Prekürsör ve Türev Lipidler

• Yağ Asitleri

İzoprenoidler ve Steroidler

Alkoller

Gliserol ve Steroller

Yağ aldehitleri,Keton cisimleri

Lipidde çözünen vitaminler ve Hormonlar

İZOPRENOİDLER

• 2-metil 1,3 butadien yapısı gösteren izopren birimlerinin kondensasyonu ile oluşurlar

• Çok sayıda doymamış bağ içermeleri nedeni ile renkli bileşiklerdir

• Vucutta asetat’tan kolesterol sentezi sırasında rastlanır

• İzopentenil pirofosfat birçok biyomolekülün öncül bileşiğidir

3 grupta incelenir

• Terpenler

• Karotenoidler

• Steroidler

TERPENLER

• Monoterpenler 2 izopren(10 C)Geranyol,Mentol

Limonen• Seskiterpenler 3 ; (15 C) Farnesol• Dİterpenler 4 ; (20 C) Fitol• Triterpenler 6 ; (30 C) Skualen• Tetraterpenler 8 , (40 C) Karotenoidler• Pentaterpenler 10 , (50 C) Ubikinon 95 C’lu Dolikol

6

Izoprenoidler

OHOH

Menthol: a monoterpene

Lycopene: a tetraterpene

Yüksek C’lu izoprenoidler insan ve hayvan vucudu için önemlidir

• Fitol, klorofilde bulunur.E ve K vitamininin yapısında yer alır

• Skualen, kolesterol sentezi sırasında oluşur.Balık yağında bulunur

• Ubikinon, ETZ’de

• Dolikol,GP ve PG sentezinde

8

İzopren türevi bileşikler olan karotenoidler ve steroidler lipidlerle ilgili maddelerdir.

•Bazı mutant gen ürünü proteinleri membrana bağlamada görev aldıkları görülmüştür

Prenylated proteins

• Lipid ile membrana bağlı olan proteinler genellikle periferal membran proteinleridir

• 3 tipi yaygındır– Prenillenmiş proteinler

• Farnesylated proteins (C15 isoprene unit)

• Geranylgeranylated proteins (C20 isoprene unit)

– Açillenmiş proteinler• Myristoylated proteins (C14)

• Palmitoylated proteins (C16)

-Glikozilfosfatidilinozitol bağlı proteinler (GPI-linked proteins)

Fatty acylated proteins

GPI-linked proteins

STEROİDLER

• STEROİDLER :Steran halkası içerirler Steros:Katı• Karbonlu yan zincir taşıyan steroidler

Steroller Safra asitleri Dijitoksanlar Pregnanlar• 17.C’da OH-veya keto grubu taşıyan steroidler

Androjenler Östrojenler

STEROLLER• Ergosterol(Provitamin D):D2 vitamininin

ön maddesidir.9 C’lu yan kol taşırlar.B halkasında 2 çift bağ vardır.Bitkilerde ve mayada bulunur

• Fitosterol:Bitki sterolleridir. 10 C’lu yan kol taşırlar.ß sitosterol bu gruptadır.Barsakta emilmez

• Kolesterol: 8 C’lu yan kol taşır.3.C’da OH,5 ve 6.C’lar arasında çift bağ bulundururlar

• 7-dehidrokolesterol:D3 vitaminin ön maddesidir.Kolesterol ile beraber dokularda bulunur.2. 6’lı halkada 2 çift bağ vardır

.

Hücre membranlarının yapısında,sinir hücrelerinin myelin

kılıfında olmak üzere vucuttaki tüm dokularda

bulunur.BOS’da bulunmaz.

Bazı dokuların kuru ağırlıklarının yüzdeleri olarak Kolesterol

düzeyleri

%

Beynin Ak maddesi 14

Beynin boz maddesi 6

Böbrek 1.6

Dalak 1.5

Deri 1.3

Karaciğer 0.93

Meme bezi 0.70

Tam kan 0.65

Düz kan 0.55

İskelet kası 0.25

Kolesterolün Fiziksel Özellikleri• 1775 yılında safra taşıdan elde edilmiştir• Su asit ve alkalilerde erimez.Organik

çözücülerde,sıcak alkolde,sıvı ve katı yağlarda erir.Yağlarda eridiği zaman onların daha fazla su çekmelerine neden olur.Yüksek oranda kolesterol içeren lanolin ,suda eriyen merhemlerin hazırlanmasında kullanılır

• Elektriği az iletir,beyin ve sinir dokusunda yalıtıcı görev yapar

Kimyasal yapısı Yapısındaki çift bağ ile OH grubundan ileri

gelir• OH grubu yağ asitleri ile esterleşebilir.

Esterleşme yapıyı hidrofobik yapar.Safrada safra tuzları ve Fosfolipidler ile çözünür hale gelir

Cholesterol and cholesterol esters

CH3

CH3

H

OH

H3C

HH

hydrophillic

hydrophobic

OR

O

usually palmitate

drawn this way

Plazma kolesterolünün ¾ ‘ü Ester kolesteroldür:LP partikülünün merkezinde taşınır. 1/ 4 ‘ü Serbest kolesterol :Biyolojik membranların yapısında bulunur

• Çift bağ barsak bakterileri ile doyurularak nötral dışkı sterolleri meydana gelir

• Koprostanol,Kolestanol

OH grubu oksidanlarla ketonlaşır (kolestenon)

Kolesterol tayin metotları:

A) Enzimatik olmayan metotlar-Kolesterolün renk reaksiyonu verici özellikleri vardır.

-Liebermann-Burchard metodu

-Salkowski reaksiyonu

-Deproteinizasyonlu kolorimetrik metot (Zak metodu)

B) Enzimatik metot: Kolesterol esteri, kolesterol esterazla hidroliz edilerek serbest kolesterol elde edilir. Kolesterol oksidaz, oksijen kullanarak H2O2 oluşumunu sağlar. H2O2 , çeşitli bileşiklerle renkli kompleks oluşturur; bu da 500 nm’de okunur.

Kolesterolün reaktiflerle verdiği kırmızı ya da yeşil renkler, halokromlar adını alırlar. Bunlar, kolesterolün polimerleşerek yüksek molekül ağırlıklı doymamış hidrokarbonların oluşmasına bağlanmaktadır.

Kolesterolün kloroformdaki çözeltisine asetik asit anhidridi ve H2SO4 damlatılınca zümrüt yeşili bir renk

oluşur ki bu reaksiyona Liebermann-Burchardt reaksiyonu denir.

Kolesterolün kloroformlu ortamda sadece H2SO4 ile

kırmızı renk oluşturması Salkowski reaksiyonu olarak bilinir.

Kolesterol, gelişen hayvan dokularının hepsinde membran sentezi için gereklidir.

Kolesterol, steroid hormonlar, safra asitleri ve vitamin D için prekürsördür.

Ayrıca kolesterol biyosentez yolundaki ara ürünler de birçok maddenin sentezinde kullanılırlar.

Kolesterol

Cholesterolin membrane

Cholesterolin membrane

Cholesterol inserts into bilayer membranes with its hydroxyl group oriented toward the aqueous phase & its hydrophobic ring system adjacent to fatty acid chains of phospholipids.

The OH group of cholesterol forms hydrogen bonds with polar phospholipid head groups.

CholesterolHO

10/03/13 34

• İnsanlarda hemen hemen tüm dokular tarafından sentezlenir.

Kolesterol biyosentezi

Diyet ile alınan 0,3-0,9 g kadar kolesterolün yanı sıra günde 1,5-2,0 g kadar kolesterol endojen olarak kazanılır.

Endojen kolesterolün 1-1,5 g kadarı karaciğerde; 0,5 g kadarı da bağırsaklar, adrenal korteks, deri, testis, aort gibi organlarda sentez edilir.

Kolesterol biyosentezi mitokondri dışında olur ve prekürsör madde asetil KoA’dır.

Kolesterol biyosentezinde prensip, aktif izoprenlerin metil dallı doymamış hidrokarbonlara polimerizasyonu ve sonra kapanarak halka sistemine dönüşümüdür.

Kolesterol biyosentezinde prensip, aktif izoprenlerin metil dallı doymamış hidrokarbonlara polimerizasyonu ve sonra kapanarak halka sistemine dönüşümüdür.

Asetil KoA’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir:

-Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara ürün olan mevalonat şekline kondense olması.

-Mevalonatın aktif izopren ünitelerine dönüşmesi.

-Altı adet 5 karbonlu izopren ünitesinin 30 karbonlu linear squalen haline polimerize olması.

-Squalenden, bir dizi değişiklikten sonra kolesterol oluşması.

Kolesterol biyosentezinin başında, önce asetil-CoA’lardan HMG-KoA oluşur.

41

Conversion of Squalene to Cholesterol

OH +

CH3H3C

CH3

HO

CH3

CH3

CH3

HO

CH3

CH3

RCO2

Squalene

Squalenemonooxygenase

2,3-Oxidosqualenecyclase

Lanosterol

20 Steps

Cholesterol

Acyl-CoA:cholesterolacyltransferase Cholesterol esters

(principal transport form in blood)

O2

Squalene-2,3-epoxide

42

Kolesterol Biyosentezinin

inhibisyonu

COSCoA

HOCO2

-CH3

C -S -CoA

HOCO2

-CH3

H

OH

][HO

CO2-

CH3

OH

HOCO2

-H

OH

CH2CH2

NF

C6H5NHCO

Atorvastatin (Lipitor):resembles intermediate

HMG CoA MevalonateIntermediate

HMGCoAreductase

QuickTime™ and aTIFF (Uncompressed) decompressor

are needed to see this picture.

Günde 1gr.endojen sentez edilir. 500mg.diyet ile alınır.

Atılımı: Safra asitleri ve nötral steroidler olarak (Dışkı ile) 1gr.

Hergün barsağa salgılanan safra tuzu 15-30g kadardır.Bunun %99’u geri emilir

Deri yolu ile atılır(0.1-0.3gr.)

Kolesterol birçok steroidin ön maddesidir

• Safra asitleri(24)• D vitamini• Pregnenolon üzerinden(21) Glikokortikoidler(21) Mineralokortikoidler(21) Androjenler(19)-------Östrojenler(18)

-Kolesterol, steroid hormonların ve safra asitlerinin ön maddesidir.

-Kolesterol oksitlenir ve konjuge çift bağ içerirse deride bulunan 7-dehidroksikolesterol meydana gelir.

7-dehidroksikolesterol UV ışığa maruz kalırsa kolekalsiferol (vitamin D3) oluşur.

48

Kolesterolden safra tuzlarının sentezi

C O2-

HO

CH3

HO OHH

CH3

CONHCH2RCH3

CH3

HO

CH3

Cholesterol Cholic acid

R = CH2SO3- Taurocholate

R = CO2- Glycocholate

Detergents

Safra asitleri

primer safra asitleri

Kolik asit

kenodezoksikolik asit

sekonder safra asitleri

dezoksikolik asit

litokolik asit

Safra asitlerinin biyofonksiyonları

• yüzey gerilimini azaltıcı etkileriyle emülsiyonlaşmayı kolaylaştırırlar; hem yağların hem yağda çözünen vitaminlerin 0,3-1µ çapında emülsiyon veya 16-20Ao çapında miseller halinde emilmelerini sağlarlar.

• safra içindeki kolesterolün çökmesini önlerler. • intestinal motiliteyi artırırlar. • kolesterol esterazı ve ince bağırsağın üst

kısımlarında lipazı aktive ederler.

Kolesterolün akıbeti

Omurgalılarda kolesterol sentezinin çoğu karaciğerde gerçekleşir.

Karaciğerde sentezlenen kolesterolün az bir kısmı hepatositlerin membranlarına katılır, fakat çoğu safra asitleri veya kolesterol esterleri şeklinde karaciğerden ayrılır.

Kolesterol, insanlarda kardiyovasküler sistem hastalıklarının insidansı ile yüksek kan kolesterol düzeyi arasındaki kuvvetli ilişki nedeniyle en çok sözü edilen lipiddir.

Keton cisimleri

Keton cisimleri, karaciğerde yağ asidi oksidasyonunun normal son ürünü olan Asetil KoA’dan sentez edilen asetoasetik asit, β-hidroksibutirik asit ve asetondur.

Keton cisimleri, bazı metabolizma bozukluklarında kanda artar ve idrarda saptanırlar.

Ketonemi: Kanda keton cismi artışı

Ketonüri: İdrarda keton cismi saptanması

Ketosis-ketoasidosis: Kanda keton cismi artışı ve idrarda keton cismi saptanması

Keton cisimlerinin biyosentezi

Keton cisimleri olan asetoasetat, β-hidroksibütirat ve aseton, karaciğerde sentezlenirler ve buradan diğer organlara gönderilirler.

• Basit bir lipid ve protein yapılarıdır.• Kanda lipidlerin taşınımını sağlarlar.• Barsak ve karaciğerde sentez edilirler

LİPOPROTEİNLER

Lipoproteinlerin iç çekirdeğinde apolar lipidler (trigliserid ve kolesterol esteri veya her ikisi), dış yüzünde ise fosfolipid, serbest kolesterol ve apolipoproteinlerden oluşan polar bir kabuk vardır.

Polar kısımlar dışarı yönelmiştir, böylece çözünürlük sağlanır.

.

03/10/13 CBÜTF Biyokimya 59

Lipoproteinler fosfolipitler, kolesterol, kolesterol esterleri ve trigliseridlerin çeşitli kombinasyonları ile apolipoproteinler denen spesifik taşıyıcı proteinlerin moleküler agregatlarıdırlar.

• Temel olarak dört grupta incelenir. -Şilomikronlar -Çok düşük dansiteli lipoproteinler(VLDL) -Düşük dansiteli lipoproteinler(LDL) -Yüksek dansiteli lipoproteinler(HDL)

03/10/13 CBÜTF Biyokimya 63

03/10/13 CBÜTF Biyokimya 64

LİPOPROTEİNLERİN ÖZELLİKLERİ VE SINIFLAMASILİPOPROTEİNLERİN ÖZELLİKLERİ VE SINIFLAMASI

ŞilomikronŞilomikron VLDL VLDL IDLIDL LDLLDL HDLHDL

BarsaktaBarsaktasentezsentez

Barsak ve KCBarsak ve KC İntravaskülerİntravasküler VLDL yıkılımıVLDL yıkılımı İntravaskülerİntravasküler

IDL yıkılımıIDL yıkılımıÇok az Çok az

KC- barsakta KC- barsakta sentezsentez

KC- barsaktaKC- barsaktaTG den zengin TG den zengin

Şilomikron ve VLDL Şilomikron ve VLDL yıkılımıyıkılımı

ELEKTROFOREZ

Orjinde Pre β(α2)

Geniş β(β- preβ arası)

β α

Lipoprotein ParticlesLipoprotein Particles

Classification of lipoprotein particles

Composition Density Size

Chylomicrons

TG >> C, CE

Low Large

VLDL TG > CE

IDL CE > TG

LDL CE >> TG

HDL CE > TG High Small

Lipoproteinlerin Protein Kısmına Apolipoprotein Denir

• Yapısal bileşenler olarak• Enzim aktivasyonu ve

inhibisyonunda• Lipoprotein katabolizmasında• Reseptörce tanınmada görev

alırlar

BittiBitti..