terapijiprema bolesti i terapiji

Deschepper et al., 2002Deschepper et al., 2002

• Verovanja i očekivanja bolesnika mogu biti važniji Verovanja i očekivanja bolesnika mogu biti važniji nego što smo ranije mislilinego što smo ranije mislili

Duijn et al., 2002Duijn et al., 2002 Deschepper et al., 2002 Deschepper et al., 2002 Haaijer – Ruskamp, 2003Haaijer – Ruskamp, 2003

ŠTA JOŠ MOŽEMO URADITI ?

• Prilikom biranja antibiotika dobro razmotriti odnos korist/rizik• Ne sme se zanemariti odnos cena/efikasnost• U slučaju da je efikasnost nekog antibiotika velika, cena i njegova neželjena dejstva postaju drugorazredni faktori• Uvek treba imati na umu buduće bolesnike

ŠTA SAVETUJU DRUGI?

“Action steps” for doctors to prevent antimicrobial resistance in the community*

■ Vaccinate — have influenza vaccine yourself; make sure infants receive Hib (Haemophilus influenzae type b) vaccine; give influenza and Streptococcus pneumoniae vaccine to at-risk patients■ Target the pathogen — grow cultures from the patient; target empirical therapy to likely pathogens and definitive therapy to known pathogens■ Use local data — know your antibiogram (local antibiotic sensitivity profiles)■ It’s OK to say “no” to patients with viral infections■ Use narrow-spectrum antibiotics wherever possible■ Treat infection, not contamination or colonisation■ Stop antimicrobial treatment when the infection is unlikely (eg, cultures are negative) or has been treated (often short-course therapy is sufficient)■ Remove the causes of persisting or recurrent infections — remove indwelling catheters; drain abscesses■ Practise antimicrobial control — engage in local antimicrobial control efforts; use antibiotic guidelines■ Break the chain of contagion — stay home when you are sick (and recommend that sick patients stay home from work); keep your hands clean; follow good infection control practices; set an example!*Adapted from the website of the US Centers for Disease Control and Prevention,"Action steps" for preventing antimicrobial resistance in the hospital

Collignon, 2002

B B UU DD UU Ć Ć NN OO SS T T

RESEARCH

New agents and classes of antibiotics New and better vaccines Alternatives to antibiotics for prophylaxis. Better use of current antibiotics (eg, shorter

therapy) Improved medical devices (eg, disinfectant-

impregnated intravenous catheters) Protocols for improved patient care (eg, urinary

catheters in place for shorter periods; remove intravenous catheters when no longer necessary)

Collignon, 2002

Recently approved antibacterials Drug name Brand

name Class Mechanism-of-action Company

Tigecycline Tigacil® TetracyclineBind to 30S ribosomal subunit, block entry of charged tRNAs to the ribosomal A site

Wyeth

Telithromycin Ketek® KetolideBind to 23S ribosomal RNA of the 50S subunit, result in premature release of nascent peptide

Aventis

Daptomycin Cubicin® Lipopeptide Alteration of bacterial membrane potential Cubist

Gemifloxacin Factive® Quinolone Inhibit DNA gyrase and topoisomerase IV Oscient

Linezolid Zyvox® Oxazolidinone Bind to 23S ribosomal RNA of the 50S subunit, inhibit translation Pfizer

Quinupristin/Dalfopristin Synercid® Streptogramin Inhibit peptide chain elongation and

peptidyl transferaseAventis/King Pharmaceuticals

Moxifloxacin Avelox® Quinolone Inhibit DNA gyrase and topoisomerase IV Bayer

Gatifloxacin Tequin® Quinolone Inhibit DNA gyrase and topoisomerase IV Bristol-Myers

Monaghan and Barrett, 2006