PHẢN ỨNG MICHAEL 1.1. Đại cương Phản ứng cộng hợp giữa các

-1-

CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG MICHAEL

1.1. Đại cương

Phản ứng cộng hợp giữa các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit với các hợp chất

vinylic cacbonyl được gọi là cộng hợp Mchael hay phản ứng Michael, vì phản ứng này do

A.Michael phát hiện đầu tiên vào năm 1887.

R1CH

X

R2+ C C=

R3

R4

Y

RCH C- - CH

R2

Y

R

R3

R4

R1

BAZO X

Trong đó :

R,R1,R2,R3 và R4 là hydro,alkyl hoặc đôi khi là aryl

X,Y là các nhóm hút điện tử như: -COOH,-CHO,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,đôi khi

là SO3R

Như vậy,với phản ứng này có thể tạo ra rất nhiều hợp chất.

Trong hai chất tham gia phản ứng chính ở trên chất chứa H hoạt động (R1R2XCH)

được gọi là chất cho (donor); còn chất vinylic cacbonyl (R3R4C=CRY) được gọi là chất nhận

(acceptor).

Cũng cần lưu ý rằng,độ hoạt động của nhóm X,Y trong chất cho và chất nhận không

hoàn toàn giống nhau. Sau đây là trình tự tăng dần của chúng trong phản ứng:

X (donor); NO2 > SO3R > CN > COOR >CHO

Y (acceptor); NO2 > COOR > CN >COR > CHO

Xúc tác cho phản ứng Michael là các bazo,tương tự như phản ứng aldol và phản ứng

Claisen. Lượng dùng của nó cũng giống như phản ứng aldol ,chỉ hoàn toàn ở mức độ xúc

tác, không cần tới mức độ đương lượng như trong trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen.

1.2. Cơ chế phản ứng

-2-

Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định vận tốc

phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazo của

xúc tác ( giống như trong phản ứng aldol và ngưng tụ Claisen):

R1CH

XR2

+ B(-) R1C: (-)

XR2

+ BH

R1

C: (-)

XR2

C =

R3

R4

Y

R

+ C C- -

X

Y

R

R3

R4

R1

R2 C: (-)C

C C- -

X

Y

R

R3

R4

R1

R2 C: (-) + BH C C- -

X

Y

R

R3

R4

R1

R2 C H + B(-)

C C- -

X

Y

R

R3

R4

R1

R2 C: (-) + C C- -

X

Y

R

R3

R4

R1

R2 C H +

R1CH

X

R2

R1C:(-)

X

R2

1.3.

Xúc tác

Xúc tác thông dụng nhất là natri và kali của metylat ,etylat và tert-butylat trong dung

dịch alcol . Ngoài ra đôi khi còn sử dụng cả dung dịch alcol của kali và natri hidroxit , hoặc

dung dịch nước natri hidroxit .Trong dung môi trơ đôi khi dùng tới natri kim loại hay natri

amidua.

-3-

Trường hợp các hợp chất hoạt động mạnh (rất hoạt hoá) có thể dùng các amin bậc hai

, bậc ba như pyperidin , pyridin , trietylamin , muối amoni bậc bốn (ví dụ triton B).

Tác dụng xúc tác của các axit không có ý nghĩa đáng kể với phản ứng Michael nên ở

đây chúng ta không đề cập kỹ , dù rằng cũng có một số công bố có dùng tới botriflorua và

kẽm clorua (axit Lewis) .

Cũng phải chú ý rằng , với các xúc tác là bazơ mạnh , trong một số trường hợp phản

ứng dẫn tới hình thành các sản phẩm trùng hợp .

1.4. Dung môi

Dung môi phổ biến nhất cho phản ứng này là các alcol như methanol , etanol,n-

butanol, tert butanol. Một số dung môi trơ là ete , dioxan hoặc benzen , đôi khi dùng cả hỗn

hợp chưá nước . Trong những trường hợp dùng tới xúc tác là kim loại kiềm hoặc natri

amidua thì dung môi là loại không chứa proton , dùng dưới dạng huyền phù .

1.5. Nhiệt độ

Vì phản ứng Michael là phản ứng thuận nghịch , phản ứng chậm nên thời gian phản

ứng tương đối dài .

Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh

điều này . Khi sử dụng alcolat làm xúc tác , thông thường người ta tiến hành phản ứng ở

nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc

bậc ba làm xúc tác và dung môi là alcol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn

hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ .

1.6. Xử lý, tinh chế hỗn hợp phản ứng

Sau khi phản ứng kết thúc , sản phẩm của phản ứng Michael đa số kết tủa ở nhiệt độ

phòng , như vậy đem lọc và kết tinh lại . Nếu không kết tủa thì làm loãng hỗn hợp với

đicloetan hoặc chloroform, sau đó dùng axit axetic để trung hoà , pha hữu cơ tách ra làm

khan , cất loại dung môi , cất chân không thu sản phẩm .

1.7. Các phản ứng phụ

Các phản ứng phụ thường đi kèm phản ứng Michael bao gồm :

1-Phản ứng ngưng tụ Claisen hoặc ngưng tụ Dieckmann . Để tránh điều này không

nên sử dụng lượng xúc tác nhiều mà chỉ sử dụng một lượng nhỏ (liều xúc tác ).

-4-

2-Phản ứng andol đôi lúc cũng sinh ra , đặc biệt là khi chất cho là andehit mạch

thẳng . Để tránh điều này , hoặc dùng thừa chất nhận hoặc thực hiện trình tự cho các chất

vào phản ứng như sau : chất nhận cộng với xúc tác sau đó cho từ từ chất cho vào .

3. Phản ứng Michael là phản ứng hai chiều , nhiệt độ tăng làm tăng phản ứng chiều

ngược . Để tránh điều này nên thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp .

4. Khi chất cho chứa hai nhóm hút điện tử thì cả hai hydro của nó có khả năng cộng

hợp vào hai phân tử chất nhận , trong trường hợp này để tránh phản ứng phụ xảy ra theo

hướng không mong muốn , người ta phải điều chính tỷ lệ mol của chất nhận hoặc có thể điều

chỉnh độ mạnh của xúc tác . Ví dụ :

CH2

CN

+ CH2=CH-CNnuoc NaCN

C

H2C

CN

H2C

H

CN

80%

CH2

CN

+ trilon B2 CH2=CH-CNC

H2C

CN

H2C

H2C CN

H2C CN

5.Một hợp chất vừa có thể là chất cho nhưng cũng có thể là chất nhận do dạng xeto

hoặc eno của nó .Ví như trường hợp axetyl axetat etyl:

CH3CO-CH2-COOEt CH3-C=CH-COOEt OH

chât cho chât nhân

1.8. Phạm vi ứng dụng của phản ứng

1. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no:

Kết hợp phản ứng để điều chế các dioxo este Michael và Claisen để nối dài mạch

cacbon của hợp chất, cũng như để điều chế dioxo este:

-5-

C

O

CH3CH

CCH3CH3

H2CCOOC2H5

COOC2H5

C

O

H2C CH3

CCH3H3C CH

COOC2H5

COOC2H5

bazo

(p.u.Michael)

O

O

COOC2H5

H3C

H3C1 mol bazo- C2H5OH

(p.u. Michael)

2. Phản ứng giữa Hα của xeton với α, β –xeton không no:

Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl

metyl xeton với metyl 3 vòng chứa H hoạt động:

CH

C

OCH3

CH2

OH

CH3

H

O

OH

CO

OCH3

OH

O

C2H5OH

(Michael)

aldol

-H2O

Cũng tương tự như trên nhưng khi chất khởi đầu là axetyl axetylen ta thu được vòng

steran chứa hai nối đôi C=C:

-6-

C

CH

CH3O

OH

CH3

H

O

OH

O

+M aldol

3. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất nytryl manolat với quinnon:

Dùng phản ứng Michael để điều chế các hợp chất nhân thơm thông qua quinnon như

là một chấ nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinnon phản ứng với chất cho trong dung

dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinnon còn dư oxy

hoá thành chất nhận có cấu trúc quinnon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai của chất

cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm:

O

O

HCH CN

COOC2H5

OH

OH

CH CN

COOC2H5

O

O

CH CN

COOC2H5

OH

OH

CH CN

COOC2H5

CHCOOC2H5

CN

+ NaOC2H5

Michael

oOO

HCH CN

COOC2H5

NaOC2H5Michael

4. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với acrylat:

Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamit đi từ α- axetamido -malonat etyl

và metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và và decacboxylic hóa:

-7-

AcNH CH

COOC2H5

COOC2H5

H2C CH COOCH3

AcNH C

COOC2H5

COOC2H5

CH2 CH2 COOCH3 H2N CH

COOH

CH2 CH2 COOH1.thuy phân

2.loai CO2

axit glutamic

NaOC2H5+

-8-

CHƯƠNG 2: XYANETYL HÓA

2.1. Đại cương

Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng cộng hợp của phân tử có chứa hyđro hoạt động

tới nối đôi C=C của phân tử acrylonitryl:

Có thể coi phản ứng này là 1 dạng của phản ứng Michael nếu như không chỉ quan

tâm đến ý nghĩa của phản ứng của liên kết C-H mà không để ý đến phản ứng của các liên kết

khác chứa H hoạt động với acrylonitryl.


Xyanetyl hóa là phản ứng thuộc loại cộng nucleophin (cũng giống như phản ứng

Michael ) xảy ra theo nhiều bước.Trước hết dưới tác dụng của xúc tác bazơ từ hợp chất chứa

H hoạt động (RH),anion R được tạo ra và dạng anion của phân tử chứa hyđro hoạt động này

tấn công vào C ở vị trí β của phân tử acrylonitryl,gây nên sự dịch chuyển điện tích:

(-)

+ BH + B(-)RCH2CH C N RCH2CH2CN

(-)

+ RH + R(-)RCH2CH C N RCH2CH2CN

Các quá trình trên đều xảy ra thuận nghịch.

Như trong cơ chế đã đề cập,đây là 1 phản ứng cộng nucleophin. Nếu so sánh

acrylonitryl với các dẫn xuất có cấu trúc tương tự của vinylcacbonyl về khả năng phản ứng

với các tác nhân nucleophyl thì khả năng đó giảm dần theo trình tự liệt kê sau đây:α,β-

alđehit không no (CH2=CH-CHO),α, β-xeton không no (CH2=CH-COR), α, β-nitryl không

no (CH2=CHCN),α, β-axit không no (CH2=CH-COOH), α, β-amit không no (CH2=CH-

CONHR). Khi trên cacbon ở vị trí β có chứa nhóm ankyl thì khả năng phản ứng sẽ bị

giảm,vì thế acrylonitryl là hợp chất hoạt động mạnh nhất trong dãy đồng đẳng của α, β-

R-H + CH2=CH-CN R-CH2 -CH2-CN

R-H + B(-) R(-) + BH

R(+) + CH2 CH C N + BH R-CH2-CH C N +B(-) + -

-9-

nitryl không no và nó mạnh hơn cả các hợp chất đồng đẳng có ankyl thế ở vị trí β của α, β-

alđehit và α, β-xeton không no.


Trong sự có mặt của xúc tác bazơ, mỗi chất tham gia phản ứng khác nhau có những

phản ứng phụ riêng của nó. Ví dụ các hợp chất cacbonyl có phản ứng aldol hóa, nitryl có thể

tham gia phản ứng trùng hợp, vì vậy sau phản ứng bên cạnh sản phẩm chính còn có thể thu

được các sản phẩm phụ từ các phản ứng này.

2.4. Tác nhân

Tác nhân xyanetyl hóa duy nhất ở đây là acrylonitryl. Acrylonitryl là chất lỏng không

màu, nhẹ hơn nước, sôi ở 780C, khá độc, có thể thấm qua da hoặc đường hô hấp. Trong quá

trình bảo quản, acrylonitryl có thể bị polyme hóa nên sản phẩm có trên thị trường thường

được người ta cho thêm chất ức chế quá trình polyme hóa (muối đồng).

2.5. Xúc tác

Để tạo ra anion thương sử dụng các xúc tác mang tính bazơ: như các hidroxit kiềm,

alcoxit, đôi khi dùng natri kim loại, Ca(OH)2, KCN, aminhidroxit bậc 4 (triton B). Đôi khi

không dùng tới xúc tác hoặc cũng có khi dùng amin bậc 2. Khi xyanetyl hóa các amin, cũng

có thể dùng xúc tác axit như axit hữu cơ, axit vô cơ, dôi khi dùng muối kim loại có khả năng

tạo phức như muối Ni2+, Zn2+, Co2+, Cu2+. Muối đồng cũng đồng thời là chất ức chế quá

trình polime hóa.

2.6. Dung môi

Xyanetyl là phản ứng tỏa nhiệt, vì vậy tốt nhất nên thực hiện phản ứng trong dung

môi. Các dung môi hay dùng nhất là benzen, toluen, pyridin, dioxan, axetonitryl. Xúc tác rẻ

tiền nhất là NaOH, KOH nhưng vì các chất này khó hòa tan trong các dung môi hữu cơ

không phân cực, do đó thường hay sử dụng dung môi là các ancol mạch dài như tert-butylic

ancol. Trong tert-butanol ở nhiệt độ phòng KOH hòa tan được 4%, dù rằng trên 600C thì

tert-butanol đã bị xianetyl hóa nên thường dùng tert-butanol làm dung môi cho các phản ứng

thực hiện ở nhiệt độ thấp. Ngoài ra cũng có thể dùng nước làm dung môi để xianetyl hóa các

amin.


-10-

Nhóm xyanetyl có thể thay thế cho hydro hoạt động của bất kì loại hợp chất nào.

Phản ứng có thể thực hiện được một cách dễ dàng, không tốn kém. Tùy thuộc nhóm

xyanetyl gắn vào C, N hay O mà gọi C-xyanetyl hóa, N-xyanetyl hóa hoặc O-xyanetyl hóa

2.7.1. C-xyanetyl hóa

Các hợp chất chứa liên kết C-H có tính axit đều có thể xyanetyl hóa trong xúc tác

bazơ. Tùy thuộc độ hòa tan của các tác nhân trong dung môi mà quyết định chọn chất xúc

tác cho phù hợp.

2.7.1.1. Xyanetyl hóa aldehit

Aldehit trong môi trường xúc tác kiềm dễ sinh ra phản ứng andol hóa, tạo sản phẩm

polyme hóa.

Với formaldehit chỉ nhận được sản phẩm O-xyanetyl hóa (dưới dạng metylen glycol):

Với axetaldehit và các aldehit mạch thẳng do bị nhựa hóa nên hiệu suất thu được sản

phẩm tương đối thấp.

Với các aldehit có mạch nhánh ở vị trí Cα thì hiệu suất cao hơn, mạch cacbon càng

dài hiệu suất càng tăng. Ví dụ:

CHCH2CHCHOC2H5 CH2CHCN

CH3CH2CCHOC2H5

(CH2)2CN

2-etyl-2,2-xyano etyl butanal2-etyl butyl aldehit

KOH, h.s 77%

2.7.1.2. Xyanetyl hóa xeton

Nhóm xyanetyl có thể thay thế một hoặc nhiều Hα. Ví dụ với axeton ở tỷ lệ mol 1:1

thì monoxyanetyl axeton được tạo ra với hiệu suất 30 đến 35%:

CH3COCH3 CH3COCH2CH2CH2CNCH2CHCN

KOH Khi tỷ lệ giữa axeton và acrylonitryl 1:3, sản phẩm trixyanetyl axeton được tạo ra với

hiệu suất 80%:

3CH2CHCN

KOHCH3COC(CH2CH2CN)3CH3COCH3

HOCH2OH + 2 CH2CHCN NCCH2CH2OCH2CCH2CN

-11-

Đối với các metyl xeton, nhóm α-metylen được xyanetyl hóa một cách chọn lọc và

dẫn xuất dixyanetyl được tạo ra với hiệu suất tương đối cao:

CH3COCH2R CH2COC(CHCH2CN)2

R

2CH2CHCN

Đối với các 1,3-dixeton thì hydro hoạt động nằm giữa hai nhóm cacbonyl sẽ được

thay thế bằng nhóm xyanetyl:

CH2CH2CNCOCH3

COCH3

OO

CH2CHCN

KOHH

Nhưng đôi khi ở trường hợp 1,3-dixeto xyanetyl hóa hơi khó vì hydro hoạt động ở

cacbon vị trí thứ 2 quá hoạt động nên dễ dàng chuyển thành dạng proton và như thế dưới tác

dụng của xúc tác kiềm nó dễ dàng chuyển sang dạng enol:

2.7.1.3. Xyanetyl hóa dẫn xuất của axit hữu cơ

Hydro mang tính axit mạnh của các axit cacboxylic không phản ứng với acrylonitryl

(kể cả dẫn xuất của 1,3-dicacbonyl). Hydro nào hoạt động nhất thì liên kết đó được thay thế

bằng nhóm xyanetyl trước nhất. Ví dụ ở axetyl amit khi xyanetyl hóa thì trước hết dẫn xuất

N,N-dixyanetyl được tạo thành:

CH3C ONH2 triton B

CH2CHCNCH3CON

CH2CH2CN

CH2CH2CN

Nhưng với các dẫn xuất 1,3-diaxit như dẫn xuất amit của axit malonic thì khi

xyanetyl hóa hydro ở liên kết C-H thuộc vị trí thứ 2 sẽ được thay thế:

CH2CH2CN

CONH2

C

CONH2

CH2CH2CNCONH2

CH2

CONH2

triton B

CH2CHCN

Khi xyanetyl hóa các nitryl thì Hα sẽ phản ứng:

RCOCH2CH2R' RCOCHCR'

OH

RCH2CN RCH2CH2CN

CN

triton B

CH2CHCN

-12-

2.7.1.4. Xyanetyl hóa hợp chất nitro

Do tác dụng hút điện tử của nhóm nitro mà hydro ở cacbon bên cạnh được hoạt hóa

và dễ dàng phản ứng với acrylonitryl thành dẫn xuất nitro-xyanetyl:

2.7.1.5. Xyanetyl hóa sunfon mạch thẳng hoặc thơm

2.7.1.6. Xyanetyl hóa cloroform

2.7.1.7. Xyanetyl hóa các hợp chất dien vòng

Dưới xúc tác kiềm, acrylonitryl và dien vòng không tham gia phản ứng Diels-Alder

mà được xyanetyl hóa ở vị trí cạnh nối đôi:

2.7.2. N-xyanetyl hóa

Bất kỳ liên kết N-H nào cũng có thể xyanetyl hóa khi cho tác dụng với acrylonitryl.

2.7.1.1. Xyanetyl hóa ammoniac và amin

Amoniac và amin là nhóm hợp chất phản ứng khá dễ dàng với acrylonitryl. Khả năng

phản ứng được xếp theo trình tự sau:

Amoniac > amin bậc một > amin bậc hai.

Bằng việc điều chỉnh nhiệt độ cũng như một số điều kiện phản ứng khác, có thể dừng

lại được ở dẫn xuất monoxyanetylamin hoặc dixyan-etylamin. Trong nhiều trường hợp

CHCl3 ClCCH2CH2CNCl

Cltriton B

CH2CHCN

CH2CH2CN

alcolatCH2CHCN

CHNO2

CH3

CH3 C

CH3

CH3

NO2

CH2CH2CN

triton B

CH2CHCN

|

|

triton B

CH2CHCNSO2CH2

CH2CH2CN

CH2CH2CN

SO2C

-13-

không cần tới xúc tác, nhưng nếu cần thì xúc tác cho nhóm hợp chất này thường là bazơ, axit

hoặc có thể là các muối kim loại:

CH3CH2NH2 CH3CH2NHCH2CH2CNCH2CHCNCH3COOH

triton B

CH2CHCNNH NCH2CH2CN

2.7.2.2. Xyanetyl hóa amit, imit, lactam

Xúc tác bazơ cho phản ứng với hiệu suất khá tốt. Xúc tác bazơ có thể là NaOH, triton

B:

2.7.3. O-xyanetyl hóa

Nhóm OH của các axit cacboxylic không thể xyanetyl hóa bằng acrylonitryl.

Nhóm OH của nước, alcol, phenol, và oxim đều phản ứng được với acrylonitryl.

Với nước:

H2O + 2CH2=CH−CN → NC−CH2−CH2−O−CH2−CH2−CN

Phản ứng với alcol là một quá trình thuận nghịch . Hệ số cân bằng theo thứ tự alcol

bậc một, alcol bậc hai, alcol bậc ba. Nghĩa là bậc alcol càng cao thì tốc độ phản ứng càng

giảm, phản ứng càng có chiều hướng dịch chuyển về chiều ngược lại và alcol bậc một sẽ cho

hiệu suất cao nhất (hầu như toàn lượng ):

RCONH2 RCONHCH2CH2CNtriton B

CH2CHCN

CO

CO

NH

CO

CO

NCH2CH2CNtriton B

CH2CHCN

CH3CO

NH SO2NH|CH3

CH3CO

NH SO2N|CH3

|CH2CH2CN

CH2CHCNNaOH

-14-

R−OH + CH2=CH−CN R−O−CH2−CH2−CN

Với các phenol, khi thực hiện quá trình xyanetyl hóa xảy ra hai trường hợp:

a.Trường hợp thứ nhất là trường hợp O-xyanetyl hóa :

b.Trường hợp thứ hai là C-xyanetyl hóa, xảy ra khi nhân thơm được hoạt hóa, liên kết

C−H có tính axit mạnh hơn OH :

H

OH

CH2-CH2-CN

OHCH2=CH-CN

NaOH

Oxim khi xyanetyl hóa tạo ra oximino-ete:

2.7.4. Các phản ứng xianetyl hóa khác

Có thể S-xyanetyl hóa hydro sunfua, mercaptan, tiophenol, khả năng phản ứng của

các hợp chất này mạnh hơn các dẫn xuất oxy tương ứng :

O

N

SH

+ CH2 = CH CN

O

N

S CH2CH2 CN Các axit vô cơ cũng cộng hợp với C=C của acrylonitryl, nhưng trong số đó đáng quan

tâm hơn cả là phản ứng với axit clohydric và hypocloro.

OH

CH2=CH-CNNa (xt)

OCH2CH2CN

CH3 C = NOH

CH3 C = NOH

CH2=CH-CN

NaOH

CH3 CH2O CNC = N CH2

CH3 CH2O CNC = N CH2

CH

HCl

HOCl

ClCH2

OHCH2

+ CH2 = CH CN CH2CH2

CN

CN

+ CH2 = CH CN

Claxit hypocloro

-15-

2.8. Cách tiến hành phản ứng

Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng tỏa nhiệt do đó cần quan tâm đến tới việc làm

lạnh. Phản ứng nên tiến hành pha loãng bằng dung môi. Chú ý là sau thời gian dài khơi mào

(induction period) phản ứng xảy ra rất mãnh liệt. Lượng xúc tác thường được sử dụng từ 1

đến 5 % mol. Lượng acrylonitryl dùng dư so với chất chứa hidro hoạt động (substrate) từ 0

đến 20% tùy trường hợp.

Nhiệt độ thực hiện phản ứng đối với các chất có khả năng phản ứng loại trung bình là

khoảng nhiệt độ phòng. Trường hợp dùng tert-butanol làm dung môi thì nhiệt độ phản ứng

không được vượt quá 500C.

Với các chất chứa H hoạt động mạnh, người ta thực hiện phản ứng ở khoảng 00C, còn

đối với các chất kém hoạt động thì tiến hành phản ứng trên độ sôi của dung môi.

Thường tiến hành phản ứng theo cách sau: Cho vào bình phản ứng lượng dung môi,

lượng xúc tác và chất phản ứng chứa hydro hoạt động (substrate), làm lạnh khối hỗn hợp

xuống 0 – 200C, vừa khuấy vừa nhỏ giọt từ từ acrylonitryl vào. Nếu sau khi cho hết khoảng

5 đến 10% lượng acrylonitryl mà chưa thấy phản ứng xảy ra thì tạm dừng việc nhỏ

acrylonitril và tiếp tục khuấy, thậm chí nếu cần thì làm nóng nhẹ đợi cho đến khi phản ứng

bắt đầu khởi động (nhiệt tỏa ra).

Sau khi cho hết lượng acrylonitryl cần thiết bằng cách làm lạnh hay đun nóng và duy

trì khuấy cho đến hết thời gian quy định (đến lúc phản ứng kết thúc) – thường một vài giờ.

Sau đó việc sử lý, tinh chế tùy thuộc độ hòa tan của sản phẩm mà lựa chọn phương pháp cho

phù hợp. Thường sau phản ứng người ta loại chất xúc tác bằng cách rửa với một ít nước

hoặc axit clohydric,làm khan pha hữu cơ và cất loại dung môi. Sản phẩm phụ

polyacrylonitryl hòa tan rất ít trong 1,2-dicloetan, nên có thể dùng dung môi này để chiết lấy

sản phẩm.Sau đó cất phân đoạn hoặc kết tinh tùy trường hợp cụ thể.

2.9. Một vài ví dụ

Trong tổng hợp glutethimit, hoạt chất của một thuốc ngủ có biệt dược Doriden hoặc

Noxiron, người ta đã cho 2-etyl-2-phenol axetonitryl tác dụng với acrylonitryl dưới tác dụng

của xúc tác triton B để được dẫn xuất dixyan, tiếp đó đóng vòng để được glutethimit:

-16-

C

CN

C2H5

HCH2 = CH CN

triton B C

CN

C2H5

CH2 CH2 CN

H2SO4

NO

C2H5 H

O

glutethimit Trong số các phương pháp công nghiệp sản xuất cloroquin ( thuốc chống sốt rét )

người ta cho m-cloanilin tác dụng acrylat để được este m-clophenyl-propionat, sau đó là

tosyl hóa và đóng vòng trong POCl3 để được 4,7-dicloquinolin, chất này được ngưng tụ với

5-dietylamino-2amino-pentan nhận được cloroquin:

Cl NH2

CH2=CH COOR

Cl NH

ROOCp-CH3C6H4SO2Cl

Cl N

ROOC

SO2 C6H4CH3

POCl3

Cl N

Cl

NH2 CH(CH2)3N(C2H5)2

CH3

Cl N

NH CH(CH2)3N(C2H5)2

CH3

cloroquin 2.10. An toàn lao động

Acrylonitryl là một hóa chất thuộc loại rất độc, dễ thấm qua da, qua đường hô hấp

nên khi thao tác cần đeo khẩu trang và găng tay, công việc cần được tiến hành trong tủ hút.

Xyanetyl hóa là một phản ứng tỏa nhiệt mạnh, thời gian khơi mào chậm nên phải cẩn

thận lúc bắt đầu phản ứng cũng như suốt quá trình nhỏ giọt acrylonitryl vào thiết bị phản

ứng.

-17-

CHƯƠNG 3: TỔNG HỢP DIELS-ALDER

3.1. Đại cương

Phản ứng Diels-Alder được gọi là phản ứng cộng đóng vòng 1,4 [4+2] vì sản phẩm

vòng được tạo ra bởi tương tác của 4 electron pi(diene) và 2 electron pi(dienophile) của

anken hay ankin.

Khi một anken hay ankin “nghèo” electron có thiên hướng phản ứng với một diene,

nó được gọi là dienophile, còn thành phần chứa hai liên kết đôi liên hợp được gọi là thành

phần đien.

Phản ứng Diels-Alder cũng giống như phản ứng nucleophile-electrophile. Các điene

là những chất “giàu” electron, còn các dienophile là những chất “nghèo” electron. Một đien

đơn giản là 1,3-butadiene. Sự có mặt của nhóm ankyl hay alkoxy (-OR) có thể làm tăng khả

năng phản ứng của đien. Các anken và ankin (đienophile) đơn giản là ethene và ethyne. Một

dienophile thông thường có một hay nhiều nhóm thế hút electron (-W) nhằm hút mật độ

electron ra xa liên kết pi, (-W) có thể là nhóm cacbonyl chứa (C=O) hay nhóm cyano (-

C≡N):

Thành phần đien trong phản ứng Diels-Alder có thể là mạch hở hay vòng, cũng có thể

là một số các nhóm thế nhưng phải nằm trong giới hạn: Các đien phải tồn tại trong cấu dạng

-18-

s-cis. Nếu các nhóm thế lớn hơn hydro thì sự cản trở về mặt không gian có thể ảnh hưởng

đến độ bền của cấu dạng. Đặc biệt, các đien vòng có cấu dạng s-cis tham gia phản ứng

Diels-Alder, các đien như vậy được gọi là Danishefsky’s đien (vd:cyclopentadien). Trong

khi đó các đien vòng có cấu dạng s-trans sẽ không tham gia phản ứng Diels-Alder. Hợp chất

vòng benzen hiếm khi trải qua phản ứng Diels-Alder và thường phải có đienophile hoạt tính

cao. Các đienophile có nhóm hút điện tử liên hợp gắn vào anken hay ankin. Nhưng đặc điểm

này không phải là riêng biệt của đienophile Diels-Alder. Có thể có nhiều hơn sự liên hợp, ít

nhất một nhóm phenyl hay nguyên tử clo. Đienophile có thể được hoạt hóa nhờ axit lewis

(như NbCl5)

Cyclopentadien sẽ không phản ứng với cyclohexenon trong etyl axetat nếu không có

mặt của axit lewis. Hiệu suất tăng khi nhiệt độ phản ứng được giữ ở <-78oC. Xúc tác NbCl5

chỉ cho sản phẩm endo. Nhưng khi thay xúc tác bằng aluminium clorua thì sẽ cho hỗn hợp

endo và exo (Xem đồng phân endo-exo- Hyperlink)

Một số đien và đienophile

3.2. Cơ chế phản ứng Diels-Alder

-19-

Cho đến nay cơ chế phản ứng Diels-Alder vẫn chưa hết gây tranh luận và còn đang

được nghiên cứu. Theo quan điểm của hóa học hữu cơ cổ điển, các cơ chế chỉ thực sự được

chấp nhận khi các phương pháp phổ nghiệm chứng minh được có sự hiện diện của các hợp

chất trung gian(intermediate) theo đúng đường đi của cơ chế. Nhưng trong hóa học hữu cơ

hiện đại, chỉ cần có sự chuyển động của obitan đến một khoảng cách thích hợp để xảy ra sự

xen phủ tạo thành liên kết mới đã được cho là có cơ chế. Tương tác chính của Diels-Alder là

HOMO (MO có năng lượng cao nhất điền đầy các electron) của đien và LUMO (MO

có năng lượng thấp nhất chứa các orbital trống) của đienophile, cụ thể ở đây là 1,3-

butadiene và ethene.

Trong hình vẽ, hai AO p của hai cacbon trong ethane tổ hợp để cho ra hai MO, MO

được điền electron là HOMO, còn MO ở trên không được điền electron là LUMO. Ký hiệu S

(symmetric: đối xứng) và A (antisymmetric: phản xứng) mô tả tính đối xứng của hàm sóng,

sự đối xứng ở đây là mặt phẳng đối xứng

-20-

Tương tự ta xét hệ thống pi liên hợp của 1,3-butadiene, HOMO là A còn LUMO là S.

Lưu ý, HOMO và LUMO lúc này chỉ là HOMO pi và LUMO pi, không phải là HOMO và

LUMO của cả phân tử. Tiếp đó xảy ra sự tương tác chéo giữa HOMO của hợp phần này với

LUMO của hợp phần khác và ngược lại:

Trong quá trình nghiên cứu, Alder đã rút ra các nguyên tắc về lập thể của phản

ứng- “Nguyên tắc Alder”

1. Chỉ các diene có cấu dạng cis mới có thể tham gia được vào phản ứng Diels-Alder, còn

cấu dạng trans không tham gia được phản ứng này

2. Sản phẩm của phản ứng cộng Diels-Alder luôn có cấu trúc dạng “endo”, nghĩa là các

nhóm thế của dienophile luôn hướng về phía liên kết đôi mới tạo ra. Ngược hướng với

“endo” là dạng “exo”, khi nối đôi mới hình thành nằm xa các nhóm thế:

-21-

3. Trong sản phẩm cộng hợp các nhóm thế, các thành phần dienophin luôn giữ nguyên dạng

ban đầu mà nó đã có trong nguyên liệu, nếu nguyên liệu ban đầu có các nhóm thế ở dạng

trans hoặc cis thì trong sản phẩm cũng ở vị trí đó.

4. Các nhóm thế đẩy điện tử làm tăng khả năng phản ứng của thành phần diene, còn các

nhóm thế hút điện tử lại làm tăng khả năng phản ứng của thành phần dienophile. Điều này

cũng giải thích vì sao trong thành phần dienophile luôn có chứa ít nhất một nhóm thế hút

điện tử.

5. Chọn lọc lập thể

Phản ứng Diels-Alder có tính đặc thù lập thể (stereospecific) với cả đien lẫn

đienophile

- cis-đienophile cho nhóm thế cis ở sản phẩm

- trans-dienophile cho nhóm thế trans ở sản phẩm

- Nếu nhóm thế ở diene có cùng hóa lập thể, thì 2 nhóm này nằm cùng phía ở sản phẩm

-22-

- Nếu nhóm thế ở diene không cùng hóa lập thể, thì 2 nhóm này nằm khác phía ở sản phẩm

- Điene vòng có thể cho sản phẩm đồng phân lập thể tùy thuộc vào dienophile hay diene

3.3. Năng lượng của phản ứng Diels-Alder

Trong quá trình phản ứng, ba liên kết π và bốn liên kết σ biến mất, đồng thời sáu liên

kết σ và một liên kết π tạo ra, theo tính toán sẽ giải phóng ra 30kcal/mol năng lượng và thực

tế đo được năng lượng giải phóng ra từ các phản ứng loại này thuộc loại giải phóng năng

lượng nhẹ.


Cả hai thành phần diene và dienophile đều là những hợp chất có khả năng phản ứng

mạnh, dặc biệt đối với phản ứng oxy hoá và phản ứng trùng hợp. Do đó, để giảm năng tạo

thành các phản ứng phụ, đòi hỏi độ tinh khiết của nguyên liệu, của dung môi là hết sức quan

-23-

trọng. Đồng thời, để hạn chế quá trình oxy hoá thì phản ứng nên tiến hành dưới luồng khí

nitơ.

Cả diene và dienophile đều có rất nhiều hợp chất, khả năng và cường độ phản ứng

của chúng cũng khác nhau, với việc điều chỉnh tỉ lệ mol giữa diene và dienophile hoặc trình

tự nạp nguyên liệu, ta có thể loại trừ được các phản ứng phị và sản phẩm phụ.

Nhiều khi ta không quan tâm tới phản ứng phụ nhưng đôi khi phản ứng phụ lại cho

những sản phẩm hấp dẫn nên lúc đó nó trở thành hướng chính của phản ứng. Ví dụ khi cho

các hợp chất của dimetylen diphenyl xyclobuten phản ứng với tetraxyan etylen (thành phần

dienophile), bên cạnh một phần nhỏ là sản phẩm của phản ứng Diels-Alder ta còn nhận được

sản phẩm chính là dẫn xuất spiro:

Ph

Ph

CH2

CH2

+

NC CN

NC CN

Ph

Ph

CH2

NC

NC

CN

CN

Benzen, 200Chs 40%

Cơ chế của phản ứng này cho đến nay vẫn chưa được làm sáng tỏ, hiện vẫn còn đang

được tranh luận.

3.5. Các yếu tố ảnh hưởng

Các yếu tố thường ảnh hưởng tới phản ứng là xúc tác, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ mol

giữa các chất tham gia phản ứng.

Xúc tác: xúc tác axit Lewis có tác động mạnh đến hệ phản ứng cả về tốc độ lẫn chọn

lọc lập thể hơn là hệ không có xúc tác.

Ví dụ về khả năng chọn lọc vùng khi có mặt xúc tác axit Lewis, đó là phản ứng của

piperylene và metyl acrylat, sản phẩm chính ở vị trí ortho

-24-

Một ví dụ khác mô tả tác dụng tăng tính chọn lọc lập thể, đó là phản ứng của

cyclopentadiene và metyl acrylat

Dung môi: Các dung môi được sử dụng trong phản ứng Diels-Alder thường là dung

môi trơ, với vai trò làm chất pha loãng, mặt khác, với độ sôi của dung môi có thể điều khiển

được nhiệt độ phản ứng. Các dung môi thường hay được dung là ete dầu hoả, hexan, benzin

(xăng), benzene, ligroin, clobezen toluene, ete, xylem, etyl axetat, nitrobenzene, đôi khi cả

nhũ tương trong nước.

Nhiệt độ: thông thường phản ứng khổi đầu trong khoảng 30 đến 50oC và sau đó với

nhiệt độ toả ra của phản ứng, phản ứng tiếp túc cho đến khi kết thúc. Có một số trường hợp

nhiệt độ khơi mào của phản ứng cần cao hơn (từ 50 đến 250oC ) trên nhiệt độ sôi của các

dung môi. Trường hợp các tác nhân có nhiệt độ sôi thấp phải tiến hành phản ứng trong thiết

bị kín chịu áp lực.

Tỷ lệ mol: phần lớn trong các phản ứng dùng thừa thành phần dienophin, đối với các

chất dễ phản ứng thường được sử dụng theo tỷ lệ dien/dienophin bằng 1/1.


Cả thành phần diene và dienophile đều là những hợp chất có khả năng phản ứng mạnh.

Khi thực hiện phản ứng, trước tiên cần làm nóng thành phần dienophile đến nhiệt độ khơi

mào cần thiết của phản ứng rồi cho từ từ thành phần dien vào, sau đó với nhiệt lượng nhẹ tỏa

ra, phản ứng tiếp tục cho tới khi kết thúc.

Đối với những chất phản ứng yếu hơn, chỉ cần cho toàn bộ dung môi và chất tham gia

phản ứng vào chung một thiết bị rồi đun hồi lưu cho đến khi phản ứng kết thúc. Lưu ý khi

dùng autoclave, để tiến hành phản ứng chỉ nên cho từ 1/3 đến 1/2 thể tích thiết bị.

3.7. So sánh khả năng phản ứng của các đien và đienophin

3.7.1. Khả năng phản ứng của các đien:

-25-

Để so sánh khả năng phản ứng của các ddien, người ta thường đo bằng việc cho phản

ứng với hai tác nhân đienophin mạnh nhất đó là anhydrit maleic và tetraxyan etylen và dau

đây là trình tự xếp hạng khả năng phản ứng của các đien:

>

CH3

CH3

> >

> >

OCH3

>

CH3

>

Ph

>

H3C

H3C

>

H3C

> >

Ph

Ph

>

Cl

3.7.2. Khả năng phản ứng của các đienophin

Khả năng phản ứng của các đienophin được đo bằng cách cho phản ứng với 2 đien

mạnh là xiclopentadien và 9, 10-dimetyl antraxen. Sau dây là trình tự xếp hạng khả năng

phản ứng của các dienophin:

-26-

CN

CN

NC

NC

>> O

O

O

>

CNNC

NC

>

CNNC

>

PhO2S

SO2Ph

>

PhOC

COPh

>

CN

NC

>

CN

CN

>

CO2Et

CO2Et

>CO2Et

CO2Et

>

CO2Et

CO2Et

>

CN

>

CO2Et CO2EtH3C

>

Ngoài các etylen thế thì tác dụng của các nhóm thế khác nhau tuân theo trình tự sau:

-COCl >> -SO2Ar >-COAr > -COCH3 > -CN > - CO2R > -Ph 3.8. Phạm vi ứng dụng

Phản ứng Diels – Alder được sử dụng khá phổ biến trong tổng hớp hữu cơ, đặc biệt là

trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất thiên nhiên. Có hàng ngàn phản ứng đóng vòng, ghép

vòng đã được nghiên cứu…sau đây là một vài ví dụ cơ bản:

Phản ứng đầu tiên được nghiên cứu năm 1928, là phản ứng đóng vòng giữa xyclo

pentadien và benzoquinon. Đây là phản ứng Diels – Alder điển hình, trong thành phần

dienophin có nhóm hút điện tử liên hợp.

+

O

O

benzen 200C

hs 100%

O

O Xyclopentadien cũng phản ứng được với este azo-dicacbonxylic, phản ứng được sử

dụng trong quá trình điều chế diaminoxyclopentan

-27-

Để điều chế những hợp chất đa vòng, cho Xyclopentadien tác dụng với axetylen ở

điều kiện nhiệt độ và áp suất cao:

+C

C

H

H

3400C, as caohs 65%

Các dẫn xuất azo đóng vai trò như một dienophin khi phản ứng với xyclopentadien:

+

N

N

O

N

N

O

-28-

Các dien mạch thẳng tác dụng với dẫn xuất của axit fumaric (tuân theo quy tắc s-cis)

để được các dẫn xuất của xyclohexan:

+

COOCH3

COOH3C

H

COOCH3

COOCH3

H

toluen, 1500Chs 84%

Các dien mạch thẳng tác dụng với dẫn xuất axetylen để được các dẫn xuất của

xyclohexadien:

+

CHOOCH3

COOCH3

COOCH3

COOCH3

toluen, 1500Chs 85%

Các dẫn xuất của butadien tác dụng với anhydrit maleic để cho các anhydrit

tetrahydrophtalic:

+ O

O

O

O

O

O

toluen, 1500C

hs 90%

Ngoài ra các nitrozo cũng phản ứng được với butadiene như là một tác nhân

dienophile:

-29-

+

O

NC

Cl

N CH3

CH3

O

C

Cl

CH3

CH3

Cũng tương tự như butadiene, hai phân tử acrolein phản ứng với nhau (vửa đóng vai

trò đien lẫn dienophile) để tạo thành dẫn xuất vòng pyran:

O

+

OCHO

CHO

benzen, 800Chs 45%

Trien (1- vinyl butadien) phản ứng với anhydrit maleic cho dẫn xuất anhydrit phtalic

cũng theo quy tắc s-cis:

+ O

O

OHC

H

H

O

O

O

CH2

ete, 350Chs 45%

Để điều chế các hợp chất chứa khung steran, người ta cho các dẫn xuất quinon tác

dụng với butađiene để được dẫn xuất chứa khung naphtalen:

-30-

H3CO

O

O

CH3

+

H3CO

CH3

O

O

H3CO

+

H3CO

H3C

O

O

CH3O

O

Các dẫn xuất bis-metylen-xycloankan cũng tác dụng được với các dienophile khác

nhau để cho các sản phẩm đa vòng:

+

NO2NO2

ete, 200Chs 85%

Trường hợp các phản ưng với bis-metylen-xyclobutan, sản phẩm tạo thành không bền

nên với tác dụng lại của nhiệt tạo ra dẫn xuất bis-metylen, chất này tiếp tục phản ứng với

một phân tử anhydrit maleic khác ngay trong phản ứng để tạo ra hợp chất 4 vòng:

Tổng hợp tiếp

Tổng hợp tiếp

-31-

+O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

OO

O

O

O

O

benzen, 800Chs 95%

1500C

Các hợp chất chứa nhân thơm, nhất là đồng đẳng với benzen rất khó tham gia phản

ứng Diels-Alder. Nhưng người ta cũng đã thực hiện được phản ứng giữa 1,2,4,5 tetrametyl

benzen với peflobutin-2 để cho hợp chất đa vòng tuy hiệu suất không cao:

H3C

H3C CH3

CH3

+C

C

CF3

CF3

CH3

CH3

F3C

CF3

H3C

H3C

2000Chs 41%

Để điều chế hợp chất chứa nhiều Clo (hóa chất bảo vệ thực vật) người ta cũng đã tiến

hành phản ứng Diels-Alder giữa hexancloxyclopentadien và benzen(đóng vai trò là 1

dienophin):

-32-

Cl Cl

ClCl

Cl Cl

+ +

Cl

Cl

Cl

ClCl

Cl

1000atCl ClCl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

ClClCl

Cl

Furan cũng phản ứng được với maleyl amit để tạo ra các hợp chất dị vòng:

O + NH

O

O

O NH

O

O

ete, 200C

hs 100%

Trong lĩnh vực hóa học tecpen, bằng phản ứng Diels-Alder người ta đã điều chế ra

nhiều loại hợp chất dị vòng có bộ khung cơ bản sau đây:

1. 2. 3. 4.

1.Pinan 2.camphan 3. izo-camphan 4.phencan


1. Một nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp các dẫn xuất của prostaglandin la

3--cacboxymetyl-4-benzyloxymetyl-5-hydroxy xclopenten-1, được tổng hợp theo phương

-33-

pháp đặc hiệu lập thể qua dẫn xuất chứa bộ khung norbonen , được điều chế bằng phản ứng

Diels-Alder đi từ dẫn xuất xyclopentadien và clorua axit 2-cloacrylic:

CH2OCH2Pn +Cl COCl

HPnH2COH2C

Cl COCl

HPnH2COH2C

O

HPnH2COH2C

OO

CH2OCH2Pn

CH2COOH

OH

ete, 00Chs 85%

phân huy Curtius

chuyên viBayer - Villger

1. OH-

2. H+

2. Năm 1952, Woodward và các đồng nghiệp của ông đã mở ra con đường lịch sử tổng hợp

steroid cortisone và colesterol

-34-

Phản ứng của quinon với butadiene trong dung môi benzen ở 100oC trong 96giờ bằng

phản ứng cộng Diels-Alder để tạo thành sản phẩm cộng 2 vòng thông qua trạng thái chuyển

tiếp endo.

Phản ứng Diels-Alder giữa antraxen với maleic anhydric. Sản phẩm tạo thành là 9,

10-dihydroanthracene-9,10-α, β-succinic anhydric. Lúc này antraxen đóng vai trò là diene và

maleic anhydric đóng vai trò là dienophile. Kết thúc phản ứng, sản phẩm thô sẽ được tái kết

tinh.

-35-

3. Trong phòng sinh tổng hợp các alcaloit nhân aspidosperma, ở bước cuối cùng, người ta đã

sử dụng pư Diels-Alder để đóng vòng nội phân tử dẫn xuất secodin, tạo ra vincadifformin và

sau cùng là 3-oxovin-cadiffomin và 3-oxominovin:

N

NOH

X

R

Toluen, 1100C-H2O

N

N

X

RCOOCH3COOCH3

CH2

Toluen, 1100C

N

N

X

RCOOCH3

H

Vincadiformin(khi R là H, X là H2) 3-oxovincadifformin(khi R là H, X là O)

3-oxominovin(khi R là CH3, X là O)

-36-

CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG ANDOL VÀ CÁC LOẠI PHẢN ỨNG TƯƠNG TỰ

4.1. Đại cương

Phản ứng giữa một thành phần chứa Hα hoạt động với một thành phần chứa nhóm C=O

hoạt động của aldehit hoặc xeton, kết quả tạo ra một hợp chất có cacbon lớn hơn và loại ra

một phân tử H2O. Phản ứng như vậy được gọi là phản ứng andol hóa:

CR1

Z+ C

R2

R3

O CH C

R2

R3

R1

Z1

OH

H2

Thành phần chứa Hα Thành phần chứa CO

C C

R1

Z

R2

R3

-H2O

(2)

Trong đó Z là nhóm thế hút điên tử bao gồm: -COR ( R là H, alkyl ); -COOR (R là H,

alkyl ); C N ; -NO2; còn R1, R2, R3 có thể là H, alkyl, aryl.

Nếu phản ứng dừng lại ở giai đoạn 1 thì gọi là phản ứng cộng aldol và sản phẩm gọi là

sản phẩm cộng aldol; còn nếu phản ứng tiếp tục tới giai đoạn 2 (dehydrat hóa) thì gọi chung

cả quá trình hai giai đoạn này là phản ứng ngưng tụ aldol và sản phẩm dehydrat hóa nay là

sản phẩm ngưng tụ aldol.


Phản ứng aldol điển hình là phản ứng dime hóa aldehit axetic dưới tác dụng của dung

dịch kiềm trong ancol để được sản phẩm cộng hợp:

-37-

CO

HCH3 + HO- châm. C

O

HCH2

(-)H2O+

C

O

CH3 H

_

+ C

O

HCH2

(-)

CHCH3 CH2 CHO

_

H2OCH

OH

CH2CH3 CHO + OH (-)

O

Bước thứ hai của ngưng tụ aldol là loại phân tử nước, quá trình này xảy ra một cách

dễ dàng (tự xảy ra) với sự có mặt của axit làm xúc tác. Cơ chế như sau:

CH3 CH

OH

CH2 C H

O

+ H(+)

CH3 CH CH2 C H

OOH2(+)

CH3 CH CH2 C H

O(+)

H2O+

CH3 CH CH2(+)

CHO CH3 CHOCHCH H(+)

+

Như vậy ngưng tụ aldol gồm hai bước, bước thứ nhất là cộng aldol, bước thứ hai là

tách loại nước.

Không chỉ xúc tác kiềm mà axit cũng có thể xúc tác cho phản ứng giữa C-H mang

tính axit của các hợp chất cacbonyl với các hợp chất cacbonyl. Xúc tác axit làm tăng hoạt

lực (khả năng phản ứng) của nhóm cacbonyl, ngoài ra nó còn xúc tác cho quá trình enol hóa

của thành phần chứa C-H:

C

H

H

RC

R

O'

H(+)

+ C

H

H

RC

R

OH'

(+)

H(+) C

R

HC

R

OH

'

+α

Do tính chất bazơ của nối đôi C=C của enol, nó có khả năng cộng vào C=O như là

một tác nhân nucleophyl:

-38-

(+)H

(+)

CHO

R

CHR

'

+ C O + H(+) HO C

RC

H

R

C OH'

C

R

O C

H

R

C OH'

_

Kết quả nhận được sản phẩm cộng hợp giống như trường hợp xúc tác kiềm.Trong

môi trường axit, sản phẩm cộng hợp alcol dehydrat tạo ra hợp chất α, β- không no.

H(+)C

R

O C

H

R

C OH'

_H(+)

C

R

O C

H

R

C OH

H'

(+)

H(+)

_ H(+)_ H2O

+ H2O +

C

R

O C

R

C'

Xúc tác axit ít ý nghĩa hơn xúc tác kiềm trong lĩnh vực cộng hợp của nối đôi C=O,

nhưng trong một số phản ứng cũng có dùng tới nó.

Sau đây là một số phản ứng trên cơ sở phản ứng C-H mang tính axit và C=O của

cacbonyl:

-39-

C O + C NH C CN

OH

C O + HC C H C C

OH

CH

C O + CH2 CO

H(R)C CH

OH

CO

H(R)

H2O_

C C CO

H(R)

Ar CHO + (CH3 CO)2O_ CH3COOH Ar CH CHCOOH

C O + CH2

Cl

COOR HCl_C CH

OCOOR

C O + CH2 X

YH2O

_C C

Y

X

R CCl

O+ CH2

X

YHCl_

R C

O

CH X

Y

R CO

OR+ CH2 COOR R C CH

O

COR

O

C OH

H+ H N + CH2 C

O

H(R)

H2O_

N CH2 CH CO

H(R)

,hop.tông,

xyanhydric

elynyl hoa

công hop,. . aldol

phan ung perkin, ,

,hop este glyxit.tông,

( phan ung Darens), ,

phan ung ngung tu , , , .

Knoevenagel

ngung tu , .(Claisen)

alkyl hoa hop chât dicacbonyl-β

,.

phan ung , , Mannich


a. Trường hợp aldol dime hóa hoặc phản ứng tự trùng ngưng

Trường hợp aldol dime hóa hoặc phản ứng tự trùng ngưng (giữa hai phân tử giống

nhau), người ta không cần đề cập nhiều tới vấn đề phản ứng phụ vì tùy thuộc vào môi trường

phản ứng sẽ nhận được sản phẩm cộng aldol hoặc sản phẩm loại nước là hợp chất cacbonyl

không no.

b. Trường hợp phản ứng xảy ra giữa hai phân tử khác nhau

-40-

Theo nguyên tắc 8 loại sản phẩm được hình thành ( hai loại dime, hai loại aldol chéo

nhau, và 4 sản phẩm mất nước), nhưng sản phẩm nào tạo ra nhiều hơn còn tùy thuộc cấu trúc

của các chất tham gia phản ứng cũng như môi trường phản ứng. Có thể phân loại theo các

chất tham gia phản ứng như sau:

+ Trường hợp một aldehit phản ứng với một xeton, do khả năng phản ứng của cacbonyl

(C=O) xeton và andehit khác xa nhau vì thế thông thường phản ứng cộng luôn xảy ra trên

C=O của andehit

CH3CHO CH3 CO CH3 CH3 CHOH

CH2 CO CH3+

H2O_CH3 CH CH CO CH3

Trong trường aldehit phản ứng với xeton bất đối xứng thì về nguyên tắc sẽ xảy ra hai

loại phản ứng aldol:

H2O_

CH3CHO + C OH2C

H3C

CH3

CH3 CHOH

CH CO CH3

CH3

CH3 CH CH2

OH CO CH2 CH3

CH3 CH C COCH3

CH3 (A)

CH3 CH CH CO CH2 CH3 (B) Trong thực tế nếu xúc tác là axit thì hầu như sản phẩm A được tạo thành; còn nếu xúc

tác là bazơ thì tạo ra hỗn hợp sản phẩm B và A

+ Trường hợp hai aldehit khác nhau hoặc hai xeton khác nhau tham gia phản ứng

aldol tất nhiên nhiều loại sản phẩm được tạo ra, trừ trường hợp do nguyên nhân về cấu trúc

giữa hai phân tử có khác nhau rất lớn về khả năng phản ứng.Trường hợp duy nhất một phân

tử luôn là thành phần chứa H hoạt động của phân tử kia luôn là thành phần chứa nhóm

cacbonyl hoạt động thì lúc này số loại sản phẩm tạo ra sẽ ít đi, vì không còn sản phẩm thứ

hai của phản ứng aldol chéo cũng như sản phẩm dime giữa hai phân tử cùng loại:

Theo nguyên tắc của Lieben, các nhóm thế ở vị trí α thường làm giảm khả năng phản

ứng của nhóm cacbonyl bên cạnh, như vậy hợp chất chứa ít nhóm thế ở vị trí α sẽ luôn đóng

-41-

vai trò là thành phần hợp chất cung cấp nhóm cacbonyl hoạt động; còn hợp chất chứa nhiều

nhóm thế hơn ở vị trí α sẽ luôn là thành phần cung cấp H hoạt động. Ví dụ:

CH3CHO + CH3CH2CHO KOH CH3 CH CH CHOOH CH3

H2O_

CH3 CH C CHOCH3

CH3CH2CHO + CH CHOH3CH3C

CH3 CH2 CH C CHOOH

CH3

CH3

Lẽ dĩ nhiên trong phản ứng thứ hai ở trên không có thể tạo ra sản phẩm loại nước và

các sản phẩm ghi ở trên, chỉ mới là sản phẩm của phản ứng chính còn các sản phẩm có thể

tạo ra của phản ứng phụ thì rất nhiều.

+ Trường hợp phản ứng giữa hai aldehit hoặc hai axeton khác nhau chỉ tạo ra duy nhất

một loại sản phẩm khi một trong hai hợp chất chứa cacbonyl nói trên không chứa hydro ở vị

trí α. Ví dụ:

CHO + CH3CHO CH CH CHO

Nhưng phải lưu ý rằng, ở những trường hợp như thế nếu phản ứng thực hiện trong

môi trường kiềm quá đặc thì với việc chuyển dịch ion hydrua sẽ tạo ra phản ứng phụ (phản

ứng dị ly) ta sẽ được các sản phẩm của phản Cannizzaro là một alcol và một axit:

R CHO + CH2O R CH2OH + HCOOH + Trong môi trường phản ứng aldol: các este, anhydrit cacboxylic hầu như chỉ tạo ra

các sản phẩm ngưng tụ kiểu Claisen:

C CH2

R1

Z+ R2 C

O

YHY CH C2

R1

Z

_

Nếu phản ứng giữa este với anhydrit thực hiện ở nhiệt độ thấp và sử dụng dư lượng

alhydhit thì phản Claisen bị kiềm hãm, còn phản ứng aldol sẽ có ưu thế hơn:

C6H5CHO CH3COOC2H5NaOC2H5 CH CH COOC2H5

Trường hợp dùng xúc tác axit, phản ứng phụ là sản phẩm của quá trình axetal hóa:

-42-

R CHO C2H5OH/HClR HC

OC2H5

OC2H5 Đôi khi cũng nhận được các sản phẩm của phản ứng Michael vì sản phẩm ngưng tụ

tạo ra các hợp chất chứa nối đôi hoạt động thuộc đông đẵng của vinyl – cacbonyl, chất này

tham gia vào phản ứng Michael với hợp chất chứa hydro hoạt động chưa phản ứng còn nằm

trong hỗn hợp phản ứng:

CHX

R1

R2+ C C

R4

R3 YR

bazo C C CHYR

R1

R2

R3

R4X

R1,R2,R3,R4 là alkyl hoặc aryl

X,Y là các nhóm hút điện tử : COOH, COOR, COR, CONH2, CN, hoặc SO2.

4.4. Xúc tác

Xúc tác thông thường nhất của phản ứng aldol là các bazơ, do đó trước hết ta đề cập

đến các xúc tác bazơ này.

Xúc tác bazơ được sử dụng nhiều nhất là dung dịch metanol của NaOH hoặc KOH

(xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch etanol của KOH. Trong một

số trường hợp có thể dùng dung dịch nước – alcol của NaOH hoặc KOH.

Nhưng nếu sử dụng xúc tác kiềm đặc nồng độ cao sẽ giúp cho quá trình phân hủy các

sản phẩm aldol nên thường chỉ nên dùng ở tỷ lệ 2 đến 3% mol xúc tác trên 1 mol chất phản

ứng, trong những trường hợp đặc biệt có thể dùng tới 5 đến 10% mol. Mặt khác kiềm cũng

xúc tiến quá trình dehydrat hóa, do đó với mục đích điều chế sản phẩm cộng hợp aldol thì

xúc tác hay sử dụng là các muối kim loại kiềm của các axit yếu như axit xyanhydric, axit

photphoric, axit cacbonic.

Trong trường hợp các aldehit hoạt động mạnh, xúc tác thường hay được sử dụng là

các amin bậc nhất, bậc hai, ví dụ: pyrolidin, pyperidin. Đôi khi cũng sử dụng tới các alcolat,

đặc biệt trong trường hợp các hợp chất ít nhạy cảm với phản ứng.

Cũng có những trường hợp người ta nói tới xúc tác là những bazơ mạnh như natri

hydrua, atri amit, thậm chí có tài liệu nói tới cả hợp chất Grignard.

Đáng chú ý là các chất trao đổi ion loại bazơ, với xúc tác này trong nhiều trường hợp

cho hiệu suất rất cao.

-43-

Xúc tác axit cũng được sử dụng nhưng khi sử dụng xúc tác loại này thường không thể

phân lập được sản phẩm cộng aldol vì môi trường axit xúc tác này cho quá trình loại nước,

hơn nữa trong nhiều trường hợp sản phẩm phụ nhậ được là chất nhầy do kết quả của quá

trình polyme hóa. Vì thế xúc tác axit rất ít khi được sử dụng.

Các xúc tác axit được sử dụng là khí HCl, đôi khi H2SO4 đặc, axit axetic, hoặc BF3.

4.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng

Dung môi: Dung môi được sử dụng nhiều nhất là metanol, etanol. Nhiều trường hợp

dùng tetrahydrofuran, 1,2-dietoxyetan, dimetyl formamit và dimetyl sunfoxit. Trường hợp

xúc tác là axit người ta dùng dung môi ete, benzen thay cho alcol để tránh việc tạo ra axetal.

Nhiệt độ: Phản ứng aldol thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp, ít khi phải dùng tới

nhiệt độ cao hơn hơn nhiệt độ phòng; nhưng đôi khi thực phải thực hiện ở nhiệt độ cao hơn

(trên độ sôi của metanol hoặc etanol), khi đó sản phẩm loại nước tạo ra hợp chất cacbonyl

không no la không thể tránh khỏi.

Thời gian phản ứng: Thông thường phản ứng thực hiện đến 5 giờ, đôi khi phải kéo

dài tới 12 đến 20 giờ (ở những trường hợp phân tử có lực cản không gian lớn).

Tỷ lệ mol: Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và

thành phần chứa C=O hoạt động là 1:1, nhưng nếu là phản ứng giữa hai phân tử khác nhau

có chứa nhóm cacbonyl thì luôn dùng dư lượng loại kém phản ứng, vì như thế sẽ loại được

khả năng tự ngưng tụ (self-condensation). Phản ứng nên thực hiện trong luồng khí nitơ để

tránh sự oxy hóa của các enolat và α,β –cacbonyl không no.


Phản ứng dime hóa giữa hai phân tử aldehit có cấu trúc giống nhau. Ví dụ: Giữa hai

phân tử aldehit axetic, phản ứng xảy ra rất dễ dàng ở nhiệt độ 5 đến 10C với xúc tác dung

dịch kiềm nước, dung môi là bản thân aldehit axetic. Điểm quan trọng ở đây là phải khuấy

mạnh và sau khi kết thúc phản ứng (khoảng 1 giờ) phải trung hòa bằng axit tactric (axit yếu)

để hạn chế việc dehydrat hóa:

CH3 COH

+ HCH2 CHO CH3 CH CH2 CHOOH

Sản phẩm tạo ra được cất phân đoạn và dùng luôn vì nếu để lâu sẽ dime hóa chuyển

thành parandol:

-44-

CH3 CH CH2 CHOOH O O

CH2 CH CH3

OH

HO CH322

Phản ứng dime hóa giữa hai xeton cùng loại. Ví dụ hai phân tử axeton tự ngưng tụ với

xúc tác là Ba(OH)2 trên độ sôi của axeton:

CH3 COCH3Ba(OH)2 CH3COCH2 C CH3

OH

CH3

H2O CH3CO CH C CH3

CH3

_2

Phản ứng giữa aldehit và xeton:

C6H5CHO + CH3COCH3 C6H5CHOH

CH2 CO CH3

C6H5CH CH CO CH3

C6H5CHO + CH3COCH3 C6H5 CH CH CO CH CH C6H52 Trong trường hợp này aldehit phần lớn ứng xử như thành phần chứa C=O hoạt động,

còn xeton như thành phần chứa H hoạt động. Ví dụ khi cho benzaldehit phản ứng với

axeton, tùy thuộc tỷ lệ mol giữa aldehit và xeton mà ta thu được sản phẩm một lần aldol hay

hai lần.

Hợp chất nitroalcan cũng phản ứng aldol được với aldehit hoặc xeton, xúc tác là amin

bậc nhất, sản phẩm thu được hầu hết là loại đã bị dehydrat hóa. C6H5 CHO + CH3 NO2 C6H5 CH CH NO2

C6H5 C

CH3

O + CH3 NO2 C6H5 CH

CH3

CH NO2

Nhưng nếu dùng xúc tác là chất trao đổi ion loại amin và tiến hành phản ứng ở nhiệt

độ phòng sẽ thu được sản phẩm chứa đehydrat hóa :

C6H5 CHO + CH2 NO2

CH3

C6H5 CH CH

OH

NO2

-45-

Phản ứng giữa aldehit thơm với anhydit dưới xúc tác muối kim loại kiềm của axit

tương ứng (phản ứng Perkin).Ví dụ đế điều chế axit xinnamic(axit β-phenyl acrylic) là

nguyên liệu quan trọng trong thành phần tinh dầu quế, người ta cho benzaldehit phản ứng

với anhydrit axetic khi sự có mặt của xúc tác natri axetat:

C6H5 CHO + (CH3CO)2ONaOCOCH3 C6H5 CH CH COOH

Phản ứng giữa một anldehit hoặc xeton với hợp chất chứa C-H hoạt động do hai

nhóm hút điện tử tạo ra dưới xúc tác bazo (phản ứng Knoevenagel).Cơ chế của phản ứng

này cơ bản giống với phản ứng aldol hóa xúc tác bazo, duy chỉ có điều khác là không thể

phân lập được sản phẩm cộng hợp do nước quá dễ dàng bị loại ra để tạo thành sản phẩm

ngưng tụ:

C O

R1

R2

+ H2CX

Y

bazo

-H2OC C

R1

R2

X

Y Trong đó: X, Y là các nhóm thế hút điện tử: COOH, COOR, CN, CONH2, NO2,

CHO, COR. R1, R2 là H hoặc alkyl

Phản ứng tương tự như phản ứng aldol khi một trong những hợp chất chứa H hoạt

động có chứa nhóm halogen hút điện tử ( phản ứng Dazens). Phản ứng này dùng natri alcolat

làm xúc tác:

C O

R1

R2

+ CH2

Cl

COOC2H5 C

R1

R2

CH

OH Cl

COOC2H5

-HCl

C

R1

R2

CH

O

COOC2H5

1.thuy phan2decacboxyl hoa

CH

R1

R2

CHO

Vậy phản ứng Dazens mở ra con đường mới để tổng hợp các aldehit có số cacbon lớn

hơn một đi từ một xeton.

Các hợp chất dị vòng chứa nito có nhóm metyl tại vị trí thứ 2 hoặc 4 cũng dễ dàng

tham gia phản ứng ngưng tụ kiểu aldol với các hợp chất oxo(phản ứng Ladenburg):

-46-

N CH3

+ OHC-H2O

NCH CH

2-picolin

N

CH3

+OCHO NO2

-H2O

N

CH CH

O NO2

lepidin Xúc tác của phản ứng Ladenburg là pyperiddin, đôi khi chỉ cần tói sự đun với axits

axetic.

Trong phân tử este của axit sucxinic dù không có H hoạt động lắm nhưng dưới tác

dụng của một đương lượng mol natri alcolat phản ứng ngưng tụ kiểu aldol cũng được xúc

tiến (phản ứng ngưng tụ Stobbe):

C O

R1

R2

+ CH2 CH2

COOEt

COOEtNaOEt C

R1

R2

O-

CH

COOEt

CH2

C O

OEt

O

COOEtR2

R1

O

O

COOEtR2

R1

O

+

EtO

(-)

C C

R1

R2

COOEt

CH2 COO- thuy phânC C

R1

R2

COOH

CH2 COOH

Aldehit hoặc xeton tác dụng với các alkyliden photphoran cũng như sản phẩm ngưng

tụ aldol (Phản ứng Wittig):

-47-

P

R

R

R

* CH(+) R1

R2

X(-) bazo

(-HX)P

R

R

R

C

R1

R2

P

R

R

R

C(+)

R1

R2

(-)

muôi photphoni "photphoran" "ilid"

PR

R

R

C

R1

R2

+ O C

R3

R4

C

R1

R2

C

R3

R4

+ P

R

R

R

O

"photphinoxit" Cơ chế phản ứng này thực chất là phản ứng cộng nucleophyl của C=O với “ilid”:

P

R

R

R

C

R1

R2

+ O C

R3

R4

P C

O C

R

R

R

R1

R3

R4

R2

(+)

(-)

P C

O

R

R

RC

R1

R2

R3

R4

P

R

R

R

O + C

R2

R1

C

R3

R4

Phản ứng Witting có ý nghĩa thực tế rất lớn, đặc biệt do phản ứng có độ chọn lọc

cũng như khả năng phản ứng cao của nó. Phản ứng được sử dụng rộng rãi để biến đổi nhiều

loại hợp chất có cấu trúc phức tạp. Hiệu suất phản ứng cao, thường đạt từ 80 dến 95%.

Tác nhân của phản ứng Witting thường đi từ triphenylphotphin,alkyl halogenua tương

ứng và butyl hoặc phenyl liti hoặc natri amit hay natri hydrua, ngay cả natri alcolat và

NaOH:

Ph3P + Cl CH2CH3 Ph3PCH2CH3

(+)Cl

(-) PhLiPh3P CH2 CH3

-48-

Với các alkyl halogenua có chứa nhóm thế hút điện tử mạnh, việc chuyển hóa tạo

photphoran càng dễ, lúc này chỉ cần tác dụng của kiềm cũng đủ cho phản ứng thực hiện:

Ph3P + Cl CH2CN Ph3PCH2CN(+)

Cl(-) NaOH

Ph3P CH CN

Ban đầu phản ứng tổng hợp Witting ít được sử dụng trên quy mô công nghiệp do giá

thành Ph3P quá đắt. Nhưng về sau người ta thấy rằng có thể thay Ph3P bằng trimetyl hoặc

trietyl photphit mà hiệu suất phản ứng đạt được cũng khá tốt. Trong trường hợp này quá

trình phản ứng sẽ là:

(CH3O)P + Br CH

R1

R2

(CH3O)P CH

O

R1

R2

+ CH3Br

(CH3O)P

O

CHR1

R2

NaCH3(CH3O)2P C

O

R1

R2(-)

(CH3O)2P

O

C

R2

R1

(-)

(CH3O)2P

O

CR1

R2

(-) + O CR3

R4

C C

R1

R2

R3

R4

+ (CH3O)2P O

O(-)

Photphonat Phương pháp photphonat này chỉ có một yêu cầu là ít nhất một trong hai nhóm thế R1

hoặc R2 phải là nhóm thế hút điện tử (trong nhiều trường hợp chỉ cần nhóm aryl là đủ). Tác

nhân photphonat có cấu trúc không gian lớn nhưng nhờ có tính nucleophyl lớn nên trong

phản ứng Witting ở những hợp chất xeton có khả năng phản ứng hơi kém cũng cho hiệu

suất phản ứng cao hơn so với tác nhân photphoran, vì bản chất của phản ứng Witting là cộng

nucleophylcuar nhóm cacbonyl.

Trong phản ứng Witting, bước đầu tiên là tạo ra muối photphoni và hợp chất “ilid”.

Bước này thường được xúc tiến trong dung môi trơ như bezen hoặc, ete đôi khi ở trong điều

kiện nung chảy không có dung môi.

-49-

Việc tạo hợp chất “ilid” bằng phenyl hoặc butyl liti thường hay được tiến hành trong

dung môi loại ete khan nước như dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxy etan hoặc trong

dietyl ete, còn nếu tạo “ilid” bằng natri alcolat thì dung môi sử dụng được rất nhiều loại ngay

cả các loại alcol, thậm chí cả nước khi dùng NaOH.

Phản ứng Witting với xeton, alđehit được tiến hành trong các dung môi phân cực

mạnh, vì trong đó cả hợp chất “ilid” lẫn các hợp chất oxo đều hòa tan được ở một mức độ

nhất định. Các dung môi thường được sử dụng là dimetyl formamit, dioxan, thậm chí cả axit

formic.

Phản ứng Witting là phương pháp duy nhất có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất một,

hai lần thế ở vị trí β của axit acrylic:

CH

H3C

H3C

C

O

CH

C2H5

CH CH2

+ P

OH3C

OH3C

CH

O

(-)COOCH3

hiêu suât 75%

CH

C2H5

CHH2C

C

HC(H3C)2

CH COOCH3

Hợp chất “ilid” trong phản ứng trên dược điều chế từ trimetyl photphit và este của

bromaxetic:

(CH3O)3P + BrCH2COOCH3 (CH3O)2PCH2COOCH3

O

+ CH3Br

(CH3O)2PCH2COOCH3

O

NaOCH3 P

OH3C

OH3C

CH

O

COOCH3

(-)Na

(+)

Phản ứng Witting đặc biệt được sử dụng nhiều, có hiệu quả và không thể thiếu được

trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên dùng làm dược phẩm như tổng hợp vitamin A, D,

-50-

các tecpen, các carotenoit, các prostaglandin và các hợp chất hocmon thực vật có mạch

cacbon chứa nhiều liên kết kép (các juvenin hocmon) do phản ứng rất đặc biệt và chọn lọc.

4.7. Cách tiến hành

Tùy thuộc chất khởi đầu đưa vào thực hiện phản ứng aldol và sản phẩm cần điều chế

ra chỉ là sản phẩm cộng hợp hoặc sản phẩm dehydrate hóa mà có những phương pháp diều

chế và xử lý khác nhau. Sau đây là một số phương pháp tiến hành có tính chất tổng quát đó.

4.7.1. Điều chế sản phẩm cộng aldol từ alđehit mạch thẳng

Hòa tan 1 mol alđehit trong ete, vừa làm lạnh vừa nhỏ giọt từ từ 0.02 mol dung dịch

15%KOH trong methanol, trong quá trình này duy trì hỗn hợp phản ứng ở 10 đến 150C. Sau

khi cho xong, khuấy ở nhiệt độ phòng dến khi phản ứng kết thúc (1.5 đến 2 giờ). Dùng axit

axetic loãng đưa về pH trung tính, loại kali axetat, làm khan với natri sunfat, cất loại dung

môi ở áp suất giảm, cất thu sản phẩm cộng aldol ở nhiệt độ sôi thích hợp.

4.7.2. Điều chế sản phẩm cộng aldol từ alđehit mạch thẳng và xeton

Cho vào bình 1 mol xeton, 0.03 mol dung dịch 15% KOH, vừa làm lạnh vừa khuấy

và nhỏ giọt từ từ dung dịch 1 mol aldehit vừa mới cất lại hòa tan trong 100 ml ete vào dung

dịch trên (trong vòng 4 đến 6 giờ)ở nhiệt độ 10 đến 150C.Sau đó khuấy thêm 1,5 giờ ở nhiệt

độ phòng.Dùng axit axetic loãng đưa về pH trung tính. Làm khan, cất loại dung môi và cất

sản phẩm ở áp suất giảm để thu sản phẩm cộng aldol ở nhiệt độ thích hợp.

4.7.3. Điều chế α,β-xeton không no (sản phẩm ngưng tụ aldol) bằng phản ứng giữa

alđehit thơm với xeton

Hòa tan 1 mol alđehit thơm và 3 mol xeton trong 200 ml methanol ở khoảng 20 đến

250C, vừa khuấy vừa nhỏ giọt vào đó 0.05 mol dung dịch 15% KOH trong methanol. Sau đó

khuấy thêm 3h ở nhiệt độ phòng. Dung axitaxetic loãng đưa pH về trung tính. Nếu sản phẩm

là chất rắn tủa ra thì lọc, rửa với nước sau đó kết tinh lại trong dung môi thích hợp. Nếu sau

khi trung hòa mà sản phẩm không tủa ra thì hỗn hợp phản ứng được pha loãng với nước,

chiết với ete. Dịch ete được làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, cặn được kết tinh

trong dung môi thích hợp hoặc cất dưới áp suất giảm để thu α,β- xeton không no.

4.8. Một số ví dụ

-51-

Trong quá trình tổng hợp kháng sinh cloramphenicol bằng phương pháp hóa học,

người ta đã sử dụng phản ứng aldol hóa của benzendehit với 2- nitroetanol để tạo ra sản

phẩm trung gian 1-phenyl-2-nitropropandiol- 1, 3.

CHO + H2C

NO2

CH2OH CH

OH

CH

NO2

CH2 OH

CH

OH

CH

khu hóa

CH2

NH2

OH

1.axetyl hóa2.nitro hóa

3.dêaxetyl hóa4Cl2CHCOOCH3

O2N CH

OH

CH

NH

CH2OH

COCHCl2

cloramphenicol Trong quá trình tổng hợp thuốc bảo vệ thực vật loại juvenin hocmon người ta cũng đã

sử dụng phản ứng aldol giữa dihydro xitronellal với dimetyl glutaconat trong môi trường

phản ứng este, sản phẩm ngưng tụ cũng bị thủy phân để cho thành phẩm muối dinatri của

dẫn xuất metylen glutaconat:

CHO + CH3OOC

CH2

C

CH3

CH COOCH3

NaOH/CH3OH CH

COONa

C

CH3

CH COONa

Trong quá trình tổng hợp toàn phần alcaloit papaverin( dược phẩm có tác dụng hạ

huyết áp) người ta cũng sử dụng phản ứng aldol hóa để điều chế homoveratrylamin- một

nguyên liệu chính trong quá trình tổng hợp đi từ vanilin:

-52-

HO

CH3OCHO

(CH3)2SO4

OH3C

OH3C

CHOCH3 NO2

OH3C

OH3C

CH CH NO2

[H]

OH3C

OH3C

CH2 CH2 NH2

Homoveratrylamin

1)HOOC CH2OCH3

OCH3

2)POCl33)Ni_Rancy(-H2)

N

OH3C

OH3C

CH2 OCH3

OCH3papaverrin

-53-

CHƯƠNG 5: CLOMETYL HÓA CÁC HỢP CHẤT NHÂN THƠM 5.1. Đại cương Clometyl hóa các hợp chất thơm là phản ứng thay thế hidro củ các hdrocacbon thơm bằng nhóm bằng nhóm clometyl (CH2Cl) thông phản ứng giữa hợp chất nhân thơm và hỗn hợp của fomaldehit và axit clohydric với chất xúc tác là ZnCl2 Phương trình:

Ar - H + CH2O + HCl ZnCl2

Ar-CH2-Cl Phản ứng này do Blanc tìm ra vào năm 1923 nên còn được gọi là phản ứng Blanc Phản ứng clometyl hóa chỉ có ý nghĩa thực tế trong hợp chất nhân thơm. 5.2. Cơ chế phản ứng Phản ứng clometyl hóa thực hiện đơn giản nhất trong môi trường axit clohydrit với fomaldehit. Trong trường hợp này trước hết fomaldehit lấy thêm proton và hình thành cation oxymetyl:

CH2 O + H(+)

H

C

H

OH+

CH2 OH

(+)

Chính các cation này tấn công vào hợp chất thơm theo kiểu thế electrophyl để tạo ra dẫn xuất hydroxymetyl của hợp chất thơm: [CH2-OH](+) + Ar-H → ArCH2OH + H(+)

Trong môi trường axit clohydric, dẫn xuất hydroxylmetyl vừa tạo thành lại tiếp tục phản ứng để tạo thành sản phẩm ổn định hơn là dẫn xuất clometyl và diarylmetan:

Ar-CH2OH + H(+) ArCH2OH2(+)

Ar-CH2Cl + H2O

+Cl(-)-Cl(-)

Ar-H

Ar-CH2-Ar + H(+) + H2O

Như vậy phản ứng tạo ra cả dẫn xuất clometyl và diaryl metan. Cơ chế trên cũng cho thấy axit và chất loại nước đều xúc tác cho việc tạo ra cả hai loại sản phẩm, còn ion clorua bảo đảm cho sự hình thành dẫn xuất clometyl. 5.3. Các phản ứng phụ

Như trong phần cơ chế phản ứng đã đề cập, đẫn xuất diaryl metan sẽ được tạo ra do đó trong quá trình thực hiện phản ứng luôn phải tính tới điều này. Với việc làm tăng nồng đọ ion clorua trong hỗn hợp phản ưng và với việc sử dụng dư lượng formaldehit cững như nồng độ axit và chọn được nhiệt độ phản ứng phù hợp ta có thể kiểm soát được phản ứng tạo ra sản phẩm diaryl metan.

Nếu hợp chất nhân thơm là chất hoạt động tương đối mạnh hoặc môi trường phản ứng quá khắc nghiệt thì đãn xuất di- hoặc tri-clometyl cũng sẽ đc tạo thành. Ở những hợp chất nhân thơm có chứa nhóm thế hóa nhân ( hoạt động mạnh ) như phenol và amin, còn phải tính tới sản phẩm do hai loại phản ứng phụ kết hợp với nhau sinh ra sản phẩm đa trùng ngưng ( sản phẩm cao phân tử của phenol và formaldehit ). Bằng cách điều chỉnh tỉ lệ mol và khống chế nhiệt độ thích hợp, người ta có thể hạn chế được hai loại phản ứng phụ này:

-54-

OH OH

OH OH

CH2 CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

OH

m + (CH2O)n

5.4. Các tác nhân clometyl hóa 5.4.1. Formaldehit và axit clohidric

Formaldehit va axit clohidric là tác nhân clometyl hóa được sử dụng phổ biến nhất. formaldehit có thể sử dụng cả dạng dung dịch cả dạng polymer. Trên thị trường formaldehit dung dịch nước có nồng độ khoảng 35 đến 40%. Các polymer formaldehit đều ở thể rắn nên để bảo quản và dễ vận chuyển hơn. Trong thực tế các plome mạch thẳng của formaldehit thì para- formaldehit HOCH2-(CH2O)n-CH2OH có ý nghĩa nhất.

Các polyme mạch thẳng có phân tử lượng nhỏ của para-formaldehit hòa tan được trong các dung môi hữu cơ phân cực mà không bị phân hủy. Các para-formaldehit có trên thị trường thường có từ 8 đến 100 đơn vị phân tử. Các polyme foramaldehit trong nước lạnh phải sau nhiều tuần, trong nước nóng phải 1 đến 2 giờ mới phân hủy và hòa tan được. Dung dịch formaldehit được tạo ra từ polyme rắn hoặc từ khí đều có tác dụng như nhau. Clometyl hóa bằng polyme para-formaldehit hoặc bằng khí foemaldehit đều được. 5.4.2. Các diaxetal formaldehit và axit clohydric

Hai loại diaxetal formaldehit hay dùng là dimetyl và dietyl axetal formaldehit. Chúng được điều chế từ formaldehit và alcol tương ứng là metanol hoăc etanol:

CH2(OCH3)2 CH2(OC2H5)2 dimetyl axetal dietyl axetal Trong quá trình phản ứng sẽ loại ra hai phân tử alcol:

OH OH

NO2

+ H2C

OCH3

OCH3

NO2

CH2Cl

+ 2CH3OH

5.4.3. Các clometyl ete

Hai ete hay được sử dụng là clometyl metyl ete CH3OCH2Cl và di(clometyl) ete ClCH2OCH2Cl.

Đây là các tác nhân clometyl hóa mạnh, nếu sử dụng các tác nhân này để clometyl hóa sẽ không cần dùng axit clohydric:

-55-

(CH3)2CH

CH(CH3)2(CH3)2HC

+ CH3OCH2Cl SnCl4

(CH3)2CH

CH(CH3)2(CH3)2HC

CH2Cl

+ CH3OH

Clometyl metyl ete được điều chế từ formaldehit, axit clohydric và metanol, còn

di(clometyl) ete được điều chế từ para-formaldehit trong môi trường axit sunfuric đặc và khí HCl. 5.5. Chất xúc tác

Proton xúc tác cho quá trình phản ứng và thường người ta dùng luôn bản thân axit clohydric, nên không nhất thiết cần tới xúc tác riêng khác. Ở những phân tử có ái lực hoạt động mạnh, phản ứng được thực hiện không cần dùng tới xúc tác của axit clohydric. Có thể sử dụng xúc tác có khả năng dehydrat hóa như axit sunfuric hoặc clorua kim loại (ZnCl2, SnCl4 ). 5.6. Dung môi

Dung môi thông dụng nhất là nước .Đối với những chất không hòa tan được trong nước ,có thực hiện clometyl hóa ở điều kiện dị thể hoặc trong môi trừơng không có dung môi hữu cơ trơ với tac nhân clometyl hóa.Với các tác nhân clometylmetyl ete ,hoặc di(clometyl) ete ,có thể tiến hành trong môi trường khan nước trong chất phản ứng hoặc trong một dung môi hữu cơ khác. 5.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng

Có thể nói tất cả các hợp chất thơm đều có thể clometyl hóa. Có thể clometyl hóa các hợp chất là dẫn xuất của benzen, naphtalen, phenantren, antraxen và cả hợp chất dị vòng như pyridin,thiophen, các chất hóa học từ than đá.

Nhóm clometyl thế vào phân tử nhân thơm như là tác nhân electronphyl, do đó nó tuân thủ tất cả các nguyên tắc trong nhân thơm.

Thông thường khi clometyl hóa các dẫn xuất chưa thế của nhân thơm cho hiệu suất cao hơn so với dẫn suất thế của nó .Có thể tiến hành clometyl hóa các đồng đẳng alkylbenzen ở điều kiện phản ứng ở điều kịn phản ứng nhẹ nhàng,sản phẩm tạo ra chủ yếu là các para,có thể tiếp tục đưa nhóm clomettl thứ 2 vào nhân nhưng với hiệu suất giảm đi so với phản ứng thứ 1

CH3

CH3

CH2Cl

CH3

CH3

ClCH2

CH3

CH3

CH2Cl

Với các dẫn suất của phenol, do phân tử quá hoạt động nên ngay trong điều kiện nhẹ nhàng vơi dung dịch nước của formaldehit và axit clohydric cũng không khống chế được phản ứng dừng lại ở mức sản phẩm mono.Với nhửng hợp hợp chất như thế ,trước hết người

-56-

ta phải làm giảm hiệu lực của phẩn tử nhân thơm bằng cách êt hóa nhóm hydroxi của phenol vớietyclo format và clometyl dẫn suất mới tạo thành là etylphenylcacbonat thủy phân este để nhận lại dẫn xuất phenol:

OH

ClCOOC2H5

OCOOC2H5

CH2O/HCl

OCOOC2H5

CH2Cl

OH-

OH

CH2Cl

Amin thơm không thể clometyl hóa được (vì tạo sản phẩm nhựa hóa) nhưng arakylamin có thể clometyl hóa với hiệu suất rất tốt ,sản phẩm la hỗn hợp cả para lẫn octo:

CH2NH2 CH2Cl

CH2NH2

CH2Cl

CH2NH2

Đối với các chất thơm đã bị giam khả năng phản ứng (chứa nhóm thế loại hai ngay cả dẫn xuất nitro) cũng có thể thực hiện việc clometyl hóa nhưng hiệu suất rất thấp và thực tế các phản ưng này rất ít có ý nghĩa (clometyl hóa các hợp chất clobenzen, brombenzen, p-diclobenzen, axit benzoic).

Nhưng nếu các dẫn xuất chứa nitro ,halogen hoặc cacboxyl còn chứa thêm nhóm OH của phenol hoặc nhóm alkyl (cành nhiều nhóm càng tốt), nó sẽ hoạt hóa nhân nên lúc này quá trình clometyl hóa đạt được hiệu suất rất tốt:

COOH

OH OH

CH3

Br

CH3CH3 CH3CH3

Br

CH3ClCH2

ClCH2

(ClCH2)2O

H2SO4

CH2O/HCl

COOH

-57-

Cũng có thể clometyl hóa các xeton thơm nếu trong nhân thơm của xeton có chứa các nhóm hoạt hóa (OH hoặc alkyl):

CH3

COCH3

CH3

CH3 CH3

ClCH2

CH3

COCH3

CH3

Độ hoạt hóa nhân thơm của các nhóm thế tăng dần theo trinh tự sau : C3H7O >OCH3 >C3H7 >C2H5> CH3

Còn độ giảm khả năng phản ứng của các nhóm thế tăng dần theo trình tự sau: NO3 > COOH >CH2CL >I >Br >I

Sau đây là giá tri tương quan về khả năng clometyl hóa của một số dẫn xuất benzen: Benzen : 1 toluen : 3 m-xylen : 24 Mezitylen : 600 ansiol : 1300 3,5-dimetylanisol : 100000 5.8. Cách tiến hánh phản ứng

Trường hợp tác nhân clomertyl hóa là hỗn hợp formaldehit và axit clohydric, thông thường người ta cân đong toàn bộ khối lượng các chất tham gia phản ứng cần thiết và cho vào bình phản ứng, sau đó làm nóng vỏ ngoài nâng hỗn hợp phản ứng lên nhiệt độ thích hợp. Trường hợp phản ứng xảy ra quá mảnh liệt, nên cho từ từ chất phản ứng vào thiết bị nhiều lần, mỗi lần từng ít một, thậm chí cũng có thể cho formal-dehit vào bình làm nhiều lần để tránh phản ứng quá mảnh liệt. Cũng có thể tiến hành phản ứng theo phương pháp liên tục. Sau khi phản ứng kết thúc tùy thuộc trạng thái của sản phẩm cũng như khả năng hòa tan của nó mà có phương pháp xử lý thích hợp. Nếu sản phẩm tạo thành kết tủa trong quá trình phản ứng thì công việc xử lý chỉ cần lọc loại khỏi chất lỏng sau đó rửa đến axit, kết tinh lại trong dung môi thích hợp. Nhưng nếu sản phẩm là thể lỏng thì gạn tách pha, rửa lại pha hữu cơ bằng dung dịch bazơ loãng sau đó bằng nước, tiếp đó là khan nước và ca loại dung môi sau đó cất phân đoạn thu sản phẩm. Chú ý trước lúc cất phải rửa hết axit vì axit sẽ xúc tác cho quá trình hình thành sản phẩm phụ. Nếu sản phẩm là chất hòa tan trong nước thì có thể sử dụng phương pháp chiết lấy sản phẩm bằng dung môi. 5.9. Một vài ví dụ Trong quá trình tổng hợp ancaloir paraverin (thuốc hạ huyết áp), người và clometyl hóa veratrol 1 (xem sơ đồ dưới đây) bằng formaldehit và axit clohydric để được homoveratryl clorua 2, sau đó cho chất này tác dụng với natri xyanua để được homoveratrylnitryl 3. Sản phẩm một phần được thủy phân để được axit homoveratric 4, phần khác được hydro hóa có xúc tác niken-Raney để được homoveratrylamin 5. Sau đó hai chất này ngưng tụ với nhau ở khoảng nhiệt độ 170 đến 180oC cho amit 6, chất này được đóng vòng bằng POCl3 để được dihydropapaverin 7, tiếp đó dehydro hóa có xúc tác niken-Raney trong decalin ở 180oC cho papaverin 8.

-58-

HH3CO

H3CO(CH2O)n/HCl

H3CO

H3CO

CH2Cl

H3CO

H3CO

CH2CN

NaCN

1) NaOH2) H+

CH2COOHH3CO

H3CO

CH2CH2NH2H3CO

H3CO

178-180oC

NH

H2C

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO OPOCl3

H3CO

H3CON

CH2

OCH3

OCH3

-H2

H3CO

H3CON

CH2

OCH3

OCH3

H2/Ni-Raney

1 2

3

4 5

6 7

8

Clometyl hóa hợp chất mạch thẳng:

-59-

Nhóm clometyl không chỉ có thể đưa được vào nhân thơm mà còn có thể đưa vào thay thế hydro hoạt động ở những hợp chất mạch thẳng. Ví dụ để điều chế 3-oxobutylclorua người ta clometyl hóa axeton với paraformaldehit và axit clohydric:

H3C CO

CH3

(CH2O)n/HClCH2 CH2ClC

OH3C

Cloetyl hóa: Cũng giống như clometyl hóa,các phản ứng cũng có thể thực hiện khi thay formaldehit bằng paraaldehit(trime của aldehit axetic). Phản ứng này chỉ thực hiện được đối với các hợp chất nhân thơm đã được hoạt hóa. Hiệu suất của các phản ứng này chỉ đạt 40 đến 60%. Trong các hợp chất chứa nhóm cloetyl, phân tử HCl dễ dàng loại ra để tạo thành dẫn xuất của vinyl.

OH

CHOCH3

HCl

OH OH

CH CH2HC CH3

Cl

-HCl++

Phản ứng clopropyl hóa hoặc clobutyl hóa cũng có thể thực hiện được trên các hợp

chất thuộc dẫn xuất phenol và polyalkyl benzen.

-60-

CHƯƠNG 6: PHẢN ỨNG MANNICH

6.1. Đại cương

Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hơp chất có chứa H hoạt động (hydro

mang tính axit) với aldehit và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm

aminometyl và được gọi là bazơ Mannich.

R1 H + CHO

R2

+ HN

R'

R"

HCl R1 CH

R2

N

R'

R"

HCl.

Môi trường của phản ứng đa số là axit,nên sản phẩm tạo ra là dạng muối của amin.

Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa

hợp chất chứa H hoạt động với formanldehit và amin bậc nhất, bậc hai. Nhưng trong hóa học

ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng ra cho cả các aldehit khác,

cũng như hợp chất có H hoạt động không chỉ có hợp chất chứa liên kết C-H mà cả liên kết

N-H, S-H, Se-H, P-H.

Cũng lưu ý thêm rằng, phản ứng giữa một hợp chất có huydro hoạt động với

fomaldehit và amin đẩu tiên với Marle và Tollens đề cập vào năm 1903, sau đó Petrenko và

Kricsenko lặp lại năm 1906, nhưng từ năm 1912 với công trình hàng chục năm nghiên cứu,

Mannich đã công bố một cách hoàn chỉnh và đã làm rõ ý nghĩa thực tiễn của nó. Cũng vì thế

phản ứng này từ đó được mang tên là phản ứng Mannich.


Dù rằng đa số Phản ứng được tiến hành trong môi trường axit, nhưng trong môi

trường đó vẫn luôn tồn tại amin tự do, amin nay phản ứng với aldehit tạo ra dẫn xuất

Hydroxymetylamin, tiếp đó lấy thêm proton và loại ra một phân tử nước để hình thành

cation aminometyl:

R'R''NH2(+) R'R''NH H(+)+

-61-

HC

H

O

R2 + HN

R'

R''

R2 C

HOH

N

R'

R''

R2 C N

R'

R''

H

+ H(+)

(-H2O)

Hydroxymetylamin cation aminometyl

Cation aminoaldehit phản ứng với dạng anol của hợp chất chứa liên kết C-H hoạt

động (trường hợp hợp chất có H hoạt động nằm bên cạnh nhóm cacbonyl của phân tử) như

một tác nhân nucleophyl vào liên kết đôi C=C của dạng enol để tạo ra hợp chất chúa nhóm

aminometyl (Bazow mannich):

CO C H+H+

COH C

COH C + NHC

R'

R''

(+)

CHO

(+)

CHC

R2

N

R'

R''

CO CHC

R2

N

R'

R''

H(+)

Bazo Mannich

Trường hợp hợp chất chứa H hoạt động không phải là hidro ở vị trí bên cạnh nhóm

cacbonyl ( Như trường hợp hydro hoạt động nằm trong nhân Idol, pyrol, thiophen hoặc

Hydro hoạt động từ liên kết N-H, S-H, SE-H, P-H) cơ chế phản ứng được giải thich như sau

( vẫn kí hiệu hợp chất chứa H hoạt động là R1H): Trước hết amin cộng hợp với Cacbonyl

của aldehit để tạo ra dẫn xuất Hydroxymetylamin, tiếp đó trong môi trường axit nó cũng

hình thành cation aminometyl. Cation này như một tác nhân electrophyl tấn công vào điện tử

tự do của các hợp chất chứa H hoạt động tạo ra bazơ Mannich:

-62-

+H+NHC

R'

R''

(+)

CHO

R2

+ HN

R'

R''

HCOH

R2

N

R'

R''

+H+

R2

-H2O

NHC

R'

R''

(+)

R2

HR1 + NHC

R'

R''R2

R1 H(+) + H2O

Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính Nucleophyl của

amin mạnh hơn của hợp chất chứa Hidro hoạt động theo kiểu phản ứng Aldol (Điều này giải

thích tại sao từ este malonat, formaldehit và dialkylamin không thể tạo ra Bazơ Mannich

tương ứng).

6.3. Các phản ứng phụ, sản phẩm phụ

Bước thứ nhất của phản ứng như là bước cộng nucleophyl của amin trên aldehit. Nếu

hợp chất chứa C-H hoạt động có tính nucleotit mạnh hơn amin, nó sẽ đẩy lùi phản ứng

Mannich và xúc tiến phản ứng aldol:

R H + R' CH

OR'

OH

R

CH

Nếu amin có khả năng phản ứng mạnh thì bên cạnh sản phẩm amin bazo Mannich

còn tạo ra các amin khác , cả hai H của amin bậc nhất, ba H của amoniac cũng tham gia vào

phản ứng Mannich:

R CH2 NH2 (R-CH2)2NH (R-CH2)3N

Mỗi phản ứng xảy ra ở một pH nhất định , do đó vấn đề quan trọng là phải chọn được

một môi trường pH tối ưu. Nếu không chọn được pH thích hợp, ở những hợp chất thơm

chứa H hoạt động phản ứng Mannich không những không xảy ra mà trong môi trường axit

clohydric và formaldehit thì phản ứng clometyl hóa sẽ được xúc tiến , lúc này không chỉ

nhận thêm được dẫn xuất clometyl mà còn nhận được cả dẫn xuất diarylmetan:

Ar H + CH2O Ar CH2 Cl + Ar CH2 Ar.

-63-

6.4. Các tác nhân

Như trên đã đề cập, phản ứng Mannich là phản ứng đưa nhóm aminometyl vaò một

hợp chất có hydro hoạt động.Tác nhân của phản ứng này bao gồm aldehyt và amin. Có nhiều

aldehyt tham gia được phản ứng này nhưng chủ yếu là formaldehyt, còn amin thì gồm các

amin bậc hai, amin bậc một và amoniac.

Formaldehit dùng trong phản ứng này có chất lượng như formanldehit sử dụng trong

quá trình clometyl hóa đã đề cập .Trong phản ứng Mannich, formaldehit dung dịch nước là

phù hợp nhât, thậm chí phản ứng thực hiện với formanldehit loại này cho hiệu suất cao hơn

khi dùng paraformaldehit.

6.5. Xúc tác

Thông thường phản ứng cần tới xúc tác proton. Có thể đảm bảo pH axit bằng dung

dịch nước của axit clohydric hoặc axit sunfuric.Cũng có thể đạt được pH cần thiết bằng cách

cho amin vào dưới dạng muối hydroclorua của nó.

Trong trường hợp các chất chứa C-H có tính axit yếu , môi trường của phan ứng cần

thiết có độ pH gần trung tính , lúc này dùng axit axetic để điều chỉnh pH của môi trường ,

thậm chí có lúc không cần tới việc axit hóa.

Mỗi phản ứng Mannich đều có riêng một pH tối ưu của nó, vì vậy đối với những phản

ứng nhất định cần sử dụng một dung dịch đệm (buffer) để đảm bảo pH của phản ứng.

6.6. Phạm vi ứng dụng

Trong phản ứng Mannich, các hợp chất chứa C-H hoạt động khác nhau (R-H) phản

ứng với các andehit (R-CHO) và hợp chất main khác nhau(HNRR), do đó tạo ra một số

lượng các hợp chất vô cùng lớn . Vì vậy phản ứng Mannich được coi là một trong số các quá

trình cơ bản thường được sử dụng trong công nghiệp tổng hợp các hợp chất hữu cơ và trong

công nghiệp hóa dược. Một số hợp chất bazo Mannich đã được sử dụng để trực tiếp làm hoạt

chất cho dược phẩm (hóa dược) , nhiều chất khác được tiếp tục biến đổi thành các sản phẩm

có giá trị khác nhau.

Quá trình aminometyl hóa ( tiến hành phản ứng Mannich) được thực hiện trên nhiều

loại hợp chất chứa hydro linh động (hoạt động ), đi từ các liên kết C-H khác nhau như sản

xuất của các xeton, aldehit, axit, phenol, hợp chất dị vòng, từ các alkin, nitroalcan, hoặc từ

các liên kết N-H của một số amin, amit, từ S-H của một số dẫn xuất thiol, từ Se-H của một

-64-

số dẫn xuất selenophenol, từ P-H của một số dẫn xuất photphinic, do vậy tương ứng có các

quá trình đi kèm là C-aminometyl hóa, N-aminometyl hóa, S-aminometyl hóa, Se-

aminometyl hóa hoặc P-aminometyl hóa.

6.6.1. Các phản ứng C-aminometyl hóa (phản ứng Mannich trên các hợp chất chứa C-

H hoạt động)

-Dialkyl xeton, aryl alkyl xeton, hoặc xycloalcanon đều có thể amino-metyl hóa được

bằng aldehit (chủ yếu là formaldehit) và amin bậc nhất, amin bậc hai, ammoniac, sản phẩm

thu được có thể là sản phẩm thế 1 lần, 2 lần hoặc 3 lần tùy thuộc vào tỉ lệ giữa chất thế và tác

nhân của phản ứng (aldehit và amin).

Ví dụ khi cho phenyl metyl xeton tác dụng với ammoniac ( muối Hidro Clorua của nó) và

formaldehit, tùy thuộc tỉ lệ formaldehit đem dùng mà thu được các loại sản phẩm khác nhau.

Nếu tỷ lệ 1:1:1 thì thu được hỗn hợp amin bậc 1, bậc 2, bậc 3:

C6H5COCH3 + NH4Cl + CH2O - H2O

C6H5COCH2-CH2-NH2 .HCl

2C6H5CH2CH2NH2 (C6H5COCH2CH2)2NH + NH3 Khi tỷ lệ giữa phenyl metyl xeton : amino clorua : formaldehit là 3:1:3, sản phẩm thu

được là sản phẩm đóng vòng dẫn xuất pyperidin:

3C6H5COCH3 + NH4Cl + 3CH2O

N

C6H5 OHCOC6H5

CH2CH2COC6H5

.HCl

Nhưng khi cho aryl alkyl xeton tác dung vơi sformaldehit và amin bậc hai, sản phẩm

nhận được chỉ là 1 lần thế:

CArCH2

O

R1 + CH2O HN

R3

R2

C CH

Ar N

R1R2

R1

H2C+

O

Khi thực hiện phản ứng Mannich trên diarakyl xeton với các amin khác nhau ở tỷ lệ các

tác nhân khác nhau sẽ cho các sản phẩm khác nhau:

-65-

Ar1 Ar2

O

+ CH2O/NH31:5:2

+CH2O/R-NH21:2:1

+CH2O/R-NH21:4:2

N N

Ar1

OAr2

N

O

Ar2Ar1

R

N

O

Ar2Ar1

R

N

R

N

O

Ar2Ar1

R

Ar1 Ar2

O

CH2 CH2

Ar1 Ar2

O

CH2

++ +

Dẫn xuất Phenol chứa C-H hoạt động cũng có thể aminometyl hóa, tùy thuộc tỷ lệ các

thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng ta sẽ thu được các sản phẩm khác nhau:

OH

H

OH

CH2-NHR

NOR

OH

R

N

OH

+ CH2O/R-NH2

+CH2O/R-NH22:1

1:1

Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich:

-66-

C

R2

HR1

COOH

CH2O/R-NH2 C

R2

CH2 - NHRR1

COOH

N

COOC2H5

O

C2H5OOCR1CHO/R2NH2

N

COOC2H5

R2

R1 R1

O

C2H5OOC

N

COOC2H5

R2

R1 R1

O

C2H5OOC

R3

CH2O/R3NH2

Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich. Ví dụ

về điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp người ta

cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin:

N

H

+ CH2O + NH(CH3)2

N

H

CH2N(CH3)2

Gramin Các hợp chất alkin chứa C-H hoạt động cũng cho phản ứng amino-metyl hóa:

R C CHCH2O/HN(R1)2

R C C CH2N(R1)2

Trên các hợp chất của nitro-alkan chứa C-H hoạt động cũng thực hiện được phản ứng

được phản ứng Mannich:

NO2R

RH

CH2O/HN(R1)2

NO2R

RCH2N(R1)2

6.6.2. N-aminometyl hóa

-67-

Một số amin đặc biệt chứa N-H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng Mannich.

Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất bisamin của

metylen:

N

H

+ CH2O +

N

H

NH2C N

Phản ứng Aminometyl hóa cũng có thể thực hiện được trên một số dẫn xuất

Cacboxamit (amit):

CH2O/HN(R3)2

CR1N

O

H

R2

CR1N

O

CH2N(R3)2

R2 Trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên kết khác nhau (

vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản phẩm có chứa nhóm

aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động:

N

H

CH2O

N

H

CH2O

N(CH3)2

N

CH2O

N(CH3)2

N(CH3)2

H=78%

HN(CN3)2/CH2O

HN(CH3)2/CH2O

H = 90%

6.6.3. S-aminometyl hóa

Phản ứng Mannich cũng thực hiện thành công trên một số dẫn xuất thiophenol ở ngay

liên kết S-H:

-68-

R1 SH

SR1 CH2 3N

SR1

NHR2 SR1

N

R2

SR1

SR1

N(R3)2

NH3/CH2O

R2 - NH2/CH2O

NH(R3)2/CH2O

OR

6.6.4. Se-aminometyl hóa

Cũng giống như thiophenol, trên dẫn xuất selenophenol cũng có thể tiến hành phản

ứng aminometyl hóa để cho các sản phẩm tương ứng: SeH

+ CH2O + HN(CH3)2

SeCH2N(CH3)2

SeH

+ CH2O + R-NH2

Se N Se

R

6.6.5. P-aminometyl hóa

Phosphin và một số dẫn xuất hữu cơ của nó cũng phản ững với formaldehit và amin

bậc nhất hoặc amoniac để cho các hợp chất aminometyl photphin:

PH3

CH2O/NH(C2H5)2P[CH2N(C2H5)2]3

Tương tự, axit photphorơ và các dẫn xuất của nó cũng phản ứng với aldehit và amin

hoặc amoniac cho các dẫn xuất aminometyl photphonic với hiệu suất khá cao:

P HHO

HOO

N[CH2PO(OH)2]3

R - N[CH2PO(OH)2]2

[(HO)2OPCH2]2N - (CH2)n - N[CH2PO(OH)2]2H2N(CH2)nNH2/CH2O

R - NH2/CH2O

NH3/CH2O

6.7. Cách thực hiện phản ứng

-69-

Thường để đưa một nhóm aminometyl vào một phân tử chứa hydro hoạt động thì cho

một mol hợp chất chứa H hoạt động phản ứng với 1,05 đến 1,1 đương lượng mol amin và

1,5 đến 2 mol aldehit.

Thời gian cần để kết thúc phản ứng có thể kéo dài từ vài phút đến một vài giờ. Nhiệt

độ phản ứng có thể từ 50 đến 1000C tùy thuộc độ sôi của dung môi dùng trong phản ứng.

Với các hợp chất có hydro hoạt động mạnh, thường phản ứng được tiến hành bằng

cách định lượng toàn bộ chất thể (chất chứa hydro hoạt động) cho vào thiết bị có máy khuấy,

cho vào đó amin và lượng nước cần thiết, dùng dung dịch HCl đặc để đưa hỗn hợp phản ứng

về pH cấn thiết. Sau đó vừa làm lạnh vừa nhỏ giọt cho formandehit vào tới tốc độ sao cho

nhiệt độ trong phản ứng duy trì trong khoảng 25 đến 300C. Trong quá trình nạp aldehit cần

theo dõi pH của hỗn hợp để nếu cần thiết thì bổ sung thêm axit và chỉnh pH. Sau khi nạp hết

aldehit, tiếp tục khuấy thêm một thời gian ( 10 phút đến 1 giờ) ở nhiệt độ 25 đến 300C, sau

đó nếu cần thiết, làm nóng hỗn hợp phản ứng lên đến nhiệt độ sôi cho đến khi phản ứng kết

thúc. Sau khi phản ứng kết thúc, làm lạnh hốn hợp và tùy trường hợp cụ thể mà xử lý tinh

chế cho phù hợp.

Nếu làm lạnh mà sản phẩm kết tinh hoặc kết tủa thì lọc, nếu không thì bão hòa bằng

muối ăn để có thể đưa về dạng kết tủa.

Nếu muối hydro clorua của sản phẩm tan trong dung dịch nước có thể kiềm hóa để

giải phóng sản phẩm dưới dạng bazơ Mannich để nó kết tủa hoặc để dùng dung môi hữu cơ

chiết lấy bazơ.

Trường hơp phản ứng xảy ra yếu, có thể cho toàn lượng aldehit vào một lúc ngay từ

đầu và làm nóng cho phản ứng xảy ra.

Trường hợp aldehit sử dụng là paraformaldehit thì toàn bộ parafomaldehit cùng các

thành phần nguyên liệu khác cũng cho vào ngay từ đầu, duy chỉ dung dịch HCl phải cho vào

từ từ làm nhiều lần.


1. Để điều chế dược phẩm chống sốt rét thuộc dẫn xuất của cloroquin có tên la Amidoquin

và Amopyroquin, người ta người ta cung sử dụng phản ứng Mannich chuyển p-

axetamidophenol thành các dẫn xuất aminometyl tương ứng, sau đó cho các hợp chất này tác

dụng vois4,7-dicloquinolin để được các hợp chất kể trên:

-70-

OH

H

NHAc

1. HN(C2H5)2/CH2O

2. -Ac

OH

CH2N(C2H5)2

NH2

NCl

Cl

- HCl

+

OH

CH2HN

NCl

(C2H5)2N

OH

CH2N

NH2

NCl

Cl

+ OH

CH2HN

NCl

N

1. HN /CH2O

2. -Ac

Amidoquin

amopyroquin

2. Ứng dụng phản ứng P-aminometyl hóa chúng tôi đã điều chế được dẫn xuất

photphonometyl glyxin có tác dụng điều hòa tăng trưởng thực vật bằng cách chho axit

photphorơ tác dung với formaldehit và glyxin (glyphosat) hoặc diphotphonometyl glyxin

(glyphosin):

PO

HO

HO

H + CH2O + H2N - CH2 - COOH (HO)2OP - CH2 - NH - CH2COOHglyphosat

CH2O/(OH)2OPH

[(HO)2OP-CH2]2N-CH2COOHglyphosin

-71-

CHƯƠNG 7: NGƯNG TỤ ESTE (PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN) 7.1. Đại cương

Đặc trưng của quá trình ngưng tụ este là một este cacboxylic phản ứng với một hợp

chất chứa Hα hoạt động (có thể là Hα của metylen ,metyl hoăc metin ) khi có mặt tác nhân

ngưng tụ bazo ,trong quá trình phản ứng sẽ loại ra một phân tử alcol và liên kết cacbon -

cacbon được hình thành :

R CO

OR'+ CH R CO C + R'OH

:B

Các phản ứng sau đây đặc trưng cho quá trình ngưng tụ este đó :

2 RCH2 COOR' RCH2 CO CHR

COOR' + R'- OH

CO CH

R

COOR" + R'- OHCOOR'Ar + R CH2COOR" Ar

CO CH

R

COOR" + R'- OHCOOR'R'OOC + R CH2COOR" R'OOC

HCOOR' + H2C COOR"

NHCHO

OHC CH COOR"

NHCHO

+ R'- OH

+ R' -OHCOOR' +Ar COCH

R

CH3 COCH

R

CH3Ar CO

COOR'R'OOC (CH2)4

OCOOR'

+ R' - OH

COOR'2 R'OOC (CH2)2 + 2 R' - OH

O

O

COOR'

R'OOC

-72-

+ 2 R' - OHCOOR'

COOR'

+ CH3COOR"

O

O

COOR"

R COOR' CH2

Ar

CN R CO CH CN

Ar

R'OH++

Trong đó R là ankyl ;R’,R” là alkyl có số cacbon từ 1 đến 3; Ar là aryl.

- Dưới đây là một ví dụ của ngưng tụ Claisen của ethyl acetate ethyl acetoacetate:

CH3 CO Et

O

CH3

CO

EtCO

CH2

O Et

O

CH3

O

CHCH3

Et CH3 CO Et

O

: C

:

COCH2

O

Et

CH3 C COCH2 Et

OO

+ EtO -C

O

CO Et

O

CH

+ EtOH

H3O+OO

+ H2O Từ các

phản ứng thí dụ trên cho thấy , một trong hai phân tử tham gia phản ứng là tác nhân axyl hóa

,phân tử còn lại là chất tiếp nhận nhóm axyl hoặc chất được axyl hóa (chất này phải chứa ít

nhất một Hα hoạt động).Thực chất đây là một quá trình C-axyl hóa .

Trong phản ứng này tác nhân axyl hóa và chất tiếp nhận nhóm axyl có thể là một và

đây cũng là trường hợp phổ biến của ngưng tụ este , chính là phản ứng Claisen cổ điển. Lúc

đầu phản ứng ngưng tụ claisen chỉ bó hẹp trong phạm vi ngưng tụ giữa hai este với nhau

,nhưng về sau phản ứng này đã mở rộng ra cho cả các hợp chất chứa Hα khác ,miễn là chất

chứa Hα đó C-axyl hóa được với axyl của este .

Phản ứng ngưng tụ este cũng có thể xảy ra nội trong cùng một phân tử (ngưng tụ

Dieckmann).

-73-

Ngưng tụ este là phản ứng được sử dụng khá rộng rãi trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ

,loại phản ứng này người ta có thể tổng hợp được những phân tử có khối lượng phân tử lớn

hơn so với nguyên liệu đầu .Sản phẩm tạo ra của phản ứng là các hợp chất chứa dicacbonyl

như β- xeto este , β-dixeton β-andehit este , β-xeto andehit . Các dẫn xuất dicacbonyl này là

những nguyên liệu tuyệt vời cho nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ ,đặc biệt là trong tổng hợp

hóa dược

7.2. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế ion, bước đầu tiên dưới tác nhân của ngưng tụ bazơ, từ

thành phần chứa H hoạt động cacbanion tạo thành:

HCHCOYR

bazo(-H(+))BH

(NaOR')

CHCOY

R

()

CHCY

R

O

Cacbanion

Bước thứ hai là: tác nhân axyl hóa và cacbanion này ( như một tác nhân nucleophyl )

phản ứng với nhau, sau đó sản phẩm tự ổn định bằng cách tự sắp xếp lại điện tử trong phân

tử. Trong phản ứng, cấu trúc “I” (xem sơ đồ dưới đây) chỉ tồn tại một lượng rất nhỏ vì nó

tồn tại ở “ mức năng lượng cao” nên có khuynh hướng “tách loại” một phân tử ancol để sinh

ra mezome anion có mức năng lượng thấp là dạng anion axetyl axetat etyl (II):

R1CH2C O

OR'CHCOYR

R1CH2C

OR'

CHCOYR

O

R1CH2CCCOY

O

R

R1CH2CCCOY

O

R

R'OH

I

II - Nếu Y trong phản ứng trên là alcoxy thì đây là trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen

cổ điển.

- Nếu Y là những nhóm thế khác nhau thì đây là phản ứng ngưng tụ este nói chung.

-74-

Như đã thấy trong cơ chế, đây là một phản ứng cân bằng nên phản ứng càng chuyển

dịch về phía phải nếu hợp chất -dicacbonyl tạo thành có tính axit mạnh hơn R’OH. Đối với

natri etylat thì điều này luôn luôn được đáp ứng, vì vậy trong các phản ứng loại này người ta

hay dùng etyl este của axit cacboxylic đó.

Thực nghiệm cho thấy, động lực của quá trình ngưng tụ este là cố gắng dẫn tới sự

trung tính. Phản ứng chỉ có thể kết thúc một cách thành công nếu anion mezome tạo thành

có tính kiềm yếu hơn anion của tác nhân ngưng tụ hoặc anion của este ( C-H hoạt động ) lúc

đưa vào phản ứng.Nói cách khác, este tạo thành ( ví dụ etyl axetyl axetat ) phải có tính

mạnh hơn dạng HB của tác nhân ngưng tụ hoặc phải có tính axit mạnh hơn este khởi đầu.

Trong trường hợp phản ứng điều chế etyl axetyl axetat, độ axit của các chất theo trình tự

sau: etyl axetyl axetat > ancol > etyl axetat.

Trong trường hợp etyl -izo-propyl axetat với natri etylat, không thể thực hiện phản

ứng ngưng tụ este để tạo ra -xeto-este vì chất tạo thành có độ axit nhỏ hơn etanol:

O

CH32CHCH2CCHCOOEt

CHCH3

C2H5OH

→ Như vậy, điều kiện để cho một phản ứng este thực hiện được là -xeto-este tạo thành

phải có độ axit lớn hơn độ axit của ancol loại ra và độ axit của este đưa vào phản ứng.

Trường hợp ngược lại phản ứng ngưng tụ este không thể thực hiệ được. Trường hợp như thế

phải cần tới tác nhân ngưng tụ có tính kiềm mạnh hơn hoặc tính axit yếu hơn.

7.3. Xúc tác Xúc tác trong các phản ứng ngưng tụ este là các bazơ.

Bazơ dùng trong các phản ứng ngưng tụ este thường sử dụng với lượng ít nhất là

đương lượng mol so với thành phần este dùng làm tác nhân axyl hóa. Như vậy bazơ sử dụng

trong phản ứng không chỉ đóng vai trò một xúc tác mà còn đóng vai trò là một tác nhân

ngưng tụ.

Chất xúc tác được sử dụng phổ biến nhất trong phản ứng ngưng tụ Claisen là Natri

alcolat ,mà ancol dùng làm alcolat có nhóm alkyl giống với nhóm alkyl của este. Ví dụ nếu

etyl este là tác nhân axyl hóa thì sử dụng xúc tác là natri etylat.

-75-

Các bazơ khác mạnh hơn hay được sử dụng trong các phản ứng ngưng tụ este là natri

hydrua, natri amidua, natri triphenylmetyl.

Lẽ dĩ nhiên để tìm xúc tác phù hợp cho một phản ứng ngưng tụ este trước hết người

ta sử dụng thử nghiệm phản ứng với xúc tác natri alcolat, nếu không thành công thì sau đó

mới thử nghiệm với các xúc tác khác mạnh hơn theo trình tự đã nêu trên.

Dung môi có ảnh hưởng quan trọng đến phản ứng Claisen. Những dung môi càng

phân cực có khuynh hướng xúc tiến phản ứng này. Những dung môi có khả năng tạo liên kết

hydrogen sẽ cho hằng số vận tốc phản ứng cao nhất. Ví dụ như hệ dung môi ethanol/nước

cho hằng số vận tốc phản ứng 10 lần nhanh hơn sulfolane (tetramethylene sulfone, hay

2,3,4,5-tetrahydrothiophene-1,1-dioxide). Tác chất hữu cơ nhôm (hóa trị III) như AlMe3

cũng xúc tiến cho phản ứng Claisen.

7.4. Các phản ứng phụ Trong môi trường và điều kiện của phản ứng ngưng tụ este, có rất nhiều phản ứng

phụ có khả năng xảy ra, sau đây là những khả năng đó:

a) Khi ngưng tụ este giữa 1 este với xeton, ngoài phản ứng C-anxyl hoá còn luôn có phản

ứng O-axyl hoá (dạng enol) đi kèm, lúc này dẫn xuất vinyl este tạo ra:

Ar C

OH

CH2 CH3COOC Ar

CH2

NaOC2H5CH3COOC2H5 +

Trong phản ứng tự ngưng tụ este, sau khi sản phẩm -dicacbonyl tạo ra tiếp tục phản

ứng với este thứ 3, lúc này cũng hình thành sản phẩm O-axyl hoá (dạng enol của hợp chất

dicacbonyl):

NaOC2H5+CH3 CH3 COCH2CH3

CH3COCH2COOC2H5 + CH3COOC2H5NaOC2H5 CH3 C CH

O

COOC2H5

COOC2H5 COOC2H5 COOC2H5

COCH3 Chính vì

thế các hợp chất -dicacbonyl trong điều kiện của phản ứng Claisen không thể nào điều chế

được các hợp chất tricacbonyl. Trong trường hợp như thế, muốn điều chế dẫn xuất

-76-

tricacbonyl thì trước hết phải tạo ra cacbanion bằng muối của magie, sau đó cho muối này

phản ứng với halogenua axit:

H2CCOOC2H5

COC2H5

C2H5OMg(+) ( )

CHCOOC2H5

COC2H5

PhCOCl

PhCOCOOC2H5

COC2H5

Mg + C2H5OH

CH

Trong trường hợp axetyl axetat etyl, phản ứng C-anxyl hoá với aryloyl cũng có thể

thực hiện tương tự, sản phẩm etyl benzoyl axetyl axetat tạo thành được xử lý với KOH trong

môi trường alcol thu được benzoyl axetat etyl:

CH3COCH2COOC2H5 PhCOCOOC2H5

COC2H5

1. Mg / C2H5OH2. PhCOCl

KOH/C2H5OH PhCO CH2COOC2H5 + CH3COOC2H5

CH

Cũng trong trường hợp ngưng tụ este giữa một este với một xeton trong điều kiện

phản ứng Claisen, ngoài các phản ứng phụ đã đề cập còn xuất hiện phản ứng phụ không thể

bỏ qua, đó là các phản ứng ngưng tụ của xeton (phản ứng aldol).

b) Nếu trong phản ứng Claisen sử dụng natri amidua làm tác nhân ngưng tụ, sản phẩm thu

được không phải là sản phẩm C-axyl háo mà sự tạo thành amit tương ứng lại là phản ứng

chính:

RCH2COOC2H5 + NaNH2 RCH2CONH2 + NaOC2H5 Do đó

trong ngưng tụ este không nên dùng tác nhân ngưng tụ NaNH2 nếu không thực sự cần thiết.

c) Tác nhân ngưng tụ natri triphenyl metyl có thể phản ứng với cacbonyl của este để tạo ra

triphenyl xeton trong trường hợp este không chứa H :

PhCOOC2H5 + Ph3C Na(+)( )

PhCOCPh3 + NaOC2H5 d) Trong trường hợp phản ứng Claisen được thực hiện giữa hai este khác nhau, bên cạnh

sản phẩm mong muốn còn luôn nhận được các sản phẩm không mong muốn.

-77-

Về nguyên tắc ít nhất có bốn loại sản phẩm, hai sản phẩm ngưng tụ chéo, hai sản

phẩm tự ngưng tụ. Với phương pháp thay đổi tỉ lệ mol ta cũng không thể điều khiển được tỉ

lệ tạo thành của các sản phẩm, hơn nữa còn vấn đề nan giải khác là rất khó khăn trong việc

cất phân đoạn các sản phẩm này.

Ví dụ khi cho etyl axetat phản ứng với etyl propionate bằng ngưng tụ Claisen ta sẽ

thu được 4 sản phẩm sau:

CH3COCH2COOC2H5

I II

CH3CO CH COOC2H5

CH3

CH3CH2CO CH COOC2H5

CH3

III IV

CH3CH2COCH2COOC2H5

Chỉ trong trường hợp giữa 2 este có sự chênh lệch nhau rất lớn về độ hoạt động của H

hoặc một este (thành phần làm tác nhân axyl hoá) không có chứa H , lúc đó ta mới nhận

được sản phẩm chứa ít sản phẩm phụ. Ví dụ trong trường hợp các este của axit formic, axit

benzoic, axit oxalic.

7.5. Các điều kiện khác Trong các phản ứng ngưng tụ Claisen, tác nhân ngưng tụ sử dụng phổ biến nhất là

natri alcolat. Tác nhân này phải không hoặc chứa rất ít ancol. Các tác nhân, nguyên liệu và dung môi sử dụng cần phải khan nước.

Dung môi thường được sử dụng vào phản ứng này gồm có benzene, toluene, đôi khi

dùng ete, tetrahydrofuran. Trong ete hoặc tetrahydrofuran, natri etylat hoặc alcolat hòa tan

rất ít và sau phản ứng các muối dạng enolat thường tủa ra dưới dạng kết tinh nên càng làm

đơn giản hóa việc phân lập và tinh chế.

Các natri alcolat khan alcol thường được điều chế ngay trước khi thực hiện phản ứng,

từ dạng hạt nhỏ nung chảy trong toluen của kim loại natri với đương lượng alcol tuyệt đối,

hoặc với alcol dư. Cần trang bị bộ phận cất đẳng phí để cất alcol dư bằng benzene hoặc

toluene.

Đối với phản ứng ngưng tụ của este thường được tiến hành trong điều kiện dư este,

lúc này este vừa là tác nhân vừa là dung môi,

Khi axyl hóa xeton bằng este, có thể hạn chế sự tạo thành phản ứng aldol hóa bằng

các biện pháp sau đây:

-78-

+ Dùng dư lượng este trong phản ứng.

+ Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp ( hoặc ở nhiệt độ phòng hoặc dưới nhiệt độ phòng

).

+ Dùng ete làm dung môi: lúc này muối natri của -dixeton tạo ra tủa xuống và tách ra

khỏi phản ứng, làm cho cân bằng chuyển về phía phải.

Phản ứng ngưng tụ este giữa este với các aldehit thực hiện rất khó, vì trong mọi điều

kiện luôn sinh ra phản ứng aldol.

Thực hiện axyl hóa các hợp chất nitrin, nitro tương đối dễ dàng và hiệu suất cao, đặc

biệt trong các dung môi trơ (benzen, toluen).

7.6. Cách tiến hành phản ứng Để thực hiện phản ứng ngưng tụ này, thông thường người ta nhỏ giọt từ tác nhân hoặc

hỗn hợp tác nhân vào huyền phù chứa natri aclolat với dung môi.

Sau đó vừa khuấy vừa duy trì ở nhiệt độ sôi cho đến khi phản ứng kết thúc (thời gian

khoảng từ 3 đến 5 giờ). Tiến triển của phản ứng được quan sát qua việc xuất hiện màu đỏ

thẩm của hỗn hợp. Nhưng để xác định được chính xác điểm kết thúc của phản ứng thường

rất khó, chỉ có thể nhờ vào kinh nghiệm của các phản ứng tương tự. Thường phản ứng anxyl

hoá các xeton, nitryl, hợp chất nitro nhanh hơn các este.

Xử lý và tinh chế: Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh và đưa pH về

trung tính bằng axit axetic, chiết gạn lấy pha hữu cơ, rửa lại bằng nước, làm khan bằng

Na2SO4, cất loại dung môi (dưới áp suất giảm). Cặn còn lại hoặc kết tinh (nếu là chất rắn)

hoặc cất phân đoạn dưới áp suất giảm (nếu cần).

7.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng Phản ứng ngưng tụ este có phạm vi ứng dụng rất rộng rãi, suy rộng ra là các phản ứng

xảy ra giữa một este với các hợp chất chưa Hα hoạt động. Sau đây là một số trường hợp đại diện. 7.7.1. Tự ngưng tụ este

Ví dụ về phản ứng tự ngưng tụ este cổ điển là điều chế etyl axtyl axetat từ etyl axetat. Tác nhân ngưng tụ là kim loại hoặc natri etylat khan etanol:

CH3COOC2H5 + CH3COOC2H5 CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OHNaOC2H5

Phản ứng cho hiệu suất cao nếu ancol tạo ra được liên tục cất loại ra ngoài. Ở đây

phân tử este đóng vai trò hợp chất cacbonyl, còn phân tử este kia hoặc phân tử metylxeton

đóng vai trò chất nguồn tạo ra cacbanion khi có tác dụng của bazơ.

-79-

Trên cơ sở nguyên tắc vừa nêu, có thể tiến hành điều chế các hợp chất β-

dicacbonyl có mạch cacbon khác nhau, cả este mạch thẳng cũng như este chứa nhân thơm:

RCH2COOR' + RCH2COOR' RCH2CO CH COOR'

R

+ R'OH

ArCH2COOR' + ArCH2COOR' NaOC2H5 ArCH2CO CH

Ar

COOR' + R'OH

NaOC2H5

Trong

trường hợp R là nhóm thế alkyl mạch nhánh (ví dụ izo-propyl) với tác nhân ngưng tụ là natri

kim loại ( hoặc natri etylat ) phản ứng ngưng tụ este đều không thể thực hiện được , trường

hợp này có thể tiến hành phản ứng với tác nhân ngưng tụ là mezityl magie bromua:

(CH3)2CHCH2COOC2H5 +H3C CH3

CH3MgBr

(CH3)2CH CH COOC2H5

MgBr

+

H3C CH3

CH3 CH

MgBr

COOC2H5 + (CH3)CHCH2COOC2H5

(CH3)2CHCH2CO CH COOC2H5

CH(CH3)2

(CH3)2CH

7.7.2. Ngưng tụ este từ hai este khác nhau đều có chứa Hα

Như trong phần phản ứng phụ đã đề cập, sản phẩm tạo ra trong trường hợp hai este

khác nhau chứa Hα ngưng tụ este với nhau sẽ cho ít nhất bốn loại sản phẩm I, II,III, IV. Chỉ

khi giữa hai este có độ hoạt động của các Hα khác nhau lúc đó số sản phẩm tạo ra mới có

thể giảm.

-80-

Ví dụ khi phenyl axetat tác dụng với izo-propyl este của phenyl axetic sản phẩm sinh

ra chủ yếu là sản phẩm C-axyl hóa Hα của dẫn xuất phenyl axetic:

PhCH2 COOIZO-Pr + CH3COOPh NaNH2 Ph CH

COOIZO-Pr

COCH3 + PhOH

Hoặc khi giữa hai este có một este không chứa H :

COOC2H5

+ CH3CH2COOC2H5

CO CH

CH3

COOC2H5

N N

Ngoài ra để làm thay đổi độ hoạt động của Hα ở một este, Hauser đã đưa ra phương

pháp thủy phân một trong hai este đó thành hydroxylion, như vậy làm giảm tính hoạt động

của phân tử este bị thủy phân vì trên cùng một phân tử không thể dễ dành sinh ra hai ion âm,

trong trường hợp đó phân tử este bị thủy phân đóng vai trò là tác nhân axyl hóa.

R C

O

OR'

+ OH- R C

O

OR'

OH R C

O

O-

+ R'OH .....

R C

O

OR'+ H2C

R1

COOR" R CO CH

R1

COOR"

hydroxylion

(-)

Và thông thường trong hai este, este nào dễ thủy phân hơn thì este đó là tác nhân

axyl, còn este kia là tác nhân cung cấp Hα.

7.7.3. Ngưng tụ este giữa một este và một hợp chất nitrin

Trong trường hợp này sản phẩm sinh ra khá đơn giản vì thường hợp chất este là thành

phần tác nhân axyl hóa, còn nitrin chứa Hα là thành phần được axyl hóa:

-81-

R COOC2H5 H CH

R1

CN RCO CH

R1

CN C2H5OH++

7.7.4. Ngưng tụ đóng vòng este ( ngưng tụ Dieckmann)

Các este của axit α,ω-dicacboxylic hoặc ω-oxocacboxylic có xu hướng ngưng tụ este

và đóng vòng tạo ra oxo este mạch vòng hoặc dixeton mạch vòng năm hoặc sáu cạnh:

CH2

CH2

COOC2H5

COOC2H5

detyl adipat

NaOC2H5

O

COOC2H5

C2H5OH+

CO CH3NaOC2H5

O

O

C2H5OH

C2H5OH

C2H5OHO

O

COOC2H5

COOC2H5

COOC2H5

NaOC2H5

N

NHCH2COOC2H5

CH2CH2COOC2H5H3C

+

COOC2H5+

Na kim loaiCH2CH2COOC2H5

NH3C +

H

N

Trước đây gọi phản ứng ngưng tụ Dieckmann là phản ứng ngưng tụ Claisen đóng

vòng nội phân tử, nhưng mới đây phản ứng ngưng tụ Dieckmann được mở rộng ra cả phạm

vi ngưng tụ đóng vòng kiểu Claisen giữa hai phân tử với nhau.

Ví dụ:

2COOC2H5

COOC2H5

Na kim loai

COOC2H5

O

O

COOC2H5

+ 2C2H5OH

Như vậy với phản ứng ngưng tụ đóng vòng Dieckmann có thể điều chế được cả các

hợp chất vòng cũng như các hợp chất dị vòng.

1.7.5. Ngưng tụ este giữa một este với một xeton

-82-

Ngưng tụ giữa este với một xeton sẽ cho -dixeton, trong trường hợp này este là tác

nhân axyl hóa còn xeton là thành phần chứa H .Để loại trừ phản ứng xeton tự ngưng tụ,

cần thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp.Tác nhân ngưng tụ trong trường hợp này là natri kim

loại, natri amidua , đôi khi dùng cả natri etylat. Phản ứng ngưng tụ được tiến hành trong

dung môi ete hoặc không cần đến dung môi:

PhCOCH3 + CH3COOC2H5 PhCOCH2COCH3 C2H5OH+NaNH2

ete Phản ứng cho hiệu suất cao và dễ dàng thực hiện khi este là các phenyl este nếu :R là

C2H5 thì hiệu suất 10%. R là CH3 cho hiệu suất 47%. R là Ph thì hiệu suất là 69%.

O+ PhOOCR NaNH2 C2H5OH

O

C R

O +

Để điều chế -dixeton vòng, người ta cho ngưng tụ nội phân tử 4- axetyl butyrat etyl

trong sự có mặt của natri kim loại:

COCH3

COOC2H5

Na kim loai

O

OC2H5OH+

Đặc biệt phản ứng ngưng tụ este giữa este và xeton là phản ứng chuyển vị Baker với

tác nhân là K2CO3 trong toluen cho hiệu suất khá cao :

COCH3

OCOPh

K2CO3

toluen, 1100C

COCH2COPh

OH

7.7.6. Ngưng tụ este với các este oxalat

Este oxalat là este có khả năng phản ứng ngưng tụ mạnh nên ngay trong môi trường

ancol dưới tác dụng của natri alcolat cũng có thể tiến hành ngưng tụ một cách dễ dàng.

Với este sucxinat dễ dàng tạo ra dẫn xuất hai lần ngưng tụ:

-83-

2 C2H5OOC CHOOC2H5 +H2C COOC2H5

H2C COOC2H5

C2H5OOC CO

HC COOC2H5

2 C2H5OH

C2H5OOC CO

HC COOC2H5

+ Với xeton trong dung dịch ancol natri alcolat cũng có thể ngưng tụ hai lần, sản phẩm

trung gian một lần ngưng tụ tạo thành là 2,4- dixeto valerianat có hiệu suất khá cao. Sản

phẩm hai lần ngưng tụ chỉ cần một lượng nhỏ axit xúc tác đã có thể tự đóng vòng để tạo ra

hợp chất vòng - pyron:

CH3 CO CH3NaOC2H5 / EtOHEtOOC COOEt

EtOOC CO CH2 COCH3NaOEt

EtOOC COOEt

CCHHC

EtOOC OH HO COOEt

H+ ( xúc tác)

EtOH

O

EtOOC

O

COOEt+ H2O

O

Các -etoxaloyl của este cũng như của xeton có đặc tính hấp dẫn là khi nung nóng

lên 1200C chúng dễ dàng decacbonyl hóa loại ra CO:

R CH COR'

CO

COOEt

1200CRCOR'

CO

COOEt

Ar CH COOEt

COOEt

COOEt

COOEt1200C Ar

CH

CH CO

CO+

+

Người ta sử dụng tính chất này của oxalat để điều chế các hợp chất thế ở vị trí thứ hai

của malonat hoặc -xeto cacboxylat.

-84-

Este oxalat tác dụng được với H của các hợp chất nitryl với sự có mặt của alcolat

trong alcol hoặc trong ete:

EtOOC COOEt H2C

R

CN EtOOC CO CH CN

R

+

Este oxalat ngưng tụ este được với các hợp chất nhân thơm có chứa metyl hoặc

metylen chứa hidro hoạt động như orto hoặc para-nitro toluen, - hoặc - picolin,

xyclopentadien, hoặc các hợp chất đa vòng.

N N

NO2

CH3

NO2 CH3

CH3

CH3

*

* *

*

*

*

Cả hai este của phân tử este oxalat có thể ngưng tụ este với hai phân tử xeton cho dẫn

xuất tetraoxo:

CH3COCH3 + EtOOC COOEt CH3COCH3 CH3COCH2COCOCH2COCH3+ Cũng như trên, este oxalat phản ứng được với este của axit dicacboxylic chứa H để

đóng vòng tạo ra hợp chất vòng 5 hoặc 6 cạnh chứa dioxo:

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

H2C

H2C O

O(CH2)n

NaOEt / ete

n = 1,2

+ (CH2)n

7.7.7. Ngưng tụ este với các este của axit cacbonic

Các este không chứa H ( este oxalat, benzoat, fomiat) phản ứng rất dễ dàng như một

tác nhân axyl với các hợp chất chứa H ,ngược lại este của axit cacbonic lại kém hoạt động

hơn este của các axit béo thông thường khác.

-85-

Các este của axit cacbonic chỉ ngưng tụ được với các hợp chất chứa H hoạt động

mạnh như benzylnitryl. Este của phenyl axetic cho hiệu suất khá cao, và đây cũng là phương

pháp phổ biến để điều chế các dẫn xuất khác nhau của phenyl ở vị trí của axit malonic:

PhCH2CN + CO(OEt)2hiêu suât 80%

hiêu suât 86%

Ph

CH

CN

COOEt

EtOHPhCH2COOEt CO(OEt)2COOEt

COOEt

EtOH+

+ Ph

CH

+

Các phản ứng trên cho hiệu suất cao khi dung môi dùng luôn bản thân este của axit

cacbonic đó và liên tục cất loại etanol ra ngoài.

Trong khi đó, pương pháp vừa nêu trên trong thực tế không thể áp dụng được để điều

chế axetyl axetat etyl đi từ axeton và dietyl cacbonat.

7.7.8. Ngưng tụ este với este của axit fomic

Ngưng tụ este với este của axit fomic là phương pháp khá thông dụng để tạo ra nhóm

formyl trên các hợp chất chứa H .

Phương pháp này phản ứng được với hầu hết các este, nitrin, xeton chứa H hoạt

động trong sự có mặt của tác nhân ngưng tụ là alcolat, ngay cả khi hidro hoạt động đó phần

nào có tính axit yếu hơn alcol.

Sản phẩm tạo thành là các dẫn xuất - fomyl cacboxylic este, các dẫn xuất formyl

thường rất không ổn định nên dễ dàng polyme hóa ( trime hóa ):

-86-

HCOOC2H5 + CH3COOEt OHC CH2 COOEt

3 OHC CH2 COOEt

COOEt

COOEtEtOOC

3 OHC CH2 CO CH3COCH3

COCH3

H3COC Các formyl này có độ axit tương đối cao, gần bằng PH của axit axetic.

Các dẫn xuất formyl chỉ tương đối ổn định khi chuyển hóa nó thành dạng muối enolat

natri. Trường hợp muối natri không thích hợp cho việc sử dụng tiếp theo thì từ muối này

chuyển sang axetal bằng cách cho xử lí với dung dịch alcol bão hòa khí HCl:

H3C C

O O

CH CH Na+ HCl /EtOH- NaCl

CH3COCH2CH(OEt)2

EtO EtOOC CH2CH(OEt)2HCl /EtOH- NaCl

C

O O

CH CH Na+

( - )

( - )

7.7.9. Ngưng tụ este với các octoformiac

Đối với các hợp chất chứa C-H có tính axit mạnh hơn alcol, ta không thể C- axyl hóa

trực tiếp được bằng các este ( như: este malonat, - xeton este ) mà phải dùng tới các clorua

axit, trong lúc đó dạng clorua axit của axit formic không tồn tại, ( phân hủy ở khoảng – 500C

) .

→ Để giải quyết vấn đề này người ta dùng phương pháp ngưng tụ este với các octo-

formiat.

-87-

Khi các hợp chất - dicacbonyl phản ứng với octofomiat trong sự có mặt của tác

nhân ngưng tụ mang tính axit ( ZnCl2 + anhydrit axetic ), sản phẩm kiểu ngưng tụ este được

tạo ra:

C2H5O

C2H5OCH OC2H5 + HCH

COOC2H5

COOC2H5

(CH3CO)2O / ZnCl

- C2H5OH

CH(CH3CO)2O

C2H5O CH CC2H5O

C2H5OCH

COOC2H5

COOC2H5- C2H5OH

COOC2H5

COOC2H5 Dẫn xuất etoxymetylen tạo ra có thể coi là dạng enol của formyl.

Do đây là một phản ứng thuận nghịch, muốn cho phản ứng chuyển về phía phải cần

thường xuyên cất loại các chất có độ sôi thấp ( etyl axetat , etyl formiat ) ra ngoài. Thông

thường trong phản ứng này cứ một mol hợp chất chứa C-H hoạt động thì dùng tới 1,5 → 2

mol octo-formiat và từ 2 → 3 mol anhydrit axetic.

7.8. Một số ví dụ Cũng như este của axit xyano axetic ( NC – CH2COOH ) và etyl axetyl axetat (

CH3COCH2COOC2H5 ), etoxylmetylen malonat là một trong những nguyên liệu quan trọng

cho quá trình tổng hợp dược phẩm cũng như tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học

chứa nhân quinolin .

Trong quá trình tổng hợp 4,7- dicloquinolin- hợp chất trung gian quan trọng của

thuốc sốt rét Chloroquin hoặc Amodiaquin – một trong số các phương pháp tổng hợp chất

này là người ta cho etoxylmetylen malonat (2) (chất 1 được điều chế bằng phản ứng ngưng

tụ este giữa octo-formiat với etyl malonat trong xúc tác ZnCl2) tác dụng với m-cloanilin 1 để

được dẫn xuất malonat 3.

Với ngưng tụ kiểu Claisen , người ta thu được dẫn xuất quinolin este 4,chất này được

thủy phân thành axit quinolinic 5,sau đó decacboxyl hóa thành 4-hydroxy quinolin 6,tiếp đó

chuyển đổi nhóm hydroxyl thành nhóm clo bằng photpho oxyclorua để được 4,7-

dicloquinolin 7.Chất này cuối cùng ngưng tụ với mạch nhánh để cho Chloroquin 8 hoặc

Amodiquin 9 (xem sơ đồ tổng hợp dưới đây).

-88-

Cl NH2 C2H5OCH C

COOC2H5

+

Cl

COOC2H5 toluen sôi

N

H

C2H5O OCOOC2H5

2500CCl

H

OCOOC2H5

N NCl

OHCOOC2H5

1. NaOH / H2O2.H+/ H2O NCl

OHCOOH

t0 cao(- CO2)

NCl

OH

POCl3

NCl

Cl

nóng chay cua phenol

NH2 CH

CH3

(CH2)3N(Et)2

NCl

CH

CH3

(CH2)3N(Et)2NH

NCl

NH

OH

N(C2H5)2NH2

OH

N(C2H5)2

1 2 3

4 4a

5 6

7 8 cloroquin

9 Amodiaquin

Trong quá trình tổng hợp các thuốc ngủ loại dẫn xuất của axit bacbituic, phản ứng

ngưng tụ este được được sử dụng một cách hữu hiệu và phổ biến trong việc điều chế các dẫn

xuất aryl của nó.

Ví dụ trong tổng hợp thuốc ngủ có tên là Sevenal đi từ phenyl axetonitryl bằng ngưng

tụ este vơi este cacbonat hoặc oxalat, người ta đã đi đến hợp chât trung gian quan trọng

phenylmalonatetyl bằng hai con đường khác như sau:

-89-

Ph CH2CN CO(OR)2

NaOEt

CN

Ph CH COOR

ROH/HCl

Ph CH2 COOR (COOR)2

25- 300CPh CH

COOR

COCOOR

1800C(- CO) Ph CH

COOR

COOR Sau đó hợp chất phenyl malonat được C-etyl hóa rồi ngưng tụ với ure để tao thành

Sevenal.

PhCH(COOR)2NaOC2H5/ C2H5Cl C

Ph COOR

C2H5 COOR

NH2CONH2Ph

C2H5

CC

CC

O

O

ONH

NH

Sevenal

-90-

CHƯƠNG 8: C-ALKYL HÓA HỢP CHẤT THƠM (FRIEDEL-CRAFTS ALKYL

HÓA)

8.1. Đại cương

Phản ứng loại một phân tử hidro halogenua giữa hợp chất thơm với ankyl halogenua

khi có mặt xúc tácA nhôm (III) clorua để tạo ra dẫn xuất ankyl của hợp chất thơm gọi là

phản ứng Friedel-Crafts (Phản ứng này do Ch.Friedel và J.Crafts cùng công bố đầu tiên vào

năm 1877, do đó các phản ứng loại này được mang tên Friedel-Crafts):

Ar- H + R- X Ar- R + HXxúc tác

Phản ứng Friedel-Crafts cổ điển chỉ giới hạn trong phạm vi ankyl hóa các hợp chất

thơm với ankyl halogenua trong xúc tác AlCl3 nhưng ngày nay phản ứng Friedel-Crafts được

mỡ rộng ra cả việc ankyl hóa các hợp chất thơm với olefin(anken), ancol, ete và este trong

sự có mặt của các xúc tác axit Lewis lẫn axit proton. Theo quan điểm này thì các phản ứng

sau đây đều thuộc phản ứng Friedel-Crafts ankyl hóa:

Ar H R X xúc tác Ar R HX

Ar H2 2R CH CH2 xúc tác Ar +CH CH3

R

Ar CH2

R

CH2

Ar H + R

O

xúc tác Ar CH

R

CH2 OH

Ar H + R OH xúc tác Ar R H2O 8.2. Cơ chế phản ứng

Benzen tác dụng với ankyl halogenua khi có mặt xúc tác nhôm(III) clorua để tạo ra

ankylbenzen, là một quá trình phản ứng xảy ra theo nhiều bước.

Bước đầu tiên là hoạt hóa tác nhân: Nhôm(III) clorua đóng vao trò là chất tiếp nhận

điện tử, chất này kết hợp với tác nhân cho điện tử tạo thành một phức chất:

R CH2 Cl + AlCl3 R CH2 Cl Al:.... ClCl

Cl

-

-91-

Phức chất này một phần được phân ly thành RCH2(+) và [AlCl4](-).

Bước tiếp theo là ion cacboni tấn công vào hệ điện tử của nhân benzen(nhân thơm)

theo cơ chế thế electrophyl (SE) để hình thành nên phức giữa benzen và cacbocation cùng

với ion nhom clorua (phức δ):

6 + R CH2(+)

AlCl4(-)

HCH2R AlCl4

(-)

CH2R

+ HCl + AlCl3

Phức tạo ra do kết quả cộng hợp này tự ổn định bằng cách loại đi một proton để hình

thành ankylbenzen và HCl, đồng thời giải phóng lại chất xúc tác AlCl3. Lượng chất xúc tác

AlCl3 cần cho cả quá trình chỉ vào khoảng 2% mol.


Sản phẩm monoankylbenzen mới tạo thành do chứa nhóm ankyl đẩy điện tử nên hoạt

hóa nhân benzen, khi có mặt xúc tác AlCl3 nó lại phản ứng tiếp với ankylhalogenua để tạo

thành dẫn xuất điankylbenzen. Vị trí nhóm ankyl thứ hai thế vào nhân tùy thuộc vào lượng

xúc tác sử dụng, có thể xảy ra hai khả năng sau:

a) Nếu lượng xúc tác dung trong phản ứng với tỉ lệ thấp thì sản phẩm tạo thành phần

lớn là hỗn hợp đồng phân o- và p-điankylbenzen, nhưng cũng chứa một lượng không nhỏ

đồng phân m-.

b) Nếu trong phản ứng sử dụng xúc tác với tỉ lệ tương đối lớn thì sản phẩm

điankylbenzen tạo thành hầu như chỉ có đồng phân m-.

Với các ankylhalogenua có mạch cacbon ngắn (metyl, etyl và n-propyl) có thể ankyl

hóa tất cả các hidro của nhân benzen, với izo-propyl thế được 4 hydro, song vói tert-butyl

chỉ thế được 2 hydro.

Trong quá trình ankyl hóa các hợp chất nhân thơm, một loại sản phẩm phụ khác cũng

thường nhận được bên cạnh các sản phẩm về đồng phân vị trí (o-,p-,m-) các dẫn xuất thế

nhiều lần là các đồng phân cấu trúc của mạch ankyl do việc dịch chuyển vị trí của cation

cacboni. Ví dụ: khi thực hiện ankyl hóa với tác nhân n-propyl, bên cạnh ion n-propyl tạo ra

-92-

cũng phải tính tời khả năng tạo thành của ion izo-propyl, do tác động của ion cacboni gây

nên việc dịch chuyển ion hidrua:

CH3 CH CH2(+)

H

AlCl3 CH3 CH CH3(+)

Tỷ lệ hình thành giữa hai loại cation này trong phản ứng tùy thuộc vào điều kiện của

phản ứng(xúc tác, nhiệt độ, thời gian…).

Nói chung hướng chuyển dịch của các ion tạo thành được sắp xếp theo thứ tự bậc

cacbon như sau: Bậc 1→ bậc 2→ bậc 3.

Ví dụ trường hợp chất ankyl hóa là n-butylclorua, các đông phân cấu trúc mạch nhánh

sau có thể nhận được trong hỗn hợp phản ứng:

CH2 CH CH2(+)

H

CH3 CH2 CH CH3CH3(+)

CH2 CCH3

CH3CH2 C

CH3

CH3H

(+) (+)

Với mục đích điều chế monoankyl, thông thường người ta sử dụng dư lượng hợp chất

thơm so với chất ankyl hóa.

Khi một hợp chất thơm có chứa nhiều hidro có khả năng thế , muốn tạo ra một loại

sản phẩm thế nhất định nào đó, ngoài việc khống chế bằng tác nhân ankyl hóa, việc chon

chất xúc tác, lượng xúc tác và nhiệt độ phản ứng thích hợp là rất quan trọng. Ví dụ khi cho

toluen tác dụng với tert-butylclorua trong xúc tác sắt (III) clorua, sản phấm tạo ra duy nhất

chỉ là đồng phân para, nhưng nếu xúc tác là nhôm(III) clorua thì sản phẩm tạo thành lại là

hỗn hợp của đồng phân meta và para. Đồng thời với việc thay đổi môi trường phản ứng

(tăng nhiệt độ thực hiện phản ứng) cũng cho đồng phân meta chiếm ưu thế.

CH3

+ (CH3)3CCl AlCl3

C(CH3)3

CH3

+

CH3

C(CH3)3FeCl3

-93-

Sự hình thành đồng phân meta trong quá trình phản ứng trên được giải thích và chứng

minh bằng thực nghiệm như sau: Trước hết đồng phân para được tạo ra , sau đó chịu tác

dụng của xúc tác và nhiệt độ, một nhóm thế thực hiện phản ứng chuyển vị(chuyển thành

phan tử có mức năng lượng thấp hơn, ổn định hơn) và kết quả đồng phân meta Sự hình thành

đồng phân meta trong quá trình phản ứng trên được giải thích và chứng minh bằng thực

nghiệm như sau: Trước hết đồng phân para được tạo ra , sau đó chịu tác dụng của xúc tác và

nhiệt độ, một nhóm thế thực hiện phản ứng chuyển vị (chuyển thành phan tử có mức năng

lượng thấp hơn, ổn định hơn) và kết quả đồng phân meta được tạo thành. Quá trình chuyển

vị này được áp dụng khá phổ biến trong điều chế sản xuấttrong điều chế dẫn xuất 1,2,4-

triankylbenzen và dẫn xuất 1,3-điankylbenzen từ dẫn xuất 1,4-diankylbenzen: R

R

R

AlCl3

R R

R

R

R

AlCl3

R

R Ngoài ra, nếu tác nhân ankyl hóa chứa nhiều nhóm thế halogenua thì sản phẩm thế

không chỉ là thế một halogenua mà còn có nhiều halogenua:

CH2Cl2 + 2AlCl3 CH2

CH2Cl2

Từ dẫn xuất 1,4-đihalogenua với benzen không nhận được dẫn xuất thế một hydro mà

cho hợp chất thế cả hai hydro:

+ (CH2)2

Cl C(CH3)2

Cl C(CH3)2

AlCl3

CH3H3C

CH3H3C 8.4. Tác nhân alkyl hóa

Các tác nhân trong phản ứng của Fridel-Crafts có thể là:

Alkyl halogenua: Trong các alkyl halogenua thì hoạt lực giảm dần theo chiều tăng

của nguyên tử lượng của halogenua kể từ F→ Cl→Br→I.

-94-

Alcol và olefin cũng là các tác nhân alkyl hóa có thể thay thế cho alkyl halogenua.

Duy chỉ trường hợp alcol thì chất xúc tác sử dụng trong phản ứng không chỉ là lượng để làm

xúc tác mà Alcol còn phản ứng với xúc tác nên cần một lượng tối thiểu lớn hơn 1 mol cho 1

mol ancol.

Ngoài ra các tác nhân alkyl hóa còn có thể là các hợp chất khác như : este, ete,

aldehit, xeon, parafin, mercaptan, thioete, thioxyanat.

8.5. Xúc tác

Chất xúc tác phổ biến nhất cho phản ứng Friedel-Crafts là AlCl3 khan, bên cạnh đó

các muối clorua của các kim loại khác cũng được sử dụng theo thứ tự hoạt lực sau:

AlCl3 > SbCl5 > FeCl3 > SnCl4 > TiCl4 >ZnCl2

Các xúc tác axit :

HF > H2SO4 > P2O5 > H3PO4

Không có những công bố để so sánh độ hoạt hóa giữa hai loại xúc tác nêu trên.

Nhưng thực tế thấy rằng các xúc tác axit proton có hiệu lực tốt trong các quá trình alkyl hóa

với tác nhân alcol hoặc olefin.

Tuy nhiên khi cùng xuất phát từ những nguyên liệu như nhau nhưng với xúc tác khác

nhau thì sản phẩn thu được cũng khác nhau. Sau đây là ví dụ để minh họa điều đó:

+

hay ZnCl2H2SO4

AlCl3

FeCl3 hay BF3

Cl CH2 CH CH3 CH2

H2C CH

OH

CH3H2O

theo Nenitzescu

CH2CH

H2C = CH - CH2Cl

+ HCl

CH2 - CH = CH2 CH2 - CH - CH3

Cl

CH2 - CH - CH3

8.6. Thành phần các hợp chất thơm có thể tham gia phản ứng

Các hợp chất có thể tham gia phản ứng Friedel-Crafts là những hợp chất thơm. Hoạt

lực của chúng được sắp xếp theo trình tự sau:

-95-

o s Trường hợp trong nhân thơm có nhóm thế thì các nhóm thế loại 2 (NO2, COOH, CN,

CHO ) làm giảm khả năng phản ứng của nhân; còn các nhóm thế loại 1 (NH2, OH, OR,

alkyl,…) lại làm tăng khả năng phản ứng.

Ví dụ, thông thường không thể alkyl hóa nitrobenzen nhưng khi trong nhân có một

nhóm thế loại 1 như trường hợp octo-nitroanizol sẽ cho hiệu suất điều chế dẫn xuất izo-

propyl là 85%:

OCH3

NO2

+ (CH3)CH2OH HFOCH3

NO2(H3C)2HC

Nitrobenzen làm giảm hoạt lực đến mức không thể tham gia vào phản ứng Friedel-

Crafts nên thường hay được dùng làm dung môi cho phản ứng.

8.7. Một số yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng

8.7.1. Độ tinh khiết và độ lớn của hạt AlCl3

Sản phẩm AlCl3 kỹ thuật thường có màu hơi vàng do có chứa một lượng nhỏ FeCl3,

nhưng hoạt lực hoàn toàn không bị ảnh hưởng , thậm chí trong chừng mực nào đó làm tăng

hoạt lực (đặc biệt là khi có chứa thêm lượng nhỏ TiCl4).

Vì phần lớn phản ứng Friedel-Crafts phảithực hiện trong trạng thái dị thể ( không

đồng nhất) do các muối clorua kim loại không hoặc rất ít tan trong đung môi hữu cơ. Trong

trường hợp như thế việc tăng diện tích tiếp xúc là tăng khả năng phản ứng, do đó các xúc tác

có độ mịn cao thường hiệu lực hơn dạng cục vón, nhưng ở những chất có khả năng phản ứng

quá mãnh liệt thì loại vón cục lại có ưu thế. Lẽ dĩ nhiên khi muối clorua kim loại đó có thể

tạo phức với dung môi phân cực, với chất pha loãng hoặc với tác nhân phản ứng thì không

cần quan tâm tới độ mịn của xúc tác. Cũng không cần quan tâm tới độ mịn của xúc tác trong

trường hợp phản ứng được thực hiện không dung môi trong thiết bị đảo nghiền bằng bi.

Trong công nghiệp, sản phẩm AlCl3 có nhiều loại chất lượng khác nhau, tùy từng phản ứng

và phương pháp nạp xúc tác cụ thể mà chọn loại có chất lượng phù hợp. Ví dụ, khi sử dụng

-96-

máy nạp xúc tác vào thiết bị phản ứng bằng ròng rọc tải thì dùng loại chất lượng cục tốt hơn

loại tơi mịn.

8.7.2. Xử lí khí HCl sinh ra trong quá trình phản ứng

Phần lớn trong phản ứng Friedel-Crafts đều sinh ra sản phẩm phụ khí HCl ra ngoài,

đồng thời dùng khí trơ khô ( không khí) để đẩy khí HCl ra khỏi thiết bị phản ứng.

Lẽ dĩ nhiên cũng có những loại phản ứng cần tới HCl khơi mào ( như trường hợp

olefin với benzene hoặc alcol với benzene ), lúc đầu phải cho thêm HCl vào để làm chất

khơi mào cho phản ứng có thể xảy ra.

-97-

8.7.3. Vai trò của nhiệt độ

Tùy thuộc độ hoạt động của từng chất để chọn nhiệt độ phản ứng cho phù

hợp.

Phản ứng giữa các hợp chất hoạt động mạnh với xúc tác nhôm (III) clorua

thường xảy ra khá mãnh liệt ( nhiệt tỏa ra ), do đó phải bằng mọi cách để điều

khiển khống chế được nhiệt độ, tránh sự phân hủy của sản phẩm.Giải quyết vấn đề

này bằng việc làm lạnh thiết bị hoặc bằng việc cho xúc tác cũng như tác nhân của

phản ứng từ từ vào hệ thống, đồng thời hỗn hợp phản ứng phải được khuấy đều.

Đối với các phản ứng xảy ra mãnh liệt, phải nhanh chóng dẫn nhiệt đi để

tránh phân hủy, nhựa hóa, tránh xảy ra các phản ứng phụ không mong muốn.

Còn đối với các chất phản ứng hơi yếu, phải đun nóng cung nhiệt. Quá trình

alkyl hóa ít khi phải dùng tới nhiệt độ 90 đến 100°C, nhưng ngược lại phản ứng

chuyển vị, loại nước, dehydro hóa lại xảy ra trên nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp

muối NaCl-AlCl.

Xúc tác BF3 thường sử dụng ở nhiệt độ thấp, trừ trường hợp dùng hợp chất

dưới dạng phức của nó thì tùy thuộc vào điểm sôi của phức đó (ví dụ BF3.eterat ).

8.7.4. Dung môi

Dung môi hoặc chất pha loãng sử dụng trong phản ứng phải trơ với phản

ứng và rất khan nước.

Dung môi hoặc chất pha loãng hay dùng nhất chính là bản chất hợp chất

thơm dùng để alkyl hóa sử dụng với lượng thừa.

Ngoài ra một số khác là CS2, C2H2Cl4, ete dầu hỏa, nitrobenzene. Ở trường hợp

phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp thì có thể dùng etylen hóa lỏng và propan.

Vai trò dung môi trong phản ứng trước hết là để đồng thể hóa hỗn hợp

phản ứng, sau đó là để tạo môi trường để truyền dẫn nhiệt giữa hỗn hợp phản ứng

với bên ngoài thành bình để có thể làm lạnh hay làm nóng hỗn hợp phản ứng khi

cần thiết.

Trong nhiều trường hợp, bản thân benzene được sử dụng như chất pha

loãng, dĩ nhiên chỉ sử dụng trong những trường hợp alkyl hóa các hợp chất nhân

-98-

thơm mà độ hoạt động hóa học của các hợp chất này trong phản ứng Friedel-Crafts

lớn hơn nhiều so với benzen.

8.8. Cách tiến hành và xử lý phản ứng

Thiết bị phải có lắp nhiệt kế, máy khuấy, có bộ phận làm lạnh hoặc đun

nóng, có sinh hàn, trên có CaCl2 để ngăn ẩm và có ống dẫn HCl đến nơi xử lý.

Vừa khuấy vừa nhỏ giọt từ từ 1 mol tác nhân alkyl hóa vào hỗn hợp phản

ứng có ít nhất 1,5 đến 2 mol chất cần alkyl hóa trong dung môi (có thể là bản thân

chất cần alkyl hóa ) và 0,1 đến 1 mol chất xúc tác (trường hợp chất alkyl hóa là

alkyl halogenua thì 0,1 mol, còn trong trường hợp alcol hoặc olefin thì 1 mol). Lúc

đầu chưa làm lạnh, nhỏ giọt từ từ vào khoảng 1/20 đến 1/50 lượng tác nhân alkyl

hóa và đợi đến khi phản ứng bắt đầu.Sau đố vừa làm lạnh hoặc làm nóng vừa nhỏ

giọt phần tác nhân alkyl hóa còn lại vào sao cho nhiệt độ phản ứng duy trì ở dưới

20°C. Cho xong khuấy thêm đến khi phản ứng kết thúc (khi HCl không còn giải

phóng ra). Sau đó đổ từ từ hỗn hợp phản ứng vào nước lạnh (hoặc hỗn hợp đá

nước) để phá hủy AlCl3 dư và phức tạo ra (quá trình tỏa nhiệt ). Pha hữu cơ được

rửa sạch với dung dịch Na2CO3, sau đó với nước đến trung tính. Làm khan bằng

Na2SO4. Cất loại dung môi trong áp suất giảm, cặn còn lại được kết tinh trong

dung môi thích hợp hoặc cất phân đoạn dưới áp suất giảm.


Nói chung với phản ứng Friedel-Crafts có thể điều chế được rất nhiều loại

hợp chất khác nhau, bằng nhiều loại tác nhân khác nhau. Để đơn giản ta có thể

chia chúng ra thành 4 nhóm sau :

- Alkyl hóa

- Alkyl hóa đóng vòng

- Aryl hóa

- Đồng phân hóa

8.9.1 Alkyl hóa benzen:

-99-

Trong nhóm này bao gồm việc alkyl hóa với những tác nhân khác nhau.

Sau đây là các phản ứng đó:

a, Alkyl hóa bằng tác nhân alkyl halogenua

Benzen phản ứng với alkyl môn halogenua đé tạo ra dẫn xuất mono alkyl

,sau đó là dẫn xuất thế nhiều H của benzen (polyalkyl benzen)

HClAlCl3+ R-Cl Ar-R +Ar-H

AlCl3+ n R-X Ar(R)n+1 (n=2,3,4,5)Ar-R

Dẫn xuất xycloalkyl haologenua tác dụng với benzen cho

monoxycloalkylbenzen với hiệu suất tốt :

+ Cl CH

CH2

CH2

(CH2)nAlCl3 C6H5 CH

CH2

CH2

(CH2)n

n=2,3 Dẫn xuất dihalogenua của axit cacboxylic tác dụng với hai phân tử benzen

cho dẫn xuất diphenyl cacboxylic :

AlCl3

Ph PhBr Br

CH3 - CH - CH - COOH + 2 C6H6 CH3 - CH - CH - CH3

Benzen phản ứng được với các α-Brom phenyl axetonitryl cho diphenyl

axetonitryl với hiệu suất tốt:

AlCl3CH +

Br

C6H5 CN C6H6 (Ph)2CH CN

Để điều chế các hợp chất nitryl tjowm có thể cho hợp chất thơm tác dụng

với bromxyan.Phản ứng này cho hiệu suất khá cao khi hợp chất thơm là các dẫ

xuất của phenol ete:

-100-

AlCl3+

CH3O OCH3

BrCN

CH3O OCH3 Các dẫn xuất halogenua thơm dị vòng cũng có khả năng phản ứng Friedel-

Crafts với benzen:

AlCl3

N

N

ClN

N

C6H5 Naphtalen là một tác nhân vòng hoạt động rất mạnh ,dưới tác dụng của

AlCl3 nó tự phản ứng với nhau tạo ra β,β-binaphtyl:

AlCl32

Furan và thiophen bình thường không thể alkyl hóa được,nhưng khi trong

nhân có chứa nhóm thế loại 2,nhóm này làm giảm khả năng phản ứng của nhân lại

có thể tiến hành alkyl hóa được.

b. Alkyl hóa bằng tác nhân olefin

AlCl3+ CH2 = CH - R

CH2 -CH2 - R

c. Alkyl hóa bằng tác nhân là alcol

AlCl3+ R - CH2 - OH

CH2 - R

d. Alkyl hóa bằng tác nhân este

AlCl3+R - C - OR'

ORCOOAlCl2 + R'Cl

Phản ứng này có hiệu suất thấp .Nếu nhiệt độ tăng còn nhận được sản phẩm

axyl hóa .

-101-

e. Alkyl hóa với tác nhân alkin

C6H6 + CH CH AlCl3 CH3 -CH(C6H5)2 f. Alkyl hóa bằng ete

C6H6 + AlCl3CH2 C6H5CH2CH2OHCH2

O g. Alkyl hóa bằng các andehit và xeton

+ AlCl3Ar - H RCHO Ar2CHR + H2O h. Alkyl hóa bằng tác nhân parafin và xycloparafin

C6H6 + AlCl3C8H18 C6H5C4H10 + C4H10octan

i. Alkyl hóa bằng tác nhân thioete

C6H6 + AlCl3 +RSR 2C6H5R H2S J. Alkyl hóa bằng tac nhân thioxyanat

C6H6 +AlCl3

+RSCN HSCNC6H5R

8.9.2. Alkyl hóa đóng vòng nhân thơm

a. Đóng vòng nội phân tử

(CH2)3Cl AlCl3

b. Đóng vòng ngoại phân tử

Khi halogenua ở vị trí 1,4 tác dụng với benzen trong xúc tác AlCl3 thu được

dẫn xuất tetralin:

-102-

AlCl3

R

Cl - CH

Cl- CH

R'

+

8.9.3. Alkyl hóa hợp chất thơm

a. Dehydro hóa

AlCl3-2H

2C6H6 (phản ứng Scholl)

b. Phản ứng với aryl haologenua

AlCl3HOFHO +

8.9.4. Đồng phân hóa các hợp chất alkyl benzen

Dưới tác dụng của AlCl3 và nhiệt độ cả đồng phân coto và para-dialkyl

benzen đều chuyển thành đồng phân meta:

AlCl3

C2H5

C2H5

C2H5C2H5

C2H5

C2H5

AlCl3

Ngoài ra khi chú ý tới ý nghĩa mở rộng của phản ứng Friedel-Crafts,có thể

liệt kê thêm các loại phản ứng sau:

- Alkyl hóa các hợp chất hydrocacbon mạch thẳng

- Đồng phân hóa các hydrocacbon không no

- Polyme hóa các olefin

-103-


Trong quá trình tổng hợp thuốc cai nghiện ma túy tên là methadol người ta

phải đi qua một hợp chất trung gian quan trọng là diphenyl axetonitryl 2.Chất này

được điều chế bằng phản ứng Friedel-Crafts từ α-bromphenyl axetonitryl I và

benzen dưới xúc tác của nhôm clorua:

Br

CH - CN+

AlCl3CH - CN

1 2

Tiếp đó chất 2 được phản ứng với 1-clo-propanol 3 để sản xuất acol 4,sau

đó hydroxy được chuyển thành brom bằng PBr3 ,để được dẫn xuất 5,tiếp theo đó

nhóm brom được thay bằng nhóm dimetylamino với dimetylamin cho hợp chất

6.Cuối cùng là cho hợp chất 6 thực hiện phản ứng Grignard để có được sản phẩm

Methadol 7(xem sơ đồ dưới đây )

(Ph)2CHCN Cl - CH2 - CH - CH3

OH

NaNH2Toluen

(Ph)2C - CH2 - CH - CH3

OHCN

+

2 3 4

CN - C - CH2 - CH - CH3CN - C - CH2 - CH - CH3

Ph

PhPh

Ph

BrHN(CH3)2PBr3

N(CH3)2 5 6

Ph

Ph1. C2H5MgBr2. thuy phân CH3 - CH2 - C - C - CH2 - C - N(CH3)2

O CH3

Methadol 7

-104-

CHƯƠNG 9: C-AXYL HÓA HỢP CHẤT THƠM (FRIEDEL-CRAFTS

ALKYL HÓA)

9.1. Đai cương

Phản ứng của một hợp chất thơm với halogenua axit cacboxylic loại ra một

phân tử hydro halogenua trong sự có mặt của nhôm (III) clorua để tạo ra dẫn xuất

xeton thơm được gọi là phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa:

+ Ar-H Ar-COR + HX

Trong đó có thể là Cl, Br, ít khi là F,I.

Phản ứng Friedel-Crafts cổ điển là phản ứng axyl hóa chất thơm bằng axyl

halogenua (halogenua axit) với sự xúc tác là muối clorua kim loại, nhưng ngày

nay phản ứng Friedel-Crafts mở rộng bao gồm các axyl hóa hợp chất nhân thơm

bằng anhydrit của các axit cacbonxylic trong xúc tác axit lewis (AlCl3, ZnCl2) và

axit proton (H2SO4).


Do có sự khác nhau đôi chút về cơ chế phản ứng giữa Friedel-Crafts axyl

hóa bằng axyl halogenua và Friedel-Crafts axyl hóa bằng anhydrite của axit

cacbonxylic, vì vậy sau này ta xem xét cơ chế từng trường hợp.

9.2.1. Cơ chế phản ứng axyl hóa bằng axyl halogenua:

Để đơn giản ta nghiên cứu cơ chế axyl hóa benzene bằng axetyl clorua với

xúc tác AlCl3. Trong trường hợp này trước hết nhôm clorua liên kết vào nguyên tử

oxy của axetyl clorua và kết quả phức chất oxoni được tạo ra (trong phức chất này

AlCl3 và axetyl clorua kết hợp với nhau theo tỷ lệ 1 : 1). Do nhóm clorua kéo điện

tử của nguyên tử oxy trong phân tử axetyl clorua về phía nó làm cho nguyên tử

cacbon bên cạnh tích điện dương, dưới tác dụng phân tử AlCl3 thứ hai cacboni ion

(axylin ion) được hình thành cacboni ion này như một tác nhân tấn công vào nhâm

thơm của benzene theo cơ chế thế electrophyl (SE)

Ar CO

X

AlCl3

-105-

+ AlCl3 CH3 C

O

Cl

AlCl3

+ AlCl3

+ [AlCl4](-)

6+ CH3 C

O AlCl3(+) + [AlCl4] +

C CH3[AlCl4](-)(-)

O AlCl3H

CH3

O

+ HCl + 2AlCl3

Như vậy tỉ lệ AlCl3 sử dụng trong trường hợp này so với axetyl clorua phải

lớn hơn 1, vì 1 mol để dành cho việc tạo phức với axetyl clorua, lượng còn lại để

làm xúc tác cho quá trình sinh ra ion axyli (tác nhân thế eletrophyl).

Trước đây người ta giải thích việc sử dụng xúc tác AlCl3 với tỷ lệ lớn hơn

một mol so với axyl clorua là vì 1 mol để liên kết vào nguyên tử oxy của xeton

mới tạo ra và như vậy phân tử AlCl3 này là vô dụng. Nhưng về sau người ta nhận

xét rằng, phân tử AlCl3 không vô dụng mà nó tham gia vào quá trình tạo ra axyli

cation từ axyl clorua không khác gì AlCl3 “tự do”. Vì nếu trong hỗn hợp phản ứng

chứa xeton tự do ion axyli sẽ tham gia phản ứng với nguyên tử oxy của xeton thay

vì C-axyl hóa hợp chất nhân thơm tạo thành nhân thơm tạo thành xeton, vì thế mà

phản ứng Friedel-Crafts giảm hiệu lực. Như vậy trong trường hợp này ion axyli

sinh ra sẽ tham gia vào hai loại phản ứng sau đây:

1. Thế vào hợp chất nhân thơm sinh ra xeton nếu có xúc tác AlCl3 (hướng tích

cực):

CH3 CO

Cl

CH3 CO AlCl3

(+)

-106-

R CO

Cl+ AlCl3

xúc tácAlCl3 R C

O AlCl3[AlCl4](+)

(-) +

C R

O AlCl3+ HCl + AlCl3

2. Tham gia tạo phức với xeton:

R C

O AlCl3

[AlCl4](+)(-)

+

[AlCl4]+

Vậy trong phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa bằng axyl halogenua và xúc tác

AlCl3, lượng AlCl3 sử dụng ít nhất bằng hệ số tỷ lượng (stoichiometric) không

phải chỉ để tạo liên kết với xeton mới tạo ra mà còn để không tiêu thụ mất axyli

cation hình thành trong phản ứng.

Trong trường hợp axyl hóa bằng axyl halogenua không sinh ra đồng phân

cấu trúc lẫn đồng phân vị trí như trong trường hợp alkyl hóa bằng ankyl

halogenua, đồng thời nhóm axyl chủ yếu thế vào vị trí para, vì vị trí octo do ảnh

hưởng của cấu trúc không gian nên hạn chế.

9.2.2. Cơ chế phản ứng axyl hóa bằng anhydrite cacbonxylic

Trong phản ứng, dưới tác dụng của một phân tử nhôm clorua, anhydrite bị

đứt ra tạo thành axyl clorua và muối nhôm clorua của axit cacbonxylic. Trong

trường hợp anhydrite axetic quá trình xảy ra như sau:

R CO

Cl

C

R

C R

O

(-)

C6H5COR

-107-

CH3 CO

OC O

CH3+ AlCl3 CH3 C

O

Cl+ CH3COOAlCl2

Như trên đã thấy, muốn axyl hóa nhân thơm bằng axyl halogenua cần ít

nhất 1 mol AlCl3 cho 1 mol axyl halogenua. Vậy trong phản ứng này cần ít nhất

cho 1 mol axyl halogenua. Vậy trong phản ứng này cần ít nhất 2 mol AlCl3 để

đưa một nhóm axyl của anhydrite vào 1 mol nhân thơm. Muối nhôm clorua của

axit cacbonxylic tác dụng với nhôm clorua sinh ra phức axoni và từ đây chỉ cần

một lượng nhỏ xúc tác AlCl3 thì ion cacboni được tạo ra để thành một tác nhân

cho phản ứng thế

SE

CH3 C

Cl

O+

CH3COOAlCl2 + AlCl3 AlCl3+

+ AlOCl

Vì thế muốn đưa cả hai nhóm axyl của anhydrit vào phản ứng axyl hóa thì

ít nhất phải sử dụng tới 3 mol AlCl3.

Sau đây là một số phản ứng axyl hóa bằng các tác nhân khác nhau và lượng

xúc tác cần thiết cho axyl hóa 1 mol benzen:

Tác nhân axyl hóa Lượng xúc tác

AlCl3

Sản phẩm tạo ra

Axyl clorua

1 mol

COCH3

-108-

Anhydrit

(CH3CO)2O

3 mol

COCH3

Nitryl

CH3CN + HCl

(houben-hoesch)

HCN + HCl

(gatterman)

1 mol

1 mol

COCH3

CHO


Phản ứng phụ của quá trình Friedel-Crafts axyl hóa trước hết là phản ứng tự

ngưng tụ sản phẩm xeton vừa tạo thành. Ví dụ từ hai mol axetophenon và 1 mol

AlCl3 trong cacbon disunfua dipnon tạo thành với hiệu suất 70%:

2Ph-COCH3 Ph C CH CO Ph

CH3

+ H2O

Khác với Friedel-Crafts alkyl hóa, sản phẩm axyl hóa là dẫn xuất xeton,

nhóm axyl mới đưa vào là nhóm thế loại hai nên làm giảm khả năng phản ứng

thế (thế electrophyl) của nhân thơm, do đó thướng không cần quan tâm đến sự

tạo thành của các dẫn xuất di- hoặc tri-axyl. Tuy vậy trong rất ít trướng hợp cũng

không loại trừ khả năng hình thành dẫn xuất diaxyl.

Cũng giống như các phản ứng thế electronphyl khác, nếu trong nhân thơm

đã chứa sẵn một nhóm thế thì tùy thuộc nhóm thế có sẵn đó là nhóm thế loại một

-109-

hoặc nhóm thế loại hai, sẽ cho sản phẩm là các đồng phân vị trí para và octo hoặc

meta.

9.4. Tác nhân axyl hóa

- Tác nhân axyl hóa trong phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa trước hết phải kể tới

các axyl halogenua halogenua axit của các axit cacboxylic (R-COX).Trong số

các axyl halogenua, hoạt lực giảm dần theo trình tự sau đây:

RCOI RCOBr RCOCl RCOF

- Tác nhân axyl hóa khác là các anhydrit của các axit cacboxylic (RCO)2O.

- Các axit cacboxylic (RCOOH) cũng được sử dụng làm tác nhân axyl hóa trong

phản ứng Friedel-Crafts để điều chế các xeton.

Ngoài ra cũng cần phải kể đến các tác nhân axyl hóa khác như xeton, nitryl,

amit.

9.5. Xúc tác

- Chất xúc tác phổ biến nhất của phản ứng Friedel-Crafts kể cả alkyl hóa vá axyl

hóa là AlCl3.

- Bên cạnh đó còn một số muối clorua kim loại khác như FeCl3, ZnCl2, SnCl2,

TiCl4, BiCl3, SbCl3.

Ngoài ra nhiều trường hợp dùng tới xúc tác axit là H2SO4 đặc.

9.6. Dung môi

- Vai trò của dung môi trong phản ứng trước hết là để đồng thể hóa hoặc pha loãng

dễ dàng, thuận tiện trong việc khống chế nhiệt.

- Dung môi hay được sử dụng nhất là dùng dư lượng bản thân hợp chất nhân thơm

định axyl hóa.

- Loại dung môi hay sử dụng trong phản ứng Friedel-Crafts là CS2, dung môi này

thức tế không làm giảm hiệu lực của AlCl3, ngược lại gặp một số bất lợi như sau:

trong dung môi này phức tạo thành giữa sản phẩm xeton và AlCl3 không tan, khó

khuấy, khó thao tác, ngoài ra CS2 còn là chất có độ sôi thấp, dễ cháy và rất độc (ở

100oC đã tự bùng cháy).

-110-

- Benzen, nitrobenzen và một số dẫn xuất halogen của hydrocacbon (dicloetan, tri

hoặc tetracloetylen) cũng là những dung môi cho phản ứng.Nhưng phải lưu ý rằng,

với các dung môi là dẫn xuất halogenua của hydro-cacbon chỉ được phép thực

hiện ở nhiệt độ dưới 50oC, vì trên nhiệt độ này các chất cũng tham gia vào phản

ứng axyl hóa. Trong nhiều trường hợp nên dùng nitrobenzen làm dung môi khá tốt

vì nó hòa tan được phức tạo ra với nhôm clorua và trong quá trình phản ứng giải

phóng ra một cách đều đặn lượng AlCl3 cần thiết, như vậy phản ứng xảy ra êm

diệu hơn.Mặt khác nhiệt độ sôi của nitrobenzen lại cao.


Phản ứng được thực hiện trong thiết bị có lắp máy khuấy, nhiệt kế, bình nhỏ

giọt (nạp nguyên liệu), có bộ phận làm lạnh hoặc nung nóng, có sinh hàn ở trên có

chứa bộ phận ngăn ẩm và có ống dẫn HCl đến nơi xử lý.

Để axyl hóa 1 mol hợp chất nhân thơm, người ta cho 1,1 đến 1,2 mol AlCl3

đã tán nhỏ vào 400 đến 500 ml dung môi (1,2 dicloetan hoặc tricloetan), vừa

khuấy vừa làm lạnh bên ngoài bằng nước đá vừa nhỏ giọt 1 mol axyl clorua

(clorua axit) vào, sau đó vừa khuấy vừa làm lạnh, nhỏ giọt tiếp 1 mol hợp chất

nhân thơm vào với tốc độ sao cho nhiệt độ hỗn hợp phản ứng không vượt quá

200C. Khuấy thêm ở nhiệt độ này cho tới luac phản ứng kết thúc (khoảng 1 đến 2

giờ). Sau đó phân hủy phức xeton - nhôm clorua bằng cách cho từ từ hỗn hợp

phản ứng vào 500ml đá đập vụn. Tách lấy pha hữu cơ. Pha nước chiết lại với

dicloetan. Pha hữu cơ gộp lại được rửa với dung dịch NaOH 2%, sau đó rửa lại với

nước. Làm khan với K2CO3 khan. Lọc, cất loại dung môi, cất lấy xeton dưới áp

suất giảm. Nếu hợp chất thơm tham gia phản ứng là chất kém hoạt hóa (ví dụ như

clobenzen) thì dung môi sử dụng trong phản ứng dùng luôn bản thân

cloruabenzen, và lúc này phản ứng sẽ được khuấy ở 500C trong 3 đến 5 giờ cho

đến lúc phản ứng kết thúc.


Phản ứng Friedel - Crafts axyl hóa được dùng để diều chế các aryl, alkyl

xeton.

-111-

Khi cho axit axetic tác dụng với benzen, với xúc tác 2 mol AlCl3 sản phẩm

thu được là axetonphenon:

CH3COOHAlCl3 COCH3

Các hợp chất nhân thơm (chưa bị làm giảm hoạt lực của nhân) phản ứng dễ

dàng với axyl halogenua cho alkyl, aryl - xeton:

Ar H R COXAlCl3 Ar COR HCl

X: halogen.

Hợp chất thơm (benzen) phản ứng được với anhydrit của axit cacboxylic

thơm cho dẫn xuất antraquinon:

O

O

O2AlCl3

COOH

O

H2SO4hay AlCl3

2000C

O

OXeten cũng là một tác nhân axyl hóa của các hợp chất thơm:

Ar CH2=C=OH Ar COCH3 Nitryl là tác nhân axyl hóa được sử dụng trong điều chế xeton thơm (phản

ứng Houben - Hoesch):

CH3CN HCl CH3 CCl

NH

ZnCl2 OH CCH3CNHCl

OH OH

OH

NHHCl

CH3

OH

OH

H2O OH COCH3

OH

OH

Cũng tương tự khi cho hợp chất thơm phản ứng với HCN và HCl có xúc tác

AlCl3, sản phẩm thu được lad aldehit thơm (phản ứng Gatterman).

-112-

H3C COCl AlCl3 H3C CO

Các amit thuộc axit cacboxylic thơm phản ứng được với các hợp chất thơm

có nhân hoạt hóa mạnh cho xeton thơm:

N(CH3)2 Ph CO NH Ph POCl3 OCPh N(CH3)2 PhNH2

Để điều chế các hợp chất indanon, người ta cho clorua axit α, β - cacboxylic

không no tác dụng với benzen:

(CH3)2C=CH COCl

O

H3C CH3

O

CH3CH3

Tương tự như clorua axit béo, các clorua axit thơm cũng tham gia vào phản

ứng axyl hóa cho aryl, diaryl - xeton:

Nhân thơm bị giảm hoạt hóa (có chứa nhóm thế clo) cũng có thể axyl hóa với

clorua axit (điều này trong alkyl hóa ít khi thực hiện được):

Cl CH3CH2COClCS2 Cl COCH2CH3

Cũng tương tự, nhân thơm đã giảm hoạt hóa bằng hai nhóm thế clo vẫn có

thể axyl hóa được. Trong trường hợp này có ví dụ về axyl hóa m - diclobenzen:

Cl

Cl

BrCOCl

CO

Br Cl

Cl

Ở những hợp chất trong nhân có chứa nhóm thế halogenua không thực hiện được

alkyl hóa nhưng lại có thể axyl hóa dễ dàng với clorua axit:

-113-

Cl ClCO CH2Cl Cl COCH2 Cl


- Trong sản xuất thuốc an thần gây ngủ Diazepam có biệt dược Seduxen, bằng

phát minh của Hungary cũng đã sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa để điều

chế hợp chất trung gian phenyl-2-amino-5-clophenyl xeton 6.

- Quy trình đó được thực hiện như sau:

+ Xuất phát từ p-cloanilin 1 và benzoyl clorua 2 với phản ứng N-axyl hóa thu

được N-benzoyl-p-cloanilin 3, chất này được đưa vào thực hiện Friedel-Crafts

axyl hóa với benzoyl clorua trong xúc tác ZnCl, với môi trường khan trên nhiệt độ

nóng chảy của hỗn hợp phản ứng ở 150oC để thu được dẫn xuất C-axyl hóa xeton

4 và dẫn xuất diazol 5.Hai dẫn xuất 4 và 5 khi thủy phân trong hỗn hợp H2SO4 +

CH3COOH cho hợp chất trung gian 2-amino-5-clobenzophenon 6.Chất này được

ngưng tụ đóng vòng với muối hydroclorua của glyxinat etyl trong pyridin để được

dẫn xuất benzodiazepin 7, tiếp đó metyl hóa NH của hợp chất này với dimetyl

sunfat trong sự có mặt của natri metylat để được Diazepam 8.

-114-

ClCO

NHCO

NH2Cl

NHCOPh

ClCl

Cl

Cl

Cl

Cl

benzen sôi

COPh

C6H5COClFriedel-Crafts

ZnCl2

N=CPh

CPh OH

H2SO4 CH3COOH H2O

NH2

O

NHC

N

O

HCl.H2NCH2COOEt Pyridin

Cl

NC

N

O

CH3

1.NaOCH32.(CH3)2SO4

1 2

3

4 5

6

7 8

-115-

- Trong tổng hợp thuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm adrenalin ( có biệt dược

Suprarenin), người ta cũng sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa.

- Xuất phát từ pirocatechin với cloaxetyl clorua trong xúc tác ZnCl2 hoặc với axit

monocloaxetic trong PCl3 sẽ tạo thành cloaxetyl pyrocatechin.Chất này cho phản

ứng với metyl amin thu được adrenalon (là chất có tác dụng co thành mạch kéo

dài, do đó được dùng vao việc cầm máu). Sau đó adrenalon được khử hóa bằng

hydro có xúc tác Pt để được raxemic D,L-adrenalin.

- Vì đồng phân L có hiệu lực tác dụng gấp 15 lần so với đồng phân D nên cần phải

tiến hành tách raxemic để lấy đồng phân L. Việc tách đồng phân này được thực

hiện với axit D-tactaric (muối L-adrenalin với axit D-tactaric không tan trong

metanol, giải phóng L-adrenalin ra khỏi muối tactaric bằng dung dịch NH4OH).

Muối của đồng phân D-adrenalin với axit D-tactaric được raxemic hóa bằng cách

nung nóng với dung dịch HCl, 1N ở 80 đến 90oC. Như vậy sau nhiều lần có thể

thu được hầu hết đồng phân L-adrenalin:

OHOH

OH

OH

OH

OH

OHOHOH

OCCH2Cl OCCH2NHCH3

CHCH2NHCH3

ClCOCH2Cl/AlCl3

hoac HOOC-CH2-Cl/PCl3

CH3NH2

adrenalon

OH

OHOH

CHCH2NHCH3

H2/Pt 1. axit D-tactric2. NH4OH

D,L-adrenalin L-adrenalin

-116-

ClCO

NHCO

NH2Cl

NHCOPh

ClCl

Cl

Cl

Cl

Cl

benzen sôi

COPh

C6H5COClFriedel-Crafts

ZnCl2

N=CPh

CPh OH

H2SO4 CH3COOH H2O

NH2

O

NHC

N

O

HCl.H2NCH2COOEt Pyridin

Cl

NC

N

O

CH3

1.NaOCH32.(CH3)2SO4

1 2

3

4 5

6

7 8

-117-

- Trong tổng hợp thuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm adrenalin ( có biệt dược

Suprarenin), người ta cũng sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa.

- Xuất phát từ pirocatechin với cloaxetyl clorua trong xúc tác ZnCl2 hoặc với axit

monocloaxetic trong PCl3 sẽ tạo thành cloaxetyl pyrocatechin.Chất này cho phản

ứng với metyl amin thu được adrenalon (là chất có tác dụng co thành mạch kéo

dài, do đó được dùng vao việc cầm máu). Sau đó adrenalon được khử hóa bằng

hydro có xúc tác Pt để được raxemic D,L-adrenalin.

- Vì đồng phân L có hiệu lực tác dụng gấp 15 lần so với đồng phân D nên cần phải

tiến hành tách raxemic để lấy đồng phân L. Việc tách đồng phân này được thực

hiện với axit D-tactaric (muối L-adrenalin với axit D-tactaric không tan trong

metanol, giải phóng L-adrenalin ra khỏi muối tactaric bằng dung dịch NH4OH).

Muối của đồng phân D-adrenalin với axit D-tactaric được raxemic hóa bằng cách

nung nóng với dung dịch HCl, 1N ở 80 đến 90oC. Như vậy sau nhiều lần có thể

thu được hầu hết đồng phân L-adrenalin:

OHOH

OH

OH

OH

OH

OHOHOH

OCCH2Cl OCCH2NHCH3

CHCH2NHCH3

ClCOCH2Cl/AlCl3

hoac HOOC-CH2-Cl/PCl3

CH3NH2

adrenalon

OH

OHOH

CHCH2NHCH3

H2/Pt 1. axit D-tactric2. NH4OH

D,L-adrenalin L-adrenalin

-118-

CHƯƠNG 10: TỔNG HỢP XETON TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA AXIT

CACBOXYLIC VỚI CÁC HỢP CHẤT ALKYL-KIM LOẠI

10.1. Đại cương

Phản ứng C- alkyl hoá các dẫn xuất của axit cacboxylic bằng các alkyl kim

loại sẽ cho sản phẩm xeton. Phương trình tổng quát cho phản ứng này như sau:

R1 C X

R2 R1 CO R2 MXO

M

Trong đó:

R1 COX có thể là các dẫn xuất của axit cacboxylic như halogenua axit, este,

axit, nỉtyl.

R2 M là alkyl kim loại như hợp chất Grignard, alkyl kẽm, alkyl cađimi, ankyl

liti.

Phản ứng này được Freund mô tả đầu tiên vào năm 1861 khi cho clorua axit

của axit cacboxylic(RCOCl) tác dụng với dialkyl- kẽm(R’2Zn). Sau đó phản ứng

này được thực hiện trên nhiều alkyl của kim loại khác như Na, Cu, Mg, Cd, Pb,

Sn, Hg, Si, Li, nhưng tốt nhất là alkyl của Mg,Zn, Cd và Li. Mg chỉ sử dụng ở

dạng phức cơ kim kiểu hợp chất Grignard (RMgX).


Trong hợp chất cơ kim, liên kết giữa cacbon – kim loại (C-M) được phân

cực rất mạnh:

MC

M ở đây có thể là MgX, ZnX, CdX, ZnR hoặc CdR; còn X có thể là clo

hoặc brom.

Hợp chất alkyl kim loại ở đây có vai trò là một tác nhân nucleophyl tấn

công vào cacbonyl của halogenua axit.

-119-

Trưòng hợp halogenua axit phản ứng với hợp chất Grignard trong bước trung

gian một phức chất vòng được tạo ra dưới dạng kết hợp giữa hai liên kết C-M và

C=O, sau đó nó tự sắp xếp lại các liên kết bằng việc loại ra một phân tử Grignard

và hình thành hợp chất geminal halogen- alcolat. Hợp chất này tự ổn định bằng

cách loại đi MgX2 để tạo thành xeton:

R1 CX

O2XMg C

O

C

C

MgX

C

MgX

X

R

R1 CCX

OMg

XMg C

R1 CCX

OMgR1 C

O

CMgX2

Trường hợp halogenua axit phản ứng với dialkyl kẽm hoặc dialkyl cađmi thì cơ

chế phản ứng cũng tương tự như trên. Kết quả nhóm alkyl thế cho halogenua trong

axit halogenua để tạo ra xeton.

R1 CX

OR' M R' R C R'

O

R'MX

10.3. Phản ứng phụ

Sản phẩm phụ trong trường hợp dùng hợp chất Grignard làm tác nhân alkyl

hoá thường là xeton tạo thành tiếp tục phản ứng với Grignard để sinh ra alcol bậc

ba, như vậy làm giảm hiệu suất của việc điều chế xeton:

R C R'

OC MgX R C

R'

OMgXC

H+/H2OR C C

R'

OH

-120-

Có thể hạn chế phản ứng phụ này bằng cách sử dụng dư lượng halogenua

axit (RCOX) hoặc bằng cách cho theo trình tự nguyên liệu vào trong quá trình

thực hiện phản ứng. Còn nếu sử dụng tác nhân alkyl hoá là hợp chất của kẽm hoặc

cađimi thì xeton tạo ra không tiếp tục phản ứng được với tác nhân alkyl hoá nên

không sinh ra phản ứng phụ.

Trường hợp các halogenua axit có chứa nhóm thế có cản trở không gian

lớn, bên cạnh tác dụng alkyl hoá của tác nhân Grignard nó còn có thể tham gia vào

việc khử halogenua axit thành aldehit và olefin:

R COX XMgCH2 CH R COX XMgX CH2=C

10.4. Các tác nhân

10.4.1. Các hợp chất Grignard:

Công thức tổng quát của các hợp chất Grignard là R-MgX

Cấu tạo của các hợp chất loại này gồm hai dạng: vòng và thẳng; cả hai đều

có thể sonvat hóa với dung môi:

MgR

R

X

XMg

Mg

R

R

X Mg X

Thường người ta điều chế và sử dụng hợp chất Grignard trong dung môi

ete. Với ete tác nhân Grignard tạo thành phức, mỗi nguyên tử Mg có khả năng liên

kết với hai phân tử ete và tạo thành phức sau:

Mg

O

O

C2H5C2H5

C2H5C2H5

XR

-121-

Hợp chất Grignard được điều chế bằng cách cho phoi magie phản ững với

alkyl halogenua trong dung môi ete khan nước và cồn:

R X Mg R MgX

Phản ứng tỏa nhiệt nhưng với các ankyl halogenua có mạch cacbon dài thì

phản ứng khơi mào khó hơn. Khả năng phản ứng của RX phụ thuộc vào thành

phần halogen, thứ tự tăng dần như sau: I > Br > Cl ( ngược với hoạt lực khi sử

dụng của hợp chất Grignard).

Với các aryl haolenua, dẫn xuất clo không thể điều chế được hợp chất Grignard

tương ứng của nó( không có hợp chất ArMgCl mà chỉ có ArMgBr, ArMgI).

Với những hợp chất không thể điều chế các Grignard một cách trực tiếp(

pyrol, axetylen), phải điều chế bằng cách gián tiếp trên cơ sở sử dụng các hợp chất

Grignard hoạt hóa hơn. Ví dụ trường hợp điều chế etinyl magie halogenua:

HC CH CH3MgX HC CMgX CH4 Etinyl magie halogenua là một tác nhân etinyl hóa được sử dụng rất phổ

biến tronh công nghiệp sản xuất hóa dược

10.4.2. Các hợp chất ankyl kẽm

Hai dạng hợp chất này thường được sử dụng là dialkyl kẽm và alkyl kẽm

halogenua

R2Zn RZnCl Có thể điều chế các hợp chất này từ bột kẽm và alkyl halogenua tương ứng,

nhưng do phản ứng xảy ra yếu nên tốt hơn hết là sử dụng phương pháp gián tiếp

thông qua các hợp chất Grignard, đặc biệt là những hợp chất có mạch cacbon của

alkyl dài:

RMgX ZnCl2 RZnCl MgXCl

2RMgX ZnCl2 R2Zn 2MgXCl

-122-

Tùy thuộc vào tỉ lệ mol sử dụng sẽ nhận được dẫn xuất dialkyl kẽm hoặc

alkyl kẽm clorua. Cả hai hợp chất trên đều sre dụng như nhau. Phản ứng trên có

thể thực hiện trong thể đồng nhất vì ZnCl2 khan có thể hòa tan trong ete.

10.4.3. Các hợp chất cadimi

Cũng tương tự như kẽm, cadimi cũng có hai dạng hợp chất thường hay sử

dụng làm tác nhân alkyl hóa đó là:

R2Cd RCdX Việc điều chế các hợp chất này cũng giống như trường hợp của kém, chỉ có

một chú ý là CdCl2 hòa tan trong ete kém hơn ZnCl2 rất nhiều, như vậy phản ứng

điều chế không tiến hành trong thể đồng nhất( đồng pha) mà ở dị thể, vì thế đòi

hỏi thời gian lâu hơn, khuấy trộn phải tốt hơn.

Thông thường vừa khuấy vừa cho CdCl2 vào dung dịch ete đang sôi của tác nhân

Girgnard, sau đó tiếp tục khuấy ở nhiệt độ này đến khi phản ứng kết thúc ( khoảng

30 đến 60 phút). Trong tổng hợp xeton sử dụng các hợp chất của kẽm và cadimi

làm tác nhân cho kết quả tốt hơn dùng các tác nhân Grignard, vì do ái lực hoạt

động của chúng kém hơn Grignard nên nó không phản ứng được với xeton tạo

thành ( hoặc nếu có cũng rất chậm).

10.5. Xúc tác

Xúc tác có vai trò giúp cho việc tạo ra hợp chất trung gian, nên nếu có xúc

tác thì đó phải là axit lewis. Nhưng trong thực tế ít khi sử dụng tới xúc tác. Một

vài công bố có dung CuCl2 làm xúc tác được giải thích rằng, CuCl xúc tác cho qua

trình phản ứng trên cơ sở tạo ra gốc tự do ( cơ chế gốc ) theo các phản ứng sau:

RCOCl + CuCl → RCO• + CuCl2

RCO• + R ֨ ◌ MgCl → R ֨ ◌ OCR + •MgCl

•MgCl + RCOCl → RCO• + MgCl2

10.6. Dung môi

Các phản ứng dùng các tác nhân là các hợp chất Grignard thì dung môi sử

dụng thường là ete, nhưng vì etyl ete là chất dễ cháy nổ nên trong công nghiệp

-123-

người ta thay bằng dibutyl ete hoặc tetrahydrofuran, các dung môi khác ít khi sử

dụng.

ở những phản ứng dùng cadimi làm tác nhân, người ta thường sử dụng dung

môi bezen. Bezen bên cạnh độ cháy nổ thấp hơn ete nó còn có ưu điểm khác là

chất tủa tạo thành khuấy được dễ hơn và tốc độ hình thành sản phẩm phụ chậm

hơn, không sinh ra sản phẩm phụ là este như trong trường hợp dung môi là ete (do

ete bị phá hủy và liên kết với halogenua axit:

R-COX RCOOEt EtX Et2O 10.7. Cách tiến hành phản ứng

Để hạn chế việc xeton tạo thành tiếp tục phản ứng vớ hợp chất Grignard, người

ta cho từ từ tác nhân Grignard vào dung dịch clorua axit. Tốt nhất phản ứng nên

thục hiện ở nhiệt độ từ -100C đến -150C. trường hợp dùng chất kẽm hoặc cadimi

làm tác nhân sẽ đơn giản hơn, chỉ cần cho từ từ clorua axit vào nhũ tương của hợp

chất alkyl kim loại đang được khuấy trộn và nếu cần thì làm lạnh. Sau khi cho

xong vừa khuấy vừa làm nóng lên và đun hồi lưu đến khi phản ứng kết thúc (một

vài giờ). Dù là tác nhân của bất kì kim loại nào, trước hết cũng phải thủy phân

alcolat, do đó cần phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống và dùng dung dịch axit

clohydric hoặc sunfuaric đưa về pH axit. Pha hữu cơ chữa xeton được rửa lại với

dung dịch kiềm sau đó với nước. làm khan, cất loại dung môi, cặn còn lại nếu là

chất rắn thì kêt tinh trong dung môi nhất định, còn nếu là chất lỏng thì cất phân

đoạn dưới áp suất ở nhiệt độ thích hợp.


Phản ứng được sử dụng vào mục đích duy nhất là tổng hợp các xeton. Tùy

thuộc vào nguyên liệu khởi đầu trong qua trình phản ứng, người ta phân thành các

sau :

10.8.1. Điều chế xeton từ halogenua axit

Trong số các halogenua axit của axit cacboxilic, các dẫn xuất clorua axit

thường được sử dung nhất, vì dẫn xuất clo có giá thành thấp nhất. Trong công

-124-

nghiệp người ta chỉ sử dụng đến các dẫn xuất halogen axit khác nếu với dẫn xuất

clo phản ứng không thực hiện được.

Trong số các tác nhân ankyl hóa, tác nhân Grinard cho hiệu xuất thấp nhất, còn

các tác nhân là dẫn xuất cadmic ho hiệu xuất cao nhất. Tuy vậy trong nhiều trường

hợp với các tác nhân Grinard hiệu xuất cũng có thể đạt tới 90%.

a. Điều chế xeton mạch thẳng

Với Grinard cho hiệu xuất thấp, chủ yếu do xeton tạo thành tiếp tục phản

ứng với Grinard tạo ra ancol. Phản ứng cho hiệu xuất cao hơn nếu ta sử dụng tác

nhân ankyl hóa là ankyl của kẽm hoặc cadmi, nhưng do giá thành các tác nhân của

hợp chất cadmi cao nên tác nhân này chỉ được sử dung khi trong phân phân tử

halogenua axit còn có nhóm chức khác cũng có thể tham gia phản ứng.

Ví dụ đối với các este clorua axit :

COCl

(CH2)n

COOC2H5

+ R2Cd RCdCl

COOC2H5

(CH2)n

C=O

R

+

b. Điều chế các ary, alkyl xeton và xeton thơm

Trường hợp nay phải chú ý đến tác dụng cản trở không gian vì các tác nhân

phản ứng là các ary kim loại halogen của nó. Tuy thế, nếu chọn được điều kiện

phản ứng và tác nhân phù hợp thì cũng có thể đạt đến hiệu xuất khả quan :

CH3 CH=C CO

ClCH3

CH3 CH=C C

O

CH3

ZnBr+

10.8.2 Điều chế các este của axit cacboxylic

Với các este chỉ có các hợp chất Grinird mới phản ứng để cho xeton, dù

rằng nó cũng tiếp tục phản ứng với xeton mới tạo ra để cho ra ancol bậc 3.

-125-

Nhưng trong những trường hợp nhất định khi không thể dùng được các phương

pháp khác thì đây cũng là một phương pháp điều chế xeton đáng chú ý.

Ví dụ trong điều chế thuốc giảm đau có tên là ketobemindon, có một

bước đã dung tới phản ứng giữa este va grinird để tạo ra xeton :

CH3O + C2H5MgCl

COOCH3

N

CH3CH3O

N

CH3

O

10.8.3 Điều chế xeton từ nitryl

Các nitryl phản ứng với hợp chất grignard cho các dẫn xuất xetimin, sau đó

hợp chất này thủy phân thành xeton:

R C N R'-MgXR R'C

NMgX

Thuy phânR R'C

O Phản ứng này được sử dụng khá nhiều trong công nghiệp sản xuất hóa

dược. Đặc biệt để sử dụng một loạt các dược phẩm các tác dụng giảm đau có cấu

trúc γ-aminoxeton người ta đã sử dụng một cách hữu hiệu phản ứng này. Trong

tổng hợp thuốc giảm đau có biệt dược Hexagon, bước cuối cùng người ta sử dụng

đến phản ứng này :

1. C2H5MgBrNCH2 CH2 C CN

Ph

Ph

NCH2 CH2 C COCH2

Ph

Ph

CH32. H2O

18.8.4. Điều chế xeton từ axit cacboxylic .

-126-

Thời gian gần đây hợp chất liti được sử dụng kha hiệu quả trong tổng hợp

hóa hữu cơ . Trong số các hợp chất có nhiều ứng dụng của liti phải kể đến

ankyl liti và nó trở thành một trong số các tác nhân ankyl có giá trị. Với ưu

điểm là dể điều chế và tham gia vào nhiều phản ứng của các dẫn xuất của axit

cacboxylic tự do, trừ nhược điểm la dể bốc lửa.

CH2

COOHPhO CH CHCH2

COCH3PhO CH CHCH3Li


Methadon được coi là thuôc cai nghiện tốt nhất hiện nay, do nó vừa có tác

dụng giảm đau lại vừa có tác dụng làm giảm tác dụng nghiện của mophin. Trong

quá trình tổng hợp loại thuốc có chứa phần khung -aminoxeton này, người ta sử

dụng phản ứng Grignard để chuyển nhóm nitryl thành dẫn xuất xeton. Quá trình

được tóm tắt trong sơ đồ phản ứng sau:

Xuất phát từ 2,2-diphenyl-axetonitryl, với 2-clo-3-dimetylamino propan trong

sự có mặt của natri amidua, sản pẩm tạo ra là hai đồng phân vị trí do kết quả

chuyển vị của clo trong dẫn xuất clo đưa vào alkyl hóa. Tiếp theo đó, cả hai dẫn

xuất nitryl được tác dụng với Grignard để cho hai xeton sản phẩm cuối cùng là

Methadon và izo-Methadon. Methadon có tác dụng giảm đau và cai nghiện tốt

Ph Ph CHCN

1. NaNH2

2. CH(CH3CH2NCH3 Cl

Ph Ph C

CN

CH2CHCH3

NCH32

C2H5MgBr

OCCH2CH3

CHCH3

CH2CH32

Methadon

izo-Methadon

NCH32

Ph Ph C

CH2CHCH3

Ph Ph C

CN

C2H5MgBr

OCCH2CH3Ph

Ph C

CHCH3

CH2CH32

-127-

hơn izo-Methadon. Các đồng phân L có tác dụng cao hơn các dồng phân D của

chúng.

Cũng thuộc nhóm dược phẩm -aminoxeton, để điều chế thuốc giảm đau có

biệt dược là Phenadoxone và Dipipanone xuất phát từ diphenyl-axetonitryl (1).

Trước hết người ta cho tác dụng với 1-clo-propanol-2 (2) trong sự có mặt của natri

amidua để được ancol (3), sau đó nhóm hydroxyl được chuyển thành brom bằng

PBr3 để được dẫn xuất (4), tiếp đó dẫn xuất brom được amin hóa để cho các dẫn

xuất (5) hoặc (6), các chất này đưa vào thực hiện với Grignard để cho sản phẩm là

Phenadoxone (7) hoặc Dipipanone (8):

Ph Ph CHCN

1. NaNH2/toluen

2. ClCH2CHCH3

OH

NCCCH2CHCH3

Ph

Ph

OH

PBr3

NCCCH2CHCH3

Ph

Ph

Br

HN X

NCCCH2CH

Ph

Ph

CH3

N X1. C2H5MgBr CH3CH2CCCH2CH

O Ph

PhN X

CH3

1 2 3 4

56

XX CH2

-128-

CHƯƠNG 11: PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ


Phản ứng chuyển vị là phản ứng trong đó một nhóm thế nào đó của một

phân tử được chuyển từ vị trí này sang vị trí khác trong phân tử.

Phản ứng chuyển vị phổ biến nhất : Chuyển vị từ vị trí nào đó đến vị trí bên

cạnh, trong chuyên môn gọi là “chuyển vị-1,2”. Được biểu diễn bằng sơ đồ tổng

quát sau:

A B A B

YY

Với Y là nhóm di cư từ nguyên tử A đến nguyên tử B; Y phần lớn là hidro

hay cacbon; A và B có thể là cacbon, nitơ hoặc oxy.

Ngoài ra còn có chuyển vị -1, 3; -1,4: -1,5; -1,6; -1,7: Chuyển vị còn có thể

chuyển đi xa hơn đến vị trí cách đó 2, 3, 4 ,5,6 ,7.

Nhóm di cư Y có thể mang theo cả đôi điện tử, hoặc không mang theo đôi

điện tử nào. Trường hợp mang theo một đôi điện tử sẽ có tên là chuyển vị anion,

hoặc cation hay chuyển vị gốc.

Khi chuyển vị xãy ra từ A đến B thì A được gọi là điểm khởi đầu(

migration), còn B là điểm đích của sự di cư( migration terminus).

Trong chương này , chúng ta chủ yếu nghiên cứu loại phản ứng chuyển vị

quan trọng và phổ biến nhất đó là chuyển vị anion-1,2.Trong phần này đặc biệt

chú trọng tới phản ứng chuyển vị quan trọng được sử dụng nhiều trong công

nghiệp tổng hợp dược phẩm.

Càng ngày trên thế giới càng nhiều hợp chất thiên nhiên được điều chế bằng

phương pháp phản ứng chuyển vị, trong số đó đáng chú ý các hợp chất nhóm

tecpen, nhóm steroit, nhóm alcaloit cũng như tổng hợp các peptit. Với phương

pháp này người ta đã đưa ra nhiều quy trình sản xuất hiện đại, hiệu suất cao, đạt

được nhiều thành tựu bất ngờ, tiết khiệm được nhiều bước phản ứng.m Phản ứng

-129-

chuyển vị được sử dụng rộng rãi và đặc biệt có hiệu quả do tính đặc hiệu lập thể

cao của nó. Có thể nói rằng, nếu thiếu những phản ứng chuyển vị này thì việc mở

rộng hoặc thu hẹp vòng của các hợp chất dị vòng trong tổng hợp một số dược

phẩm phải di qua những con đường phức tạp hoặc không thể giải quyết đươc.


Phản ứng chuyển vị có thể chia làm 3 bước, trong đó bước thứ 2 là sự di cư

của anion

+ Bước 1: Thường do quá trình tách loại của một nhóm thế nào đó có chứa

nối đôi, điện tử tự do hình thành nên trạng thái điện tử bộ sáu(trạng thái trung

gian), cũng chính vì thế vậy loại chuyển vị anion -1,2 này còn gọi là “chuyển vị

điện tử bộ sáu”

Điểm cơ bản của chuyển vị điện tử bộ sáu: Tạo ra một trnagj thái ổn định

tạm thời trên cacbon nằm bên cạnh cacbon có chứa nhóm thế, nhóm này được bứt

ra dưới dạng anion và mây điện tử của nó che phủ cả cacbon chứa điện tử bộ sáu.

+ Bước 2: Là bước đích thực của sự di chuyển. Tất nhiên anion không thể

di chuyển đi được xa khỏi hai cacbon lân cận là A và B, nó thường xuyên tồn tại

gần A và b trong một hình thức liên kết hóa học nhất định nào đó.(Trong những

phản ứng nhất định người ta thấy rằng, nhóm di chuyển Y tạo với A và B một

vòng 3 cạnh với thời gian tồn tại rất ngắn).

+ Bước 3: Trên nguyên tử B do trạng thái điện tử bộ sáu sinh ra dẫn đến

việc làm mất proton để tạo ra cacbation. Cacbation này tạo liên kết với đôi điện tử

của cacbon bên cạnh hay như một tác nhân nucleophyl nó gắn vào nguyên tử B.

Trong trường hợp thứ nhất dẫn đến “chuyển vị tách loại”, còn trường hợp thứ hai

đi đến “chuyển vị thay thế”.

Quá trình chuyển vị có thể thấy qua minh học sau:

C

R

C OH

H

H(+)

-OH(-) C CH

R1(+)

1

-130-

R1

2 C C

H

(+) R1

3

C C

R1(+)

(-)

C C

R1

H

Nu

-H(+)

+Nu(-)

CR1

C

-Trong chuyển vị kiểu wagner- Meerwein, cả hai trường hợp nêu trên đều

có khả năng xảy ra, do đó cơ chế của nó có thể minh họa như sau:

C

R1

R2

R3

CH3 OH

R4

R1

R2

R3 R1

R2

R3

R4

- H(+)

-H2O C CH(+) R1 C C

R1

R4

-H2O

R1R2C C

R1R2

R3R4 R3 R4

-H(+) (+) (-)C C

- Nếu trường hợp R2 còn chứa cả H (ví dụ khi R2 là R6-CH-R7) và tại

cacbon chứa nhóm hydroxyl nguyên tử H thay bằng R5, thì quá trình chuyển vị sẽ

xảy ra như sau:

CH CHC C

R3

R4

R5

R6

R7 R7

R6

R5

R1 R4C

R1

R3

OH H(+)C

(+)

-131-

R1 CH C C

R1

R4

R5R5

R7

R6R6

R7R3

R4(+)

-H(+)

-H2OC C C

R3

R1

Cả hai trường hợp nêu trên đều thuộc loại “chuyển vị tách loại”.

Trong trường hợp khác, nếu trong môi trường phản ứng có chứa tác nhân

nucleophyl (ví dụ với sự có mặt của OH(-) ; quá trình chuyển vị sẽ là loại “chuyển

vị thay thế”:

C OH

R1

R2

R3

R4

R5

C CC

R5

R1

R2

R4

R3

H(+)

-OH(-)

(+) R1

R2

R3

R4

R5

R1R1 R2

R3

R4R5

C CHO-

C C

OH

Với chuyển vị kiểu Curtius hoặc Woff, chỉ có thể xãy ra theo cơ chế

“chuyển vị tách loại”.

* Chuyển vị Curtius

RC

N

C

O

N N

R

O

N- (+)

(-)

-N2

R1

--

O OC C RN R(+) (-)

N

izo-xianat * Chuyển vị woff

-132-

R1

R2

R1

R2CH2

(+)

O

CH2

C

C

C

__

(-)

N N(+)

-N2

O

(-)

C R2 O C

R1

CH3 O

R1

CH2 R2

(-) (+)R2

Thực chất ở đây không cần thiết việc hình thành trạng thái bộ sáu cho quá

trình chuyển vị.

Các khảo sát về cơ chế phăn ứng chuyển vị cho thấy nó gần giốn với cơ chế

thế nucleophyl SN của các hợp chất mạch thẳng, nghĩa là một cơ chế bao gồm cả

SN1 và SN2, trong đó ưu thế hơn cả là cơ chế vừa kéo vừa đẩy nhị phân tử của SN2.

Cũng tương tự như thế nucleophyl. Trong các hợp chất mạch thẳng, cơ chế

phản ứng chuyển vị - 1,2 đa số giống SN2. Dù trong cơ chế có phân chia thành ba

bước: Thứ nhất, thứ hai, thứ ba, nhưng thường thì bước thứ nhất và bước thứ hai,

nhiều khi bước thứ hai và thứ ba cùng đồng thời xãy ra, ít khi cả ba bước cùng xảy

ra.

Ví dụ trong chuyển vị axit benzyllic co ion OH(- ) là ion khơi mào:

C

O

C

O

Ar1Ar2

C C

Ar1

Ar2HO

(-)HO

(-)

O O

Ar1 CH C

HO

O

Ar1

Ar2

O (-)

C CO

O OH

Ar1

Ar2

H(-)

(-)

-133-

Thực tế trong phản ứng chuyển vị này, bước thứ 3 trong cơ ché phản ứng

lại là bước thứ nhất (tấn công của tác nhân nucleophyl) và chuyển vị đồng thời với

sự hình thành trạng thái bộ sáu cùng xãy ra, do đó thực tế bước tạo thành hệ bộ sáu

(bước thứ nhất) hầu như không có.

Về mặt hóa học lập thể, chuyển vị xảy ra theo cơ chế SN1 hoặc SN2 có một

ý nghĩa rất lớn. Trước hết, xét trường hợp nhóm di cư luôn giữ cấu hình như cấu

hình ban đầu, vậy nhóm di cư không chuyển vị mà chỉ thay nhóm.

Ví dụ trường hợp thoái biến Hofmann của axit camphan-1- cacboxylamit:

CH3CH3

CONH2

camphan-1-cacboxylamit

CH3CH3

NH2

1-amino-camphan

thoai bien

Hoffman

Trường hợp cả trên vị trí cả A và B đều tạo thành thế nghich đảo, ví dụ:

Ph C

OH

CH

NH2

PhHNO2

Chuyen vi Tiffeneau/-/ /+/

Ph

C CHCH3

Ph

CH3

Trường hợp chuyển vị đặc hiệu lập thể, ví dụ trong phản ứng chuyển vị

Beckman của các oxim, chỉ oxim dạng trans mới chuyển vị được, còn dạng cis thì

không:

C

R'

R

NOH

R C

NHR

O

Trong hợp chất chứa các trung tâm bất đối, với cơ chế SN1 sẽ tạo ra sản

phẩm raxemic ở nguyên tử B:

-134-

Bước thứ 3

Các phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 thường tạo ra sản phẩm có cấu trúc

nghịch đảo trên nguyên tử B:

Vấn đề đặt ra là khi nào thì cơ chế SN1 và khi nào thì cơ chế SN2 xảy ra và

điều gì chi phối tới các cơ chế này? Trong trường hợp này thuyết ổn định cacbeni

ion vẫn bảo tồn nguyên giá trị. Nếu B là bậc ba hoặc bậc hai hoặc tối thiểu bậc

nhất có chứa một nhóm thế aryl, do sự tiện lợi tạo trạng thái bộ sáu mà xác suất

xảy ra theo cơ chế SN1 lớn hơn. Các trường hợp khác sẽ xảy ra theo cơ chế SN2.

Tại nguyên tử A ít khi người ta đề cập tới vấn đề cấu hình của nó, bởi vì

tuyệt đại đa số cấu trúc của A không phải là câu shinhf tứ diện (nhiều trường hợp

có nhóm cacbonyl gắn vào), nhưng nếu vì lý do nào đó mà tạo ra sự nghịch đảo

của nó thì điều đó cho thấy quá trình chuyển vị thuộc cơ chế SN2 hoặc bước thứ ba

của cơ chế đã trở thành bước thứ nhất. Tất nhiên dù như thế quá trình chuyển vị

vẫn có thể mang đặc trưng của cả SN1 lẫn SN2.

A B

R

X B

R

A

R

A B(+) (+)

AA

R

B B B

X

R

X

A

R

(+)

BB YAY

R

AA

R

BH

Y

R

-135-

Nghịch đảo cả trên A và B

Nghịch đảo ở A. raxemic hóa ở B

Một câu hỏi đặt ra: Nếu trong phân tử có chứa nhiều nhóm có khả năng di

cư thì nhóm nào sẽ được di cư?

Có nhiều tranh luận nói về chiều hướng di cư của các nhóm thế đã được

biết, trong đó một số chú trọng đặc biệt tới tính nucleophyl của nhóm di cư, mọt số

khác lại đề cập tới nguyên nhân cản trở không gian của nó. Thực tế lý lẽ đưa ra

chưa có được khả năng thuyết phục, bởi lẽ trong nhiều trường hợp không hẳn đã

xảy ra hoàn toàn như thế này hoặc như thế kia, và cũng chưa bao giờ chỉ có thể

nhận được một sản phẩm. Như vậy, cả tính nucleophyl và cản trở không gian đều

cùng được xem là yếu tố chi phối.

Chất lượng và khả năng di cư của các nhóm thế cũng có thể sắp xếp ra theo

thứ tự trong trường hợp nếu chỉ có một nhóm thế duy nhất có khả năng di cư hoặc

vì chỉ có một nhóm gắn vào A hoặc vì lý do cấu trúc không gian (ví dụ trong

trường hợp chuyển vị Beckman, chỉ đồng phân trans mới có thể thực hiện được).

Trên cơ sở đo vận tốc phản ứng chuyển vị sản phẩm tạo thành để từ đó suy luận

ngược trở lại khả năng di cư của nhóm đó.Trong trường hợp có nhiều nhóm có thể

tham gia vào việc di cư (ví dụ trong chuyển vị pinacolon, chuyển vị Wagner-

Meerwein), trên cơ sở tỷ lệ tạo thành của các sản phẩm trong hỗn hợp để suy luận

khả năng di cư của các nhóm thế khác nhau.

Thông thường khả năng di cư của các nhóm thế được xếp theo trình tự sau:

H < CH3 <C2H5 < (CH3)2 CH < (CH3)3C < Ph

Còn các nhóm thế trên nhân thơm được xếp theo trình tự sau:

p-NO2 < p-Cl < H < p-Ph < p-CH3 < p-CH3O

Y A

R

B Y A B

R

(+) A B R

Y

-136-

Trong khi nghiên cứu các phản ứng chuyển vị nucleophyl 1,2 cần thiết phải

chú ý tới các điều kiện về môi trường phản ứng như trong môi trường đó có tồn tại

các nhóm tác nhân nucleophyl khác không? Vì các tác nhân này sẽ cạnh tranh với

nhau và sinh ra các sản phăm phụ, đồng thời đặc biệt phải chú ý tới các phản ứng

chuyển vị phụ, thậm chí cả khả năng của các phản ứng tách loại. Vấn dề này đặc

biệt lien quan tới các phản ứng chuyển vị -1,2 xãy ra trên các nguyên tử cacbon,

nghĩa là nmhoms di cư chuyển từ cacbon này đến cacbon khác mà việc di cư này

xãy ra tương đối chậm. Việc đẩy lùi các phản ứng phụ chỉ có thể hy vọng thực

hiện được nếu như cấu tạo của nhóm di cư cũng co khả năng kích thích nhanh cho

quá trình chuyển vị sang cacbon bên cạnh của nó, để có thể vượt trước sự tấn công

của tác nhân ( hoặc các tác nhân) nucleophyl khác có trong môi trường phản ứng

đó. Tất nhiên, quá trình này phụ thuộc vào độ ổn định của bộ khung cac bon và

như vậy mức năng lượng của chất trung gian và chất tạo thành sau chuyển vị phải

nhơ hơn năng lượng của chất đưa vào để chuyển vị. Ví dụ khi chuyển vị

xyclobutyl metylamin theo kiểu Demjanov, người ta nhận thấy có bốn loại sản

phẩm được tạo ra:

CH

NH2 H

HNO2

CH2

H

CH2

CH3

(+)

H(+)

E CH2

H(+)

E

OH

OH(-) ;SN1

OH(-) ;SN1

CH2 OH

H

Trong phản ứng này xyclopenten và xyclopentanol đạt tới hiệu suất 55-60

%.

-137-

11.3. Các loại phản ứng chuyển vị

Có nhiếu cách đẻ phân loại các phản ứng chuyển vị. Trong đó có cách phân

loại theo nhóm các hợp chất theo cấu tạo của bộ khung cacbon. Theo cách này,

người ta chia các phản ứng chuyển vị thành 3 nhóm:

- Chuyển vị trong các hợp chất bão hòa.

- Chuyển vị trong các hợp chất chưa no.

- Chuyển vị trong các hợp chất thơm.

Trong mỗi nhóm lớn này lại có thể chia ra rất nhiều nhóm nhỏ tùy thuộc

vào vị trí của nó, vào tính chất của nhóm di cư sẽ có các loại chuyển vị -1,2; -1,3; -

1,4; vv…và tùy thuộc nhóm di cư mang theo cả hai điện tử, không mang điện tử

nào hoặc mang theo một điện tử mà có tên gọi “ chuyển vị anion”, “chuyển vị

cation” hay “ chuyển vị gốc”.

Còn có cách phân loại khác dựa trên thực chất của việc di cư. Như ta đã biết

trong công thức tổng quát, Y có thể là H, alkyl, aryl; còn A, B có thể là C, N và O.

Như vậy các phản ứng chuyển vị trong nhóm này có:

- Chuyển vị từ C đến C.

- Chuyển vị từ C đến N,

- Chuyển vị từ C đến O,

- Chuyển vị từ N đến C,

- Chuyển vị từ O đến C.

Đây là cách phân loại dễ nhận biết nhất so với kiểu phân loại trước nên

trong chương này ta sử dụng cách phân loại này.

Trong số các chuyên rvij kể trên thì “ chuyển vị anion-1,2” là phản ứng

chuyển vị phổ biến hơn cả. Chính vì vậy dưới đây chúng ta sẽ đi sâu về loại

chuyển vị này.

11.3.1 Chuyển vị từ nguyên tử cacbon tới nguyên tử cacbon bên cạnh

Có rất nhiều phản ứng chuyển vị thuộc loại này, sau đây là một phản ứng

chuyển vị chủ yếu.

-138-

11.3.1.1 Chuyển vị Wagner- Meerwein ( G. Wagner- 1899, Meerwein-

1910)

Phản ứng chuyển vị này đầu tiên tìm ra đối với các tecpen nhưng về sau

được sử dụng khá phổ biến trong nhiều hợp chất hữu cơ khác và cuối cùng người

ta thấy rất gần với “chuyển vị pinacolic”. Cũng vì thế chuyển vị này còn có tên gọi

là” chuyển vị ngược pinacolic” (retropinacolic transposition), dù rằng đây chỉ là tê

gọi theo thói quen mà không hoàn toàn chuẩn xác, bởi lẽ trong phản ứng này,

chuyển vị theo hướng phân đều các nhóm thế cho hai cacbon cạnh nhau ( tối thiểu

trong trường hợp alcol còn chứa H bên cạnh nhóm OH), còn trong chuyển vị

pinalolic thì làm tăng bậc cacbon của một bên:

R2

R1

R3

R4

R5

C C OH R2

R1

R3

R4

R5

C C

OHR2

R1

R3

R4

R5

C CH(+) (+) R1

OH(-)

CH

R2 R1

R3 R4

CH(+)R2

R1

R3 R4

C OH R2

R1

R3 R4

C C(+)

CH OH(-)

H(+)-

Để khởi phát cho quá trình chuyển vị thường cần tới tác dụng của axit( axit

proton hoặc axit Lewis). Cấu tạo của phân tử dựa vào chuyển vị quyết định sản

phẩm tạo thành alcol hay olefin. Tất nhiên trong phản ứng nếu thay OH(-) bằng các

tác nhân nucleophin khác ( NH2-(-), RO(-), Cl(-), Br(-) ) cũng sẽ tạo thành các dẫn

xuất tương ứng.

Tương tự như trên, khi trong phản ứng thay alcol bằng dẫn xuất halogenua

thậm chí là cả amin cũng đều thực hiện được sự chuyển vị đó. Trong trường hợp là

-139-

dẫn xuất halogenua thì chất khơi mào là Ag2O, còn nếu là amin thì sử dụng axit

nitrơ:

OH

R2

R1

R3 R4

C COH(-)CH Cl Ag2O R2

R1

R3 R4

C CH(+)

R2

R1

R3R4

CH

NH2R2

R1

R3 R4

C CH HNO2

(- N2 , - H2O)R2

R1

R3 R4

C CH(+) OH(-)

OH

CR2

R1

R3R4

CH

Chuyển vị trên đây còn được gọi là chuyển vị Demjanov.

Tất cả các kiểu của phản ứng chuyển vị Wagner- Meerwein đều có thể sử

dụng để nới rộng hoặc thu nhỏ vòng các hợp chất vòng. Sau đây là một ví dụ:

H

CH2OH

H(+)

H2O(+)

H

CH2(+)

H(+)(+)

tetrahydrofufuryl alcol dihydro pyran

O OOO

HNO2

N2, H2O

CH2

CH2

HO CH2

H(+)

OH(-)

(+)(+)

CH2OH

-140-

CH3

CH3

CH3

HO H

H(+)

H2O

CH3CH3

(+)

CH3

CH3

CH3

CH2

camphenborneol

Các điều kiện phản ứng:

Phản ứng chuyển vị Wagner- Meerwein của các dẫn xuất halogen được

tiến hành trong các dung môi không proton (Ví dụ nitrometan hoặc SO2 lỏng),

dung môi có hằng số điện môi càng lớn thì hiệu suất đạt được càng cao. Trong

trường hợp như thế axit Lewis sử dụng làm chất xúc tác cho quá trình dehydrogen

hóa là SnCl4, HgCl2.

Với trường hợp các alcol phải cần tới các tác nhân dehydrat hóa hoặc các

axit mạnh như H2SO4, nhiêu khi dùng đến Al2O3 ở nhiệt đọ cao như khi điều chế

dihydro pyran.

Trường hợp sử dụng phản ứng chuyển vị Demjanov ở các amin tối ưu nhất

là tiến hành trong dung dịch nước có pH giữa 3 và 7. Thường xuyên ta hòa tan

amin hoặc muối axetat hoặc clorat của nó trong dung dịch axit axetic loãng ( hoặc

hòa tan trong nước và dùng vài giọt axit vô cơ để chỉnh pH tới trị số cần thiết),

trong khi vừa làm lạnh( ở 0 đến 250) vừa cho vào hỗn hợp nêu trên dung dịch nước

của NaNO2 với tốc đọ sao cho khí N2 không giải phóng quá mãnh liệt. Gần đến

khi kết thúc phản ứng làm nóng hỗn hợp lên. Thường sử dụng dư lượng NaNO2

khoảng 50%. Sản phẩm đôi khi kết tinh từ dung dịch nước nhưng đa số trường hợp

phải chiết ra bằng ete hoặc bằng cất kéo hơi nước. Dịch chiết sau khi được làm

khan, bốc hơi dung môi cho sản phẩm thô là hỗn hợp giữa alcol và olefin. Cất

phân đoạn trong chân không tách lấy các sản phẩm tương ứng.

11.3.1.2. Chuyển vị pinacolic ( R.Fittig- 0860)

-141-

Các vic- diol (vicinal glycol) chịu tác dụng xúc tác của axit sẽ loại đi một

phân tử nước ( dehydrat hóa), đồng thời một nhóm alkyl di cư sang cacbon bên

cạnh tạo thành xeton được gọi là chuyển vị pinacolic:

CH3

camphen

R2

R1

C C

OH

H(+)

H2O

R3

OHR4 R2

R1

C C

OH

R3

R4

(+)

C C

R4OH

R2(+)

R3

R3

C C

R4

R2

R1

R3H(+)

O

pinacolon Phản ứng chuyển vị trên được gọi là chuyển vị pinacolic vì phản ứng này

đầu tiên được R. Fittig (1860) thực hiện trên pinacol (R1=R2=R3=R4-CH3) với axit

sunfuric để cho pinacolon.

Cũng tương tự như trên, các hợp chất , -iod-alcol (iodhydrin) với xúc tác

thủy ngân( II) oxyt, hoặc , -aminoalcol với axit nitrơ cũng cho phản ứng tương

tự ( còn có tên gọi chuyển vị bán pinacolic).

Phản ứng chuyển vị của hợp chất , -aminoalcol với axit nitrơ được

M.Tiffeneau (1937) mở rộng trên các hợp chất vòng (gọi là chuyển vị Tiffeneau _

còn được dùng để mở rộng vòng trong nhiều trường hợp:

-142-

(CH2)n C (CH2)n CO

CH2NH2

OH

(CH2)n C

CH2

OH

(+)

1.HCN2.LiAlH4

HNO2-(N2+ H2O)

(CH2)n+1 C(+)

OH H(+)(CH2)n+1 C O

Trong nhiều trường hợp các vic-diol ( vicinal glycol), một câu hỏi đặt ra là

nhóm OH nào bị tách loại ra? Để trả lời cho câu hỏi này người ta đã tiên hành

khảo sát khả năng bền vững của các cacbeni cation và thấy rằng cation tạo thành ở

nơi( ở cacbon) nào có nhiều nhóm thế có tác dụng ổn định gắn vào nhất. Khả năng

tác dụng ổn định của các nhóm thế theo trình tự tăng dần như sau:

H < alkyl < aryl

Kinh nghiệm thực tế cho thấy, tác dụng ổn định cation của hai nhóm alkyl

lớn hơn một aryl và một hidro nhưng lại yếu hơn một nhóm alkyl và một nhóm

aryl dễ tách loại nhất trong trường hợp nhóm OH nằm trên cacbon có chứa 2 nhóm

aryl.

Các điều kiện phản ứng

Phản ứng chuyển vị pinacolic thường được tiến hành trong dung dịch axit

sunfuric 10 đến 12%.Glycol được hòa tan vào dung dịch axit và từ từ làm nóng

hỗn hợp phản ứng lên, sau đó chưng cất bằng cách cho lôi cuốn hơi nước, xeton

hoặc aldetit tạo thnahf theo hơi nước bay sang được ngưng tụ lại. Dịch chiết ete

được làm khan, bốc hơi ete và cất phân đoạn lấy sản phẩm dưới áp suất giảm. Đối

với các axeton có phân tử lượng lớn, đôi khi có thể kết tinh ngay trong dung dịch

nước axit, lúc đó lọc để lấy sản phẩm.

Phản ứng chuyển vị kiểu Tiffeneau thường được sử dụng để mở rộng vòng

cho các xeton vòng, vì từ các xeton vòng dễ dàng có thể điều chế ra các

aminoalcol nhờ phản ứng của HCN trên C=O xeton:

-143-

(CH2)n C O + HCN (CH2)n C

OH

CN

LiAlH4

(CH2)n C

CH2NH2

(CH2)n C

OH

CN

OH

HNO2

Phương pháp này có thể sử dụng tiện lợi trên quy mô công nghiệp để mở

rộng vòng các xeton vòng.

Phản ứng Tiffeneau thường được tiến hành trong các điều kiện giống như

phản ứng chuyển vị Demjanov, nhưng hiệu suất thu được cao hơn. Người ta

thường gọi phản ứng làm tăng cacbon- mở rộng vòng đi từ nguyên liệu aminoalcol

là phản ứng “ mở rộng vòng kiểu Demjanov- Tiffeneau” hoặc là phản ứng “

chuyển vị bán pinacolic”.

Bảng dưới đây so sánh hiệu quả của hai phương pháp tổng hợp đó.

Số cạnh của vòng Hiệu suất đạt được

Chuyển vị

Demjanov

Chuyển vị

Tiffeneau

4 40-50% -

5 ~60% 75%

6 65-75% 75-85%

7 60-70% 75-85%

8 25-35% 70-80%

9 và lớn hơn - ~50%

Các phương pháp trên đây cũng có thể sử dụng để mở rộng vòng của các

hợp chất dị vòng:

-144-

OH

CH2NH2

NCH3HNO2;

NCH3

O

3-aminometyl-tropanol homotropinon 11.3.1.3. Chuyển vị kiểu Favorskij (A.E. Favorskij- 1913).

Các -halogenua xeton dưới tác dụng của các bazơ mạnh biến thành các

este hoặc các dẫn xuất của axit tương ứng:

C

R1

R2

R3

Br

C

O

RO(-) , ~R3 C

R1

R3

ORC

O

R2

Cơ chế phản ứng chuyển vị này được minh họa như sau:

C

R1

R2

R3

Br

C

O

C

R1

R2

C R3

O

RO(-) (+)-Br

C

R1

R2

C

O

R3

R3

(+) RO(-)

C

R1

R2

C

O

R3

OR

Các bazơ sử dụng trong phản ứng chuyển vị này thường là natrialcolat,

ngoài ra sử dụng cả natri amidua hoặc natri hydroxit, trong các trường hợp này sản

phẩm thu được là amit hoặc axit tương ứng.

Với phản ứng chuyển vị kiểu Favorskij từ các , -epoxy-xeton sẽ tạo ra

-hydroxy este hoặc dẫn xuất ete của chúng:

-145-

C C C

OO

R1

R2

R4

R3

R4

C C

R1

R2R3

OR

COORRO(-);R4

Từ , -dihalogenua-xeton sẽ cho axit cacboxylic không no:

CH3CCl2COCH3 + 2HO(-) CH3CH2 C

CH3

COOH 2Cl(-)+

axit izo-crotonic

Phản ứng chuyển vị Favorskij đặc biệt sử dụng có hiệu quả để thu hẹp vòng

các xeton vòng. Phản ứng này được sử dụng hiệu quả trong lĩnh vực các hợp chất

tecpen và steroit:

O

Br

NaNH2;

CONH2

1-brom-8-oxo-norcamphan

CH3COO

H3C

H3C

O

BrH3C

NaOCH3;

CH3COO

H3C

H3CCOOCH3

Các điều kiện của phản ứng

Phản ứng chuyển vị Favorskij phần lớn được thực hiện trong dung môi trơ

vì trong điều kiện này cho hiệu suất cao nhất. Lượng bazơ sử dụng trong phản ứng

-146-

thường dùng đương lượng và được hòa tan hoặc tạo nhũ trong ete. Phản ứng được

tiên shanhf bằng cách cho từ từ dung dịch ete của bromxeton vào dung dịch hoặc

nhũ dịch của bazơ ở nhiệt độ khoảng từ -200C đến 300C. Phản ứng kết thúc sau 20

đến 30 phút, đôi lúc phải làm nóng vào lúc phản ứng sắp kết thúc. Phản ứng

chuyển vị này cho hiệu suất cao khi có chứa nhóm phenyl, vì vậy các hợp chất đưa

vào phản ứng chuyển vị loại này thường có ít nhất một nhóm phenyl. Ví dụ 1,1-

diphenyl-propionat ngay ở nhiệt độ phòng với dung dịch etanol của etylat:

C C

ClPh

O

CH3

Ph

Ph

C

CH3

COOC2H5

C2H5ONa;CH3

Ph

Đối với các chất khó chuyển vị có thể tiến hành trong dung dịch ete hoặc

tetrahydrofuran hay dimetoxyetanol với sự có mặt của kali tert- butylat.

11.3.1.4 Tổng hợp Arndt- Eistert và chuyển vị Woff ( F. Arndt - B.

Eister- 1935,L. Wolff- 1912)

Các diazoxeton khi được nung nóng trong xúc tác bạc oxyt, sẽ chuyển vị

thành xeten có mạch cacbon tăng thêm một cacbon tương ứng, chất này phản ứng

với các tác nhân nucleophyl có trong môi trường phản ứng tạo ra các dẫn xuất

tương ứng của axit cacboxylic. Đây là một trong những phương pháp điều chế axit

cacboxylic có mạch cacbon dài hơn từ axit cacboxylic có mạch cacbon ngắn hơn

một cacbon:

-147-

OC

R

Ag2ON2 C CH

R

O

"cacben''

R CH

H2O

R'OH

NH3(NH2R')

R

R

CH2COOH

CH2COOR'

CH2 CONH2 (RCH2CONHR')

"xeten"

Trong phản ứng, với việc loại ra N2, hợp chất cacben- có trạng thái điện tử

bộ sáu không mang điện tích được sinh ra- chất này ngay lập tức được ổn đinh và

tạo thành xeten. Quá trình biến đổi này thực chất là phản ứng chuyển vị kiểu Woff

. Chưa có bằng chứng nào chứng minh được sự tồn tại của hợp chất cacben- hợp

chất trung gian nêu trên, nhưng khả năng đây có thể là cơ chế xãy ra một cách

đồng bộ (synchronism):

R

R

CH N N

O

C R1OH R1O

O

R

N2Ag2O

(+) (-)CH2 N

O

C

(+)

(-)

N

R1O CH2C

Tổng hợp Arndt- Eistert:

Người ta gọi phương pháp tổng hợp este của axit cacbonxylic từ một clorua

axit có số cacbon nhỏ hơn số cacbon trong axit của este cần điều chế là một

cacbon bằng cách cho clorua axit tác dụng với diazo-metan hoặc diazoaican để

được diazoxeton, tiếp đó hợp chất này được tác dụng với tác nhân nucleophyl để

được ete mong muốn là tổng hợp Arndt- Eistert.

-148-

R1 C

O

Cl CH2 N N+(+) (-)

R1 C

O

CH N NHCl

CH2O C CH R1ROH, Ag2ON2

C

O

R1RO

Nếu so sánh phương pháp tổng hợp Arndt- Eistert (gồm 3 bước kể cả bước

đầu tiên chuyển axit cacboxylic thành clorua axit cacboxylic) với các phương pháp

sản xuất axit cacboxylic khác mà axit tạo thành có số cacbon nhiều hơn là một

cacbon cùng xuất phát từ một axit cacboxylic có mạch cacbon ngắn hơn, ta thấy

ngay rằng đây là phương pháp hiệu quả nhất, các điều kiện thực hiện phản ứng nhẹ

nhàng nhất so với các phương pháp khác.

Ví dụ các phương pháp khác cần nhiều bước hơn:

RCOOH RCOCl RCHO RCH2OH

RCH2Br RCH2CN RCH2COOH

Hoặc:

RCH2COOH

RCOOH RCH2OH RCH2OCOC6H5

RCH2CN Còn với phương pháp tổng hợp Arndt- Eistert chỉ cần 3 bước:

RCOOH RCOCl RCH2COOR'

RCH2COOH

Một cải tiến khác là xuất phát từ xeton tổng hợp xeton khác có số cacbon

tăng lên một cacbon bằng cách thực hiện phản ứng chuyển vị kiểu Wolff với

diazoalcan:

-149-

CH2R1

O

C

R2

+ CH2 N N(+) (-)

N N(-)_

(-)

R1

O

C

R2

_

CH2 N N(+)

Ag2O

-N2R1

O

C

R2

CH2

(+)

R1

O

C CH2

(+)R2

Phản ứng này sử dụng đặc biệt có hiệu quả và tiện lợi để nới rộng mạch

cacbon với xeton vòng.

O

CH2 NN(-) (+)

+

O__

CH2 NN(+)

(-)

xyclohexanon

Ag2ON2

O__

CH2

(-)

(+)

O

xycloheptanon Các điều kiện của phản ứng

Dạng đầu tiên của tổng hợp Arndt- Eistert xuất phát từ clorua axit

cacboxylic.

Trong phương pháp này người ta nhỏ giọt từ từ dung dịch đã được làm lạnh

của clorua axit hòa tan hoặc tạo huyền phù với benzen khan vào dung dịch đã làm

-150-

lạnh của diazometan trong ete hoặc ben zen hay dioxan. Quá trình này giải phóng

ra HCl. Sau khi kết thúc giải phóng HCl, để yên hỗn hợp 10 đến 12 giờ ở nhiệt độ

phòng, lúc này nhận được dung dịch chứa diazoxeton. Dung dịch này thường

không cần phân lập và tinh chế( là dung dịch dễ gây nổ nguy hiểm dù có cách

chân không ở nhiệt độ thấp) sử dụng luôn cho phản ứng tiếp theo.

Với mục đích đích điều chế axit, ở 60 đến 700C người ta nhỏ giọt từ từ dung

dịch của diazoxeton trong dioxan vào dung dịch nước của AgNO3 có chứa ít

natrithiosufat. Chú ý theo dõi sự giải phóng N2 để điều chỉnh quá trình nạp dung

dịch diazoxeton cho phù hợp.

Với mục đích điều chế este, người ta cho từ từ huyền phù tron alcol của

Ag2O vào dung dịch diazoxeton trong alcol tuyệt đối.

Với mục đích điều chế amit, người ta nhỏ giọt từ từ amoniat vào hỗn hợp

dung dịch alcol của diazoxeton và huyền phù Ag2O, hoặc vừa khuấy vừa nhỏ giọt

từ từ dung dịch AgNO3 trong amoniac đặc vào dung dịch diazoxeton trong alcol

nóng.

Lượng xúc tác sử dụng trong phản ứng có thể từ một vài phần trăm đến 20-

25%

Điều chế diazometan (diazo-alcan)

Diazometan hay diazo-alcan là những hợp chất rất dễ phân hủy,nên tốt nhất

là điều chế chúng ngay trước khi sử dụng.

Diazometan hay diazo-alcan là những hợp chất rất dễ phân hủy, nên tốt nhất

là điều chế chúng ngay trước khi sử dụng.

Trước đây, trong sản xuất công nghiệp người ta không dám nghĩ tới việc sử

dụng diazometan (dù rằng hợp chất này trong phòng thí nghiệm được sử dụng khá

rộng rãi và tiện lợi cho nhiều mục đích khác nhau trong tổng hợp hữu cơ) bởi 2 lẻ:

Thứ nhất các hợp chất dùng để làm nguyên liệu điều chế diazometan là N-metyl-

N-nitrozo-cacbamit cũng như N-metyl-N-nitrozo-uretan rất dễ phân hủy và gây

nổ( ngoài ra còn là chất gây kích thích mạnh) nên bảo quản rất khó khăn;thứ hai

-151-

điều kiện sử dụng rất ngặt nghèo vì lúc bấy giờ diazometan chỉ có thể điều chế ra

và sử dụng trong môi trường của ete cũng là chất cháy nguy hiểm.

Ngày nay, người ta đã tìm ra nhiều loại nguyên liệu để sản xuất diazometan,

các nguyên liệu này được điều chế và bảo quản dễ dàng, an toàn trên quy mô công

nghiệp. Diazometan không chỉ còn điều chế và sử dụng trong dung môi là ete mà

có thể điều chế và sử dụng một cách thoải mái trong một loạt các dung môi khác

(tất nhiên là cũng có thể điều chế ra một nguyên liệu ban đầu nào đó ngay trong

quá trình phản ứng (in situ)) trên quy mô công nghiệp. Vì vậy ngày nay việc sử

dụng diazometan trong công nghiệp không còn là vấn đề trở ngại, tuy rằng giá của

nó còn tương đối cao, do đó trước hết chỉ sử dụng vào việc sản xuất các sản phẩm

có giá trị kinh tế cao (dược phẩm. Sau đây chúng ta tìm hiểu một cách khái quát 2

phương pháp điều chế diazometan.

a. Điều chế diazometan từ N-metyl-N-nitrozo-p-toluensufonamit (gọi tắt là

nitrozo-sunfoamit). Nguyên liệu khởi đầu nitrozo-sunfoamit có giá thành tương

đối rẻ,tinh thể tương đối bền nên bảo quản được lâu ở trong các thùng có kích cỡ

lớn. Tác dụng kích thích của nó cũng không cao. Người ta điều chế diazometan từ

nguyên liệu này theo phương pháp sau:

Nhỏ giọt từ từ dung dịch ete của nitrozo-sunfoamit ArSO2N(NO)CH3 vào

dung dịch giữa hỗn hợp nước-alcol của NaOH ở 60-650. Dazometan tạo thành

ngay lập tức được cất ra cùng với ete (cần phải có hệ thống làm lạnh sâu!). Nếu

dung dịch diazometan có chứa alcol gây trở ngại cho phản ứng thì hòa tan NaOH

trong hỗn hợp nước- dietylgycol monometylete thay cho hỗn hợp nước- alcol

trong quá trình điều chế diazometan kể trên.

b. Điều chế diazo metan từ nguyên liệu là N,N’-dinitrozo-N,N’-dimetyl-oxamit

(CH3N(NO)CH3, gọi tắt là nitrozo-amit). Nguyên liệu đầu là chất tương đối bền

vững, bảo quản dễ dàng và không gây kích thích, tuy giá thành có đắt hơn nitrozo-

sufomit nhưng từ một phân tử này cho 2 phân tử diazometan. Việc điều chế

diazometan theo phương pháp này được tiến hành như sau:

-152-

Nhỏ giọt từ từ dung dịch ete của nitrozoamit vào dung dịch đã làm nóng

lên 60-650C của natri butylat trong butanol. Diazometan tạo thành ngay lập tức cất

sang với ete. Theo cách này thu được dung dịch diazometan trong ete.

Hai ví dụ trên đây đều điều chế ra diazometan trong dung dịch ete nhưng

cũng có thể điều chế diazometan trong dung môi khác theo cách sau: Tạo lớp thận

trọng dung dịch của nitrozo-sufonamit hoặc nitrozoamit, trong dung môi không

hòa tan trong nước (n-butanol, toluen, dibutyl ete) trên lớp dung dịch kiềm trong

nước. Sau vài giờ gạn (tách) lấy pha hữu cơ có chứa diazo-metan. Làm khan, thu

được dung dịch diazometan trong dung môi tương ứng.

Phạm vi ứng dụng

Đối với một số axit cacboxylic nhất định, đây là phương pháp nối dài

mạch cacbon duy nhất có thể sử dụng, vì với các phương pháp “khử hóa-nối dài

mạch” không thể áp dụng được do phân tử có chứa các nhóm thế có khả năng bị

khử khác. Ví dụ trong trường hợp sau:

N2CH2

NO2

CH3COOH

Ag2ON2

COCl

NO2

COCHN2

NO2

Phương pháp tổng hợp Arndt-Eistert thuận tiện đến mức có thể sử dụng để

nối dài mạch cacbon cho cả các lacton và cả axit cacboxylic chưa bão hòa:

O

C2H5 COOH

OO

C2H5

O

CH2COOH

phuong phapArndt-Eister

CH3

CH2COOH

CH3

CH2CH2COOH

phuong phapArndt-Eister

-153-

Với phản ứng Arndt-Eistert cũng có thể nối dài mạch cacbon cho axit

glutaric:

CH2COClCH2CH2COOC2H5

N2CH2CH2COCHN2CH2CH2COOC2H5

Ag2ON2

CH2CH2COOHCH2CH2COOC2H5

Trong tổng hợp papaverin (dược phẩm có tác dụng giãn cơ trơn) có giai

đoạn tổng hợp chất trung gian “amit” cũng có thể sử dụng phản ứng Arndt-

Eistert:

Phản ứng Arndt-Eistert cũng có thể thực hiện với các hợp chất diazoeste

(đồng đẳng của diazometan) và sản phẩm là dẫn xuất của axit malonic. Một

Phương pháp mới để điều chế các dẫn xuất của malonat:

O COBrO

OC C

COOCH3

N N OHC

COOCH3

COOCH3

N CHCHOOCH3N CH OH3Pt

(+) (-)

11.3.1.5 Chuyển vị benzylic (J. Liebig-1838)

Đã từ lâu người ta phát hiện ra sự chuyển vị của các , -aryl-dixeton dưới

tác dụng của kiềm đặc để cho sản phẩm là axit 1,1-diaryl-1-hydroxy-axetic. Đây

cũng là phản ứng thuộc loại chuyển vị -1,2 từ cacbon này sang cacbon khác:

-154-

Tất nhiên, nếu alcolat có mặt trong phản ứng thì sản phẩm nhận được sẽ là

alkyl 2,2-diaryl-2-hydroxyl axetat.

Trong loạt phản ứng trên, nếu Ar1=Ar2 là C6H5 (phenyl) thì axit tạo thành là

axit benzylic. Chất này là một nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp

dược phẩm chống động kinh phenyltoin.

Phản ứng chuyển vị benzylic có ý nghĩa trong tổng hợp hữu cơ do đó ở đây

chúng ta không đi sâu.

11.3.1.6 Chuyển vị kiểu Fritsch (P. Fritsch-1894)

Trong phản ứng chuyển vị kiểu Fritsch, dưới tác dụng của kiềm mạnh

(alcolat, amidua kim loại kiềm), các hợp chất 1,1-diaryl-2-brom-etylen chuyển vị

thành 1,2-diaryl-axetylen:

Ar1

CAr2

CH

BrAr1 C C Ar2

(-)ROROH

Giả thiết rằng phản ứng có thể xãy ra theo hai cơ chế sau:

- Cơ chế “cacben”

-155-

- Cơ chế vừa đẩy vừa kéo:

Ar1C

Ar2

CH

Br

Ar1C

Ar2

C Ar2 C C Ar1(+)- H Br

(-)

Phản ứng chuyển vị này cũng chỉ mang tính lý luận, trong thực tế tổng hợp

hữu cơ cho nguyên liệu dược phẩm ít được sử dụng nên ở đây chúng ta cũng

không nghiên cứu kỹ.

11.3.2. Chuyển vị từ nguyên tủ cacbon tới nguyên tử nitơ bên cạnh.

11.3.2.1. Phản ứng thoái phân kiểu Hofmann (Hofmann -1881).

Các cacboxylic amit duới tác dụng của hypohalogenua tạo thành hợp chất

N-halogenua amit, chất này dưới tác dụng của alcolat, mất đi một proton sau đó

mất cả haloganuatạo ra dẫn xuất “nitren”_hợp chất có cấu trúc điẹn tử bộ sáu này

thực hiện phản ứng nội phân tử để tạo ra isoxyanat. Chất này bị thủy phân (hoặc

cồn phân hay amin phân) để tạo thành dẫn xuất không bền của axit cacbonic

(uretan hay dan xuất ure) và tự phan hủy thành amin bậc một:

-156-

R - C

O

NH2

NaOXR - C

O

NH - X

R1O

-H(+)

(-)

R -C

O

N - X(-)

-X(-)

R - C

O

Nl

~ RO C N - R

R OH1 O C

OR1

NHR

H2 O/OH

(-)

R1 OH +R - NH

2 + CO2

trong đó X là Cl hoặc Br.

Nếu R1 là H (thủy phân ) thì [HOOC-NHR] tạo thành không bền, phân hủy

tiếp thành amin bậc nhất, nước và khí cacbonic.

Nếu R1 là alkyl thì sản phẩm là N-alkyl của uretan.

Còn nếu R1OH thay bằng amin thì sản phẩm là dẫn xuất đialkyl của

cacbamit.

Phản ứng thoái phân Hofmann là phương pháp tổng hợp hữu cơ có giá trị,

là một trong những phương pháp được sử dụng để điều chế ra các amin bậc nhất

sạch ( không chứa amin bậc hai và bậc ba ), ngoài ra còn đuợc sử dụng để phân

hủy chọn lọc đặc hiệu các amit ( vì nó không phản ứng được với các amit thế) .

Điều kiện của phản ứng

Phản ứng được tiến hành bằng cách hòa tan amit trong dung dịch

hypobromơ ( HOBr ), dung dịch này đuợc tính toán để có dư lượng brom 10% còn

NaOH thì dư đến gấp 4 đến 5 lần. Sau đó làm nóng hỗn hợp phản ứng lên 70 đến

800C trong thời gian 15 đến 20 phút. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống bằng

nước đá. Trường hợp sản phẩm là các amin có khối lượng phân tử lớn hoặc axit

amin, nó sẽ kết tinh, lọc để lấy ra. Còn nếu không kết tinh mà sản phẩm là amin

bậc nhất thì bằng cất kéo hơi nước có thể tách amin ra ngoài. Nếu sản phẩm là loại

không thể cất lấy ra bằng cất kéo hơi nước thì chiết với ete. Dịch ete đuợc bay hơi

dung môi, cặn còn lại cất phân đoạn hoạc kết tinh để thu sản phẩm.

-157-

Với mục đích điều chế uretan ( hoặc do một nguyên nhân nào đó không thể

thực hiện phản ứng trong nước ), amit được hòa tan trong dung dịch alcolat của

alcol, điều kiện dung dịch này phản ứng với một đương lượng brom ở điều kiện

lạnh sau đó làm nóng đến sôi. Khi phản ứng kết thúc, làm lạnh uretan sẽ kết tinh.

Nếu không kết tinh thì chiết vơi ete sau đó làm khan, cất loại ete, cặn còn lại được

kết tinh hoặc cất phân đoạn trong áp suất giảm.

Muốn điều chế amin từ uretan thu được này, chỉ việc đun hồi lưu để thủy

phân uretan trong dung dịch kiềm hoặc axit. Sau đó chỉnh pH và chiết amin bằng

ete hoặc chloroform.

Trong phòng thí nghiệm thường người ta sử dụng brom ( để tạo hypo-

halogenua) vì dùng brom tiện lợi, chính xác hơn; còn trong công nghiệp vì lý do

kinh tế thường sử dụng clo. Hiệu suất của cả trường hợp clo lẫn brom đều tương

đối cao.

Các phản ứng phụ

Phản ứng thoái phân kiểu Hofmann có nhiều khả năng sinh ra các phản ứng

phụ, đáng chú ý nhất là các phản ứng phụ sau:

a. Nếu sử dụng không đủ lượng axit hypohalogenơ thì izo-xyanat sinh ra dễ

dàng tham gia phản ứng với hợp chất đã bị deproton hóa của halogenua amit

(RC ONX(-)), kết quả tạo ra axit cacbamit:

Đối với các amit có mạch cacbon dài hơn 8, ngay cả trường hopự sử dụng

đủ lượng tác nhân hypohalogenơ cũng vẫn xuất hiện phản ứng phụ này, do vậy đối

-158-

với các hợp chất này nên dùng phương pháp thoái phân trong môi trường

methanol ( thông qua hopự chất uretan ).

b. Hypohalogenơ là chất oxy hóa rất mạnh, do đó có khả năng oxy hóa cả

nhóm hydroxyl lẫn amin, có thể tránh được việc oxy hóa đó bằng cách bảo vệ các

nhóm này trước khi đưa vào phản ứng. Còn đối với các hợp chất có dây nối đôi thì

việc bảo vệ thực sự khó khăn, do đó với các amit chứa dây nối chưa bão hòa

không nên thực hiện phản ứng thoái phân kiểu Hofmann.

c. Các hypohalogenơ cũng là những tác nhân halogen hóa, do đó có thể dẫn

đến nhiều phản ứng phụ. Ví dụ các dẫn xuất có nhóm hoạt hóa hydroxyl hoặc

alcoxy của axit benzoic có thể tạo ra các sản phẩm halogen hóa. Trường hợp này

tạo ra các phản ứng phụ là điều không thể tránh khỏi.

Ứng dụng của phản ứng

Phản ứng thoái phân kiểu Hofmann được ứng dụng để điều chế các amin

bậc nhất có số cacbon trong mạch nhỏ hơn 1 đi từ các amit tương ứng, đây cũng là

một trong những phản ứng thong dụng để điều chế các amin bậc nhất. Đối với các

amit mạch thẳng có số cacbon trong mạch nhỏ hơn 8, với phương pháp này cho

hiệu suất rất cao ( 80 đến 90% ). Với phương pháp methanol qua dẫn xuất uretan

có thể áp dụng cho các amit có số cacbon trong mạch lớn hơn 8, với hiệu suất đạt

được từ 70 đến 90%, còn với các dẫn xuất amit của axit arakyl cacboxylic cho

hiệu suất khoảng 50%.

Phương pháp này có thể sử dụng để điều chế , diamin có mạch cacbon

giảm đi hai cacbon từ các amit tương ứng:

-159-

Với các axit có số cacbon nhỏ hơn axit adipic, diamit của chúng phản ứng

theo chiều hướng khác với diamit của axit adipic. Ví dụ khi cho succindiamit tác

dụng với natri hypoclorit sẽ tạo thành dihydrouraxyl là hợp chất vòng của acyl

cacbamit, chất này dưới tác dụng của kiềm dư thủy phân thành alanin :

Còn khi thực hiện thoái phân Hofmann dietyl maloicdiamit sẽ thu đuợc

dietylhydantoic:

Từ maleic diamit tương tự cho uracyl:

Từ các hemiamit – axit ( và amit ) sẽ tạo ra aminoaxit. Ví dụ:

-160-

Các amit của axit cacbõylic nhân thơm thường cho amin thơm với hiệu suất

khá cao khi thực hiện phản ứng thoái phân kiểu Hofmann.

Trong công nghiệp, phương pháp này được sử dụng có ý nghĩa để sản xuất

axit antranilic từ phtalimit:

Trong số các amit của axit thơm, các amit chứa các nhóm thế hút điện tử ở

vị trí o- và p – làm giảm khả năng phản ứng thoái phân kiểu Hofmann., còn các

nhóm thế đẩy điện tử làm tăng khả năng của phản ứng. Nhưng trong trường hợp

sau lại xuất hiện cả phản ứng phụ, đó là phản ứng halogen hóa:

Với các amit ở vị trí , có nối đôi, sản phẩm phản ứng lại là aldehit có số

mạch cacbon giảm đi và hiệu suất thấp: CH = CH - CONH2

NaOCH3CH = CH - NH - COCH3

CH2 - CHOthuy phan

-161-

Với các hợp chất amit ở vị trí , có chứa nối ba , khi chuyển vị sẽ

cho nitryl có số cacbon giảm đi một:

Trường hợp các semicacbazit nhân thơm thực hiện phản ứng thoái phân với

KOCl sẽ cho sản phẩm là các azit:

NH - NH - CONH2

KOCl

N = N - NH2

oxi hoaN3

11.3.2.2. Phản ứng chuyển vị Curtius (T. Curtius – 1894).

Phản ứng chuyển vị Curtius còn gọi là phản ứng giáng vị azit. Khi cho azit

của axit cacboxylic (R – CON3) đun sôi trong dung môi trơ sẽ làm mất đi N2 và

tạo ra “nitren”, sau đó với việc chuyển vị của gốc hydrocacbon tới nitơ sẽ tạo ra

izo –xyanat:

Izo – xyanat trong dung môi trơ có thể dễ dàng phân lập nhưng với các tác

nhân nucleophyl, nó phản ứng để cho ra các sản phẩm cộng hợp.

- Với nước, izo-xyanat cho amin bậc nhất theo phương trình phản ứng

sau:

- Với alcol, izo-xyanat tạo ra uretan:

-162-

R – N = C =O + R1OH RNH – CO – OR1

Uretan thủy phân cũng cho amin bậc nhất.

- Với amin bậc nhất hoặc bậc hai, izo-xyanat tạo thành các dẫn xuất alkyl

của các cacbamit:

R – N = C = O + R1NH2 RNH – CO – NHR1

R – N = C = O + R1 – NH – R2 RNH – CO – NR1R2


Điều chế các azit của axit cacbõylic cũng là một trong những công việc cần

thiết thuộc phản ứng chuyển vị Curtius. Điều chế azit có thể tiến hành theo 3 cách

sau:

1. Xuất phát từ este với phản ứng của hydrazine hydrat thu được hydrazit,

sau đó xử lý hydrazit này với ãit nitro để tạo ra azit:

2. Phương pháp thứ hai là cho clorua axit tác dụng với natri azit trong dung

môi phân cực không proton để được azit của axit cacboxylic:

3. Phương pháp thứ 3 là cho axit cacboxylic phản ứng trực tiếp với axit

hydrazoic (HN3 = hydrogenazit) để tạo ra azit của axit cacboxylic, và dưới tác

dụng xúc tác của axit sunfuric đặc nó chuyển vị thành izoxyanat hoặc trong môi

trường axit thủy phân thành amin. Phản ứng này còn có tên gọi là phản ứng

Schmidt.

Với hai phương pháp đầu có thể điều chế và phân lập được azit tinh khiết,

nhưng do azit là chất gây nổ rất nguy hiểm nên thường ta không phân lập mà sử

-163-

dụng azit dưới dạng dung dịch trong alcol, ete, dioxin, dimetoxy – etan, benzen

ngay sau khi điều chế ra. Nếu mục đích là điều chế izoxyanat thì tốt nhất nên sử

dụng dung dịch trong benzene của axit.

Cần cân nhắc lựa chọn phương pháp điều chế azit thích hợp với cấu trúc

phân tử axit cacboxylic dự định dựa vào làm chuyển vị. Sau đây là các cơ sở để

lựa chọn:

1. Với phương pháp xuất phát từ este qua hydzit (phương pháp 1) sử dụng

tới axit nitro (chất oxy hóa mạnh) , nên đối với các dẫn xuất axit nhạy cảm với oxy

hóa không thể sử dụng được phương pháp này. Phương pháp này nhất thiết phải

tiến hành trong môi trường axit do đó các chất nhạy cảm với axit cũng không thể

sử dụng được. Các dẫn xuất cần tiến hành trong môi trường không có proton nhất

thiết phải chọn phương pháp thứ hai, vì phương pháp thứ nhất dùng tới HNO2

thường phải thực hiện trong môi trường nước hoặc trong alcol hay trong axit

axetic.

2. Phương pháp thứ hai phần lớn có thể thực hiện trong môi trường hoàn

toàn trơ, nhưng đôi khi cũng thực hiện việc điều chế azit của axit cacboxylic với

dung dịch nước của natri azit (trong trường hợp clorua axit kém khả năng phản

ứng). Nếu vì nguyên nhân nào đó mà phương pháp clorua axit không thành công

thì nên thử nghiệm để áp dụng phương pháp sử dụng axit nitro đi từ este.

Đối với một số clorua axit của các dẫn xuất axit dị vòng, do trở ngại của

khả năng hòa tan thường không thể phản ứng được với natri amit thì tốt nhất nên

chọn phương pháp khác, không nên thử nghiệm bằng cách gia nhiệt vì bản tính các

azit không ưa nhiệt, ở nhiệt độ 50 – 600C azit đã bị phân hủy và ngay cả natri azit

ở nhiệt độ cao cũng gây nổ nguy hiểm.

3. Bởi vì phương pháp thứ 3 theo cách của Schmidt cần thiết phải sử dụng

tới axit sunfuric đặc nên với các axit cacboxylic nhạy cảm với axit sunfuric đặc, về

nguyên tắc cũng không sử dụng được theo cách này. Các axit thơm phần lớn

không sử dụng được phương pháp Schmidt vì chúng dễ dàng bị sunfo hóa khi chịu

-164-

tác dụng của axit sunfuric đặc (đặc biệt đối với các axit có chứa các nhóm hoạt

hóa của nhóm thế loại I trong nhân) .

Các điều kiện khác của phản ứng (cho cả ba phương pháp)

Như đã thấy, Phương pháp thứ nhất và thứ hai là hai phương pháp có bước

dành riêng cho việc tạo ra azit của axit cacboxylic.

Ở phương pháp thứ nhất, bước tạo azit là bước thực hiện phản ứng giữa

hydrazit với axit nitro, là bước nitrozo hóa và tương tự như diazo hóa, quá trình

này có thể thực hiện trong môi trường nước, có pH nghiêng về axit trên nhiệt độ 0

đến 50C. Đơn giản nhất là cho từ từ dung dịch của dung môi không hòa tan trong

nước (ete, CHCl3, CCl4, benzene) vào dung dịch nước, như vậy azit tạo ran gay

tức khắc được chuyển pha đi vào pha hữu cơ.

Luôn luôn cho dung dịch nước đậm đặc của natri nitrit từ từ vào dung dịch

có pH axit của azit với việc khuấy và làm lạnh triệt để (mạnh) (nếu cần cho đá vụn

vào bên trong thiết bị). Không nên cho ntrit quá chậm vì gây ra phản ứng phụ do

azit của cacboxylic như một tác nhân axyl hóa phản ứng với hydrazine tự do còn

dư trong phản ứng tạo ra hydrazit bậc hai. Trong thực tế trường hợp nếu các dẫn

xuất của axit nhạy cảm với nước hoặc nước axit thì có thể thực hiện phản ứng

trong dung dịch alcol hoặc axit axetic.

Theo phương pháp thứ hai, clorua axit được phản ứng với huyền phù của

natri azit trong dung môi trơ bằng việc khuấy trộn mạnh (vì hầu như natri azit

không tan được trong dung môi hữu cơ trơ), nhiệt độ phản ứng không được vượt

quá 40 đến 450C, phần lớn việc tạo azit được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc làm

lạnh xuống dưới nhiệt độ phòng. Sau phản ứng, muối natri clorua tủa ra được lọc.

Mối nguy hiểm chính thường xảy ra là do sự tích tụ lại của các hợp chất còn chưa

phản ứng và phản ứng sẽ bùng lên không kiềm chế được khi đạt tới một nhiệt độ

nào đó, đặc biệt nguy hiểm khi phản ứng chuyển vị Curtius cũng khởi đầu dẫn đến

nồng độ nổ. Để tránh tình trạng này cần phải cho clorua axit từ từ vào hỗn hợp

huyền phù của natri azit trong dung môi, và thường xuyên theo dõi tiến triển của

phản ứng, nếu thấy hiện tượng phản ứng không xảy ra phải đình chỉ ngay việc nạp

-165-

nguyên liệu. (Nghiêm cấm không được tiến hành phản ứng bằng cách cho toàn

lượng clorua axit vào với toàn bộ huyền phù natri azit sau đó mới làm nóng và

khuấy hỗn hợp phản ứng, dù rằng lượng nguyên liệu nhỏ và clorua axit có khả

năng phản ứng yếu, vì rất nguy hiểm, có thể dẫn tới nổ!) và làm nóng từ từ đến

nhiệt độ khơi mào để cho phản ứng xảy ra, sau đó duy trì ở nhiệt độ đó và tiếp tục

việc nhỏ giọt từ từ nạp nguyên liệu vào.

Ở phương pháp thứ ba, theo cách của Schmidt thường cần đến dung dịch 5

đến 10% trong chloroform hay trong benzen của axit hydrazoic (HN3, còn gọi là

azoimit). (Dung dịch azoimit được điều chế bằng cách cho dung dịch đậm đặc

natri azit tạo nhũ với chloroform hoặc benzene, sau đó làm lạnh tới 00C và khuấy

mạnh với axit sunfuric. Gạn lấy pha hữu cơ, làm khan với natri sunfat sau đó

chuẩn độ với kiềm để xác định hàm lượng của axit hydrazoic). Phản ứng được tiến

hành bằng cách vừa khuấy vừa cho dung dịch azoimit tác dụng với dung dịch axit

cacboxylic trong benzene hoặc chloroform có chứa sẵn axit sunfuric ở 20 đến

400C (nếu cần phải làm lạnh), luôn nhỏ giọt dung dịch azoimit vào dung dịch axit

cacboxylic đồng thời khuấy trộn mạnh.

So sánh phản ứng thoái phân Hofmann và chuyển vị Curtius

1. Hiện nay trong công nghiệp chỉ mới sử dụng phản ứng Hofmann còn

phản ứng Curtius chỉ có thể áp dụng ở quy mô không quá 10 đến 15 kg nguyên

liệu cho một mẻ sản xuất.

2. Nếu mục đích là điều chế isoxyanat hay nguyên liệu đầu nhạy cảm với

nước, với dung dịch nước của axit hay bazơ hoặc chất nhạy cảm với quá trình oxy

hóa, hydrogen hóa thì việc sử dụng phản ứng chuyển vị Curtius là cách có khả

năng duy nhất.

3. Sử dụng phản ứng chuyển vị Curtius khi giá thành sản phẩm chịu được

chi phí của phản ứng khi các nguyên liệu axit cacboxylic, este hoặc clorua axit phù

hợp cho phản ứng này. (Vì từ este điều chế hydrazit dễ dàng hơn so với điều chế

amit). Còn khi nguyên liệu là amit và nếu không gặp khó khăn gì trong quá trình

tiến hành phản ứng, tốt nhất là sử dụng phản ứng thoái phân Hofmann. Khi cần

-166-

điều chế một lượng thành phẩm không lớn, giá thành thành phẩm cao, lại có sẵn

nguyên liệu là axit thì sử dụng phản ứng Schmidttiện lợi hơn.

Một nguyên liệu trung gian giá thành khá cao trong tổng hợp prostag-landin

có tên là 7-syn- benzyloxymetyl – norbonr-2-en-5-on (5) được điều chế từ 7-syn-

benzeyloxymetyl-5’-clo-norbonr-2-en-5-cacbonyl clorua (1) khi sử dụng phản ứng

chuyển vị Curtius. Quá trình điều chế này có thể thấy trong dãy phản ứng sau:

11.3.2.3. Phản ứng chuyển vị Lossen( W. Lossen – 1875)

Axit cacboxylic phản ứng với hydroxylamine tạo thành axit hydroxamic,

chất này được nung nóng cũng chuyển vị tạo ra izoxyanat. Trong phản ứng thường

hay sử dụng muối kim loại kiềm của dẫn xuất O –axylhydroxamat.

-167-

Phản ứng giáng vị Lossen chỉ có ý nghĩa trong tổng hợp nếu như có sẵn axit

hydroxamic, và cũng là phản ứng khá tốn kém nên ít được sử dụng trong sản xuất,

vì vậy chúng ta không đi sâu vào phản ứng này.

11.3.2.4. Chuyển vị Beckman (E. Beckman – 1886)

Trong quá trình chuyển vị Beckman, aldoxim hoặc xetoxim tác dụng với

axit Lewis hoặc tác nhân loại nước, tạo ra sản phẩm là amit hoặc amit thế. Quá

trình có thể được tóm tắt trong sơ đồ sau:

C = N - OH_

R1

R2

axit Lewis hoac chat loai nuoc

C = N_ (+)

R1

R2

nitroni

(-)

-R2

R1 C = N R2

_(+)H O2

C = N R2R1

O(+)

H H(+)

(+) C NHR2R1

O

_

-HO

-H

-H

R1 và R2 có thể là hydro, alkyl hoặc aryl.

Cơ chế phản ứng

Sau nhiều thực nghiệm, chứng minh và tranh luận, người ta đã đi đến kết

luận rằng phản ứng Beckman là phản ứng chuyển vị -1,2 loại nucleophyl(1,2

anionotropy), với bước đầu tiên là bước tạo ra ion oxoni, chính ion này sau đó tạo

-168-

ra sự chuyển vị trí như phương trình tổng quát ở trên. Quá trình này có thể do

proton hoặc axit Lewis làm xúc tác.

1. Với proton:

2. Với axit Lewis:

Sản phẩm amit cuối cùng nhận được kết quả của phản ứng thủy phân sản

phẩm chuyển vị đó.

Trong một số trường hợp không tạo ra amit mà sinh ra nitryl. Ví dụ:

CH = N - OHchat hut nuoc

(-) C N

benzaldoxim benzonitryl

CH = CH - CH = N - OHchat hut nuoc

(-)CH = CH - C N

xinamandoximxinamonitryl

-HO

-HO

-169-

Rõ ràng trong các phản ứng này, hydrua ion thực hiện chuyển vị -1,2 trong

môi trường chất hút nước, sản phẩm chuyển vị mới tạo thành không có khả năng

lấy them OH(-) để tự ổn định do đó phải loại đi một proton để tạo thành nitryl.

Trong môi trường alcol, theo Chapman thì amit cũng không tạo ra mà dưới

tác dụng cồn phân hình thành iminoeste, chất này dưới tác dụng của môi trường

axit chuyển vị tạo thành amit thế hai lần; còn trong môi trường nước thì iminoeste

thủy phân thành amit thế một lần:

C = N - OH

R1

R2

- OH(-)

- RR - C = N - R2 1

(+)

ROH

- H(+)R - C2

N - R1

OR

~R

H(+)

H O2

R - C2

R - C2

O

O

NHR1

N

R1

R

Trong quá trình nghiên cứu người ta nhận thấy rằng, phản ứng chuyển vị

Beckman có tính chọn lọc về hóa học lập thể rất cao, chỉ có nhóm thế ở vị trí trans

so với nhóm OH ( dạng cấu trúc anti) mới có khả năng di cư. Điều này chỉ có thể

giải thích là đồng thời với sự bứt ra của ion hydroxyl thì sự di cư của nhóm ankyl

cũng xảy ra theo cơ chế SN2 và như vậy nhóm thế di cư chỉ có thể tấn công vào

nguyên tử nitơ từ phía đối diện với nhóm OH. Như vậy tất nhiên trong quá trình

chuyển vị Beckman không thể tạo ra sản phẩm trung gian có cấu trúc nitren như

trong sơ đồ tổng quát đã minh họa.

Đặc điểm chọn lọc lập thể này của chuyển vị Beckman được sử dụng vào

việc xác định cấu tạo của các xeton hoặc xetoxim. Nhưng việc xác định cấu trúc ở

các xeton mạch thẳng chỉ có thể ứng dụng được ở trường hợp ngoại lệ và phải duy

trì phản ứng trong những điều kiện rất đacự biệt, bởi vì đồng phân syn và anti của

các xetonxim mạch thẳng rất dễ chuyển hóa qua lại lẫn nhau khi chỉ có mặt một

lượng axit rất nhỏ (vết) thậm chí ngay cả với axit Lewis, và như vậy không thể cố

-170-

định được cấu hình ban đầu. còn đối với xetoxim của ankyl-aryl, diaryl cũng như

xycloalkyl, dùng phương pháp này để kiểm tra cấu trúc là điều thuận lợi (mặc dù

đây chỉ là phương pháp cổ điển vì ngày nay để xác định cấu trúc của các oxim

bằng phương pháp đo phổ thuận lợi hơn nhiều).

Để tạo ra sự chuyển vị thường sử dụng axit proton hoặc axit Lewis, thậm

chí cả tác nhân loại nước. Trong trường hợp sử dụng clorua axit thì oxim sẽ O-

axyl hóa, và nhóm axyloxy sẽ được loại ra đồng thời với nhóm di cư chuyển vị trí

tới nguyên tử nitơ:


Trong dung dịch loãng, dưới tác dụng nhất định của các axit Lewis, thay

cho sự hình thành của ion oxoni (tác nhân khơi mào quyết định cả quá trình

chuyển vị ) thì sinh ra ion ổn định hơn là nitroni (đặc biệt là với các ete của oxim)

:

-171-

Trong dung dịch loãng, dưới tác dụng của antimony (V) clorua, chính vì do

sự hình thành của ion nitroni mà metyl ete của benzophenonoxim không có khả

năng chuyển vị thành benzanilit. Chất này chỉ có thể được tạo ra trong dung dịch

nồng độ đặc:

C N

Ph

Ph

OCH3

H

SbCl6C N

Ph

Ph

OCH3

H

SbCl6

muối “nitroni” ổn định hơn muối “oxoni” ổn định hơn

trong dung dịch loãng trong dung dịch đặc

Ở một số chuyển vị của các aldoxim, do sự hình thành phản ứng phụ không

mong muốn mà tạo ra hợp chất nitryl. Điều này có thể hạn chế được bằng cách sử

dụng tác nhân dehydrate hóa (ví dụ với Raney- Ni). Nếu chọn được điều kiện thích

hợp cho quá trình điều chế oxim để sao cho chỉ tạo ra đồng phân syn –aldoxim thì

trong điều kiện thực hiện chuyển vị êm dịu (không chỉ trường hợp dùng Raney-Ni

mà cả khi dùng clorua axit) sẽ cho sản phẩm là amit thế:

-172-


Tác nhân chuyển hóa (mà người ta cũng có thói quen gọi là xúc tác – tuy

đây là tên gọi không hoàn toàn chính xác vì trong phản ứng lượng tác nhân đưa

vào sử dụng nhiều lúc nhiều hơn cả nguyên liệu) thường hay sử dụng là axit

sunfuric 70 đến 100%, hoặc axit polyphotphoric (nhiều khi dùng luôn chúng để

làm dung môi), đôi khi còn sử dụng oleum.

Trường hợp sử dụng tác nhân chuyển hóa là oleum, axit sunfuric 100% và

axit polyphotphoric, phản ứng được tiến hành ở 100 đến 4000C, trong vòng 5 đến

20 phút phản ứng sẽ kết thúc, sau đó làm lạnh và dùng NH4OH để đưa hỗn hợp

phản ứng về pH trung tính (trường hợp sử dụng axit polyphotphoric thì đơn giản

nhát là pha loãng), lúc này amit sẽ kết tủa, nếu không kết tủa thì dùng dung môi

hữu cơ để chiết lấy sản phẩm.

Trường hợp sử dụng clorua axit (photphopentaclorua) làm tác nhân thì

chuyển vị có thể thực hiện ở khoảng O0C. Thông thường phản ứng được tiến hành

trong dung dịch ete với photphopentaclorua, lúc đó cho từ từ dung dịch này vào

dung dịch oxim trong ete. Sau vài giờ thực hiện phản ứng, đổ hỗn hợp vào đá vụn,

chiết lấy pha ete, làm khan, bốc hơi dung môi thu sản phẩm thô. Phương pháp

PCl5 là phương pháp rất tốt để sử dụng vào việc kiểm tra cấu trúc của oxim, bởi vì

ở điều kiện phản ứng nhẹ nhàng này không sợ nguyên liệu bị đồng phân hóa.

-173-

Ngoài PCl5 ra người ta còn sử dụng các clorua axit khác, đó là POCl3,

SO2Cl2. Cùng với các chất này, đôi khi còn sử dụng cả chất kết gắn axit (ví dụ như

t-amin).

Trong những trường hợp chuyển vị khó khăn hơn, người ta hay sử dụng

clorua axit hữu cởtong sự có mặt của chất gắn kết (hấp thụ) axit. Các clorua axit

thường hay được sử dụng là p-toluen –sunfonylclorua, benzene – sunfonylclorrua,

axetylclorua, benzoyl clorua, p-axetamido-benzen-sùnonyl-clorua. Chất sau cùng

đặc biệt được sử dụng nhiều trong hóa học các chất steroid. Các axit hữu cơ càng

mạnh thì clorua axit của nó có hiệu lực phản ứng càng cao.

Các tác nhân khác còn có thể là trifloaxetic bão hòa axit clohydric, nhôm

clorua trong benzene, triflo-bo-eterat, v.v…

Các dung môi cho phản ứng gồm: benzene, ete, dimetoxietan, dioxin, axit

axetic, axit cloaxetic, nitrometan, axetonitryl. Cần lưu ý rằng vận tốc phản ứng

chuyển vị tăng tỷ lệ thuận với giá trị hằng số điện môi của dung môi sử dụng, do

đó thường người ta sử dụng các dung môi có độ phân cực mạnh (nitrometan,

nitrobenzene, dimetyl fomamit, hexanmetyl-photpho-triamit, axit formic).


Phản ứng Beckman thường được sử dụng vào việc điều chế các amit bậc

hai (amit thế một lần).

Phạm vi ứng dụng quan trọng nhất là chuyển vị các oxim của xyclo-alcanon

thành lactam, như vậy sẽ có vòng rộng hơn một cạnh:

-174-

N - OH H SO2SO

4

3

N O

HHxyclopentanon oxim - valerolactam

N - OHH SO2

SO4

3

xycloheptanon oxim - caprolactam

N

O

H

Caprolactam là một trong những nguyên liệu quan trọng để sản xuất sợi

nhân tạo polyamit. Quá trình trùng hợp này được thực hiện bằng nhiệt:

Ngoài ra caprolactam còn là nguyên liệu để sản xuất dược phẩm điều trị tim

mạch Cardiazol:

-175-

H2CH2C

H2CH2C

CH2

C N OH

ClSO C H2 6

-15 C

50

H2CH2C

H2CH2C

CH2

C N OSO2C6H5

C H SH2

KOH

5 H2CH2C

H2CH2C

CH

CN

SC2H5

N H3-

H2CH2C

H2CH2C

CH

CN

N

NN

Cardiazol (Tetracor)

N - OHNH

OH SO2 4

xycloheptanon oxim(suberon oxim)

-onantolactam

Chuyển vị Beckman có ý nghĩa khá quan trọng trong lĩnh vực hóa học các

hợp chất steroid, đặc biệt trong việc tổng hợp các nguyên liệu cho hóa học tổng

hợp các azasteroit:

-176-

CH3COO

C

CH3

N - OH

TsCl/pyridin

hieu suat 87%

HO

NH2

CH3COO

N - OH

AcNH -C H - SO Cl6 4 2/pyridin

hieu suat 73% HO

NH

O

3- -axetoxy - 5-pregnen-20-on-oxim 17 -amino- 5

-androsten-3- -ol

3- -axetoxy-5-androsten- 17-on-oxim

3- -hydoroxy -5 5-13-amino-

13,17-secondrosten-17-lactam Các chuyển vị tương tự

a. Chuyển vị Tiemann – 1891)

Dưới tác dụng của các axit Lewis hoặc các tác nhân electrophyl, các

amitoxim chuyển vị thành dẫn xuất một lần thế của cacbamit (cũng thuộc loại đặc

hiệu lập thể, chỉ có cấu trúc trans mới có thể chuyển vị được):

-177-

b. Chuyển vị của N-halogeno-aldimin và xetimin:

Phản ứng này cũng còn được gọi là phản ứng chuyển vị Beckman, vì môi

trường phản ứng này căn bản giống với phản ứng chuyển vị Beckman, đều là các

axit Lewis.

c. Chuyển vị của các hydrazon dưới tác dụng của HNO3 :

C N

R1

R2 NH2

R2 C

NHR1

OHNO3

- N2

d. Chuyển vị của các semicacbazon dưới tác dụng của HNO2 :

Hai phản ứng chuyển vị sau (c,d) có các sản phẩm trung gian tạo ra có tính

chất căn bản giống với chuyển vị Schmidt sẽ đề cập sau đây.

11.3.2.5. Chuyển vị Schmidt (R.F. Schmidt – 1924)

-178-

Dưới tác dụng của xúc tác axit, sản phẩm cộng hợp của azoimit (HN3,

hydrogenazit) với aldehit hoặc xeton chuyển vị tạo thành amit thế (có thể có cả

amit không thế):

C N

R1

R2

N N

C N l

R1

R2

C N

R1

R2

C NHR2

R1

O

HO(-)

(+)

(+)

ion nitroni

"iminocacbeni" Phản ứng phụ

Trường hợp azoimit đưa vào sử dụng thừa sẽ tiếp tục phản ứng với ion

iminocacbeni và tạo thành dẫn xuất của tetrazol trước khi phản ứng với nước để có

thể tạo thành amit. (Azoimit không có khả năng phản ứng với amit!).

C NR1 R2R1 C

HN N

NR2

N

R1 C N R2

NN

N

(+)+ HN3

_

(+)

- H(+)

Chính phản ứng phụ này được ứng dụng để điều chế dược phẩm có tác

dụng trên tim mạch có tên là Cardiazol hoặc Tetracor vừa nêu trong phản ứng

chuyển vị Beckman. Quá trình điều chế này như sau:

Xyclohexanon hoặc oxim của nó dưới tác dụng của azoimit (HN3) (trong

điều kiện của chuyển vị Schmidt) tạo thành pentametyl-entetrazol:

-179-

O

OH

N - N

OH

N l_

(-) (+)

HN3H SO2 4

N N N

N

N

N

NN

NH

O H O2

HN3

(+)~

- N2(+)

HN3H SO2 4

N

pentanmetyleniminocacbeni ion

Vậy trong trường hợp này, pentametylen ion iminocacbeni tác dụng với các

tác nhân nucleophyl – với HN3 – để đóng vòng tạo ra dẫn xuất tetrazol.

Trên quy mô công nghiệp, phản ứng Schmidt chưa được ứng dụng – ngoài

một chất duy nhất là Corediol – vì thường thì phản ứng chuyển vị Beckman tiện

lợi hơn và kinh tế hơn, do đó người ta sử dụng phản ứng này.

Để tiến hành phản ứng chuyển vị Schmidtphải dùng tới dung dịch azomit

trong dung môi CHCl, hoặc CCl4. Để điều chế dung dịch này, hãy xem ở phản ứng

thoái vị của Curtius phần cải tiến của Schmidr.

Phản ứng chuyển vị Schmidt thong thường được tiến hành như sau:

Cho từ từ và thận trọng dung dịch azomit (thong qua việc quan sát tốc độ

khí N2 giải phóng ra) vào dung dịch aldehit hoặc xeton trong chloroform có chứa

sẵn lượng axit sunfuric làm xúc tác. Nhiệt độ của phản ứng thường ở 35 đến 450C.

Về sau này, người ta cũng đã nghiên cứu ra quy trình sử dụng bột tán nhỏ của natri

azit thay cho dung dịch azoimit, nhưng với quy trình này hiệu suất thu được thấp

hơn sử dụng dung dịch azoimit. Sản phẩm amit được lấy ra bằng cách chiết hỗn

hợp phản ứng với chloroform hoặc một dung môi nào đó sau khi đã làm lạnh bằng

nước đá trung hòa về pH = 7 với NH4OH đặc.

Với mục đích điều chế các dẫn xuất tetrazol, người ta sử dụng dư lượng

azoimit.

11.3.2.6. Chuyển vị kiểu Stieglitz (J. Stieglitz – 1914)

-180-

Chuyển vị của tritylhydroxylamin tới các bazơ Schiff với tác dụng của các

axit, axit Lewis, clorua axit và tác nhân loại nước:

X có thể là Cl, Br hoặc OH

Các hợp chất N,N –dihalogenua-amin trong môi trường tương tự cũng sinh

ra phản ứng chuyển vị này.

Các dẫn xuất, tert – alkylazit cũng cho phản ứng chuyển vị tương tự mà

không cần xúc tác, chỉ cần tác dụng của nhiệt:

C N

R1

R2

R3

N N C N

R2

R3

R1 C

R2

R3

N R1

(-) (+) (-)(+)- N2

Các phản ứng loại này không có ý nghĩa đáng kể trong sản xuất ở quy mô

lớn.

11.3.3. Chuyển vị từ nguyên tử cacbon tới nguyên tử oxy bên cạnh

11.3.3.1. Chuyển vị Baeyer – Villiger (A. Baeyer, V. Villger -1899 -1990)

Các xeton tác dụng với các hợp chất peroxit (hydrogen –peoxit, các axit

pecacboxylic) chuyển vị thành các este:

-181-

Trong đó R có thể là hydro hoặc axyl.

Phản ứng chuyển vị này cho hiệu suất khả quan đối với các xeton mạch

thẳng khi tối thiểu có nhóm R1 là nhóm alkyl bậc hai. Phản ứng càng dễ thực hiện

khi càng có nhiều cacbon có phân nhánh nối trực tiếp với cacbon có chứa

cacbonyl. Ví dụ các xeton thơm thường cho hiệu suất phản ứng cao hơn.

Trường hợp các xycloalcanon cho hiệu suất tốt và sản phẩm tạo thành là

lacton có số cạnh của vòng lớn hơn trước một đơn vị.

Đây là loại phản ứng được sử dụng khá phổ biến trong điều chế các lacton,

là phương pháp nới rộng vòng trong điều chế các hợp chất dị vòng chứa oxy.

Cũng có thể coi phản ứng chuyển vị Baeyer-Villiger là một phương pháp

oxy hóa chọn lọc. Chính vì phản ứng vừa có tính chọn lọc cao, điều kiện phản ứng

lại êm dịu nên càng ngày càng được sử dụng rộng rãi.

Các Phản ứng phụ

Khi nguyên liệu xeton khởi đầu có chứa nhóm chức nhạy cảm với oxy hóa

hoặc trong phân tử có chứa nối đôi C = C, sẽ sinh ra nhiều loại sản phẩm của các

phản ứng oxy hóa.

-182-

Trường hợp các xeton có chứa nhóm amino bậc nhất hoặc amin bậc hai

không sử dụng được phản ứng này, còn đối với amin bậc ba cũng có thể sử dụng

được bởi vì N-oxit tạo thành sau đó có thể khử hóa trở lại một cách dễ dàng.

Trường hợp , - xeton không no, sản phẩm phụ dinh ra sẽ là một hỗn hợp

nhiều sản phẩm este và epoxit-xeton:

C O

R1

CH

HC

R2

R2 CH

CH

O C R1

O

R2HC

HC

O

C R1

O

R1 O C CH

CH

R2

O

+

RCO H3

+

+

Ở các xeton chứa nhóm hydroxyl, phương pháp này không thể sử dụng

được vì do khả năng oxy hóa của nhóm hydroxyl.

Trường hợp các diaryl-xeton, cũng như dialkyl-xeton, phản ứng chuyển vị

thực hiện khá tốt, nhưng do trong điều kiện phản ứng này este tạo thành bị thủy

phân, kết quả lại nhận được phenol và axit cacboxylic:

C O

Ar1

Ar2

Ar1 C OAr2

O

Ar2OH Ar1COOH

RCO H3 H O2

+

Các điều kiện phản ứng

Tác nhân khởi động cho phản ứng chuyển vị Baeyer-Villiger là các pẽoit

như hydrogen peoxit (H2O2), axit pesunfuric (H2SO5), axit pebenzoic

(C6H5CO3H), axit pephatalic, axit peaxetic, axit petrifloaxetic.

Lượng tác nhân suwr dụng trong phản ứng thường là trên một đương lượng.

Trường hợp các peaxit đủ mạnh, không cần chất xúc tác nhưng nếu sử dụng

hydropeoxit hoặc các axit hữu cơ pecacboxylic thì phải sử dụng tới xúc tác. Các

xúc tác hay được sử dụng cho phản ứng này là axit sunfuric, hydroflorua, axit

-183-

pecloric, axit p-toluen sunfonic. Lượng xúc tác sử dụng 1 đến 5% so với nguyên

liệu.

Hydrogen peoxit sử dụng trong phản ứng là dạng dung dịch kiềm 30% pha

loãng bằng dung dịch NaOH) hoặc hỗn hợp dịch của pyridine-nước-natri cacbonat

trong môi trường nước – ammoniac. Trong môi trường như thế cần phải sử dụng

dư lượng tác nhân vì lượng phân hủy khá lớn. Axit pesunfuric phần lớn được điều

chế ngay trong bình phản ứng (in situ) bằng cách cho dự lượng axit sunfuric tác

dụng với natri pesunfat (Na2SO5). Như vậy trong trường hợp này phản ứng được

thực hiện trong dung dịch nước axit sunfuric.

Còn axit peaxetic hoặc petrifloaxetic thì sử dụng trong dung dịch chính axit

của nó là axit axetic hoặc axit petrifloaxetic.

Axit pebenzoic, axit pephtalic đại đa số sử dụng trong dung dịch của các

dung môi trơ (ete, CHCl3). Đặc biệt để kiểm tra cấu trúc người ta tiến hành phản

ứng với H2O2 trong ete hoặc xeton.

Tốt nhất là tiến hành ở nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng có thể từ 20 đến

30 phút, thậm chí đến một vài ngày. Cấm không được làm nóng ( kể cả khi phản

ứng đã gần kết thúc) một phần là do gây nổ nguy hiểm, phần khác là do nhiệt sẽ

xúc tiến quá trình tự phân hủy của tác nhân. Cần thiết tìm được chất peoxit có độ

mạnh tương tự hoặc xúc tác thích hợp cho phản ứng.

Ở các phản ứng tiến hành với các tác nhân peoxit mạnh như axit petriflo-

axetic, hay axit pephtalic trong dung dịch clorofrorm, thường phải làm lạnh hỗn

hợp phản ứng trong khi nhỏ giọt từ từ tác nhân vào để có thể khống chế được phản

ứng. Đây cũng là biên pháp duy nhất để thực hiện phản ứng một cách nhanh

chóng, có hiệu quả và tránh được sự sinh ra các phản ứng phụ.


Phản ứng này thường được sử dụng vào việc kiểm tra, xác định cấu trúc của

các xeton có cấu tạo phức tạp.

-184-

Do phản ứng cho hiệu suất tương đối khá và tính chọn lọc cao nên trên quy

mô công nghiệp người ta cũng đã sử dụng phản ứng này để chuyển hóa một số

xeton thành este, đặc biệt là trong quá trình điều chế các hợp chất thiên nhiên.

Ngoài ra phản ứng cũng còn được sử dụng để điều chế các lacton và các

axit hydroxyl cacboxylic. Với phản ứng này trên quy mô công nghiệp, người ta đã

sản xuẩta caprolactam. Trước hết là peoxit hóa xyclohexanon thành caprolacton,

sau đó tiến hành amit hóa lacton này thành lactam:

Trong quá trình tổng hợp prostaglandin, phản ứng Baeyer-Villiger được

ứng dụng vào việc tổng hợp lập thể hợp chất trung gian 3-cacboxymetyl-4-

benzyloxymetyl- hydroxyl-xyclo-penten-1-en (3) bằng cách peoxit hóa 7- syn-

benzyloxi- metyl-norborn-2-en-5-on (1) băng axit pebenzoic để chuyển vị thành

lacton 2, kế đó thủy phân cắt vòng lacton, nhận được sản phẩm có cấu trúc mong

muốn là dẫn xuất của xyclopenten 3 theo sơ đồ sau:

PhCH2OCH2

H

O

PhCH2OCH2 H

OO

CH2OCH2Ph

CH2COOH

OH

ArCO H3 1. OH(-)

2. H(+)

1 2 3 Trường hợp với aldehit sẽ tạo ra axit cacboxylic (do sự chuyển vị của

hydrua ion, hoặc đơn giản là oxy hóa):

-185-

Đối với aldehit thơm, nếu trong nhân thơm ở vị trí octo hoặc para có chứa

nhóm đẩy điện tử sẽ tạo ra este của axit formic:

11.3.3.2. Chuyển vị của hydropeoxit

Các hợp chất hydropeoxit của các alcol bậc ba trong phân tử chứa tối thiểu

một nhóm aryl dưới tác dụng của xúc tác axit sẽ chuyển vị thành O-aryl của semi-

axetal và ngay lập tức biến thành xeton và phenol.

-186-

Phản ứng này còn gọi là phản ứng Hock vì nó là cơ sở của phương pháp

điều chế phenol và axeton theo phương pháp “cumol-peoxit” do Hock đề xuất.

Cũng cần phải nói rằng, trong số khoảng 6 triệu tấn phenol được sản xuất

hang năm trên thế giới có tối thiểu 60 đến 70% là được sản xuất trên cơ sở của

phương pháp cumol-peoxit của Hock. Phương pháp này được tóm tắt trong sơ đồ

phản ứng sau:

CH3 CH

CH2

CH

CH3

CH3

+ O2

C

CH3

CH3

OOH OH CH3 C CH3

O H(+) +

AlCl3

Như vậy, xuất phát từ benzene, propen người ta đã điều chế được hai sản

phẩm là phenol và axeton, chúng là những nguyên liệu quan trọng trong công

nghiệp hóa học.

11.3.4. Chuyển vị từ nguyên tử nitơ đến nguyên tử cacbon ở bên cạnh

11.3.4.1. Chuyển vị Stevens (T. S. Stevens – 1928)

Các muối amin bậc bốn dưới tác dụng của các bazơ mạnh (phenyl liti, natri

amit, natri alcolat) chuyển vị vào vị trí và tạo thành amin bậc ba:

Phản ứng này được coi là phản ứng chuyển vị loại cation-1,2. Mới đây có

những bằng chứng cho rằng chuyển vị Stevens thuộc loại cơ chế gốc, song vấn đề

này còn đang được tranh luận.

-187-

Phản ứng Stevens không chỉ có ý nghĩa nhất định về lý luận mà ngày càng

có nhiều ứng dụng thực tế vì phản ứng chuyển vị này có tính chọn lọc lập thể khá

cao và hiệu suất chuyển hóa cũng tốt. Ví dụ với phản ứng này người ta đã chuyển

vị dimetyl-(1-phenyletyl)-(2-oxo-2-phennyletyl)-amoni-bromua thành 2-dimetyl

amino- 1,3-diphenyl-butan-1-on đạt hiệu suất trên

95%:

Người ta còn sử dụng phản ứng này để mở rộng và thu hẹp vòng cho các

hợp chất vòng. Ví dụ:

N N

N

CH3

Ph N

CH3

Ph

(+)

(+)

5,7,12,12-a-tetrahydro-/izo-indolo-[2,1b-]-izo-qiunolin/

(hieu suat 41%)

11.3.5. Chuyển vị từ nguyên tử oxy tới nguyên tử cacbon ở vị trí bên

cạnh (Chuyển vị Wittig)

Với cấu trúc nhất định của một số ete, dưới tác dụng của phenyl liti xảy ra

sự “chuyển vị cation 1,2” giống như chuyển vị của Stevens, kết quả sinh ra alcol

bậc ba:

-188-

Hiện tại phản ứng chuyển vị Wittig vẫn chưa có nhiều ứng dụng trong công

nghiệp.

-189-

CHƯƠNG 12: KHỬ HÓA BẰNG PHỨC HIDRUA KIM LOẠI


Phương pháp khử tác nhân bo hydrua lần đầu tiên được H.C.Brown và

H.I.Schlesinger sử dụng để khử xeton thành ancol vào năm 1939, tiếp những năm

sau nhóm tác nhân khử hóa này (nhóm hydrua) được phát triển rộng ra với nhiều

loại hợp chất hydrua khác nhau.

Qua kết quả của hàng chục năm liên tục nghiên cứu với hàng trăm dẫn xuất

hydrua khác nhau, Brown nhận thấy rằng, trong các loại hydrua thì phức hydrua

kim loại là tác nhân khử có tính ưu việt nhất, trong đó LiAlH4 và NaBH4 đã trở

thành các chất khử được sử dụng khá phổ biến trên quy mô công nghiệp.

Với phức hydrua kim loại có thể khử axit cacboxilic, este, xeton, aldehit

thành ancol, amit, nitryl thành amin tương ứng. Có thể nói đây là một trong những

loại tác nhân khử có phạm vi sử dụng rất rộng rãi.


Trong môi trường có chất bị khử, phức hydrua kim loại (liti nhôm hydrua,

natri bo hydrua) dễ dàng cho nhóm cacbonyl của phân tử chất bị khử một ion

hydrua để hình thành phức alcoxy của nó:

C O:

H M

.. C :..O

H M

Kết quả là cả bón hydrua trong phức hydrua kim loại đều được thay thế để

tạo thành phức ancolat của liti nhôm hoặc natri bo:

Al(-)H

H

HH + 4 C O Li(+) Al O

O

CH

CH

O

O CH

CH

-190-

Na(+) BH

H

HH 4 C O Na(+) B(O CH )4

(-)+

Sau đó bằng cách thủy phân các phức ancolat người ta thu được các ancol

tương ứng từ các hợp chất cacbonyl:

Li(+) Al(O CH )4+2H2O CH OH4 + LiAlO2

(-)

LiAlO2 + H2O LiAl(OH)4

Na(+) B(O CH )4(-) 4H2O

CH OH4 + NaB(OH)4 Bởi vậy khi xử lý phản ứng khử loại này luôn phải có bước thủy phân.

Cơ chế phản ứng giữa liti nhôm hydrua (LiAlH4) và natri bo hydrua tuy

giống nhau nhưng tính chất của chúng cũng như tác dụng khử lại khác nhau nên

ta sẽ nghiên cứu từng phần riêng.

A. Khử hóa với liti nhôm hidrua

1. Đại cương

Liti nhôm hyđrua (LiAlH4) còn gọi là liti-tetrahyđro-aluminat, là chất rắn ,

có tính khử mạnh, tiếp xúc với nước sẽ bốc cháy, do đó cần cẩn thận trong quá

trình bảo quản cũng như sử dụng, nên thực hiện phản ứng dưới luồng khí nitơ khô,

vì nó nhanh chóng phản ứng khi tiếp xúc với không khí ẩm và phản ứng từ từ với

oxy hoặc khí CO2.

Khi xảy ra hỏa hoạn cháy LiAlH4, không được dập tắt bằng nước và cũng

không được sử dụng bình phun chứa dẫn xuất halogen hay chứa CO2 vì nó phản

ứng với các chất này.

LiAlH4 được điều chế bằng cách cho liti hydrua phản ứng với nhôm (III)

clorua trong môi trường ete khan:

4LiH + AlCl3 ete LiAlH4 + 3LiCl

-191-

Theo cơ chế đã mô tả ở trên ta thấy, cứ 1 mol LiAlH4 có khả năng cung cấp

4 mol hyđrua ion, như vậy theo lý thuyết để khử hóa 1 mol hợp chất cacbonyl chỉ

cần ¼ mol LiAlH4. Với hợp chất este cần ½ mol và với axit cacboxylic cần ¾ mol

LiAlH4.

2. Phản ứng phụ

Ngoài phản ứng khử ra, LiAlH4 không tham gia phản ứng nào khác với các

nhóm cacbonyl. Nhưng phải chú ý rằng nó phản ứng mãnh liệt với các hydro

mang tính axit và giải phóng H2 theo phương trình sau:

4HX + LiAlH4 LiX + AlX3 + 4H2 Điều này cũng cho thấy dung môi và nguyên liệu đưa vào phản ứng đòi hỏi

phải được tinh chế thận trọng để không còn chứa hydro mang tính axit.

Nếu phản ứng thực hiện ở nhiệt độ cao hay thời gian kéo dài sẽ gây nên sự

phá hủy liên kết ete của dung môi, nhưng phản ứng phụ này không gây trở ngại

cho phản ứng.

3. Dung môi

Có thể sử dụng dung môi hòa tan được LiAlH4 mà không chứa hyđro hoạt

động. Các loại ete phù hợp cho yêu cầu này. Sau đây giới thiệu một số dung môi

và độ hòa tan của nó đối với LiAlH4 ở 200C (số g/100g dung môi):

dietyl ete 25-30

tetrahyđrofuran 13

di-n-butyl ete 2

dioxan 0,1

Xét về độ tan thì dietyl ete là phù hợp nhất, nhưng do đặc tính cháy nổ nên

trong công nghiệp người ta phải hạn chế (nếu có thể).

Các dung môi phải làm khan nước và khan ancol.

4. Phạm vi ứng dụng

Vì LiAlH4 là tác nhân dễ cháy nổ và giá thành chất khử cao nên thường

phải cân nhắc kỹ. Thường chỉ nên sử dụng trong những trường hợp với chất khử

-192-

khác không thể thực hiện được hoặc thành phẩm là những chất quí, giá thành cao

chịu đựng được nhiều tốn kém.Chú ý, nguyên liệu đầu không được chứa hydro

hoạt động (trừ trường hợp để khử axit cacboxylic, lẽ dĩ nhiên trong trường hợp này

pahỉ tiêu tốn mất phần để chuyển axit đó thành muối).

LiAlH4 được sử dụng để khử hóa các nhóm chức sau:

a. Khử hóa các hợp chất cacbonyl:

LiAlH4 khử được cả xeton cũng như aldehit thành alcol bậc 2 hoặc bậc 1.

Nó là chất khử mạnh không chọn lọc nên nếu trong hợp chất có chứa hai

nhóm cacbonyl mà chỉ muốn khử một nhóm thì cần phải bảo vệ nhóm kia trước

khi khử. (Bằng cách tạo diaxetal hoặc enol ete). Phản ứng này được sử dụng kahs

rộng rãi trong hóa học các hợp chất steroit:

O

EtO EtO

OH

1

3

1112

1317

14LiAlH4

11-dehydro-testosteron-3-enol etyl ete b. Khử hóa các este:

LiAlH4 có thể khử hóa este đến ancol bậc nhất, bước đầu tiên tạo thành

andehit, sau đó chất này bị khử tiếp thành ancol:

LiAlH4R�COOR' R�CHO R�CH2OH R'�OHLiAlH4

Khử hóa este thành ancol là một trong các ứng dụng quan trọng nhất của

LiAlH4.

Bước cuối cùng trong tổng hợp vitamin A (axerophtol) từ este C-20 người

ta đã dùng LiAlH4 để thực hiện việc khử hóa này:

-193-

CH=CH�C=CH�CH=CH�C=CH�COOC2H5

CH3CH3 CH3

CH3

CH3

LiAlH4

CH3

CH3CH3 CH3CH3

CH�CH2�OH

Vitamin A

c. Khử hóa axit cacboxylic:

LiAlH4 cũng có thể khử nhóm COOH của axit cacboxylic thành ancol bậc 1

tương ứng mà không cần phải este hóa. Trong trường hợp này trước hết hidro của

nhóm cacboxyl sẽ phản ứng với LiAlH4 để giả phóng H2, do đó phải tính thêm

lượng LiAlH4 tiêu thụ vào mục đích này:

R COOH LiAlH4 R CH2 OH d.Khử hóa anhydrit:

LiAlH4 có thể khử hóa cả hai nhóm axyl của anhydrit thành ancol bậc nhất

tương ứng:

R CO

OR' C

O

LiAlH4 R CH2 OH CH2 OHR'+

Chưa xong………………….

-194-

5. Cách tiến hành

Vì LiAlH4 bị phân hủy do độ ẩm nên phản ứng phải được tiến hành trong môi

trường khan nước, khan ancol, trong luồng khí nitơ khô.

Thường vừa khuấy vừa cho từ từ chất cần khử vào dung dịch đã hòa tan

hoặc tạo huyền phù giữa LiAlH4 với dung môi với tốc độ sao cho nhiệt tỏa ra của

phản ứng có thể duy trì phản ứng ở nhiệt độ cần thiết (nếu cần phản làm lạnh bên

ngoài). Sau khi cho xong người ta khuấy thêm ở nhiệt đọ đó khoảng 1 đến 2 giờ

cho phản ứng kết thúc (thường dùng dư lượng LiAlH4).

Việc đầu tiên trong xử lý phản ứng là khử lượng dư lượng LiAlH4 bằng

etanol hoặc etyl axetat . Sau đó thủy phân phức alcolxit bằng dung dịch HCl loãng

đã làm lạnh. Nếu phản ứng là chất nhạy cảm với axit có thể thủy phân bằng nước,

nhưng trong trường hợp này dung dịch sẽ khó lọc vì tạo ra Al(OH)3. Sản phẩm

thường nằm trong pha hữu cơ (pha este). Pha hữu cơ được làm khan, bốc hơi dung

môi. Cặn còn lại có thể kết tinh hoặc cất phân đoạn tùy thuộc từng chất.

Nếu là phản ứng điều chế amin thì chỉ sau khi kiềm hóa amin mới giải

phóng từ pha nước để chuyển vào pha ete.

B. Khử hóa với natri bo hydrua

Natri bo hidrua có ưu điểm là không cháy nổ khi gặp ẩm. Cũng có thể sử dụng

trong môi trường nước và các ancol, khả năng hoà tan trong dung môi tốt hơn

LiAlH4.

1. Đại cương

Chất khử natri bo hidrua (NaBH4) còn có tên gọi natri tetrahidro borat. Là

chất rắn, bền nhiệt( tới 3000C), chỉ bốc cháy khi có ngọn lửa( so với LiAlH4 thì ít

cháy nổ hơn nhiều). NaBH4 hoà tan ít trong nước, trong dung dịch kiềm bị phân

huỷ từ từ, phá huỷ nhanh trong axit theo phương trình sau:

BH4( ) (+)

+ H + 3H2O B(OH)3 + 4H2

-195-

Natri bo hidrua cũng phản ứng với các loại hydro hoạt động khác, phản ứng

chậm với OH của ancol do đó sử dụng được trong dung môi alcol, thậm chí cả

trong nước. Sau đây giới thiệu độ hoà tan của NaBH4 trong một số dung môi.

Dung môi Nhiệt độ (0C) Độ hoà tan(g/100g dung môi)

Nước 20 55

Metanol 20 16,4

Etanol 20 4,0

Izo-propanol 20 0,25

Metyl amin -20 27,6

Etyl amin 17 20,9

n-Butylamin 28 6,0

Etylen điamin 75 22

Axetonnitryl 28 0,9

Sản phẩm NaBH4 trong công nghiệp đựơc điều chế từ NaH và

trimetylborat:

4NaH + B(OCH3)3 NaBH4 + 3NaOCH32500C

2. Phản ứng phụ

NaBH4 là chất khử yếu hơn LiAlH4 nên ít có phản ứng phụ hơn trường hợp

LiAlH4, nó cũng phản ứng được với các hydro hoạt động để giải phóng H2 nhưng

tốc độ yếu hơn nhiều.

3. Xúc tác cho NaBH4

Thông thương thì không cần xúc tác nhưng có nhiều trường hợp người ta

dùng tới xúc tác để làm tăng hoạt tính của NaBH4. Xúc tác đựơc sử dụng là các

axit Lewis( AlCl3, CaCl2, ZnCl2, MgCl2).

4. Dung môi

-196-

Dung môi hay được sử dụng là các ancol,nước, axetonitryl,pyridin hoặc

ete.Thông thường khi sử dụng xúc tác dung môi là các ete.

5. Phạm vi ứng dụng

Khả năng phản ứng của các natri bo hidrua yếu hơn liti nhôm hidrua nên không

thể sử dụng cho tất cả các trường hợp như phạm vi sử dụng của liti nhôm hidrua.

Nhưng đặc điểm tác dụng yếu này lại trở thành lợi thế là có thể sử dụng để khử

một cách chọn lọc.Ví dụ có thể khử nhóm cacbonyl của những hợp chất mà đồng

thời trong phân tử có chứa những nhóm có thể bị khử khác. Hơn nữa giá thanh

natri bo hidrua rẻ hơn liti nhôm hidrua nên đây lại là một lợi thế.

Trường hợp không sử dụng xúc tác thì natri bo hidrua khử được các loại hợp

chất chứa nhóm chức sau đây thành các sản phẩm tương ứng.

Loại nhóm chức Sản phẩm tạo ra

Aldehit R-CHO

Xeton R-CO-R’

Halogenua axit R-COX

Lacton

CO O(CH2)n

Hydropeoxit R-COOOH

Muối amoni bậc 4 vòng

NR

(+)X (�)

Ancol bậc nhất RCH2OH

Ancol bậc hai RCH(OH)R’


Glycol HO-CH2-

(CH2)n-OH


Dẫn xuất đihydro

NHR

X()(+)

H

Không có xúc tác, natri bo hidrua không thể khử được axit cacboxylic,

anhidrit của axit cacboxylic, este, amit, axetat, nitryl, nitro, alkyk halogen, nối đôi

C=C.

-197-

Nhưng nếu trong dung dịch của tetrahydrofuran hoặc đietylen glycol

đimetyl ete cho thêm các muối halogen kim loại làm xúc tác ( như AlCl3,

LiCl2,CaCl2, ZnCl2, MgCl2, CaI2) thì tính chất khử của natri bo hidrua tăng tới mức

gần với liti nhôm hidrua và lúc này có thẻ khử được các axit cacboxylic, anhidrit

của axit cacboxylic, este cũng như các nitryl.

Ngoài LiAlH4 và NaBH4 còn có một số phức hydrua kim loại cũng được

dung để làm chất khử là KBH4, LiBH4, NaCNBH3.

6. Một vài ví dụ

Trong quá trình tổng hợp điclophenac, một hợp chất có tác dụng giảm đau chống

viêm điều trị bệnh khớp, có một phương pháp điều chế đi từ axit 2-clobenzoic và

2,6-đicloanilin,người ta đã khử hoá nhóm cacboxylic của hợp chất nhận được

thành ancol bằng LiAlH4. Sau đó chuyển nhóm OH thành Cl bằng thionyl clorua

trong pyridine, hợp chất nhận được đem chuyển thành nitryl bằng NaCN trong

đimetyl sunfoxit, cuối cùng thuỷ phân có xúc tác kiềm để được điclophenac.

-198-

COOHNH2

Cl

ClCl

KOH/Cut0

+

COOH

NH

ClCl

LiAlH4

CH2OH

NH

ClCl

SOCl2/pyridin

CH2Cl

NH

ClCl

NH

ClCl

NH

ClCl

NaCN/DMSO

CH2CN CH2COOH

NaOH/H2O

diclophenac Để tổng hợp chất bảo vệ nhóm amino trong tổng hợp peptit là 9-fluorenylmetyl

cloformat( còn có tên viết tắt là Fmoc ), xuất phát từ benzal đehit và sau một chuỗi

các phản ứng quen thuộc chúng tôi đã đi tới este metyl 9-fluorenyl cacboxylat.

Sau đó khử hoá nhóm este bằng NaBH4 được hoạt hoá với MgCl2 trong hỗn hợp

metanol- tert butanol để thu được 9-fluorenyl methanol với hiệu suất 95%. Tiếp

đố cho hợp chất này phản ứng với phosgene trong chloroform và nhận được 9-

fluorenyl metyl cloformat( Fmoc).

-199-

PhCHO KCNPhCHOH�COPh HNO3 PhCOCOPh KOH/EtOH

Ph2COH

COOH

AlCl3/Benzen

COOH

COOCH3 CH2OH

CH2OCOCl

CH3OH/HCl

NaBH4/MgCl2MeOH/tert-BuOH

COCl2/CHCl3

Fmoc

��

�

�

-200-

CHƯƠNG 13: DECACBOXYL HÓA


Chúng ta gọi việc loại CO2 ra khỏi hợp chất axit cacboxylic là decacboxyl hóa.

Quá trình đó biểu diễn trong sơ đồ tổng quát sau:

R−COOH → R−H + CO2

Phản ứng này chỉ có ý nghĩa và được sử dụng khi một hợp chất nào đó được

điều chế ra thông qua hợp chất trung gian chứa nhóm cacboxyl mà hiệu quả hơn

hẳn bất kì một phương pháp nào khác. Trong thực tế rất nhiều chất được điều chế

ra một cách có hiệu quả thông qua phản ứng loại này vì bản thân nhóm cacboxyl

có trong phân tử nhiều khi làm tăng khả năng phản ứng của các nhóm chức khác

bên cạnh và bản thân nhóm cacboxyl hoặc nhóm tương đương của nó rất bền vững

trong nhiều điều kiện khác nhau của phản ứng và tự nó không bị decacboxyl hóa.

Decacboxyl hóa chịu ảnh hưởng rất lớn của nhiệt độ, của môi trường. Việc

decacboxyl hóa phụ thuộc nhiều vào cấu trúc của phân tử, vào các nhóm chức

khác nằm bên cạnh nhóm cacboxyl trong phân tử.


Thông thường anion cacboxylat có khả năng làm mất CO2, do đó muối của các

axit cacboxylic cũng có thể tự decacboxyl hóa hoặc trong môi trường nhất định,

việc làm nóng cũng có thể giúp cho sự phân li của axit, như vậy CO2 cũng bị loại

ra.

RCOOH

RCOO(-)Me(+)R-COO(-) R(-) + CO2

R(-) + H(+) R H

Trong đó Me là kim loại


- Nếu làm nóng muối kim loại kiềm của axit cacboxylic với kiềm thừa thì

CO2 bị loại ra theo phương trình sau:

-201-

R CO

O

+ OH (-) R C

OH

O(-)

O(-)

- Nếu nung nóng muối kim loại kiềm thổ của axit cacboxylic, lúc đó từ hai

phân tử axit sẽ làm mất đi một phân tử CO2 và kết quả xeton được tạo ra:

(R CH2 COO-)2Ca R CH2 CO CH COOH.CaOHR

R CH2 CR

CH2 R + CaCO3

- Từ các axit dicacboxylic hoặc dẫn xuất của nó với việc nung nóng để loại

ra một phân tử CO2 sẽ thu được xeton vòng, đặc biệt dễ thực hiện khi vòng đó là

vòng 5, 6 hoặc 7 cạnh. Ví dụ như trường hợp axit adipic hoặc axit pimelinic.

H2CCH2 CH2 COOH

CH2 CH2 COOH

2400CAcOH/Ac2O O + CO2 + H2O

Nếu với trường hợp axit dicacboxylic nhưng không đóng vòng được thì axit

monocacboxylic tạo thành, ví dụ khi nung nóng axit oxalic thu được axit formic.

C

C

OHOH

O

O

HCOOH + CO2

Trường hợp axit malonic hoặc dẫn xuất của nó thì nó decacboxyl hóa để tạo ra

axit monocacboxylic.

C

COOH

COOH

R

RR CH

R'

COOH + CO2

-202-

- Cấu trúc của phân tử có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng decacboxyl hóa. Ở

trường hợp các axit cacboxylic mạch thẳng, các nhóm thế ở vị trí α làm tăng khả

năng decacboxyl hóa nếu như nhóm thế đó làm tăng khả năng phân li của axit.

- Nhóm thế nitro ở vị trí α của axit béo khi được làm nóng, CO2 bị loại ra và

nitro mạch thẳng tương ứng được hình thành:

R CH COOH

NO2

làm nóng R CH2 NO2 + CO2

- Các α-halogenua cacboxylic axit cũng có xu hướng thực hiện việc

decacboxyl hóa, phân tử lượng cũng như số nguyên tử của halogen càng tăng thì

khả năng decacboxyl hóa cũng tăng, tricloaxetic mất CO2 ở trên 200oC, trong lúc

đó triiotaxetic chỉ cần làm nóng nhẹ đã cho idoform và CO2.

Cl3C COOH 2000C CH3 + CO2

I3C COOH làm nóng nhe CHI3 + CO2 Quá trình decacboxyl càng được tăng cường khi có mặt của các bazơ. Axit

tricloaxetic ở nhieetij độ sôi của benzen dưới tác dụng của aniline, CO2 bị loại ra

một cách dễ dàng và thu được cloroform.

- Cũng tương tự như các axit α-halogenua cacboxylic, các hợp chất axit α-

nitrin cacboxylic cũng dễ dàng decacboxyl hóa để tạo nitrin tương ứng. Ví dụ

xianaxetic ở 165oC giải phóng CO2 và axetonitrin:

CN CH2 COOH 1650C CH3 CN + CO2 - Các α-aminoaxit phần nào bền vững hơn các axit α-halogenua nên CO2

được loại ra ở nhiệt độ cao hơn, quá trình này cũng được bazơ thúc đẩy (ví dụ

Ba(OH)2).

R CH2

NH2

COOH 2500C R NH2 + CO2CH2

-203-

- Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết đôi ở vị trí α-β chỉ

decacboxyl hóa khi sản phẩm tạo ra là dẫn xuất của ankyl.

R CH2 CH CH COOH R CH2 CH CH2 + CO2 Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết ba, khi đun nóng với kiềm cũng

giải phóng CO2 và dẫn xuất axetilen được tạo thành.

R C C COOH kiêm/ R C CH + CO2 - Các axit mono hoặc poly α-phenyl cacboxylic cũng tạo điều kiện dễ dàng

cho việc giải phóng CO2 khỏi phân tử. Ví dụ triphenylaxetic dễ dàng decacboxyl

hóa để cho triphenylmetan.

Ph3C COOH Ph3CH + CO2 - Các axit β-cacbonyl cacboxylic dễ dàng loại bỏ CO2 nhờ vào cấu trúc của

chelat để tạo ra xeton, phản ứng này mở ra khả năng để điều chế các metylxeton.

CR C O

O OH

R C CH2

OH

+ CO2 R C CH3

O

- Các axit cacboxylic thơm cũng dễ dàng decacboxyl hóa. Khi nung nóng

muối canxi benzoat với nước vôi trong thu được benzen và muối canxi cacbonat.

(C6H5COO)2Ca + Ca(OH)2 2C6H6 + 2CaCO3 - Các axit dicacboxylic thơm trong môi trường như trên cũng dễ dàng loại đi

một phân tử CO2. Khi cho muối canxi phtalat nung nóng với Ca(OH)2 ở 350oC

cho axit bezoic.

-204-

COO

COO

(-)

(-)+ Ca2+ Ca(OH)2

350OC

COOH

+ CaCO3

Cũng tương tự axit α-naphtalinic bị nung nóng trong Ca(OH)2 cũng loại đi CO2

để được naphtalen

COOH

Ca(OH)2CaO + CaCO3

Vị trí octo- hoặc para-hydroxy trong phân tử bezoic axit giúp cho việc tách

loại CO2, nhưng hydroxyl ở vị trí meta không làm được điều đó, do không tạo

được cấu tạo chelat hoặc β-γ-cacboxylic không no. OH

COOHO

O

O

H

COOH

HO

COOH

HO

OH

+ CO2

HO COOH HO

Cũng giải thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy-benzoic, p- và o-amino-

benzoic axit cũng dễ dàng loại CO2 ra khỏi phân tử. Axit antranilic nung nóng ở

210oC hoặc đun nóng lâu trong nước cho aniline và giải phóng CO2.

NH2 COOH NH2

210OC + CO2

-205-

Nếu trong phân tử axit benzoic có chứa nhiều nhóm thế hút điện tử thì

decacboxyl hóa càng dễ dàng. Ví dụ axit trinitrobenzoic đun sôi trong nước cũng

loại CO2 để tạo ra trinitrobenzen. COOH

NO2O2N

NO2

dun nóngH2O

NO2O2N

NO2

+ CO2

- Cũng tương tự với các trường hợp đã nêu, các axit cacboxylic thơm dị vòng

cũng có thể decacboxyl hóa. Các axit pyridin-α-cacboxylic hoặc furan- α-

cacboxylic khi bị làm nóng cũng loại mất CO2.

COOHN N

+ CO2

O COOH O

+ CO2

Nếu trong một hợp chất thơm dị vòng chứa nhiều nhóm cacboxylic thì hóm

cacboxyl ở gần nguyên tố dị tố nhất sẽ bị loại ra. Trường hợp axit α, β, γ-pyridin-

tricacboxylic khi nung nóng trong anhidrit axetic sẽ loại ra CO2 và cho hợp chất

tương ứng là axit pyridin-β, γ-dicacboxylic.

COOH

COOH

N COOH

COOH

COOH

N

+ CO2

Các axit đa dị vòng nhân thơm cũng decacboxyl hóa như các trường hợp axit

cacboxylic dị vòng nhân thơm nêu trên. Từ axit quinolin-α-cacboxylic dới tác

dụng của nhiệt thu được quinolin.

-206-

Nếu trong một hợp chất vòng thơm có nhiều dị tố thì khả năng decacboxyl hóa

càng tăng. Ví dụ axit thiazol-2-cacboxylic với sự có mặt của một bazơ (quinolin)

thì ngay ở nhiệt độ phòng cũng đã loại CO2 ra khỏi phân tử.

S COOH+ CO2

N

S

N

Trong hợp chất dị vòng nhân thơm có chứa nhiều nhóm cacboxylic thì ngoài

tác dụng gần nguyên tử dị tố ra, tác dụng của nhóm hydroxy cũng có vai trò rất

quyết định trong việc decacboxyl hóa. Ví dụ 2-hydroxy-3,4-dicacboxyl-6-metyl-

pyridin do ở vị trì thứ 2 của nhân pyridine có nhóm hydroxy mà dễ dàng loại được

nhóm cacboxyl ở vị trí thứ 3.

+ CO2

COOH

COOHN

CH3

OH

COOH

NCH3

OH 13.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp hóa dược

Các phản ứng decacboxyl hóa liệt kê ở trên đã được ứng dụng khá phổ biến

trong quá trình tổng hợp chất hữu cơ và sản xuất hóa dược.

Để tổng hợp thuốc sốt rét chloroquin người ta đã ngưng tụ 3-cloanilin với 2-

oxosuccinat etyl để được dẫn xuất 4-hydroxy-7-clo-2-etoxy-cacbonyl-quinin, sau

đó este này được thủy phân để thành axit, kế đó là decacboxyl hóa nhóm

cacboxylic để cho hợp chất trung gian quan trọng là 4-hydroxy-7-clo-quinolin,

chất này sau đó được chuyển đổi nhóm OH thành clo để tạo ra 4,7-dicloquinolin

trước khi ngưng tụ với mạch nhánh amin để được chloroquin

-207-

NO2Cl

CO

CO COOC2H5

EtO+

COOC2H5

OH

NCl

COOH

OH

NCl

OH 210OCCO2

OH

NCl

POCl3

Cl

NCl

NH2 CH

CH3

(CH2)3N(C2H5)2

NCl

NH CH

CH3

(CH2)3N(C2H5)2

chloroquin Một ví dụ khác, trong quá trình tổng hợp thuốc giảm đau Fentanyl người ta

cũng điều chế ra một hợp chất trung gian là este, sau đó với việc thủy phân và gia

nhiệt trong dung dịch HCl để thu được sản phẩm decacboxyl hóa, kế đó xeton này

được ngưng tụ với aniline và khử hóa sau đó là axyl hóa để được Fentanyl.

PhCH2CH2NH2 + ClCH2CH2COOEt PhCH2CH2NCH2CH2COOEt

CH2CH2COOEt

H2O/HClCO2

C6H5CH2CH2N O

COOC2H5

NaOC2H5 C6H5CH2CH2N O

C6H5NH2 C6H5CH2CH2N N C6H5

H2/xúc tácCH2 CH2 N NH

-208-

(CH3CH2CO)2OCH2 CH2 N N

COCH2

CH3

Fentanyl

-209-

CHƯƠNG 14: TÁCH CÁC ĐỒNG PHÂN QUANG HỌC


Khi cho nguồn ánh sáng phân cực đi qua dung dịch hoặc bản thân tinh thể

phân tử, trong nhiều trường hợp xảy ra sự quay đối với mặt phẳng phân cực của

nó. Tính chất làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực là do cấu tạo bất đối xứng

của tinh thể hoặc của cấu trúc phân tử. Tất cả các phân tử có chứa trung tâm bất

đối đều có thể cho hiện tượng trên, và ta gọi đó là các đồng phân quang học. Vậy

đồng phân quang học là hiện tượng có liên quan đến sự khác nhau về góc quay của

mặt phẳng ánh sáng phân cực. Các hợp chất đồng phân quang học có thể tồn tại ở

hai dạng phân tử có các tính chất giống hệt nhau nhưng có cấu trúc không gian

khác nhau (hay đồng phân lập thể có cấu tạo không chồng khít lên nhau được). ví

dụ như: cấu tạo bàn tay phải và bàn tay trái của một người là ảnh đối xứng của

nhau song không bao giờ có thể chồng khít lên nhau. Ta gọi các cấu trúc này là

các thể đối quang của nhau về giá trị tuyệt đối nhưng ngược nhau (antipod). Các

tính đối quang có năng suất quay cực hoàn toàn giống nhau về giá trị tuyệt đối

nhưng ngược nhau về hướng. Hợp chất quay sang phải (có nhóm thế đặc trưng ở

liên kết hướng ra phía phải của cacbon bất đối) được kí hiệu chữ “D” hoặc dấu

(+) đạt ở trước tên hợp chất; còn hợp chất quay về phái trái (có nhóm thế đặc trưng

ở liên kết hướng ra phía trái) được kí hiệu là “L” hoặc dấu (-). Thông thường để

xác định cấu hình của một hợp chất chưa biết nào đó, người ta so sánh sự quay cực

của nó với một chất có cấu hình không gian đã biết, chẳng hạn D-glyxeraldehit,

khi hướng quay cực trùng với chất chuẩn nêu trên ta nói đó là đồng phân “D” còn

ngược lại là “L” và hướng quay tương ứng là (+) hoặc (-).

Khi hỗn hợp có tỷ lệ đồng phân các chất đối quang bằng nhau, tổng năng

suất quay cực của chúng bị triệt tiêu (bằng không) và hỗn hợp này gọi là biến thể

raxemic (còn gọi là dạng triệt quang). Hai hợp chất có cấu hình khác nhau này có

độ chảy, độ sôi, độ hòa tan hoàn toàn giống nhau nhưng là đối quang của nhau nên

-210-

khi có tỷ lệ 1:1 thì chúng tạo thành hỗn hợp raxemic LD. Thường sau một phản

ứng có sinh ra trung tâm bất đối, sản phẩm tạo thành của phản ứng đều cho dạng

raxemic (trừ trường hợp phản ứng tổng hợp đặc hiêu lập thể). Trong nhiều trường

hợp, hoạt tính sinh học của các chất đối quang này thường khác nhau, nên trong

công nghiệp dược phẩm thường phải phân lập để tách lấy đồng phân có hiệu lực

cao ra khỏi raxemic của nó. Vì lẽ đó chúng ta cần phải nghên cứu việc tách các

đồng phân quang học này. Việc tách đồng phân có ý nghĩa lớn về mặt kinh tế, vì

thường sau nhiều bước phản ứng sản phẩm tạo thành là biến thể raxemic mà ta chỉ

sử dụng tối đa được một nữa còn nữa kia hầu như không dùng được. chính vì thế

nếu tiến hành tách tốt các đồng phân quang học sẽ nâng cao được hiệu suất và hiệu

quả kinh tế.

14.2. Các phương pháp và nguyên lý chung để tách các đồng phân đối quang

Việc tách đồng phân quang học có thể được tiến hành bằng phương pháp

hóa học và thủ thuật trong quá trình thao tác, có khi chỉ là vấn đề thủ thuật thao

tác, vì chỉ có những trường hợp không cần dùng tới bất kì một hóa chất đặc biệt

nào mà chỉ bằng cách sử dụng một dung môi nào đó. Ví dụ, nếu gọi một biến thể

raxemic là DL; các đối quang của nó là D, L thì các nguyên lý sau đây thường hay

được sử dụng để phân lâp đối quang (D hay L) ra khỏi hỗn hợp raxemic (DL) của

chúng:

- Phương pháp thứ nhất: sử dụng dung môi để tách các đồng phân đối quang (D

hay L) ra khỏi raxemic của nó (DL), được gọi là phương pháp kết tinh phân đoạn:

dung môi

DL D + L

- Phương pháp thứ hai sử dụng một tác nhân tạo phản ứng (R) không hoạt quang

hoặc hoạt quang cho phản ứng với raxemic (DL) để tạo ra các hợp chất chứa D

hoặc L là DR và LR rồi phân lập chúng ra. Sau đó giải phóng các hợp chất này

thành các đồng phân đối quang (D+L) :

-211-

DL + 2R DR + LR

D + R

LR L + R

DR

Không phải luôn dùng tỷ lệ mol giữa raxemic và chất tạo phản ứng (R) theo

tỷ lệ 1:2 như trong phương trình nói trên mà tùy từng hợp chất mà tỷ lệ này có thể

thay đổi (có thể chỉ 1:0,5 và cũng có thể lên tới 1:3).

- Phương pháp cuối cùng là phương pháp thường được sử dụng trong việc phân

lập đồng phân hoạt quang là: trước hết biênd thể raxemic (DL) được chuyển thành

dẫn xuất D’L’, tiếp đó phân lập các đối quang của hợp chất mới tạo thành bằng

phương pháp như đã mô tả trên trong phương pháp thứ nhất hoặ thứ hai.

DL

D'L'

D'L'

D' + L'

D'L' + 2R D'R + L'R

D'R D' + R

L'R L' + R

D' D

L' L

Trong quá trình phân lập nên sử dụng tới các thao tác có thể thực hiện được

bằng những quá trình công nghệ hóa học thông thường như lọc, chưng cất, chiết,

kết tinh phân đoạn,….

-212-

Trong công nghiệp, thông thường người ta hay chọn phương pháp kết tinh

phân đoạn (tách các đồng phân đối quang bằng một dung môi nào đó dựa trên khả

năng hòa tan khác nhau của các đồng phân đối quang trong dung môi này) để tách

các đồng phân đối quang. Do đó trong quy trình công nghệ ngoài tác nhân phản

ứng (R), việc chọn được một dung môi thích hợp là điều rất quan trọng. Các dung

môi được chọn đầu tiên là nước, cồn, hỗn hợp nước - cồn, đôi khi cũng sử dụng

một số dung môi khác.

Các yếu tố không kém phần quan trọng khác trong việc tách đồng phân đối

quang là: tỷ lệ mol giữa các chất, nhiệt độ duy trì, điều chỉnh pH.

Ngày nay trong công nghiệp, tách theo nguyên lý mô tả ở phương pháp thứ

nhất đang được sử dụng phổ biến. Cơ sở của việc tách này là mồi tạo mầm, có

nghĩa là cho vào dung dịch bão hòa của raxemic một vài tinh thể đồng phân đối

quang nào đó ( ví dụ D), từ việc khơi mồi này đồng phân đó được kết tinh và trạng

thái bão hòa của đồng phân đó biến mất. Lọc lấy đồng phân đối quang (đồng phân

D). Trong dịch lọc nồng độ đồng phân đối quang kia (đồng phân L) sẽ tăng lên và

tiến đến ngưỡng bão hòa, do đó khi cho thêm tinh thể mồi của nó (đồng phân L)

thì đồng phân cũng được kết tinh ra, lọc lấy tinh thể (đồng phân L). Sau đó quá

trình lại tiếp tục lặp lại nhiều lần cho đến khi các đối quang cần kết tinh:

DL + aL (1 b)DL + bD + (a b)L

(1 b)DL + bD + aD (1 b)DL + (a + b)D

Đã có nhiều bằng sáng công bố về các giải pháp và thiết bị để thực hiện quá

trình phân lập trên cơ sở nguyên lý này, cả phương pháp gián đoạn cũng như trên

thiết bị liên tục. Nếu thực hiện theo phương pháp gián đoạn thì bình quân hiệu suất

ở mỗi bước đạt khoảng 10-20% . Phương pháp phân lập theo nguyên lý này được

sử dụng hiệu quả để tách các đồng phân đối quang của các axit amin.

-213-

Các phương pháp tách hóa học trên nguyên lý củ phương pháp thứ hai hoặc

thứ ba hiện cũng đang được sử dụng trong công nghiệp dưới nhiều hình thức cải

tiến khác nhau. Nhưng vẫn trên cơ sở chung chủ yếu là cho thêm vào hợp chất

raxemic một chất hoạt quang – còn gọi là tác nhân tách đồng phân đối quang –

chất này tạo với cả đối quang D lẫn L thành những hợp chất mới, những hợp chất

mới này không tạo thành với nhau mối liên hệ ảnh đối xứng. Sau đó bằng phương

pháp kết tinh phân đoạn có thể tách được đồng phân D hoặc L ra khỏi hỗn hợp

raxemic DL. Theo cách này, hiệu suất của quá trình phân cách tăng lên nhiều so

với phuong pháp tách dựa trên nguyên lý của phương pháp thứ nhất. Sau khi phân

lập, các hợp chất này được giải phóng khỏi liên kết tạm thời để cho các đồng phân

đối quang D hoặc L, đồng thời thu hồi lại tác nhân tách đối quang đã sử dụng.

Liên kết tạm thời tạo thành giữa các chất đối quang với tác nhân tách đối quang có

thể là liên kết ion hoặc liên kết đồng hóa trị, nhưng thông dụng nhất là liên kết ion,

có nghĩa dưới dạng các muối.

Trong thực tế, việc tách này thường được tiến hành như sau:

Hòa tan hợp chất raxemic và tác nhân tách đối quang thành hai dung dịch

riêng biệt nhau, sau đó đổ dung dịch tác nhân tách đối quang (R) vào dung dịch

raxemic (DL), khuấy một thời gian (có thể nhanh hoặc lâu tùy từng chất), sau khi

để yên nếu cần thì làm lạnh, hợp chất tạo thành giữa một trong hai đối quang với

tác nhân tách ( thường là ở dạng muối của DR hoặc LR) được tạo ra dưới dạng

tinh thể (thường phải dùng một số tinh thể để khơi mào, làm mồi). Sau khi lọc, thu

được một đối quang ở dạng tinh thể trên phểu còn đối quang kia sẽ nằm lại trong

dịch lọc (nước cái).

14.3. Tách các nhóm hợp chất và các loại tác nhân tách

Để tách đồng phân đối quang của hợp chất raxemic, người ta thường phân chia

chúng theo nhóm chức đặc trưng. Mỗi nhóm chức đặc trưng đó sẽ có những tác

-214-

nhân tách riêng tương ứng của nó mà nhóm khác không thể sử dụng được. Sau đây

là các nhóm raxemic đặc trưng và các tác nhân tách đặc hiệu của chúng.

14.3.1. Nhóm các hợp chất raxemic là bazơ:

14.3.1.1. Các tác nhân tách đồng phân đối quang raxemic mang nhóm

chức bazơ:

Tác nhân tách đối quang cho nhóm các hợp chất chứa nhóm chức bazơ thường

sử dụng các chất hoạt quang là axit đặc biệt như axit d-tactric và một số dẫn xuất

của nó:

COOH COOH

COOH COOH

HO

OH

CH

HC

RO CH

HC OR

Trong đó R có thể là alkyl hoặc axyl.

Dẫn xuất quan trọng nhất của axit d-tactric là dibenzoyl d-tactric, chất này

hoàn toàn trái ngược với axit d-tactric, không tan trong nước và có thể tái thu hồi.

Hiện nay người ta cũng đã giải quyết được việc thu hồi axit d-tactric bằng cách

chuyển sang dạng muối canxi khó tan của nó từ dung dịch nước cái, sau đó giải

phóng khỏi muối bằng axit sunfuric.

Một tác nhân tách đối quang khác cũng được sử dụng tuy có giá thành cao

hơn nhưng hiệu quả khá tốt, đó là axit D-campho-10-sunfonic. Tác nhân này chỉ

có một thiếu sót là tái thu hồi từ dung dịch nước hơi có khó khăn:

-215-

CH2SO3H

O

Một số aminoaxit hoạt quang hoặc dẫn xuất N-axyl của nó cũng thường được

sử dụng tác nhân tách đồng phân đối quang cho các hợp chất mang nhóm chức

bazơ như axit glutamic và các dẫn xuất của nó:

COOH

CH2

NH2 CHNH

CH2

CH2

CH2

C OOH

COOHCOOH

CH R

Trong thực tế, người ta cũng dùng một số dẫn xuất của axit -oxy-propionic có

hoạt quang để làm tác nhân tách các đồng phân đối quang của các hợp chất

raxemic có nhóm chức bazơ. Ví dụ như axit -phenoxy-propionic:

OCHCOOH

CH3

Tất nhiên về nguyên tắc, ngoài các tác nhân axit kể trên còn có thể dùng tất cả

các axit có hoạt quang khác vào việc tách đồng phân đối quang của các hợp chất

raxemic chứa nhóm chức bazơ.

14.3.1.2. Một số ví dụ ứng dụng về việc tách các đồng phân đối quang

chứa nhóm chức bazơ.

Trên cơ sở nguyên lí đã nêu, người ta sử dụng axit d-tactric để tách lấy

đồng phân L của 2-amino-2metyl-3-(3’,4’-dimetoxy-phenyl)-propionitryl, hợp

-216-

chất trung gian trong tổng hợp metyldopa ( hoạt chất trị bệnh cao huyết áp có biệt

dược là Aldomet hoặc Dopegyt):

2CH3O

CH3O

CH2CCN

NH2

CH3

+ 2HO CH

COOH

HCOH

COOH

D.d + Ld

DL d Từ dung dịch nước của muối giữa axit d-tactric và đồng phân D sẽ kết tinh

còn muối của axit d-tactric với đồng phân L nằm lại trong dịch lọc, muối chứa

đồng phân L này sau đó lại tiếp tục được chuyển thành L-metyldopa.

Cũng với axit d-tactric, người ta đã tách được các đồng phân đối quang của

xycloxerin raxemic ( đòng phân D có tác dụng kiềm hãm trực khuẩn lao với các

biệt dược là Oxamycin, Seromycin), trong trường hợp này muối của đồng phân

đối quang D cũng kết tủa đươi dạng tinh thể:

H2C CHNH2

O C ON

H

+ 2HO CH

COOH

HCOH

COOH

D.d + Ld

DL d Dẫn xuất dibenzoyl của axit d-tactric cũng được sử dụng làm tác nhân tách

các đồng phân đối quang của raxemic levomepromazine ( đồng phân L là hoạt

chất của thuốc an thần có các biệt dược Tisercin, levomepromazine). Trong trường

hợp này muối của đồng phân D với dẫn xuất dibezoyl của axit d-tactric cũng kết

tinh tách ra từ hỗn hợp, và từ nước cái thu được đồng phân đối quang L.

-217-

S

N

CH2

CH3 CH

CH2

N

CH3CH3

OCH3+ PhCOOCH

COOH

HCOOCPh

COOH

D.d + Ld

DL

d

Với dẫn xuất dibezoyl của axit d-tactric, người ta cũng đã sử dụng để tách các

đồng phân đối quang của tetramisole ( đồng phân L là hoạt chất của thuốc tẩy

giun, sán có các biệt dược Levamisole, Nemicide, Decaric). Trong trường hợp này

đồng phân đối quang L tách ra dưới dạng tinh thể, còn nước cái chứa đồng phân D

sẽ tạo ra muối kết tinh với axit clohydric:

N

N

S

+ PhCOOCH

COOH

HCOOCPh

COOH

d

D.d + Ld

DL

D.d + HCl D.HCl

Trong sản xuất kháng sinh cloramphenicol, để tách đồng phân đối quang

sản phẩm trung gian l-(p-nitrophenyl)-2-amino propandiol-1,3, người ta đã sử

dụng semi-amit của axit dibenzoyl-d-tactric. Từ dung dịch nước, muối của đồng

-218-

phân đối quang D được tách ra, trong nước cái, dưới tác dụng của axit clohydric

muối đồng phân L cũng được kết tinh:

D.d + Ld

DL - threo

2NO2 CH CH CH2

OH NH2 OH+ PhCOOCH

C

HCOOCPh

COOH

d

O

N(CH3)2

L.d + HCl L.HCl

14.3.2. Nhóm các hợp chất raxemic chứa nhóm chức axit:

Các tác nhân tách đồng phân đối quang của các hợp chất raxemic mang

nhóm chức axit thường là dẫn xuất hoạt quang mang tính bazo của các aralkyl

amin, đặt biệt các tác nhân hay sử dụng là α-phenylletylamin, β-phenyletylamin :

CH2

NH2

CH3 CH2 CH2

NH2 Cũng cần nhấn mạnh rằng, về nguyên tắc có thể dùng được tất cả các bazo

có hoạt quang để làm tác nhân tách các đồng phân đối quang của các raxemic

mang nhóm chức axit. Ví dụ như các hợp chất hoạt quang có nguồn gốc bazo tự

nhiên như bruxin, cinchonin, quinine, strichnin v.v ....

Ngoài ra một số sản phẩm phụ trung gian có hoạt quang nhưng không được

sử dụng tiếp trong sản xuất cũng được sử dụng vào mục đích làm tác nhân tách đối

quang cho một số quy trình sản xuất khác, trong số đó phải kể đến đồng phân L-

(+)-threo-1-(p-nitro-phenyl)-2-amino-propandiol-1,3, sản phẩm phụ bỏ đi trong

quá trình sản xuất chloramphenicol:

-219-

NO2 CH3

OH

CH CH2

NH2 OH

Với hợp chất này người ta đã tách được đồng phân đối quang của raxemic axit

tropasic. Trong môi trường kiềm, muối của đồng phân L tách ra dưới dạng tinh

thể:

HC

CH2OH

COOH NO2 CH3

OH

CH CH2

NH2 OH

Dd L.d

DL d 14.3.3. Nhóm các hợp chất raxemic là aminoaxit:

Trong công nghệ sản xuất dược phẩm, nhiều khi càn tới một số aminoaxit có

hoạt quang để làm nguyên liệu nào đó , như vậy cần thiết phải tách để lấy đồng

phân hoạt quang đó . Như chúng ta đều biết, aminoaxit là hợp chất lưỡng tính, vừa

mang tính axit, vừa mang tính bazo. Tuy nhiên có hợp chất mang tính bazo mạnh

hơn, lại có hợp chất mang tính axit mạnh hơn. Cũng vì thế có thể dùng các tác

nhân tách đồng phân đối quang axit hoặc bazo để phân lập các đông phân D hoặc

L của chúng.

Ví dụ khi tách đồng phân đối quang của các aminoaxit mang tính bazo mạnh

như lizin, phenylglyxin, hoặc asparagin, người ta sử dụng tác nhân tách là axit

dibenzoyl-d-tactric trong dung dịch metanol, muối của đồng phân L được kết tinh

ra, hiệu suất rất cao. Trong trường hợp tách đồng phân đối quang của asparagin chỉ

cần dùng 0,5 mol tác nhân là đủ, ngoài ra dùng thêm axit clohydric :

-220-

C - NH2

CH2

H2N - CH

COOH

O

COOH

PhCOOCH3

HCOOCPh

COOH

HCl L.d D.HCl

Mặt khác bằng cách axyl hóa hoặc este hóa người ta có thể làm mất hoặc giảm

tính bazo hoặc tính axit cuả nhóm amin hoặc nhóm cacboxylic trong phân tử các

aminoaxit. Với cách này người ta cũng có thể sử dụng các tác nhân và các phương

pháp tách đồng phân đối quang nói trên để tách các tách các đồng phân đối quang

từ biến thể raxemic của các aminoaxit.

Thông thường người ta hay dùng các tác nhân bazo để tách các đồng phân đối

quang từ biến thể raxemic của các dẫn xuất aminoaxit đã được axetyl hóa nhóm

amin. Sau khi thực hiện xong việc tách, người ta thủy phân cắt loại nhóm axetyl để

nhận đồng phân đối quang ( cách này tương ứng với phương pháp thứ 3 mô tả

trong mục 14.2)

Ví dụ để tách đồng phân đối quang từ biến thể raxemic của xerin, trước hết người

ta axetyl hóa để được N-axetyl-xerin, sau đó trong dung dịch etanol người ta cho

tác dụng với tác nhân tách bazo là β-phenylizopropylamin, sau khi tách được các

đồng phân đối quang là dẫn xuất của N-axetylxerin, thủy phân để tách các đồng

phân đối quang D- hoặc L-xerin tương ứng :

-221-

D'.d hoac L'dthuy phân

CH2OH

HC - NH2

COOH

D hoac L

CH2OH

HC - NH2

COOH

DL-xerin (DL)

CH2OH

HC - NH-Ac

COOH

D'L'-xerin (D'L')

CH2OH

HC - NH-Ac

COOH

D'L'-xerin (D'L')

CH2 - CH

CH3

NH2

D.'d + L'.d

Trong một số trường hợp người este hóa nhóm cacboxyl của aminoaxit, sau đó

cho tác dung với tác nhân tách axit. Sau khi tách được đồng phân đối quang người

ta thủy phân dẫn xuất este để nhận được đồng phân đối quang aminoaxit tương

ứng. Ví dụ người ta tách đồng phân đối quang của raxemic metyl este triptophan

bằng axit d-campho-10 sufonic trong dung dịch etylaxetat, trong trường này

mjoois đồng phân L được kết tinh lắng xuống :

-222-

N

CH2 - CH - COOCH3

NH2

OCH2SO3H

Dd L.d

H

DL d

14.3.4. Nhóm các hợp chất raxemic là ancol:

Thông thường để tách các đồng phân đối quang thuộc nhóm raxemic là các

ancol người ta cho ancol tác dụng với một axit dicacboxylic để tạo ra semic-este

và sau đó dùng phương pháp tách các raxemic là axit để tách lấy các dẫn xuất

đồng phân đối quang với tác nhân tách bazo hoạt quang nào đó.

Ví dụ để tách raxemic mentol, người ta cho hợp chất này tác dụng với anhydrit

phtalic để được dẫn xuất raxemic semic-este và sau đó cho tác dụng với tác nhân

tách bazo D-α-naphtyl etylamin, muối đồng phân đối quang L tách ra được thủy

phân để được L-mentol:

OH

CO

CO

O

OCO

HOOC

DL D,L,

-223-

OCO

HOOC

CH2H2N

CH3

D'L'

D'D" L'D"

D' L'

D' hoac L'thuy phân

OH

D hoac L

-224-

CHƯƠNG 15: RAXEMIC HÓA


Với kết quả tách đồng phân đối quang từ biến thể raxemic (DL), chúng ta nhận

được hai đồng phân đối quang D và L, một đồng phân đối quang có hoạt tính (gọi

là đồng phân hữu ích) hoặc được đưa ra sử dụng trực tiếp vào một sản phẩm cuối

cùng nào đấy hoặc được sử dụng tiếp tục như một nguyên liệu trung gian để

chuyển hóa, điều chế thành thành phẩm; còn đồng phân khác không có hoạt tính

(được gọi là đồng phân vô ích), tuy cũng qua những công đoạn điều chế như đồng

phân kia song không được sử dụng, chờ loại bỏ. Do đó vấn đề đặt ra là làm sao tìm

được một giải pháp kinh tế nhất cho việc sử dụng đồng phân vô ích này để có thể

đưa nó quay lại làm nguyên liệu hoặc sản phẩm trung gian cho một giai đoạn nào

đó trong quá trình điều chế đồng phân đối quang hữu ích. Điều này được giải

quyết có hiệu quả nhất là chuyển nó thành biến thể raxemic (DL), sau đó lại tiếp

tục tách phân lập để lấy đồng phân đối quang hữu ích, và cứ thế tiếp tục … Lẽ dĩ

nhiên điều này sẽ được thực hiện khi chi phí cho quá trình raxemic hóa và tách

đồng phân này phải kinh tế hơn so với chi phí để điều chế hợp chất đó nếu đi từ

đầu.

15.2. Các phương pháp raxemic hóa

Mục đích của quá trình raxemic hóa là loại đi một liên kết nào đó trên nguyên tử

cacbon bất đối, hoặc làm sao đó để tạo ra sự thay đổi vị trí không gian của các

nhóm thế trên nguyên tử cacbon bất đối, dẫn tới việc hình thành sự cân bằng của

hai đồng phân đối quang (tạo ra dạng raxemic). Để làm được điều này người ta

thường sử dụng các khả năng sau.

15.2.1. Raxemic hóa bằng nhiệt

Dưới tác dụng của nhiệt, một liên kết nào đó trên cacbon bất đối của hợp

chất tự phá, sau đó nó tự hình thành trở lại và trong quá trình này làm thay đổi vị

trí không gian của các nhóm thế, nhờ vậy mà từ D hoặc L tạo ra hỗn hợp của DL

(raxemic).

15.2.2. Raxemic hóa thông qua sự hình thành anion trung gian

-225-

Ví dụ dưới tác dụng của anion hydroxyl, từ axit quang hoạt mandulic một proton

được tách ra, ion cacbani được tạo thành làm thay đổi cấu trúc không gian của

trung tâm cacbon bất đối, nhờ thế proton của phân tử nước có thể tấn công từ hai

phía của mặt phẳng và tạo ra hỗn hợp đồng phân cân bằng động có tỉ lệ 50/50% từ

sản phẩm anion trung gian:

C OHCOOH

H COHHOOC

CCOOH

HHO

axit D-(-)- mandulic axit L-(+)- mandulic

OH-

H+OH-

H+

Có thể theo dõi được sự tiến triển của quá trình raxemic hóa nhờ vào việc

đo khả năng quay quang của hỗn hợp phản ứng.

Tính axit của nguyên tử hydro nằm ở cacbon bất đối càng cao thì quá trình

raxemic hóa tiến hành càng nhanh.Vì thế các nhóm thế hút điện tử (-COOH, -OH,

…) có trên nguyên tử cacbon bất đối càng làm tăng khả năng raxemic hóa của

cacbon bất đối đó.

Ngoài hydro linh động, các nhóm thế khác gắn vào cacbon bất đối không

thể raxemic hóa như đã nêu ở trên. Ví dụ không thể tiến hành được việc raxemic

hóa axit metylmandulic.

15.2.3. Raxemic hóa thông qua sự hình thành cation trung gian

Ở những hợp chất đối quang có chứa một nhóm thế nào đó, trên nguyên tử cacbon

bất đối, dưới tác dụng của tác nhân electrophyl, nhóm thế này có thể tách khỏi liên

kết để hình thành một cation, lúc này cấu trúc không gian tại trung tâm cacbon bất

đối của phân tử cũng biến đổi và trong điều kiện của phản ứng, anion tách ra lại

tấn công trở lại trung tâm mang điện tích dương (cation) từ hai phía của mặt

phẳng, kết quả tạo ra hỗn hợp đồng phân cân bằng có tỉ lệ bằng nhau (raxemic).

Ví dụ dưới tác dụng của antimon (V) clorua, các đồng phân đối quang của

α-phenyl etyl clorua sẽ bị raxemic hóa (±):

-226-

15.2.4. Raxemic hóa thông qua sản phẩm trung gian không hoạt quang

Khi cho đồng phân đối quang của α-phenyl etyl-clorua tác dụng với SO2

hóa lỏng hoặc axit fomic, người ta nhận được hỗn hợp raxemic của chúng. Sự tạo

thành hỗn hợp raxemic được chứng minh là trong trạng thái trung gian hợp chất

styren (không quang hoạt) và axit clohydric được tạo thành, sau đó cũng trong

điều kiện của phản ứng, HCl tấn công trở lại nối đôi của styren từ hai phía tạo ra

hỗn hợp raxemic (±):

SO2 hoac HCOOH

CH

CH2

Ph

+ HCl CH

CH3SO2 hoac HCOOH

Cl

Ph

HC

CH3

Ph

Cl


Trong chương tách các đồng phân quang học chúng ta đã làm quen với một số ví

dụ. Trong các ví dụ đó chưa đề cập tới việc raxemic hóa D-levomepromazin thành

D,L-levomepromazin, còn đồng phân L của sản phẩm trung gian trong tổng hợp

chloramphenicol là L-(+)-threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 thì

không thể raxemic hóa được thành hỗn hợp đồng phân D,L của nó. Điều đó cho

thấy rằng không phải bất kỳ một đồng phân quang học nào cũng có thể tiến hành

raxemic hóa có hiệu quả để có thể biến đồng phân vô ích thành đồng phân hữu ích,

do cấu trúc đặc biệt của phân tử.

Đồng phân D ít có tác dụng điều trị giun sán của tetramisole được raxemic

hóa thành DL hầu như toàn lượng bằng kali tert-butylat trong dung dịch dimetyl

formamit:

-227-

Đồng phân đối quang D của sản phẩm trung gian 2-amino-2-metyl-3(3’,4’-

dimetoxyphenyl)-propionitryl trong sản xuất metyldopa sau khi tách lấy đồng

phân L người ta chuyển thành raxemic DL bằng cách cho tác dụng với aminoac

trong dung dịch nước hoặc với natri xyanua trong dung dịch dimetyl sunfoxit:

D

Đối với các đồng phân đối quang D hoặc L của amphetamin hoặc các dẫn

xuất thế vị trí para của nó, dưới tác dụng nóng của dung dịch nước axit clohydric

hỗn hợp raxemic của chúng được tạo thành:

Còn trong sản xuất L-dopa, đồng phân không có hoạt tính D-dopa cũng

được chuyển hóa thành hỗn hợp raxemic DL bằng cách nung nóng huyền phù

trong nước của nó lên 170-1800C dưới áp suất:

S

N

N*

Ph

K.tert.O-butS

N

N*

Ph

D DL

CH3O CH2 C CH

CH3

NH2

CH3O

NH3

hay NaCN (CH3)2SO3DL

R CH2 CH CH3

NH2

D hay L

HCl H2O

t0DL

-228-

Riêng các đồng phân đối quang của aminoaxit, thường trong môi trường

axit hoặc kiềm dưới tác dụng của nhiệt cũng sẽ raxemic hóa thành hỗn hợp DL:

Trong bán tổng hợp thuốc trị sốt rét arteether từ artemisinin, đồng phân đối

quang kém hoạt lực cũng được chuyển thành hỗn hợp đồng phân + bằng cách

cho đồng phân tác dụng với hydroclorua khan hoặc bo triflorua eterat trong

etanol. Sự tạo thành đồng phân được giải thích là từ đồng phân dưới tác dụng

của nhiệt độ có xúc tác axit, một phân tử etanol được loại ra và hợp chất

didehydroartermisinin được tạo thành. Trong môi trường phản ứng hợp chất trung

gian này lại bị một phân tử etanol tấn công từ hai phía vào nối đôi không bền, kết

quả sinh ra cả đồng phân và :

HO CH2 CH

NH2

HOCOOH

D

1700C1800C

ap suat H2ODL

NH2

R CH COOH

D hay L

HCl hay kiemDL

t0

-229-

O

O

H

CH3H

CH3

HH

H

OC2H5

H3CO

O

OCH3

OCH3

HCl hay F3B.eterat

C2H5OH

HCl hay F3B.eterat

C2H5OH

OC2H5

H

-230-

CHƯƠNG 16: TỔNG HỢP PEPTIT


Peptit là hợp chất tạo bởi các đơn phân aminoaxit nối với nhau bằng liên kết

amit. Ta có thể phân biệt peptit theo số lượng các thành phần aminoaxit hợp thành

thông qua tên gốc của chúng. Chẳng hạn di-, tr-, oligo hoặc poly- peptit. Tổng hợp

peptit là nối các axit amin lại với nhau bằng liên kết amit theo một trật tự mong

muốn.

A*NHCHRCOOH + NH2CHR'COOB*

A*NHCHRCONHCHR'COOB*

A*NHCHRCONHCHR'COOH

A*NHCHRCONHCHR'CONHCHR''COOB*

NH2CHRCONHCHR'CONHCHR''COOH

NH2CHR''COOB*B*

(A*+B*)

ABC Trong đó:

A*NH–CHR–COOH là thành phần aminoaxit A đã được nhóm amino bằng

một nhóm A*(C-terminal);

NH2–CHR’–COOB* và NH2–CHR’’–COOB* là thành phần aminoaxit B và C

được bảo vệ nhóm cacbonxylic bằng một nhóm B*(N-terminal).

Có thể nói rằng tổng hợp peptit là một trong những lĩnh vực có ý nghĩa quan

trọng trong nghành công nghiệp hóa dược. Ngày nay nhiều dược phẩm là peptit được

sản xuất theo quy mô công nghiệp bằng con đường tổng hợp. Bên cạnh đó nhiều dược

phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học lưu hành trên thị trường có chứa những

đơn phân của các aminoaxit (axit amin).

Nếu nói rằng ta tổng hợp dipeptit “AB” từ axitamin “A” và “B”, điều đó có

nghĩa là ta cho nhóm cacbonxyl của axitamin “A” axyl hóa với nhóm amin của axit

amin “B”, trường hợp ngược lại ta nói là dipeptit “BA”:

-231-

NH2CHCONHCHCOOHR R'

A Bdipeptit AB dipeptit BA

NH2CHCONHCHCOOHRR'

Trường hợp từ hai aminoaxit “A” và “B” ta muốn điều chế dipetit ‘AB” trước

hết ta phải tìm cách để sao cho quá trình điều chế không sinh ra các peptit “AA”,

“Bb” hoặc “BA”.

Quá trình điều chế peptit “AB” từ aminoaxit “A” và “B” và chỉ thực hiện được

một cách hoàn hảo khi đã đảm bảo loại trừ các khả năng sinh ra các loại peptit khác.

Điều này chỉ đạt được khi ta ngăn cản được các phản ứng tạo liên kết amit của nhóm

amin của aminoaxit “A” và nhóm cacbonxyl của aminoaxit “B”. Trường hợp trong

aminoaxit “A” và “B” có chứa thêm các nhóm chức khác, ta cũng phải tìm cách

khống chế không cho nó tạo ra phản ứng phụ.

Trước khi tiến hành tạo liên kết amit của peptit. Cần phải “khóa” các nhóm chức

mà ta dự định không tiến hành phản ứng ở đó, bằng cách đưa vào đây các nhóm bảo

vệ tương ứng để có được peptit mà các nhóm hoạt động đã được khóa bằng các nhóm

bảo vệ tương ứng và chỉ nhận được dipeptit “AB” tự do sau khi loại bỏ các nhóm bảo

vệ.

Trong trường hợp muốn tạo nên tripeptit từ dipeptit “AB” và một aminoaxit

“C”, phải xuất phát từ dipeptit “AB” và aminoaxit “C” đã được bảo vệ ở nhóm thế

tương ứng. Chính các nhóm bảo vệ này sẽ quyết định tripeptit sinh ra là “ABC” hoặc

“CAB”.

Nếu cho hợp chất còn nhóm cacbonxyl tự do (còn gọi là C-terminal) của

dipeptit “AB” tác dụng với hợp chất có nhóm amin tự do (gọi là N-terminal) của

axitamin “C”, còn các nhóm khác đã được bảo vệ bằng các nhóm thích hợp thì sản

phẩm tạo thành bước đầu là tripeptit “ABC” mang các nhóm bảo vệ, sau khi loại bỏ

các nhóm bảo vệ ta sẽ có tripepetit “ABC”.

-232-

+ NH2CHCOOB*

A*NHCHCONHCHCONHCHCOOB*

ABC

A*NHCHCONHCHCOOHR R' R''

R R' R''

NH2CHCONHCHCONHCHCOOHR R' R''

AB C

Trong đó R, R’, R’’ là hydro hoặc ankyl.

Trong trường hợp chất còn chứa nhóm amino tự do (N-terminal) của dipeptit

“AB” tác dụng với hợp chất có nhóm cacboxyl tự do (C-terminal) của aminoaxit “C”

và các nhóm khác đều được bảo vệ, rồi sau phản ứng loại đi các nhóm bảo vệ ta sẽ có

sản phẩm tạo thành là tripeptit “CAB”:

A*NHCHCONHCHCONHCHCOOB*

CAB

NH2CHCONHCHCOOB*

R R'R''

R'' R R'

ABC

A*CHCOOH +

R'' R R'NH2CHCONHCHCONHCHCOOHloai nhom bao vê

nôi peptit

Yêu cầu về nhóm bảo vệ cả nhóm amin và nhóm cacboxyl là lúc đưa vào phải

dễ dàng sau khi phản ứng xong loại bỏ cũng thuận tiện, với điều kiện phương pháp

tách loại sử dụng không ảnh hưởng đến liên kết peptit cũng như không làm thay đổi

các nhóm bảo vệ khác có trong phân tử.

Trong quá trình tổng hợp peptit, cần thiết phải sử dụng tới nhiều loại nhóm bảo

vệ hoặc kết hợp các loại nhóm bảo vệ khác nhau đẻ khi cần có thể loại chúng ra khỏi

phân tử một cách chọn lọc, không gây ảnh hưởng tới các nhóm khác.

Một vấn đề khác, cần phải lưu ý trong quá trình tổng hợp peptit là do khả năng

phản ưng ngưng tụ của cá nhóm amin lẫn nhóm cacboxyl của các axit amin đều tương

-233-

đối yếu, do đó bằng mọi cách cần thiết phải hoạt hóa chúng (làm tăng khả năng phản

ứng của chúng) trước khi thực hiện phản ứng

Như chúng ta đều biết, bản thân việc tổng hợp peptit đã bao gồm một loạt nhiều

bước phản ứng, đó là: điều chế các aminoaxit bảo vệ, hoạt hóa các nhóm chức cần

đưa vào phản ứng, nối chúng lại với nhau (axyl hóa hoặc ngưng tụ hay còn gọi là amit

hóa), loại bỏ nhóm bảo vệ, hoạt hóa tiếp..v..v. Do sản phẩm và nguyên liệu có tính

chất tương đối giống nhau nên sự phân lập và tinh chế cũng gặp khó khăn, do đó hiệu

suất của từng bước đạt được cao, không xảy ra phản ứng phụ là các vấn đề quan trọng

cần đặt ra.

Trong hóa học peptit, để thuận tiện và theo thói quen người sử dụng kí hiệu và

chữ viết tắt để biểu thị cho các thành phần aminoaxit, nhóm bảo vệ cũng như hoạt hóa

cũng như trình tự liên kết, vị trí các nhóm thế.

Các aminoaxit được viết tắt bằng ba chữ cái. Bảng dưới đây cho các ký hiệu viết

tắt của một số axit amin.

STT Tên Kí hiệu Công thức

1 Glyxin Gly NH2

CH2COOH

2 L-Alanin Ala NH2

CH3CHCOOH

3 L-Valin Val NH2

(CH3)2CHCHCOOH

4 L-Leuxin Leu NH2

(CH3)2CHCH2CHCOOH

5 L-Isoleuxin ILeu NH2

CH3CH2CH(CH3)CHCOOH

6 L-Serin Ser NH2

HOCH2CHCOOH

-234-

7 L-Threonin Thr NH2

HOCH(CH3)CHCOOH

8 L-Cystein CysH NH2

HSCH2CHCOOH

9 L-Cystin Cys.Scy NH2

HOOCCHCH2SSCH2CHCOOHNH2

10 L-Metyonin Met NH2

CH3SCH2CH2CHCOOH

11 L-Phenylalanin Phe NH2

C6H5CH2CHCOOH

12 L-Tyrosin Tyr NH2

p-HOC6H5CH2CHCOOH

13 L-Diotirosin CH2CHCOOHNH2

OHI

I

14 L-Tripthophan Try CH2CHCOOH

NH2NH

15 L-Prolin Pro HN COOH

16 L-Hydroxyprolin Hypro

OH

HN COOH

17 L-Asparaginic axit Asp NH2

HOOCCH2CHCOOH

-235-

18 L-Glutamic axit Glu NH2

HOOCCH2CH2CHCOOH

19 L-Lysin Lys NH2

NH2(CH2)4CHCOOH

20 L-Hydroxylysin Hylys NH2

NH2CH2CH(CH2)2CHCOOHOH

21 L-Arginin Arg NH2

NH2

HOOCHCH(CH2)2CH2NHCNH2

22 L-Histidin His

CH2CHCOOHNH2

N NCH CH

NH

Trong các công thức này hoàn toàn không đề cập đến cấu hình không gian của

chúng.

Ngoài ra còn quy định rằng, với các aminnoaxit đồng phân là L thì chữ cái bắt

đầu của ký hiệu được viết bằng chữ hoa (ví dụ L-alanin ký hiệu Ala), đồng phân D thì

viết bằng chữ thường ( ví dụ D-alanin ký hiệu là ala), còn raxemic thì ghi thêm DL ở

trước ký hiệu ( ví dụ raxemic của alanin được ký hiệu là DL-ala).

Gốc của aminoaxit cũng được ký hiệu như trên nhưng kèm theo cả ký hiệu của

nhóm thế tương ứng. Nếu nhóm thế nằm ở nhóm amin của L-lizin được ký hiệu là Q-

Lys, còn nhóm thế nằm ở cacboxyl thì ký hiệu là Lys-Q hoặc nhóm thế ở vị trí ω thì

ký hiệu là:

Q

Lys Các nhóm bảo vệ, nhóm hoạt hóa cũng có những ký hiệu riêng. Ví dụ:

Axetyl: Ac

Tert-butyloxycacbonyl: BOC

Benzoyl: Bz

-236-

Phtalyl: Pht

Benzyloxy cacbonyl: Z

p-nitrophenyl: NP

fluorenylmetoxy-cacbonyl: FMOC

Trên cơ sở các ký hiệu đã cho, ta có thể viết ký hiệu cho hợp chất có tên gọi α-

benzyloxy-cacbonyl-ε-tert-butyloxycacbonyl-L-lizin-p-nitrophenyl este như sau:

Lys

BOC

Z ONP

Theo quy định, ở các peptit mạch thẳng nhóm cacboxyl của aminoaxit đứng

phía trái sẽ gắn vào nhóm amino cua aminoaxit đứng phía phải tiếp đó

Ví dụ đối với L-seryl-D-tirozyl-L-methionin sẽ viết tắt là:

Ser-tyr-Met

Có nghĩa là các thành phần amin của peptit được bắt đầu đánh số kể từ aminoaxit có

chứa nhóm amin tự do (N-terminal) và kết thúc bằng đơn nguyên aminoaxit có chứa

nhóm cacboxyl tự do (C-terminal).

16.2. Các nhóm bảo vệ

Trong tổng hợp peptit chỉ có thể sử dụng các nhóm báo vệ mà sao khi gắn vào

nhóm thế nhất định của aminoaxit hoặc các peptit chúng không làm ảnh hưởng đến

các nhóm khác có trong phân tử và không tạo ra sự cản trở khi hình thành liên kết

peptit, đồng thời khi tách loại không gây tác hại đối với liên kết peptit (amit).

Trong tổng hợp peptit thường có hai loại nhóm bảo vệ, đó là bảo vệ nhóm amin

và bảo vệ nhóm cacboxyl.

16.2.1. Các nhóm bảo vệ amin

Nhóm bảo vệ amin quan trọng nhất lá các axyl. Các axit của aryl cacboxylic

(thơm) không dùng được vào mục đích này (trừ axit phtalic), vì amit tạo thành của

chúng khó cắt loại hơn các amit hoặc peptit của các axit cacboxylic béo (mạch thẳng).

-237-

Các nhóm bảo vệ hay sử dụng nhất là các gốc axit xuất phát từ các semi-este của axit

cacbonic, trong trường hợp này với các amin sẽ tạo thành uretan. Sau đây giới thiệu

một số nhóm cụ thể:

a. Nhóm phtalyl ( Pht )

Có nhiều phương pháp khác nhau để đưa nhóm thế phtalyl vào bảo vệ nhóm

amin, nhưng phương pháp thong dụng nhất là cho nhóm amin của aminoaxit tác dụng

với N-cacbetoxyphtalimit:

CO

COCOOEt + NH2CHCOOH

CONHCOOEt

CONHCHCOOHRR

R

CO

CONCHCOOH

Nhóm phtalyl bảo vệ dễ dàng được loại đi bằng cách đun sôi với hydrazine trong

methanol hoặc một dung môi nào đó:

RR

CO

CONCHCOOH

CO

CO

NHNH

+ NH2CHCOOHNH2NH2

Việc loại nhóm phtalyl ra khỏi nhóm amino cũng còn có thể thực hiện được

bằng một số phương pháp khác.

b. Nhóm formyl

Tốt nhất là formyl hóa nhóm amin của axit amin bằng anhydrit hỗn tạp axit

axetic và axit formic. Đa anhydrite này không cần phải điều chế riêng mà chuẩn bị

ngay trước khi tiến hành phản ứng bảo vệ, bằng cách cho phản ứng từ từ anhydrite

tương ứng vào axit formic, sau đó cho hỗn hợp này tác dụng luôn với axit amin:

(CH3CO)2O + HCOOH CH3COOCHO + CH3COOH

R+ NH2CHCOOHCH3COOCHO

R HCONHCHCOOH + CH3COOH

-238-

Để loại bỏ nhóm bảo vệ formyl ra khỏi nhóm amino ở trên có nhiều cách nhưng

đơn giản nhất là cho phản ứng với dung dịch nước hoặc methanol của HCl.

c. Nhóm trifloaxetyl ( TFA )

Khi cho aminoaxit phản ứng với gần một đương lượng anhydrite trifloaxetic ở

0oC sẽ nhận được sản phẩm không bị đồng phân hóa của axyl aminoaxit. Nhưng nếu

cho aminoaxit phản ứng với hai đương lượng anhydrite trifloaxetic sẽ xuất hiện quá

trình raxemic hóa:

R+ NH2CHCOOH(F3CCO2O F3CCONHCHCOOH

R

Nhóm bảo vệ trifloaxetyl được loại khỏi hợp chất aminoaxit một cách dễ dang

bằng cách xử lý với dung dịch kiềm loãng.

d. Nhóm tozyl ( Ts )

Axyl hóa nhóm amino của aminoaxit bằng cách cho tác dụng với p-toluen-

sunfoclorua trong dung môi có sự có mặt của chất giữ axit:

R+ NH2CHCOOH

R SO2NHCHCOOHCH3 SO2Cl K2CO3

HClCH3

Cắt loại nhóm bảo vệ này ra khỏi dẫn xuất aminoaxit bằng ammoniac lỏng.

e. Nhóm benzyloxycacbonyl ( Z )

Axyl hóa nhóm amin của axit amin băng benzyloxycacbonyl clorua trong dung

dịch nước có mặt của chất giữ axit (NaOH, Na2CO3, NaHCO3 ):

R+ NH2CHCOOH

RPhCH2OCOCl PhCH2CONHCHCOOHHCl

Nhóm bảo vệ này được loại ra khỏi phân tử amoniaxit bằng cách hydro hóa, sản

phẩm phụ tạo ra là toluene và CO2.

Ngoài ra còn có nhiều phương pháp khác để cắt loại nhóm bảo vệ nhưng phổ

biến nhất là hỗn hợp axit bromhydric và axit axetic băng. Lúc này sản phẩm phụ ở

dạng muối của HBr:

-239-

NH2CHCOOHRR

PhCH2CONHCHCOOH HBr. + PhCH2Br + CO2HBrAcOH

f.

Nhóm tert-butyloxycacbonyl (BOC )

Sau nhóm benzyloxycacbonyl thì nhóm bảo vệ tert-butyloxycacbonyl cũng được

sử dụng tương đối nhiều để bảo vệ nhóm amin của các aminoaxit và peptit. Bởi vì

tert-butyl cloforminat ở nhiệt độ thấp cũng dễ dàng phân hủy, do đó không chỉ clorua

axit mà các dạng este khác nhau của nó cũng được sử dụng làm nhóm bảo vệ cho

amin. Ví dụ p-nitophenyl este:

(CH3)3COCOO NO2 Dẫn xuất azit cũng thường được sử dụng để axyl hóa bảo vệ nhóm amin:

R+ NH2CHCOOH(CH3)3COCON3

N3HR

(CH3)3OCONHCHCOOH

Với những dẫn xuất loại này có thể loại chúng ra khỏi hợp chất cần bảo vệ

bằng cách thủy phân trong axit.

g. Nhóm fluorenylmetyloxycacbonyl ( FMOC )

Cũng tương tự như nhóm bảo vệ Z, BOC, thời gian gần đây

fluorenylmetyloxycacbonyl ( FMOC ) được xem là nhóm bảo vệ tốt nhấttrong tổng

hợp peptit, đặc biệt trong tổng hợp peptit ở pha rắn. Bởi việc loại nó ra khỏi nhóm

bảo vệ rất thuận lợi và dễ dàng. Tác nhân bảo vệ là fluorenylmetyloxycacbonyl

clorua:

R

R+ NH2CHCOOH

CH2OCOCl CH2OCONHCHCOOH

Na2CO3HCl

Loại nhóm bảo vệ này giống như loại nhóm bảo vệ BOC nêu ở trên.

Để bảo vệ nhóm amin, ngoài những phương pháp nêu ở trên còn có thể sử dụng

những phương pháp khác như phương pháp tạo bazơ Schiff, phương pháp proton hóa.

-240-

16.2.2. Các nhóm bảo vệ nhóm cacboxyl ( nhóm cacboxylic)

Bên cạnh việc bảo vệ nhóm cacbonyl, các nhóm bảo vệ còn ngăn cản sự tạo

thành các ion lưỡng cực, vì chính các ion lưỡng cực gây khó khăn chovieecj axyl hóa

nhóm amin. Bảo vệ nhóm cacboxyl thường tạo ra các este khác nhau.

a. Este của metyl và etyl ( OMe, OEt )

Quá trình tạo ra các este này thường được tiến hành bằng vừa làm lạnh vừa dẫn

axit clohydric vào huyền phù trong methanol hoặc etanol của aminoaxit, rồi để yên

hoặc àm nóng hỗn hợp. Sau một thời gian muối hydroclorua của este aminoaxit kết

tủa xuống. Tất nhiên cũng có thể sử dụng những phương pháp este hóa khác để tạo ra

este cần thiết.

Việc cắt loại nhóm este bảo vệ được thực hiên bằng cách thủy phân trong axit

hoặc trong kiềm.

b. Tert-butyl este ( Ot-Bu )

Tert-butyl là nhóm bảo vệ thường hay được sử dụng. Phản ứng tạo este được

tiến hành bằng cách cho aminoaxit tự do tác dụng với isobutylene trong dioxin có xúc

tác axit sunfuric trên cơ sở phản ứng cộng hợp:

R NH2CHCOOH + CH2=CCH3

CH3 CH3

CH3H2SO4 NH2CHCOOCCH3R

Loại cắt bảo vệ này bằng xúc tác axit p-toluen-sunfonic trong benzene. Sản

phẩm phụ tạo ra trong phản ứng này là izo-butylen.

c. Các benzyl este

Trong các dẫn xuất este của benzyl phải kể đến p-nitrobenzyl este. Để bảo vệ

nhóm cacboxyl của aminoaxit người ta cho muối trietyl amin của aminoaxit đã bảo vệ

nhóm amino (R*-COOH) tác dụng với p-nitobenzyl-bromua:

-241-

R*COOH.NEt3 +BrCH2 NO2 + NEt3.HBrNO2R*COOCH2

Cắt bỏ nhóm bảo vệ này được thực hiện bằng cách thủy phân trong kiềm

nhưng tốt hơn cả là hydrogen hóa.

16.2.3. Các nhóm bảo vệ nhóm hydroxyl

Không phải lúc nào cũng cần phải bảo vệ nhóm hydroxyl nhưng thường có

nhóm bảo vệ thì sản phẩm dễ kết tinh hơn.

Để bảo vệ nhóm hydroxyl người ta thực hiện phản ứng axetyl hóa,

cacbobenzyloxy hóa, benzyl hóa hoặc tert-butyl hóa chúng.

Để cắt loại nhóm bảo vệ này người ta thường sử dụng các phương pháp trong

phần bảo vệ nhóm amino đã đề cập.

16.3. Các phương pháp nối peptit (amit hóa)

Tổng hợp pepit là cho một nhóm cacboxylic của axit amin này (axit amin A) tác

dụng với nhóm amin của axit amin kia (axit amin B) để tạo ra liên kết amit. Như vậy

trong phản ứng giữa A và B sẽ cho ta ít nhất là bốn loại sản phẩm đime và nhiều các

trime, polymer do axit amin A và B phản ứng tiếp với đime AA, BB, AB, BA…

R NH2CHCOOH

R' NH2CHCOOH

NH2CHCONHCHCOOH

AAA

B BA BB

AB

+ NH2CHCONHCHCOOH

NH2CHCONHCHCOOH

R R' R R

+ NH2CHCONHCHCOOHRR' R' R'

Để

hạn chế việc phản ứng chồng chéo giữa các nhóm chức, giữa các phân tử người ta đã

khóa các nhóm chức không cần thiết chỉ để lại những nhóm chức cần thiết cho phản

ứng. Như vậy nếu muốn điều chế peptit đime AB từ axit amin A và B ta phải khóa

nhóm amino của aminoaxit A (A*NH-CHR-COOH) và nhóm cacboxylic của

aminoaxit B (NH2-CHR’-COOB*). Lúc này phản ứng giữa hai hợp chất đã bảo vệ sẽ

xảy ra theo một hướng duy nhất:

R ANHCHCOOH ANHCHCONHCHCOOB

R'+ NH2CHCOOB

R'R

-242-

Sau đó tách loại các nhóm bảo vệ sẽ cho ta đipeptit AB:

ANHCHCONHCHCOOB

R'R

A

B* NH2CHCONHCHCOOHR'R

AB Ngược lại muốn điều chế đipeptit BA phải bảo vệ nhóm amin của axit amin B

và nhóm cacboxylic của axit amin A trước khi đưa chúng vào phản ứng. Sau khi phản

ứng xong loại bỏ các nhóm bảo vệ A*, B* đi:

R ANHCHCOOH ANHCHCONHCHCOOB

R'+ NH2CHCOOB

R' R A

B* NH2CHCONHCHCOOHR' R

BA Cũng tương tự, muốn tạo tripeptit, polymer cho các đipeptit hoặc tripeptit đã bảo

vệ nhóm tương ứng phản ứng với nhau, sau đó tách loại nhóm bảo vệ để được các

peptit mong muốn tương ứng.

Tổng hợp tripeptit AAB:

R ANHCHCOOH NH2CHCONHCHCOOB*

R'R

NH2CHCONHCHCONHCHCOOH

AAB

1. tao liên kêt peptit

2. cat loai nhom bao vê R'R R

Tổng hợp tripeptit ABA:

+ NH2CHCOOBANHCHCONHCHCOOHR'R R

NH2CHCONHCHCONHCHCOOH

ABA

1. tao liên kêt peptit

2. cat loai nhom bao vêR'R R

Trường hợp các nhóm chức amin hoặc cacboxylic tự do trong các axit amin

-243-

hoặc peptit không đủ độ hoạt hóa, chưa đủ mạnh để tham gia vào phản ứng liên kết

amit thì cần thiết phải hoạt hóa chúng trướckhi đưa vào thực hiện phản ứng. Sau đây

giới thiệu các phương pháp hoạt hóa đó.

16.3.1. Hoạt hóa nhóm cacboxyl

Có nhiều phương pháp khác nhau để hoạt hóa nhóm cacboxyl của axit amin. Sau

đây là các phương pháp đó:

16.3.1.1. Hoạt hóa bằng việc tạo ra clorua axit

Trước đây người ta thường tạo ra clorua axit bằng các phương pháp cổ điển như

cho nhóm cacboxylic của axit tác dụng với SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3.

Gần đây có một phương pháp tạo clorua axit được ứng dụng khá hữu hiệu thông

qua việc sử dụng chất xúc tác đimetylformamit. Dưới tác dụng của SOCl2 từ

đimetylformamidin clorua được tạo thành.Chất này tác dụng với aminoaxit đã được

bảo vệ nhóm amino (R*-COCl):

+ R*COOH

+ SO2

R*COCl + HCl+ (CH3)2NCH

+ SOCl2CH3

HCl

()CH3

O

O

NCHCH3

CH3 NC Cl

HCl

()

CH3

CH3 NC Cl

Cuối cùng người ta cho hợp chất đã hoạt hóa tác dụng với aminoaxit chứa nhóm

amin tự do (R*-NH2) để được peptit:

+ H2NR+ R*CONHR+R*COCl + HCl 16.3.1.2. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng cách tạo ra azit của axit cacboxylic

Một trong những phương pháp thong dụng để hoạt hóa cacboxyl là tạo dẫn xuất

azit của nó bằng cách trước hết tạo ra hydrazit, sau đó cho dẫn xuất này tác dụng với

nitrit để cho ra dẫn xuất azit. Cuối cùng cho hợp chất đã hoạt hóa nhóm cacboxyl tác

dụng với nhóm amin của axit amin đã được bảo vệ (R*-NH2) để được peptit:

-244-

R*COOH + NH2NH2 R*CONHNH2

R*CONHNH2 + NaNO2 R*CON3

R*CON3 + H2NR+ R*CONHR+ + NH3 16.3.1.3. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng việc tạo ra anhydrite hỗn tạp

a. Với axit vô cơ

Một phương pháp khá hiệu quả để hoạt hóa nhóm cacboxyl là tạo anhydrite hỗn

tạp giữa nhóm cacboxyl với các axit vô cơ (như H2SO4, H3PO4) hoặc các dẫn xuất

của nó (este). Đặc biệt là với các semi-este của axit cacbonic. Trong trường hợp này

muối trung tính của axit với trietylamin tác dụng với cloformat để được anhydrite hỗn

tạp. Chất này ngay lập tức cho tác dụng với nhóm amin của axit amin đã được bảo vệ

(R*-NH2) để tạo ra liên kết peptit:

+ H2NR+ R*CONHR+

R*COOH.NEt3 + ClCOOR' R*COOCOOR' + NEt3.HCl

R*COOCOOR' + R'OH + CO2 Sản phẩm phụ sinh ra trong trường hợp này là alcol tương ứng trong este của

axit cacbonic và CO2.

b. Với các axit hữu cơ

Trong số các anhydrit hỗn tạp, chỉ sử dụng các anhydrit mà bản thân nó phản

ứng được một cách đặc hiệu (chọn lọc) để tạo liên kết peptit. Các axit loại này có axit

trimetyl axetic (axit pivalic).

Anhydrit hỗn tạp được diểu chế bằng cách cho một axit amin tác dụng với một

clorua axit hữu cơ trong môi trường chứa chất hấp thụ axit, sau đó cho hỗn hợp phản

ứng với thành phần chứa nhóm amin tự do của axit amin tạo ra liên kết peptit:

+

- HClNEt3R*- COOH + ClCOC(CH3)3 R*- COOCOC(CH3)3

H2N - R+R*- CONH - R+ (CH3)3C-COOH

c. Với anhydrit đơn:

-245-

Một phương pháp cũng hay được sử dụng để hoạt hóa nhóm cacboxyl là taoj

anhydrit từ ngay chính bản thân axit amin định sử dụng trong tổng hợp peptit.

Tiếp theo cho hợp chất này phản ứng với thành phần aminoaxit chứa amin tự do (R(+)-

NH2) để cho peptit:

+R*- COOH H2N - R+R*- CONH - R+(R*CO)2O R*COOH

d. Với Leuchs - anhydrit:

Trong thực tế một phương pháp được sử dụng khá tốt trong việc bảo vệ nhóm

cacboxyl là cho aminoaxit tạo anhydrit với phosgen (anhydrit này còn có tên là

Leuchs- anhydrit), sau đó cho anhydrit này tác dụng với amino-axit để tạo ra dẫn xuất

axit cacbaminic và hợp chát tạo thành này không bền tự loại đi một phân tử CO2 để

tạo thành peptit:

+ 2HCl+R CH

NH2

COOHCOCl2

R CH

NH

CO

COO

+

+

R'

CHNH2 COOHR CH

NH

CO

COO

R CH

NH

CONH

COOH R'

CH COOH

R CH

NH2

CONH

R'

CH COOH CO2

e. Với anhydrit của các axit amin đa axit:

Trong số các axit amin đa axit (còn gọi là amino-dicacboxylic axit), anhydrit

của axit asparagic và axit glutamic hay được sử dụng hơn cả. Nội dung chủ yếu của

phương pháp này là cho aminoaxit đã bảo vệ nhóm amino tạo anhydrit vòng bằng

cách cho nó tác dụng với một tác nhân loại nước (ví dụ với anhydrit axetic):

-246-

CH

COOH

CHNH

CO

COO

NH

COOH

A*

(CH2)nAc2O

A*

(CH2)n

n=1,2 Tiếp đó cho anhydrit này tác dụng với thành phần axit amin chứa nhóm amin tự

do (R+-NH2) để tạo ra hai loại sản phẩm:

+CH COOH

CHNHCO

CO ONH

CONHR+A*

A*(CH2)n

H2NR+

(CH2)n

CONHR+

CHNH COOHA* (CH2)n

Các sản phẩm này phải được phân lập trước khi tiến hành amit hóa bước tiếp theo.

16.3.1.4. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng cách tạo ra este

Bởi việc hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng các tạo anhydrit như các phương pháp

kể trên đều tạo ra các tác nhân axyl hóa hoạt động tương đối mạnh. Trong thực tế

nhiều trường hợp không cần thiết đến mực độ mạnh như thế, do đó phương pháp hoạt

hóa bằng cách este cũng đáp ứng được yêu cầu này. Như vậy kết quả là điều chế ra

các este của axit amin.

Trong số các este mạch thẳng thì xyanmetyl este có ý nghĩa hơn cả. Các este của

phenol hoặc dẫn xuất của nó như p-nitrophenyl, 2,4,5-triclophenyl, pentaclophenyl

hay được sử dụng nhất. Các este này có chung công thức sau:

R*– COOAr

Nhóm este hoạt hóa khác được sử dụng khá đặc hiệu trong tổng hợp peptit là

este tạo thành từ aminoaxit với N-hydroxy-phtalylimit. Phản ứng tạo este này thường

phải sử dụng tới chất ngưng tụ loại nước là dixyclohexyl-cacbodiimit (DCC):

R* COOH + HO NCO

COCOO N

CO

CO

DDC R*

-247-

Cho este hoạt hóa này tác dụng với thành phần chứa amin tưj do của aminoaxit

sẽ cho peptit:

HO NCO

CO

COO NCO

CO

R+-NH2R* R* CONHR+ +

16.3.1.5. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng tác nhân ngưng tụ

Tác nhân ngưng tụ được sử dụng nhiều trong tổng hợp peptit là dixylclo-hexyl

cacbodiimit (DCC). Quá trình ngưng tụ này thông qua một este trung gian chứa

dixyclohexyl cacbodiimit như là este hoạt hóa. Phản ứng được tiến hành bằng cách

cho từ từ dixyclohexyl cacbodiimit vào hỗn hợp phản ứng chứa sẵn các thành phần

aminoaxit hòa tan trong dung môi khan nước. Trước hết DCC tác dụng với thành

phần aminoaxit C-terminal (R*-COOH) để tạo thành este hoạt hóa, sau đó este này

phản ứng với thành phần chứa amin tự do của axit amin (R+-NH2; N-terminal) để tạo

thành peptit:

R* COOH +

R+-NH2 R* CONHR+ +

N=C=N N=C

OOCR*

NH

NH

O

NH C

Trường hợp sử dụng chất ngưng tụ là -clovinyl ete, từ thành phần chứa

cacboxyl tự do của axit amin (R*-COOH) tạo ra dẫn xuất clorua axit. Sau đó

clorua axit này sẽ axyl hóa thành phần chứa amin tự do của axit amin (R(+)-NH2) và

kết quả là hình thành peptit.

R* COOH +

NH2 R* CONHR+ +

CH2=C OEt

Cl

COClR* + CH3COOEt

COClR* + R+ HCl Khi sử dụng etoxy-axetylen làm tác nhân ngưng tụ, trước hết axit amin (C-

terminal) phản ứng với tác nhân ngưng tụ để sinh ra một este hoạt hóa, sau đó este

hoạt hóa này axyl hóa nhóm amin tự do của axit amin đã bảo vệ (R+-NH2) để cho

-248-

peptit. Sản phẩm phụ trong trường hợp này là etyl axetat, hoàn toàn không gây ảnh

hưởng gì tới quá trình tổng hợp peptit:

R* COOH + COOR*

R* CONHR+

OEt

+ CH3COOEt

CH C C =CH2

OEt

R+ NH2

16.3.2 Hoạt hóa nhóm amin:

Mặc dầu việc hoạt hóa nhóm amin trong tổng hợp peptit không thông dụng như

hoạt hóa nhóm cacboxyl, nhưng trong từng trường hợp cụ thể người ta cũng đạt được

những kết quả tốt nhờ việc hoạt hóa nhóm amin, dù rằng ở đây phải tiến hành phản

ứng ở nhiệt độ cao hơn (50 đến 110oC). Có nhiều phương pháp để hoạt hóa nhóm

amin nhưng sau đây chỉ giới thiệu một vài phương pháp chủ yếu.

16.3.2.1. Phương pháp izo-xyanat

Thường người ta cho muối hydro clorua của este aminoaxit (HCl.H2N–

CHR–COOR’) được tạo thành từ việc este hóa aminoaxit trong HCl phản ứng với

phosgen ở 120oC để được izo-xyanat. Sau đó trong pỷidin ở 50 đến 60oC, izo-xyanat

này được phản ứng với thành phần axit amin chứa nhóm amin đã bảo vệ (A*NH–

CNR’’–COOH). Trong thành phần này trước hết anhydrit hỗn tạp được tạo thành,

nhưng do nó không bền nên tự loại ra một phân tử CO2 và tạo ra peptit: COOR'+

+

CH

R

HCl.NH2 CH COOR'

R

COCl2 O=C=N

R'OOC CH N=C=O A* NH CH

R''

COOH

R

A* NH CH

R''

COO

R'COOC CH NH CO

R

A* NH CH

R''

CONH CH COOR'

R

+ CO2

16.3.2.2. Phương pháp photphoamit

-249-

Trong phạm vi hoạt hóa nhóm amin phải kể tới các hợp chất phophazo. Hợp

chất này được điều chế từ este của aminoaxit và photpho triclorua trong sự có mặt của

chất hấp thụ axit: COOR'

+

CH

RCH COOR'

R NH CH COOR'

R

NH2 PCl3 -3HClNP

Dẫn xuất photphazo nhận được cho phản ứng với thành phần C-terminal của

aminoaxit trong pỷidin hoặc toluen, thu được peptit và sản phẩm là axit photphorơ: COOR'

+

CH

R

COOR'A* NH CH

R''

COOHCHNH

R

A*

NH

CH

R''

CONH

CH COOR'

R+ H3PO3

NP

2

16.3.3. Tổng hợp peptit

Như đã thấy, trong quá trình tổng hợp peptit phải thực hiện bảo vệ và hoạt hóa

các nhóm cacboxyl và nhóm amin. Trong việc bảo vệ mỗi một nhóm chức này lại có

thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau, chọn phương pháp nào là tùy thuộc vào

tính chất của các aminoaxit, vào nhóm bảo vệ sử dụng. Do đó trước khi tiến hành

tổng hợp một peptit cần xác định trước các phản ứng phải tiến hành, các phương pháp

sử dụng và trình tự các bước tiến hành phản ứng để đi tới sản phẩm cuối cùng.

Nếu việc tổng hợp peptit phải thực hiện theo từng bước thì quá trình tổng hợp

bắt đầu từ aminoaxit có chứa nhóm cacboxyl tự do (C-terminal) tới aminoaxit chứa

nhóm amin tự do (N-ternimal).

Để điều chế ra peptit có mạch dài hơn, người ta sử dụng các ghép nối nhiều

peptit có mạch ngắn hơn lại với nhau.

Nhưng phải lưu ý rằng, các aminoaxit cũng như các dẫn xuất của nó trong điều

kiện nhất định có chiều hướng raxemic hóa. Hiện tượng này cũng thường xảy ra trong

quá trình tổng hợp peptit, do đó phải chọn những phương pháp sao cho có thể loại trừ

được sự hình thành raxemic trong quá trình thực hiện phản ứng.

-250-

Trong số các phương pháp tổng hợp peptit, phương pháp cho thành phần N-

ternimal (chứa nhóm amin tự do) tác dụng với anhydit hoặc anhydrit hỗn tạp của -

axyl aminoaxit được sử dụng phổ biến nhất. Sau đây là cơ chế của phản ứng đó.

Cơ chế phản ứng tạo ra amit

Trong phản ứng giữ thành phần chứa nhóm amin tự do (N-ternimal) với

anhydrit hỗn tạp của -axyl aminoaxit (thành phần C-terminal), nhóm amin được

xem là tác nhân nuclephyl còn tác nhân axyl hóa là axyl amino anhydrit như là tác

nhân electrophyl:

H

HR2

R'

C

C

O

O

O

N:

Trong anhydrit loại có cấu trúc tổng quát R–CONH–CNR1–COOCOR2, nhóm

amin của thành phần N-terminal có thể tấn công vào bất kì trung tâm mang điện tích

dương riêng phần nào của hai nhóm cacboxyl.

Nếu nhóm RCONH–CHR1 là nhóm hút điện tử mạnh hơn R2 thì nhóm amin sẽ

tấn công vào nhóm này mạnh hơn sơ với vào R2, và như thế sản phẩm phản ứng là

peptit theo mong muốn.Vậy muốn cho phản ứng tạo peptit điện tử, và mặt khác để

tăng lực cản không gian thì phải là nhóm có cấu trúc không gian lớn gắn vào nhóm

cacboxyl đó, như thế sẽ loại được phản ứng phụ không mong muốn.


Phản ứng phụ chủ yếu sinh ra trong quá trình tạo peptit theo phương pháp này là

từ 2 phân tử anhydrit hỗn tạp tạo ra 2 phân tử anhydrit đối xứng:

2RCONHCHR1COOCOR2 (RCONHCHR1CO)2O + (R2CO)2O

Khi nung chảy bennzyloxycacbonyl –DL-alanin benzoat trong 10 phút sẽ thu

được anhydrit benzoic và anhydrit bezyloxycacbonyl-DL-alanin.

Raxemic hóa

-251-

Trong quá trình phản ứng tạo anhydrit hỗn tạp cũng có thể xảy ra quá trình

raxemic hóa. Trong quá trình xử lí, tính chế, phân lập đồng phân cũng có thể xảy ra

sự raxemic hóa và đây là một trong những nguyên nhân làm cho giá thành của các

peptit cao. Quá trình raxemic hóa thể trình bày qua sự chuyển hóa sau:

R COO

H

R2C

C

O

OO

N CHR1

-R2COOHN CHR

R C C=OO

-H+

H+

N CR

R CO

C(-)

Ở bước thứ nhất hình thành phản ứng đóng còng và từ anhydrit hỗn tạp loại ra

axit cacboxylic. Ở bước thứ hai xảy ra deproton hóa trên vị trí hình thành nối đôi

làm mất tính bất đối của cacbon tại vị trí . Như vậy tạo ra liên kết trạng thái mặt

phẳng. Trong môi trường proton, thế cân bằng được thiết lập lại từ cả hai phía, như

vậy cả sản phẩn L và D đều có tỷ lệ giống nhau.

Cần nhớ rằng các aminoaxit đã được bảo vệ bằng việt axyl hóa với các nhóm

alcoxycacbonyl (ROCO), phtaloyl, p-toluensunfonyl hoặc triphenyl-metyl loại trừ rất

hiếm trường hợp còn lại rất ít có khả năng raxemic hóa. Nhưng ngược lại các peptit

đã bảo vệ bằng axyl hóa lại rất dễ dàng raxemic hóa ngay cả trong khi tạo anhydrit

hỗn tạp. Ví dụ benzyloxycacbonyl-D-seringlyxin-L-alanin trong metanol có mặt

trietylamin ở nhiệt độ phòng, phần seryl cũng bị raxemic hóa hầu như toàn lượng.

Tốc độ raxemic hóa tăng tỉ lệ thuận với thời gian và nhiệt độ tạo anhydrit. Dung

môi giữ vai trò quan trọng trong việc raxemic hóa. Trong dung môi không phân cực,

không có mặt bazơ, mức độ raxemic hóa nhỏ. Trong dung môi không phân cực có

mặt bazơ thuận tiện cho raxemic hóa. Vậy toluen, tetrahydrofuran là những dung môi

tốt, còn clorofom và dimetylformamit là những dung môi không tốt. Hơn nữa hai loại

dung môi sau lại hòa tan tốt trietylamin hydroclorua là chất tạo thành trong quá trình

tạo anhydrit, chất này lại xúc tiến nhanh cho quá trình raxemic hóa. Nếu trietylamin

hydro-clorua xúc tiến quá nhanh vận tốc raxemic hóa thì việc hấp thụ axit clohydric

sinh ra trong phản ứng phải dụng một amin bậc ba nào đó.

-252-

Các antipot được phân lập dựa trên phương pháp tách cột ngược dòng. Để xác

định độ sạch của sản phẩm hoặc giá trị raxemic hóa thì hoặc người ta đo khả năng

quay cực hoặc dùng phương pháp enzym phân hủy vì các enzim chỉ thủy phân được

các phần aminoaxit có cầu hình L nằm trong peptit mà không thủy phân được cấu

hình D. Và từ dịch thủy phân, bằng sắc ký có thể xác lập được tỷ lệ phần trăm cấu

hình D có trong peptit.

Tạo anhydric hỗn tạp và điều kiện phản ứng

Dung môi: Các dung môi hay được sử dụng trong việc tạo anhydrit hỗn tạp là

toluen khan, tetrahydrofuran, clorofom và dimetyl fomamit. Nếu dung môi không

khan nước hiệu suất sẽ giảm 10 đến 15%.

Các amin bậc ba: Vai trò của các amin bậc ba là tạo muối với các

axylaminoaxit, muối này sau đó sẽ phản ứng với thành phần clorua axit để được

anhydrit (muối kim loại của aminoaxit không hòa tan được trong dung môi hữu cơ

khan nước).

Các amin bậc ba thường hay được sử dụng là trietylamin, hoặc metyl hay

etylpiperidin. Tỷ lệ dùng là một đương lượng, không cần dùng lượng dư.

Nhiệt độ: Để tránh sinh ra phản ứng phụ, thường người ta duy trì phản ứng ở -5

đến 5oC và không cần phân lập anhydrit hỗn hợp này ra mà trực tiếp sử dụng luôn vào

phản ứng ở dạng dung dịch.

Điều kiện phản ứng tạo amit

Cho dung dịch “thành phần amin” vào dung dịch anhydrit hỗn tạp vừa tạo ra đã

được làm lạnh, sau đó khuấy ở nhiệt độ phòng.

“Thành phần amin” có thể là:

1. Axit amin hoặc peptit.

2. Este của axit amin hoặc peptit.

Khi dùng các aminoaxit, peptit được hòa tan trong dung dịch nước NaOH, còn

các este của aminoaxit hoặc peptit thì hòa tan trong các dung môi như axeton, benzen,

clorofom, dimetylfomamit hoặc tetrahydrofuran.

-253-

Nếu dung môi của thành phần amin không hòa tan được với dung môi anhydrit

thì cần phải khuấy trộn mạnh.

Trong quá trình tạo amit, dung môi có vai trò hết sức quan trọng. Ví dụ anhydrit

hỗn tạp của axit axetic và axit propionic trong môi trường khan nước phản ứng với

anilin để cho 90% propionanilit và 10% axetanilit, nhưng trong môi trường nước thì tỉ

lệ này là 68/32.

Phân lập sản phẩm

Trong những trường hợp đặc biệt, sản phẩm sẽ kết tủa từ hỗn hợp phản ứng, lúc

đó lọc, rửa nước để loại muối hydroclorua của amin bậc ba – chất tạo thành trong quá

trình điều chế anhydrit. Sau đó sấy khô, kết tinh lại. Còn đại đa số thì sản phẩm còn

lại trong dung dịch.

Nếu sản phẩm là este của peptit, sau phản ứng lọc, rửa bằng dung dịch axit

clohydric loãng; sau đó rửa lại bằng dung dịch natri hydrocacbonat để loại este của

aminoaxit nguyên liệu hoặc loại axit cacboxylic giải phóng ra từ anhydrit. Sau khi

rửa, làm khan nước, cất làm đặc dung dịch dưới áp suất giảm. Cặn còn lại hòa tan

trong etyl axetat và dùng ete dầu hỏa để tủa lấy sản phẩm tinh thể. Sau đó tiếp tục xử

lý (thủy phân).

Nếu thành phần aminoaxit đưa vào là muối thì sau khi rửa natri hydro cacbonat,

chiết với ete, sau đó axit hóa với HCl thì peptit đã axyl hóa sẽ tủa ra. Kết tinh và tinh

chế tủa này, trường hợp cần độ tinh khiết cao phải tinh chế theo phương pháp chiết

phân đoạn.

Phạm vi ứng dụng của phản ứng

Các axit cacboxylic có thể sử dụng để điều chế anhydrit hỗn tạp

Người ta đã kiểm tra thử nghiệm nhiều axit cacboxylic với axylamino axit vào

mục đích điều chế anhydrit hỗn tạp, nhưng thực tế trong tổng hợp peptit người ta

nhận thấy rất ít chất phù hợp. Các axit hay được sử dụng là isovalerianic, axit benzioc

và axit trifloaxetic.

Thành phần - axylaminoaxit của anhydrit hỗn tạp

-254-

Với izovalerianoyl clorua và các - axylaminoaxit sau đây người ta đã điều chế

ra các anhydrit hỗn tạp để sử dụng trong tổng hợp peptit: glyxin, alanin, leuxin,

norleuxin, prolin, phenylalanin, asparagin và lysin.

Các axylaminoaxit sau đây với benzoyl clorua đã điều chế ra các anhydrit hỗn

tạp: lysin và lysin-peptit cũng như các axyl-peptit. Ví dụ: N-benzyloxyl-cacbonyl-O-

axetyl-L-tyrozin, benzyloxycacbonyl-glyxylglyxin, phtaloyglyxin, v..v…

Các aminoaxit khác nhau, hoặc este của peptit hay muối của nó có thể phản ứng

được với anhydrit hỗn tạp.

Cuối cùng để minh họa, chúng ta lấy một ví dụ về điều chế tetrapeptit từ

dipeptit

C6H5CH2OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)COOH + (C2H5)3N + C6H5COCl

benzyloxycacbonyl-DL-alanyl-DL-alanin

C6H5CH2OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)COOCOC6H5

NH2CH(CH3)CONHCH2COOH DL-alanyl-glyxin

C6H5OCONHCH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH2COOHbenzyloxycacbonyl-DL-alanyl-DL-alanyl-DL-alanyl-glyxinkí hiêu Z-Ala-Ala-Ala-Gly (DL,DL,DL) hay Z-(DL)Ala-(DL)Ala-(DL)Ala-Gly

H2/xúc tác NH2CH(CH3)CONH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH2COOH +

++ C6H5CH3 CO2

Việc loại nhóm bảo vệ benzyloxycacbonyl có thể thực hiện bằng cách hydro phân.

-255-

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Heinz Berker, Werner Berger, Thực hành hóa học hữu cơ, NXB Khoa

học và kỹ thuật Hà Nội, 1997.

2. Phan Đình Châu, Các quá trình cơ bản tổng hợp hóa dược, NXB Khoa

học và kỹ thuật.

3. Trịnh Thanh Đoan, Nguyễn Đăng Quang, Hoàng Trọng Yêm, Hóa hữu

cơ, NXB Giáo dục, 1992.

4. Đặng Như Tại, Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục Hà Nội, 1998

5. Nguyễn Minh Thảo, Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội.

6. Feure H, The chemistry of the nitro and nitroso group, Wiley, N.Y,

1969.

7. Raymond K.Mackie, David M. Smith, Guidebook to Organic Synthesis,

Longman, 1982.

8. Estelle K.Meislish, Herbert Meislich, Joseph Sharefkin, 300 solved

problems in organic chemistry, International Editions, 1994.

-256-

MỤC LỤC CHƯƠNG 1: Phản ứng Michael ................................................................................ 1

CHƯƠNG 2: Xianetyl hóa ......................................................................................... 8

CHƯƠNG 3: Tổng hợp Diels- Alder ....................................................................... 17

CHƯƠNG 4: Phản ứng Aldol hóa ............................................................................ 36

CHƯƠNG 5: Clomety hóa hợp chất thơm ............................................................... 53

CHƯƠNG 6: Phản ứng Mannich ............................................................................. 60

CHƯƠNG 7: Ngưng tụ Este ..................................................................................... 71

CHƯƠNG 8: C- Ankyl hóa hợp chất thơm ............................................................ 90

CHƯƠNG 9: C- Axyl hóa hợp chất thơm .............................................................. 104

CHƯƠNG 10: Tổng hợp Xeton ............................................................................... 118

CHƯƠNG 11: Phản ứng chuyển vị ........................................................................ 128

CHƯƠNG 12: Khử hóa bằng phức Hydrua kim loại ............................................. 189

CHƯƠNG 13: Decacboxyl hóa ............................................................................... 200

CHƯƠNG 14: Tách các đồng phân quang học....................................................... 209

CHƯƠNG 15: Raxemic hóa ................................................................................... 224

CHƯƠNG 16: Tổng hợp Peptit ............................................................................... 230

CHƯƠNG 13: Hydrat hóa và Dehydrat hóa ........................................................... 249

Tài liệu tham khảo .................................................................................................... 255

Documents

PHẢN ỨNG MICHAEL 1.1. Đại cương Phản ứng cộng hợp giữa các