REFERAT

PENGARUH LINGKUNGAN MIKRO

PADA SEL KANKER

Oleh :

dr Eureka Nusra Grahita Turchan

Pembimbing :

Dr dr Bambang SpBPROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

PROGRAM STUDI BEDAH UMUMUNIVERSITAS AIRLANGGA / RS HAJI SURABAYA

SURABAYA2015LEMBAR PENGESAHAN

JUDUL : PENGARUH LINGKUNGAN MIKRO PADA SEL KANKEROLEH : Eureka Nusra Grahita Turchan, dr.

PEMBIMBING : Dr. dr. Bambang SpBDisetujui oleh :Pembimbing

Dr. dr. Bambang SpB

PENGARUH LINGKUNGAN MIKRO PADA SEL KANKER

*Eureka Nusra Grahita Turchan

**BambangBAB IPENDAHULUAN

Sel kanker secara autonom mempunyai kemampuan untuk melakukan proliferasi dan mempertahankan dirinya dengan kondisi lingkungan sekitarnya yang sangat terbatas yakni dengan cara mngaktifkan oncogene dan membuat tidak aktif tumor suppressor gene, walaupun demikian pertumbuhan sel kanker masih memerlukan dukungan stromal sekitarnya yang sering disebut cancer microenviroment (lingkungan micro sel kanker) yang didalamnya terdapat struktur yang berasal dari sel fibroblast, leukosit, bone marrow derived cells dan sel endotel pembuluh darah dan pembuluh limfe. (Lorusso dan Riiegg, 2008). Adanya sel inflammasi dan mediator immunologi di sekitar lingkungan mikro sel kanker berdampak pada progresivitas dari sel kanker

Bukti awal menunjukkan bahwa lingkungan mikro sel tumor tidak hanya berperan dalam proses pertumbuhan dengan cara berproliferasi dan mempertahankan diri sel tumor saja , juga berperan dalam proses terlepasnya sel kanker dari induk untuk melakukan metastase jauh (Lorusso dan Riiegg, 2008), terdapat juga hubungan yang kuat antara angiogenesis, carcinoma associated fibroblast, infiltrasi sel inflamasi dan prognosis yang buruk dari penderita kanker yang menyokong adanya hubungan antara lingkungan mikro di sekitar sel tumor terhadap agresivitas jaringan kanker .

Dengan pengetahuan yang mendalam tentang lingkungan mikro sekitar sel/jaringan kanker akan dapat mengetahui perencanaan terapi yang tepat. Terutama ditujukan antara lain pada hubungan antara sel kanker dan lingkungan yang menyokong pertumbuhan dan perkembangan sel kanker.

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Konsep lingkungan mikro sel kanker sebagai bagian dari sel kanker itu sendiri dikarenakan lingkungan mikro tersebut ikut berperan serta dalam menyokong sifat sel kanker seperti pertumbuhan yang tidak terkontrol, dapat bertahan hidup dengan lingkungan yang kurang ideal dapat bermigrasi ke tempat yang jauh (Hanahan dan Weinberg 2002; Bissell et al, 2002 )

Lingkungan mikro dari sel / jaringan kanker terdiri dari berbagai macam sel atau produk sel baik yang disekresi sebagai parakrin atau disekresikan sebagai sistem hormonal yakni :

sel endotel ,

sel perisit ,

sel otot polos,

sel fibroblast,

carcinoma associate fibroblast,

myofibroblast,

neutrophil,

eosinophil,

basophil, mast cells

limfosit T dan B ,

natural killer cells ,

antigen presenting cells (APC) seeperti sel makrofag dan sel dendrisit beserta produk di sekresikan dan prekursornya (Coussen dan Werb, 2002)

2.2 Tumor dan proses inflamasi

Inflamasi kronis dapat menyebabkan lingkungan mikro mempunyai kemampuan tumbuh menjadi sel tumor dan berkembang, (Coussens dan Werb, 2002)

Bukti pertama yang menunjukan adanya hubungan yang sangat erat antara lingkungan mikro sel kanker yang berupa jaringan sel non kanker dengan sel kanker dikemukakan pada tahun 1863 oleh Rudolf Virchow (di tulis kembali oleh Balkwill dan Mantovani 2001) adanya sel leukosit di dalam jaringan sel kanker. Kemudian menyimpulkan bahwa sel kanker berasal dari tempat yang mengalami proses inflamasi kronis . Teori ini tetap dianut berpuluh tahun sampai dibuktikan pentingnya sistem imun tubuh innate dan sistem fagositosis yang berperan aktif dalam terjadinya progresi sel kanker ( Ruegg, 2006)

Terdapat hubungan yang erat antara proses inflamasi sekitar dengan timbulnya kanker misal pada chronic inflammatory bowel disease (CIBD) pada Crohn s disease atau colitis ulcerative, refluk esofagitis kronis pada sindroma Barret yang berhubungan dengan peningkatan secara signifikan dengan terjadinya kanker kolorektal maupun kanker pada esophagus ( Van der Woude et al, 2004), Adanya hubungan antara Kanker dan infeksi telah terbukti sebagai contoh : hepatitis B dan C dengan kanker hati dan Helicobacter pylori dengan kanker lambung ( Karin et al, 2006 )

2.3 Tumorigenesis

Sebagian besar jaringan kanker berasal 1 sel atau sedikit sel kanker untuk itu diperlukan beberapa perubahan pada gen pembentuk protein kanker (oncogene) menjadi lebih dominan dibanding dengan gen penghambat pertumbuhan kanker (tumour suppressor gene), sehingga sifat sel tersebut keluar dari kondisi normal dan tidak terkendali (Nowell, PC, 1976)

tabel 1. Daftar oncogene dan Tumor suppressor gene yang telah disepakati sampai thn 1996 . (Hanahan dan Weinberg 2000)

Terbentuknya jaringan tumor yang berasal dari jaringan normal pada manusia berbeda dengan jenis mamalia yang lain, pada manusia memerlukan beberapa tahap ( sekitar 7 tahap ) untuk merubahnya menjadi sel kanker dari sel normal, sedangkan pada tikus perubahan sel normal menjadi sel kanker hanya memerlukan 2 step. Setiap perubahan langkah diperlukan protein pertumbuhan diantaranya adalh Rac ( Malliri dan Collard , 2003 ). Rac berfungsi melindungi sel tumor untuk mengalami apoptosis yang di induksi oleh adanya NF-kB ( Joneson dan Bar-Sagi, 1999).

Sel kanker juga timbul jika terjadi perubahan pada urutan DNA (mutasi) baik pada urutan 3 basa (codon) atau perubahan yang sangat besar dari seluruh rangkaian DNA sehingga akan terbentuk protein baru yang menyimpang dari normal (Nowell, PC, 1976), mutasi DNaA dapat terjadi karena sel normal terekspose dengan berbagai bahan penyebab kanker (carcinogen)

Gambar 1, Bagaimana terjadinya perkembangan sel kanker ( diambil dari : WCR.2008)

Pada mulanya lingkungan mikro dari sel kanker dan sel kanker itu sendiri berespon terhadap timbulnya hipoksia atau nekrosis sekunder akibat pertumbuhan sel kanker yang berproliferasi secara cepat akan melepaskan sejumlah faktor pertumbuhan dan sitokain yang akan menarik monosit dan makrofag ke tempat lingkungan mikro sel kanker termasuk diantaranya yang ditarik adalah colony stimulating factor (CSF) -1, transforming growth factor (TGF) (, granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF), chemokine, sehingga merangsang sel makrofag mensekresikan berbagai faktor pertumbuhan seperti vascular endothelial growth factor (VEGF); fibroblast growth factor (FGF); tumor necrosis factor (TNF); hepatocyte growth factor (HGF); epidermal growth factor (EGF); platelet derived growth factor (PDGF) kemokin dan interleujin (IL)-8 (Benelli, et al, 2006) sehingga merubah sifat sel kanker seperti motalitas dan mengaktipkan endothelium dan menambah terjadinya inflamasi (Allavena et al, 2008), Monosit dan makrofag yang ditarik akan membawa banyak cyclooxygenase-2 (COX-2) dan produksi prostaglandin. COX-2 akan merangsang proliferasi, motilitas (menyebar) daya tahan hidup dari sel kanker serta merangsang pembentukan pembuluh darah baru / angiogenesis (Prescott dan Fitzpatrick, 2000), banyaknya sel makrofag yang menginfiltrasi jaringan tumor / tumor associated macrophage (TAM) merupakan salah satu indikator prognose yang kurang bagus (Mantovani, et al, 2006), Interaksi antara sel kanker dan sel makrofag akan merangsang sekresi macrophage-derived cytokine kemokin dan berbagai faktor pertumbuhan yang kembali akan merangsang proses inflamasi bertambah berat. Yang berikutnya akan mengatur sekresi berbagai sitokin proinflamasi seperti IL-1, IL-6 , interferon dan tumor necrosis factor dan proses ini berlangsung terus.2.4 Metastase sel kanker

Kemampuan sel kanker untuk berkembang jauh dari tempat asalnya merupakan pembedah antara tumor jinak dengan tumor ganas Terjadinya proses metastase sel kanker ke tempat yang jauh dari asalnya merupakan peristiwa yang komplek yang dipengaruhi oleh berbagai faktor terutama lingkungan mikro sel kanker seperti protein kelompok Rho GTPase yang terdiri dari kelompok Ras; protein Rac dan protein Rho ( Malliri dan Collard , 2003 )

Gambar 2. Keseimbangan antara aktivitas Rac dan Rho akan menentukan fenotip sel.

Jika Rac aktif akan merangsang sel saling berdekatan / mengumpul , kemudian menyebar mempromosikan fenotip epithelial sebaliknya jika protein Rho yang aktip akan merangsang sel berkontraksi dan terjadi fenotip mesensimal. Aktivitas protein Rho dirangsang oleh Reactive oxygen species (ROS) akan tetapi dihambat oleh low molecular weight protein-phosphatase ( LMW-PTP), sedangkan aktivitas protein Rac dirangsang oleh protein Ras akan tetapi dihambat oleh Ras II (Malliridan Collard, 2003)

Gambar 3, Interaksi antara protein Ras dan protein Rho pada proses terjadinya metastase (migrasi). Tampak fungsi sebenarnya dari RhoB adalah menghambat sel tetap hidup setelah terjadinya cellular stress atau mencegah terbentuknya jaringan tumor (Malliri dan Collard 2003)Proses metastase sel kanker juga dikendalikan oleh gen yang berada di dalam sel kanker sehingga sel kanker dapat melepaskan diri memasuki sistem pembuluh darah atau pembuluh limfe meninggalkan koloni asalnya ( Yokota, 2000) . Nguyen dan Massague ( 2007) membagi gen metastase menjadi 3 kelompok yakni: metastasis initiation gene; metastasis progression genes dan metastasis virulences gene.

Metastasis initiation gene merupakan kelompok gen yang bertugas mengatur agar sel kanker dapat memasuki sistem pembuluh darah atau limfe. metastasis progression gene adalah kelompok gen yang bertanggung jawab dalam mengkontrol pertumbuhan dan kolonisasi di tempat metastasis. Sedangkan metastasis virulences gene mengatur lingkungan mikro sel kanker ditempat metastase sehingga sel kanker dapat berkembang secara cepat.Molekul lain yang berperan dalam proses metastasis sel kanker adalah molekul perekat (adhesion molecule seperti ICAM-1, ICAM -22VECAM dan PECAM) yang mengatur aktivitas sel endotel sehingga sel kanker dapat berikatan dengan integrin pada leukosit sehingga sel tumor dapat beredar keseluruh tubuh. (Moschos et al, 2007)

Gambar 4. Urutan dari proses metastase dan berbagai kelompok gen yang mengatur (Nguyen dan Massague, 2007)

2.5 Terapi

Saat ini strategi pengobatan penyakit kanker hanya ditujukan pada sel kanker tersebut saja tanpa memperhatikan lingkungan mikro sel kanker, walaupun demikian beberapa cara telah digunakan untuk memanipulasi lingkungan mikro sel kanker maupun hubungan antara sel kanker dengan lingkungannya, dengan tujuan membunuh sel kanker sendiri, ( Lorusso dan Riiegg, 2008 ), diantaranya adalah COX-2 inhibitor (COXIB) sebagai obat anti kanker yang bekerja tidak langsung pada sel kankernya sendiri tapi pada lingkungan mikro sel kanker.Adanya cyclooxygenase -2 diproduksi oleh sel makrofag yang ditarik kidaerah lingkungan sel kanker akan merangsang sel kanker untuk : berproliferasi, motivitas tetap survive serta merangsang angiogenesis yang menguntungkan sel kanker , akan tetapi karena obat ini banyak menimbulkan komplikasi pada system cardiovaskuler akhirnya tidak digunakan lagi dalam mengobati kanker.

Pemberian obat antiangiogenik untuk pasien kanker dengan tujuan untuk menghambat pertumbuhan dan penyebaran sel kanker terbukti menguntungkan dalam beberapa hal diantaranya (Kerbel dan Folkman, 2002) :

a. Jarang terjadi resistensi karena obat tidak untuk sel kanker

b. Tidak harus spesifik untuk tumor tertentu, karena semua sel kanker memilik sifat yang sama yaitu membentuk pembuluh darah baru bersama lingkungan mikro.

BAB III

KESIMPULAN

Lingkungan mikro sel tumor tidak hanya berperan dalam proses pertumbuhan dengan cara berproliferasi dan mempertahankan diri sel tumor saja , juga berperan dalam proses terlepasnya sel kanker dari induk untuk melakukan metastase jauh.Terdapat hubungan yang kuat antara angiogenesis, carcinomaassociated fibroblast, infiltrasi sel inflamasi dan prognosis yang buruk dari penderita kanker yang menyokong adanya hubungan antara lingkungan mikro di sekitar sel tumor terhadap agresivitas jaringan kanker. Lingkungan mikro sel kanker sebagai bagian dari sel kanker itu sendiri dikarenakan lingkungan mikro tersebut ikut berperan serta dalam menyokong sifat sel kanker seperti pertumbuhan yang tidak terkontrol, dapat bertahan hidup dengan lingkungan yang kurang ideal dan dapat bermigrasi ke tempat yang jauh .

Inflamasi kronis dapat menyebabkan lingkungan mikro mempunyai kemampuan tumbuh menjadi sel tumor dan berkembang. Sel kanker juga timbul jika terjadi perubahan pada urutan DNA (mutasi) baik pada urutan 3 basa (codon) atau perubahan yang sangat besar dari seluruh rangkaian DNA sehingga akan terbentuk protein baru yang menyimpang dari normal. Mutasi DNA dapat terjadi karena sel normal terekspose dengan berbagai bahan penyebab kanker (carcinogen).

Proses metastase sel kanker dikendalikan oleh gen yang berada di dalam sel kanker sehingga sel kanker dapat melepaskan diri memasuki sistem pembuluh darah atau pembuluh limfe meninggalkan koloni asalnya.Saat ini strategi pengobatan penyakit kanker hanya ditujukan pada sel kanker tersebut saja tanpa memperhatikan lingkungan mikro sel kanker, walaupun demikian beberapa cara telah digunakan untuk memanipulasi lingkungan mikro sel kanker maupun hubungan antara sel kanker dengan lingkungannya, dengan tujuan membunuh sel kanker sendiri, diantaranya adalah COX-2 inhibitor (COXIB) sebagai obat anti kanker yang bekerja tidak langsung pada sel kankernya sendiri tapi pada lingkungan mikro sel kanker.DAFTAR PUSTAKA1. Allavena P, Sica A, Solinas G, Porta C, Mantovani A . 2008 The inXammatory micro-environment in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages. Crit Rev Oncol Hemato 66:19

2. Balkwill F, Mantovani A 2001. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 357:539545.

3. Benelli R, Lorusso G, Albini A, Noonan DM. 2006Cytokines and chemokines as regulators of angiogenesis in health and disease. Curr Pharm Des 12:31013115

4. Bissell MJ, Radisky DC, Rizki A, Weaver VM, Petersen OW 2002 The organizing principle: microenvironmental inXuences in the normal and malignant breast. DiVerentiation 70:537546

5. Coussens LM, Werb Z. 2002. Inflammation and cancer. Nature 420:860867.

6. Hanahan D., Weinberg RA (2000). The hallmarks of cancer. Cell 100: 57-70.

7. Joneson T, Bar-Sagi D. 1999. Suppression of Ras-induced apoptosis by the Rac GTPase. Mol Cell Biol. 19:5892-5901.

8. Karin M, Lawrence T, Nizet V (2006) Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inXammation and cancer. Cell 124:823835.

9. Kerbel R, Folkman J (2002) Clinical translation of angiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer 2:727739.

10. Lorusso, L; Riiegg, C. 2008. The tumor microenvironment and its contribution to tumor evolution toward metastasis. Histochem Cell Biology. 130: 1091 1103.

11. Malliri, A., Collard JG. Role of Rho family protein in cell adhesion and cancer . 2003. Current Opinion in cell Biology. 15: 583 589.

12. Mantovani A, Schioppa T, Porta C, Allavena P, Sica A 2006. Role of tumor-associated macrophages in tumor progression and invasion. Cancer Metastasis Rev 25:315322

13. Moschos SJ, Drogowski LM, Reppert SL, 2007. Integrins and cancer. Oncology (Williston Park) 21: 13-20.

14. Nguyen DX., Massague J (2007). Genetic determinants of cancer metastasis. Nat Rev Genet 8: 341-352.

15. Nowell, PC. 1976. The clonal evolution of tumor cell population Science. 194: 23 28.

16. Prescott SM, Fitzpatrick FA (2000) Cyclooxygenase-2 and carcino- genesis. Biochim Biophys Acta 1470:M69M78.

17. Regg C . 2006 Leukocytes, inXammation, and angiogenesis in cancer: fatal attractions. J Leukoc Biol 80:682684.

18. Van der Woude CJ, Kleibeuker JH, Jansen PL, Moshage H .2004 Chronic inflammation, apoptosis and (pre-) malignant lesions in the gastro-intestinal tract. Apoptosis 9:123130.

19. WCR. 2008. Mechanisms of carcinogenesis . Molecular Hallmarks of Cancer. 3: 190 208.

20. Yokota, J. 2000. Tumor progression and metastasis. Carcinogenesis. 21: 497 503.