Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban
Kriván Gergely
Egyesített Szent István és Szent László Kh
Tévhitek
• A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka
betegségek
• A PID súlyos betegség
• A PID gyermekkorban jelenik meg
• A PID előterében mindig a fertőzések állnak
• A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot
jelent
INFEKCIÓK
jellemzői
normális kóros (ID)
Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év,
iskolakezdés után kevesebb
több mint 12 infekció/év
Súlyosság enyhe súlyos
Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés
Maradandó károsodások nem krónikus
Visszaesés - ugyanazon kórokozó
általában nem igen
Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal
nem igen
10 figyelmeztető jel PID-ben
1 8 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső
szervi tályogok
2 2 vagy több súlyos sinusitis egy
éven belül
7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb
bőrgombásodás 1 éves kor után
3 2 vagy több hónapos antibiotikum
kezelés csekély hatással
8 Csak intravénás antibiotikum
mellett gyógyuló infekciók
4 2 vagy több pneumonia egy éven
belül
9 2 vagy több mélyre terjedő
fertőzés
5 Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli
elmaradás
10 Pozitív családi anamnézis ID-ra
Az immundefektusok felosztása
• FIZIOLÓGIÁS ÉS ÁTMENETI
IMMUNDEFICIENCIÁK
(koraszülött/újszülött, csecsemő, kisded)
• Primer ID
• Szekunder ID
Családi anamnézis!!!
• Vérrokonság
• Váratlan csecsemő-, kisdedkori
halálozás (oltás, infekció)
• Gyakori infekciók családtagoknál,
autoimmunitás, halmozottan malignitás
PID jellemzői
• Ritka
• Súlyos
• Visszatérő fertőzések
• Többféle patogén betegít
• Maradványtünet
• Nehezen gyógyítható
• Korai (csecsemőkori) kezdet
• Mendeli öröklődés
• Családon belüli halmozódás
• Immun-fenotípus
• 1:250
• Enyhe (sIgA def)
• Egyszeri súlyos fertőzés
• 1 PID 1 patogén (XLP, IRAK4, gIFN/IL-12)
• Fertőzés gyógyul
• Esetek többsége gyógyítható
• Késői kezdet
• Hypomorph mutációk
• Sporadikus
• Nem immun-fenotípus
Specifikus bakteriális fertőzésekre hajlamosító tényezők
Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió
Funkcionális hiba
Megjegyzés
S. pneumoniae Invazív betegség IRAK-4, MyD88 Csökkent gyulladásos citokin termelés TLR stimuláció után
Más pyogén baktériumokkal (pl. S aureus) szemben is
Neisseria Invazív betegség
Invazív betegség, rossz prognózissal
MAC komponensei (C5,C6,C7,C8A,C8B,C8G,C9)
PFC
MAC hiány
Properdin hiány
Mycobacteriumok MSMD ILI2B,ILI2RB1, IKBKG
IFNGR1, IFNGR2, STAT1
Csökkent IFNγ válasz IL-12/23-ra
Csökkent sejtválasz IFNγ-ra
Salmonella typhi fertőzésre is hajlamosít
Mycobacterium leprae
Lepra PARK2
LTA
Ismeretlen
Ismeretlen
E3-ubiquitin ligáz diszfunkció lehetséges
Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009
Specifikus vírus fertőzésekre hajlamosító tényezők
Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió
Funkcionális hiba
Megjegyzés
Herpes simplex (HSV-1)
HSV encephalitis
UNC93B1, TLR3 Csökkent IFNγ-1 termelés
STAT-1 és NEMO hiány is hajlamosít HSV fertőzésekre, de másra is
Epstein-Barr vírus
XLP SH2D1A
XIAP/BIRC4
SAP hiány
XIAP hiány
Fulmináns mononucleosis.
Malignus és nem malignus lympo-proliferáció, dysgammaglobulinaemia, autoimmunitás
Human papillomavírusok
Epidermoplasia verruciformis
WHIM
EVER1/TMC6
EVER2/TMC8
CXCR4
EVER1 hiány
EVER2 hiány
Truncált CXCR4
Megváltozott neutrophil mobilizáció, T sejtes lymphopenia, visszatérő bact. fert., chr. cutan és genitális papilloma fertőzések
Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009
Specifikus parazita- és gombafertőzésekre hajlamosító tényezők
Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió
Funkcionális hiba
Megjegyzés
Plasmodium falciparum
Maláriás rohamok
Súlyos malária
Súlyos malária
10p15
GNAS
IFNR1
Ismeretlen
Ismeretlen
Ismeretlen
Kapcsoltsági vizsgálatok
SNP vizsg.
SNP vizsg.
Schistosoma mansoni
Fertőzés súlyossága
Májfibrosis
5q31-q33
6q22-q23, IFNR1
Ismeretlen
Ismeretlen
Leischmania donovani
Visceralis leischmaniasis (kala-azar)
22q12 2q35 (NRAMP1)
Ismeretlen
Candida APECED, chr. Candidiasis
Aire Ismeretlen APS-1 chr. Candidiasis, chr. Hypoparathyreosis, Addison kór
Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009
Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID
(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID
szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia
teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)
5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák
Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726
A természetes immunrendszer szolubilis elemei*
Molekula Ligandum/receptor Funkció
Pentraxinok
C-reaktív protein (CRP)
Szérum amyloid protein
(SAP)
Mikrobiális poliszacharidák, extracelluláris mátrix fehérje, mikrobiális sejtfalelemek, nukleinsav
Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, EC mátrix stabilizálás, opszonizálás
Kollektinek
Mannóz kötő lektin (MBL)
Ficolin
Felületaktív proteinek (SP-A)
Mikrobiális sejtfal poliszacharida Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás, tüdő alveolusok védelme
Lipopoliszacharid kötő fehérje (LBP)
LPS-t köt és szállít CD14-re és CD14-ről lipoproteinekre
LPS-szenzitivitást fokozza, LPS-t szállít, inaktivál
sCD14 LPS LPS szenzitivitást fokozza (100-10.000x)
Citokinek Citokin-receptorok Az adaptív immunválasz elindítása, segítése, irányítása
Antimikrobiális peptidek (defenzinek stb.)
Baktérium, gombasejtfal molekuláris elemei
Patogén elpusztítása
Komplementrendszer
C3 komplement fehérje
Szénhidrátok, fehérjék
(OH, NH2 csop.)
Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás
*Erdei: „Immunológia” alapján
A veleszületett immunrendszer sejtasszociált felismerő molekulái
Receptor Ligandumok Funkció
Toll-szerű receptorok (TLR)* TLR1; TLR2/TLR6; TLR3; TLR4 (+CD14); TLR5, TLR9
Peptidoglikán, lipoproteinek, élesztő, dulaszáló RNS, LPS, flagellin, nem metilált CpG DNS
Jeltovábbítás, NF-κB aktiválás, gyulladási citokinek indukálása
C-típusú lektinek* Mannóz receptor, Dectin
Mikroba felszíni szénhidrátok, glukánok
Bekebelezés, az exogén antigéneket az MHC II kompartmentekbe irányítja
Scavenger receptorok* Baktériumok és élesztőgombák sejtfalának molekulái
Bekebelezés: LPS és mikróbák, apoptotikus sejtek eltakarítása, adhézió
NODszerű receptorok (NLR)*
Bakteriális peptidoglikánok Jeltovábbítás, NF-κB aktiválás, gyulladásos citokin indukció
N-formil metionil receptor (NFMR)
N-formilált peptidek Jeltovábbítás, sejtmobilitás növelése
Komplementreceptorok: CR1, CR2, CR3, CR4
Komplement fragmentumok: C3b, C4b,iC3b, C3d, C3dg
Fagocitózis, mikróbák eltakarítása, B sejt aktiváció fokozása, adhézió
Erdei: Immunológia *mintázat felismerő receptorok (PRR)
Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID
(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID
szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia
teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)
5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák
Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726
T sejt defektusok klinikai jellemzői
• Visszatérő, súlyos vagy szokatlan vírusfertőzések (VZV, CMV, HSV)
• Gyarapodási zavar
• Krónikus candidiasis
• Krónikus hasmenés
• Lymphopenia (újszülött, csecsemőkor)
• Pneumocystis pneumonia
• GvHD
• Súlyos újszülöttkori eczematoid vagy seborrhoeás dermatitis
Súlyos kombinált immunhiányt eredményező patofiziológiai mechanizmusok
Betegség mechanizmus Génhiba
Fokozott apoptosis
Mitochondriális energiahiány miatt AK2
Toxikus metabolitok felhalmozódása miatt ADA
Kóros aktin polimerizáció miatt CORO1A
Csökkent citokin-mediált jelátvitel
Közös gamma-lánc defektus miatt IL2RG (X-SCID)
IL-7Rα lánc defektus miatt IL7R
JAK3 defektus miatt JAK3
Csökkent jelátvitel a T sejt receptor kialakulás során
Kóros V(D)J génátrendeződés RAG1, RAG2, DCLRE1C, LIG4*, PRKDC
A CD3 alegység csökkent expressziója miatt CD3D, CD3E, CD3Z
Csökkent jelátvitel a periférián ORAI1
Ismeretlen mechanizmus RMRP*
Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009 *Leggyakrabban enyhe klinikai fenotípussal járnak
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus őssejt
Lymphoid őssejt
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
ADA, PNP
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
γc, JAK3
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
RAG1,RAG2; Artemis
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
CD3,CD45,ZAP70
SCID diagnózis buktatói… • Direkt kórokozó kimutatás…
• Ig szintek normálisak
– Anyai IG – Paraprotein (szérum feh ELFO minden gyanús esetben!!!)
• Norm/emelkedett T-sejtszám
– Oligoklonális (Omenn szindróma) – Maternofoetalis graft
• Későbbi életkorban jelentkező SCID =„leaky SCID”
• GVHD lehet előtérben vértranszfúzió vagy maternofoetalis graft
miatt
Vizsgálatok T sejt defektusban • Limfoblast transzformációs teszt:PHA, PWM, ConA, Di, Te, PPD, Candida
• In vivo:késői hiperszenzitivitás (Mantoux, tetanus, Candida –csak idősebbekben)
• Citokintermelés meghatározása aktivált limfocitákban (ELISA, flow, mRNS)
• MHCI, MHCII expresszáló limfociták meghatározása
• Thymus UH/Rtg; 22q11 kr. analízis
• ADA, PNP enzim meghatározás vvt-ben, vér/vizelet húgysav
• Biopszia: bőr, nycs., thymus, (csontvelő-malignitás?)
• Klonalitás vizsgálat –Vβ gének
• NK citotoxicitás
• Radioszenzitivitás
• AFP
• Molekuláris és mutációs analízis: CD40L, γc, Jak3, ZAP-70
• NGS
Absz. T-sejt szám, életkor percentilis
Components Age: 0-11
months
Age: 12-23
months
Age: 2 years and
older
% CD4 (Helper T-
cells)
Absolute CD4
38-62
1580-4850
31-54
1020-3600
32-62
381-1469
% CD8 (Suppressor T-
cells)
Absolute CD8
16-34
680-2470
16-38
570-2230
12-45
196-1060
% CD3 (Total T-cells)
Absolute CD3
58-85
2170-6500
53-81
1460-5440
58-87
684-2170
CD4: CD8 ratio 1.17-6.62 1.17-6.62 0.80-5.00
Csökkent celluláris immunitás: 4 hó alatt CD4+ <1 G/l (1000/mm3) 2év felett CD4+ <0.5 G/l (500/mm3)
Kezelés – celluláris/kombinált ID
• Centrumba szállítás, elkülönítés, (parenteralis) táplálás
• Bőr, nyálkahártya fertőtlenítés
• Korai, célzott antimikróbás kezelés
• Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés
• Csontvelő transzplantáció (haploidentikus/identikus)
• IVIG
• Sugarazott, szűrt, CMV negatív vvt. cc.
• aktív védőoltások: élő (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró)
NEM adhatók sejtes immunhiányban!
• (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ őssejtjébe beviszik)
gyógyszer
donor
Beteg Gyógyult
Az őssejtátültetés folyamata
allogén
autológ fagyasztás
sugár megtapadás
PID - HSCT
• Gennery AR.: EBMT (1968-2005) J. Allergy Clin Immunol 2010
• 37 központ: 699 SCID, 783 non-SCID
• 3 szakasz <1995; 1995-1999; 2000-2005
• Javulás okai: – HLA tipizálás
– Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD
– Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció)
– Kevésbé toxikus előkészítő kezelések
– Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika
– Korai felismerés
– Több „centrum” tapasztalat
Transzplantációk száma(0-18 év) 01. 01. 1992.– 31. 08. 2018.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018
Autologous 249/685
Allogeneic 436/685
Total 685
(n=685)
Transzplantációk betegségcsoportok szerint
1992.01.01. – 2018.08.31.
n=685
4% 1%
9%
46% 9%
31% Metabolic disease 27/685
Autoimmun 7/685
Immunodeficiency 60/685
Malignant hematological 313/685
Non malignant hematological 64/685
Solid tumor 214/685
Transplant indications Immunodeficiencies
Immunodeficiency No. of cases % of all cases
Severe combined immunodeficiency (SCID) 19 3,07
Wiscott -Aldrich syndrome 7 1,13
X-linked lymphoproliferative disease 6 0,97
Leukocyte adhesion deficiency 1 0,16
WHIM syndrome 1 0,16
Schwachman-Diamond syndrome 1 0,16
CD 40 ligand deficiency 5 0,81
DOCK8 deficiency 1 0,16
IPEX 1 0,16
Chronic granulomatosis (CGD) 4 0,65
Total: 46 7,44
n=607
n=618
OS - transzplantáció során zajló fertőzés alapján
Medián nyomonkövetési idő: 2,89 év (0,06–25,31)
P<0,001
n=15, 33,3%
n=27; 88,6%
fertőzés nélkül aktív fertőzéssel
Esetismertetés
• 6 hónapos fiúcsecsemő
• Súlyos infekció miatt intenzív osztályon kezelik
• FACS: T-sejt - , NK-sejt - , B-sejt + • X-SCID?
• Genetika: IL2RG génen c.295insA mutáció
• Pneumocystis jirovecii fertőzés miatt hunyt el
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
γc, JAK3
Gyermekvállalás
• A szülők szeretnének gyermeket
• Diagnosztikai és terápiás lehetőségek?
• Újabb terhesség – prenatalis diagnosztika
• Beteg fiú magzat
• HLA-vizsgálat
• Ki legyen a donor?
% Ref tart. % Abs. szám Ref tart
(sejt/ul sejt/ul
CD3+ T sejt 0.82 28-76 9.17 600-5000
CD3+/CD8+ T sejt 0.52 10-41 6.28 200-1900
CD3+/CD4+ T sejt 0.02 17-52 0.24 400-3500
CD3-/CD16+56+ NK sejt 2.68 6-58 29.93 100-1900
CD19+ B sejt 90.55 5-22 1011.04 40-1100
CD4/CD8 arány 0.04 1,0-2,6
FACS - köldökzsinórvér
HAPLO: CD3(alfa/béta)/CD19 sejt depléció vagy CD34+ szelekció
CD34 szelektált graft – Csak CD34+ őssejteket tartalmaz
TcRαβ/CD19 depletált graft tartalmaz: – CD34+ őssejtek
– CD34- őssejtek
– Immunkompetens sejtek (pl. NK sejtek)
– Monocyták
– Elkötelezett progenitorok (pl. myeloid sejtvonal)
– Megtapadást elősegítő sejtek
– Citokin termelő sejtek
→ GvHD és poszt-transzplantációs lymphoproliferatív betegség (PT-LPD) megelőzése, megtapadás elősegítése, megrövidült immunhiányos állapot
Hemopoetikus őssejt-transzplantáció
• Apa: haploidentikus transzplantáció
o negatív TCR αβ és CD19 szelekció
o graft: CD34+:5,41x106/kg, TCR αβ: 0,9x104 /kg
• Kondícionáló kezelést nem kap
• GVHD profilaxist nem kap
Köldökvér őssejt transzplantáció
összesített túlélés
Medián nyomon követés: 4,14 (0,05-13,64) év
n=43 66,7% N=57
Haploidentikus transzplantációk (OS) 01.01.2001. – 31.08.2018.
CD3 and CD19 negative selection (11 pts) CD34 positive selection (21 pts)
N=32
81,8%
33,3%
CBU és haplo összehasonlítása
CBU Haplo
Költség 20-30 ezer USD/egység
Alacsony donorkeresési költség
Donorkeresés nehézségei
Kisebbségek, kevert rasszok esetében nehéz
Majdnem mindenkinek van donora
GvHD Kevésbé súlyos Súlyos lehet, nem megfelelő T sejt mentesítés esetén
Infekciós kockázat Igen, elsősorban vírus Igen
DLI lehetséges Nem Igen
Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID
(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID
szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia
teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)
5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák
Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726
WHO osztályozás kb. 250 féle primer immundeficiencia
• B-sejt defektus (antitest hiány) 65%
• T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20%
• Komplement hiány 4%
• Phagocyta defektus 9%
• Egyéb 2%
leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700
B-Lymphoblast (aktivált B-sejt)
Plazmasejt
Memória B-sejt
Haemopoetikus őssejt CD34+
Pro-B-sejt Pre-B-sejt
Éretlen-B-sejt
Érett-B-sejt
Csontvelő
Periféria
Limfoid sejtvonal
Negatív szelekció
Receptor érés
Ig osztályváltás
Szomatikus hypermutáció, affinitás érés
AR Agamma- globulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK
XLA Btk
CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI
IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ
IgM
IgM
IgD
Pre BCR
B sejt defektusok klinikai jellemzői
• Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok)
• Bronchiectasiák
• Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok)
• Növekedési zavar
• Krónikus enterovírus meningoencephalitis
• Arthritis
Csökkent IgG szinttel járó primer antitest hiány állapotok
• X-hez kötött agammaglobulinaemia (IgG, IgA és IgM)*
• Hyper IgM szindróma (v. norm. IgM, IgG és IgA)*
• Változó immundeficiencia (CVID) (IgG, v. norm. IgM és
IgA)*
• X-hez kötött lymphoproliferatív betegség
hypogammaglobulinaemiával*
• Csecsemőkori átmeneti hypogammaglobulinaemia (IgG)
• Perzisztáló enyhe IgG hiány
• IgA hiány
*IgG pótlás csaknem mindig szükséges
Antitest hiány normális Ig szint mellett
• IgG2 alosztály hiány
• IgG3 alosztály hiány
• IgG4 alosztály hiány
• Specifikus antitest hiány normális
immunglobulin szint mellett
Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői
• Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000- 1:100.000)
• Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el
• Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések
• Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.)
• Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat.
• Autoinflammáció, allergiás kórképek
• Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia)
• > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban)
• T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti
• Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép
A különböző fenotípusok kórjóslata
Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós
fenotípushoz képest
Relatív kockázat
Enteropathia <0.001 4.0
Polyclonalis lymphocytás infiltráció
<0.001 3.0
Lymphoid tumor 0.002 5.5
Autoimmunitás 0.03 2.5
Chapel, Blood, 2008
Az egyes betegségokozó gének előfordulása az ismert esetek alapján
Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590
Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33)
5 families, 11 patients
Late onset, early onset IgG, A, M low
URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG
CD19 deficiency (CD19, 16p11.2)
6 families, 9 patients Early onset
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN
BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) 1 family, 2 patients Late onset
IgG and IgM low, IgA normal URI, LRI
CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) 1 family, 1 patient Early onset
IgG low, IgA and IgM normal URI, LRI, GN
CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 1 patient Early onset
IgG low, IgA and IgM normal URI
CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset
IgG and IgA low, IgM normal URI, GI, SP
TACI (TNFRSF13B, 17p11.2)
About 8 to 10% of CVID patients
Late onset, early onset
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG
LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3)
4 families, 5 patients
Early onset (<15 years)
IgG and IgA low, IgM variable
URI, LRI, AI, GI, SG
AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis).
Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012
Esetismertetés 2.
• S.J. szül.: 1987. nőbeteg
• 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok
• 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia
IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig
pótlás - IVIG, ScIG
• 2008-2014: szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül
Esetismertetés 2.
• 2014 február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális
érzéskiesés, háti fájdalom
• Lp. normális
• Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm
infiltratív térfoglalás,
• csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai
betegség nincsen
Gerinc MR
• TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás
Esetismertetés 2.
• Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B
sejtes lymphoma (DLBCL)
• Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi,
kismedencei, inguinalis lymphadenopathia,
mellkasban nodularis elváltozások (max
2cm) (gomba?)
• Th.: R-CHOP 1. blokk
Teljes test CT
• Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)
Esetismertetés 2.
Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis
• Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint non-caseosus granulomákkal (ZN negatív)
• BAL: negatív
• Romló paresis
• Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett javulás.
Esetismertetés 2.
• 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia: részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó nem ismert)
• Jelenlegi terápia: cyclosporin A
Esetismertetés 3. • T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06.
• Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel
• 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúz-gócos tüdőbetegség
• Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik.
• Hepato-splenomegália
• IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l
• 2013 július – tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.
Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 1.
• 2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l • Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám • Mellkas CT kontroll (2015 január) • Alacsony T és B sejtszám, hiányzó „switched memory B cell”, thr:118 G/l • Th: IVIG + szteroid
Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 2.
Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulás Ig szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l
Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 3.
• Fokozódó splenomegália (15 cm-rel a bordaív alatt), csökkenő thr szám: (50G/l)
• Splenectomia
• ?
HSCT monogén autoimmun betegségekben
• CTLA-4 defektus (8 beteg, TRM 1/8, OS 6/8)
– Slatter et al. JACI 2016 138 (2): 615-619
– A szolubilis CTLA-4 fúziós proteinek szerepe (abatacept és
belatacept) CD80 és CD87 kötéssel az immun aktiváció
csökkentése?
• PI3K-б (11 beteg, TRM 2/11, OS 9/11 – 81%)
– Nademi Z et al. JACI 2017 139 (3): 1046-1049
• STAT1 GOF (14 beteg, TRM 8/14, OS 43%)
– Leiding J. JACI in press
Granulomák - összefoglalás • CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka
• Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó
• Kórokozó ritkán mutatható ki
• GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease
• LIP: lymphoid intersticiális penumonitis
• Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év
• Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4,
kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb.
Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-A, MMF, TNF alfa blokkolás
Esetismertetés (4)
• A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú)
• Gyermekkorában szokásos betegségek
• 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult
• 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l)
• A klinikum előterében: AI cytopeniák
Lymphomás esetek
• Á.A., nő, 1974.
• 6. osztályos kora óta beteges
• 2008. Hodgkin kór – ABVD – CD20 negatív
• 2010. relapszus
• 2012. 02.:Auto HSCT
• 2014. 01.: IgG: 0,09 g/l, IgA:0,03 g/l, IgM: 0,1 g/l
• Bronchitisek, otitis media
• Normális B sejtszám
• B memória sejt: 0
• Th: IVIG
• 2015 március: IgG 6,5 g/l, IgA:0, IgM: 0,02 g/l
• T. K., ffi, 1977 • Gyermekkorában beteges,
otitisek • 2007. Hodgkin kór- ABVD
– IgG: 7,2 g/l, IgA: 0,62 g/l, IgM: 0,35 g/l
• 2009. DLBCL – R-CHOP • 2010. 03.: auto HSCT • 2010. 12.: B sejt 0%
– IgG:2,8, IgA:0,25, IgM: 0,16 – Ig pótlás
• 2013. 03.: B sejt normális – B memória sejt (CD27+/IGM-
/IgD- B sejt): 0 – IgG: 7,26 IgA:0,03, IgM: 0,06
g/l
Enterális tünetek
• 20%-ban krónikus gyomor-bélrendszeri tünetek: puffadás, diszkomfort, hasmenés, felszívódási zavar
• 5%-ban súlyos tünetek és elváltozások
• László Kh: 8/55 (14%) súlyos enterális panaszok, malabsorptio
• Gastrointestinális fertőzések viszonylag ritkábban ( CMV, giardiasis, campylobacter)
• Terápia: antibiotikumok, elementális diéta, szteroid, Budenosid?, infliximab?
ESID Regiszter kritériumok 2014* • Legalább egy az alábbiak közül:
– Fokozott fertőzéshajlam – Autoimmun manifesztációk – Granulomás elváltozások – Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció – Antitesthiányban szenvedő családtag
• + – nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve,
<2SD életkori standardhoz képest)
• + az egyik az alábbiak közül – Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) – Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek)
• + – Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható
• + – A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte
jelentkezhetnek!)
• + súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az alábbiak alapján: – CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 – Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% – Hiányzó T sejt proliferáció
*Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti
Ha nem egyértelmű…
• <4 év alatt vagy inkomplett kritériumok
esetén:
– „Nem klasszifikálható antitest deficiencia”
• Kifejezett T sejt defektus esetén:
– „Nem klasszifikálható kombinált
immundefektus”
Immunfenotípus - klinikai korrelációk
• Alacsony osztályváltott memória B sejt (<2%) • Granulomák, autoimmun betegségek, splenomegalia
• Magas CD21low B sejt arány ( > 10%) • Splenomegalia, autoimmun cytopenia
• Magas tranzicionális B sejt arány • Lymphadenopathia
• Kérdéses összefüggések • Memória B sejt arány vs. IgG szint, malignitás (IgM), chr
tüdőbetegség
Klinikai fenotípus
86%
19%
25% 26%
20%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés
N=124
Immunfenotípus jellemzők
26% 30%
41%
87%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
csökkent CD19+ B-sejt csökkent CD3+ T-sejt megfordult CD4/CD8-arány csökkent CD27+/IgD-/IgM-B-sejt
Immunfenotípus jellemzők
0
10
20
30
40
50
60
70
8076
10
1,18 2,3
69
12,5
2,3
9,95
Ará
nyu
k (%
)
Vizsgált sejtpopulációk
a vizsgált populációbanelőforduló mediánérték
a referenciatartomány mediánja
Referenciatartományok: CD3+ T-sejt: 55-83% CD19+ B-sejt: 6-19% CD4/CD8-arány: 1-3,6 CD27+/IgD-/IgM- osztályváltott memória B-sejt: 7,2-12,7%
Az elhunytak körében előforduló klinikai fenotípusok
75
50
25
50
0 0
10
20
30
40
50
60
70
80
infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés
Elő
ford
ulá
si a
rán
ya (
%)
Klinikai megjelenési forma
• A vizsgált populáción belül az elhunytak aránya 3,3%
CVID – komplex betegség? • Patogén mutációk csak a CVID esetek 2-10%-ában
mutathatók ki
• Nagy fenotípus változatosság az azonos genotípusú betegek között
• Gén variánsok a tünetmentes rokonok körében és/vagy > a normál populációban (pl. DNS repair gének)
• Az esetek 90%-a sporadikus megjelenésű
• Sok betegben késői betegségkezdet
Betegségmódosító gének szerepe
Epigenetikai elváltozások
Környezeti tényezők
Mikor kezdjünk kezelni?
• B.B. szül.: 2001, fiú
• 2004 óta: thrombopenia (70-100 G/l, neutropenia
ANC: 0,18-0,5 G/), csontvelővizsgálatok (3x): negatív,
• Autoantitestek negatívak
• Infekciók nincsenek
• 2010: IgG: 5,26 g/l, IgA: 0,68 g/l, IgM: 0,29 g/l
(komplement normális, IgG alosztályok normálisak)
• 2011: IgG: 4,24 g/l, IgA: 0,47 g/l, IgM: 0,26 g/l
(pneumo, tetanusz, diftéria at titer alacsony, újraoltás
után Di alacsony maradt, pneumo, Te at válasz jó volt)
Esetismertetés 4. • 2012: IgG: 3,87 g/l, IgA: 0,45 g/l, IgM: 0,29 g/l (bal
axillában nycs.)
• 2013: IgG: 3,2 g/l IgA: 0,37 g/l, IgM: 0,2 g/l
(ANC:1,75 G/l, thr: 144 G/l) (FACS: CD19+/CD27+
1,2%; egyébként normális)
• 2014: IgG: 2,49 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,18 g/l
(infekció nincsen)
• 2015: IgG: 2,1 g/l, IgA: 0,28 g/l, IgM: 0,11 g/l (FACS:
B sejtszám enyhén csökkent, CD27+IgM-/IgD-: 0,2%
• IgG alosztályok alacsonyak, pneumo, Di-Te Hib at
szintek alig mérhetők
Összefoglalás
• CVID - hypervariábilis kórkép – diagnosztika
nehézségei (5-7 év)
• Prezentációs tünetek: autoimmunitás,
lymphoproliferáció, granulomaképződés, lymphoma
• Magasabb tumor, lymphoma előfordulás
• Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus
egymáshoz rendelése
• Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)
Esetismertetés • D.M. 1999, fiú
• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)
• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune
• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia
• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia
• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineáris dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával
• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor
• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés
Esetismertetés • D.M. 1999, fiú
• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)
• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune
• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia
• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia
• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineráis dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával
• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor
• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés
Mikor gyanakodjunk?
• túl sokszor jelentkező
• túl súlyos formában zajló
• túl hosszan tartó
• szokatlan szövődményekkel járó
• standard kezelésre nem reagáló fertőzések
Lehetőségek
• „Normális gyermek”
• Atópiás betegségben szenvedő gyermek
• Krónikus betegségben szenvedő
gyermek
• Immunhiányos gyermek
„Normális gyermek”
• A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a
• Évi átlagos betegségszám: 4-8
• Közösség, testvérek esetén akár 10-12
• Passzív dohányzás szerepe
• Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét)
• Vírusinfekciók
• 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media
Atópiás betegségben szenvedő gyermek
• A vizsgálatra küldött gyermekek 30%-a
• Krónikus allergiás rhinitis
• Obstructív bronchitisek, asthma
bronchiale
• Gyakrabban társul sinusitisszel,
otitisszel - nyálkahártya duzzanat
Krónikus betegségben szenvedő gyermek
• A vizsgálatra küldött gyermekek 10%-a
• Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció
• Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések – Barrier defektusok
– Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség)
– Obstrukciók
– Idegen testek
– Rezisztens kórokozók
– Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok
Kit kell kivizsgálni? • Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal
vagy anélkül
• Tubusbeültetés 5 éves kor felett
• > évi 4 bakteriális fertőzés (otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett
• 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap)
• Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema)
• Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek
Kit nem kell vizsgálni?*
• Visszatérő felső légúti vírusfertőzések
• Nem kontrollált allergiás rhinitis
• Streptococcus pharyngitis és tonsillitis
• A légutak funkcionális és anatómiai
rendellenességei
• Nem bakteriális alsó légúti fertőzések
• Húgyúti fertőzések
*Ha más probléma nincs
Összefoglalás • A PID-ben szenvedő betegek transzplantációs túlélése
lényegesen javult
• Az aktív infekcióban végzett transzplantáció sikere lényegesen
rosszabb
• Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák –
ITP esetén is)
• Diagnózis (FACS - genetika)
• Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció
csökkenthető
• Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz
rendelése
• Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)