Inotrope stoffer (290-292)..........................................................................................................................1Antiarytmika (286-290).............................................................................................................................3Antianginøse midler (168-188, 292-296)...................................................................................................7Antihypertensiva (298-318).......................................................................................................................9Atherosclerose, lipoprotein metabolisme (321-329)................................................................................13Antithrombose midler (334-345).............................................................................................................16Anæmibehandling (347-355)...................................................................................................................18Astmamidler (356-366)............................................................................................................................20Antiparkinson midler (517-521)..............................................................................................................24Anxiolytika og sedativa (536-544)...........................................................................................................26Antipsykotika (548-555, + fig. 38.1).......................................................................................................27Antidepressiva (560-573).........................................................................................................................29Antiepileptika (578-586)..........................................................................................................................31Anæstesi (523-529)..................................................................................................................................34Lokal anæstetika (638-644)......................................................................................................................36Analgetika (588-595, oversigt)................................................................................................................37Analgetika (596-604)...............................................................................................................................38Effekt på CNS:.........................................................................................................................................39Diuretika (368-383)..................................................................................................................................42Syreregulering (386-396).........................................................................................................................44Væksthormon/prolaktin; (421-424).........................................................................................................52Glukokortikoider/Mineralokortikoider (427-428, 430-435, 424-425).....................................................55Thyroideahormoner (439-443).................................................................................................................57Kønshormoner (447-458).........................................................................................................................60Lægemidler der stimulerer uterus er:.......................................................................................................64 .................................................................................................................................................................64- Oxytocin ................................................................................................................................................64Osteoporose (disorder of bone) (466-469)...............................................................................................65Diabetes (399-408)..................................................................................................................................68Vassopressin = Antidiuretisk hormon (ADH) (425-426).........................................................................71Histamin (213-214)..................................................................................................................................72Antiinflammatoriske lægemidler (226-245).............................................................................................74Antibakterielle Lægemidler (647-677).....................................................................................................80Antivirale lægemidler; (684-690).............................................................................................................84

Inotrope stoffer (290-292)

Ionotrope stoffer: Lægemidler som øger myocardiale kontraktion

Inotrope stoffer øger kontraktiliteten i hjertemuskulaturen og dermed forbedrer hjerte fejlet (hjerte svigt) ved at øge cardiac output (hjertets slagkraft).Enhver ændring i hjerterytme kaldes en chronotropic virkning, mens eventuelle ændringer i kontraktile kraft er kendt som en inotropic effekct

Inotrope stoffer:- Hjerteglycosider

1

- β1-agonister- phosphodiesterase hæmmere

- Hjerteglycosider: (Digoxin, Digitoxin)Bidrager til øget slagkraft i hjertemusklen og hovedsageligt benyttes ved hjerte svigt (heart failure, hvor hjertet kan ikke længere pumpe nok blod at imødekomme kropens behov) og til at kontrollere (regulerer) ventrikulær rytme i atrial fibrillation (meget hurtige ukoordinerede kontraktioner af hjertets Atria resulterende af en manglende synchronism mellem hjerteslag og puls beat).Digoxin nedsætter konductionen gennem AV node og øger refractory period af AV node. Det nedsætter antallet og hyppiheden af impulser som passerer fra atria til ventriklen. Hjerglycosider (digitalis) øger kraften i et hjerteslag, pumpes blodet mere effektivt ud af hjertet og Minutvolumen øges. Hjertet output øges. På den måde aftager blodmængden som er blokeret bagud i samleårene, og bidrager til ødem. Cirkulationen i nyrene øges og væske trækkes væk fra vævene.Refractory period: i løbet af en aktion potentiale, membranen er helt refraktære (uresponsiv til stimuli) over for yderligere stimulering, dette betyder, at uanset hvor stærkt cellen er stimuleret det ikke er i stand til at fyre en anden aktion potentiale.

Virkningsmekanisme: positivt ionotrop og reduceret frekvens (negativ chronotropic effekt) Hæmning af Na+ (ud)- K+ (ind) udveksling ved at hæmmme af Na+/K+ pumpen i membranen af

hjertemuskelceller → intracellulært natrium [Na]i øges → dette vil hæmme natrium (ind) – og calcium (ud) udveksling, så det intracellulære calcium øges (Na+/Ca2+ exchange hæmmes (høj [Na+]i → medføre høj [Ca2+]i ) → Forøget intracellulær Ca2+ giver øget Ca2+ influx i sacroplasmatisk reticulum. På den måde frigøres en større mængde Ca2+, når et aktionpotentiale udløses, og der udløses en kraftigere kontraktionsrespons. → øget kontraktionskraft (inotrop↑)

Øger parasympatikus aktivitet → SA knuden får derved reduceret impulsfrekvens → negativ chronotrope effekt → Reduceres konduktion gennem atrioventrikulær knude (AV knuden) og ventrikel (reduceret frekvens) → dette betyder at intevallet mellem kontraktionen af atria og kontraktionen af ventrikel forlænges → forøget interval giver ventriklen mere tid for at fyldes med blod → øget fyldning af hjertet (længere diastole)

Bivirkninger:Meget lille terapeutisk vindue mellem effektivitet og toksicitet (LD50/ED50)!Ligesom den terapeutiske effekcts af disse stoffer er produceret ved at ændre hjertet elektriske aktivitet, så også de toksiske virkninger.Hæmning af Na+/K+ pumpen → depolarisering af membranen, kan medføre rytme forstyrrelser (ectopic beats). [Ca]i ↑ øger efterpolarisation → coupled beats → ectopic beats → ventrikkel tachycardia → fibrillation (arytmi), dvs.,Gennem ændringer i aktiviteten af excitable myokardie celler:- forskellug former for disrhythmias som tachycardia, fibrillation, ectopic depolarisering og AV blok

Gennem stimulering af chemoreceptor i trigger zone i hjerne (vomiting center):- kvalme og opkastning, - Anorexia, diarre gennem direkt gastrointestinal irretationGennem effekt på CNS:- Synsforstyrrelser, desorientering og hallucinationer- Søvnig og træthed

2

Interaktion med K+ Digitalisglykosiderne konkurrerer med kalium om bindingspladsen på Na+/K+ pumpen. Ved lav kalium vil graden af binding øges. Derfor høj K+-koncentration reducerer effekten af digitalis, mens lav K+-koncentration øger effekt af samme koncentration af digitalis. Med øget effekt vokser også faren for arytmi.

- β1-agonister: (Dobutamin, Selektiv β1-agonist)

Virkningsmekanisme: Positiv inotrop effekt ved øget kontraktionskraft på myocardium :Aktivering af adenylyl

cyclasen som omdanner ATP til cAMP medieret af en GS protein. Forøget cAMP (↑ cAMP) → aktiverer cAMP-dependent protein kinase (proteinkinase A) → hvilket fører til phosphorylering af L-type Ca2+ kanal → åbening af Ca2+ kanal → øger influx af Ca2+-ioner [Ca2+]i ↑ → øget kontraktionskraft (inotrop↑)

Positiv chronotropic effekt ved øget hjerte rytme: pga. hurtigere pacemaker aktivitet (hurtigere spontan depolarisering) pga. [Ca]i ↑

Bivirkninger: Dysrythmia (pga. høj cAMP ([Ca]i ↑))

- Phosphodiesterase hæmmere (specifik type III (hjertespecifik)): Milrinon

Virkningsmekanisme: Phosphodiesterase er det enzym der nedbryder (hydrolyserer) cAMP. Ved hæmning af enzymet

→ forårsager en stigning af intracellulær cAMP [cAMP]i↑ → forøget influx af Ca2+ og → øget kontraktionskraft (inotrop↑)

Bivirkninger: Dysrythmia (pga. høj cAMP ([Ca]i ↑) – ikke så langt til firing level)

Antiarytmika (286-290)

Arytmier, forstyrrelser af den normale rytme af hjerte, opstår, når den elektriske ledning systemer fejler. Den fejl kan resultere i en ændring i hjertefrekvens, rytme, impul generering eller ledningsforstyrrelser af elektriske signaler gennem hjertemusklen (konduktion).Med henblik på at forstå aktionen og klassificering af antiarytmika, er det nødvendigt at forstå de ionformige bevægelser, der ligger til grund for cardiac action potentiale.

Depolarisering og repolarisering af en celle:Cellerne er negativ på indersiden og positiv på ydersiden. Visse celler, som nerveceller og hjertemuskelceller, kan få ændret dette membranpotentiale ved at ioner hurtigt strømmer over

3

membranen gennem ionkanaler. Når spændingsændringen går mod nul, finder en depolarisering sted. Genopbygningen af membranpotentialt kaldes repolarisering. Antiarytmika virker ved at påvirke ionstrømmen og dermed tendensen til depolarisering og repolarisering.

Beskrivelse af depolarisering og repolarisering faser:

Fase 0: hurtig depolariseringsfaseSpændingen ændres på kort tid fra ca. -85 mV til +50 mV. Det sker ved, at positiv natriumioner strømmer hastig ind i cellen gennem natriumkanaler, men hurtigh standser igen. Natriumkanalerne lukkes og lader sig ikke åbne før et stykke inde i fase 3. Den period, natriumkanalerne ikke lade sig åbne, kaldes refraktære period. I den refraktære period kan cellen ikke gennemføre en ny depolarisering.

Fase 1: delvis polarisering:I denne fase standser natriumstrømningen ind i callen. Samtidig starter en forsigtig udstrømning af positive kaliumioner.

Fase 2: Plateau-fasenSpændingsforskellen holder sig stabil relativt længe. Kalium strømmer langsom ud og calcium langsom ind i cellen.

Fase 3: repolarisering faseSpendingsforskellen falder temmelig hurtigt til noget under udganspunktet før depolariseringen. Calciumindstrømningen ophører, og kaliumstrømmen ud bliver hurtigere, til den pluselig ophører ved sluningen af denne fase. Da er membranpotentialet genoprettet.

Fase 4: Hvilefase - rolig depolariseringI denne fase er der kun ringe ionstrømning. Fasen karakteriseres af, at celler i automatismevæv gradvise nærmer sig membranpotetialet (tærskelværdien) før de spontent går over i fase 0 og depolariserer. I fase 4 er der en langsom depolarisering af cellerne, sandsynligvis betinget af langsom indstrømning af kalium.

Antiarytmika inddeles i fire klasser:

Class I: virker på fase 0 og 1, men til en vis grad også i fase 3.

Na+-kanal blokkere (natriumkanalblokkere)

Virkningsmekanisme:Blokerer Na+ kanalen for indstrømningen af natriumioner og hermed depolariseringen af membranen (reducerer fase 0 depolarisering), forlænge effektiv refractory period, forøge tærskel for excibilitet, reducerer fase 4 depolarisering → Blokerer for at aktionspotentialet opstår, stabiliserer membranen.Na+-kanal blokkere er use dependent eller state dependent i deres aktivitet (blokerer kun highfrekvency excitation).

4

Class Ia: Quinidine, procainamideReducerer tendensen til impulser som genereres i ventrikelmyokardiet. Ved overdosering kan der opstå alvorlige arytmier og blodtryksfald. Class Ia are useful in the treatment of atrial and ventricular arrhythmias

Class Ib: Lidocaine, phenytoinReducerer tendensen til vetrikulære arytmier. De påvirker kun i ringe grad kontraktiliteten i myokardiet. Lidocain benyttes især ved ventrikelflimmer. (ventriculær tachycardia, ventriculær fibrillation and ventriculær ectopy)

Class Ic: flecainide Reducerer impulsledningen i arterier og hele hjertets ledningssystem og kan selv skabe arytmi, især ved hjertesvigts. Class Ic are useful in suppressing ventricular arrhythmias. Bivirkninger:Ia: antikolinsk virkning (atropin lignende), mundtørhed, synsforstyrrelser,, kvalme, opkastning, SA og AV blok .Ib: Via virkning på CNS. Dovenhed, disorientering, kramper.Ic: ventrikulær flimren (efter myocardial infarct)

Class II: propranolol, suppresses fase 4 depolariseringβ-blokkere: (β-adrenerge antagonister): Hjertet har især α- og β1-receptorer. Lungerne har hovedsagelig β2-receptorer.β1-receptorerne dominerer i hjertemuskulatur og i muskulatur i små arterrier. Β2-receptorer dominerer i bronkialmuskulatur og uterus, men findes også i arterier i skeletmuskulaturen.Stimulering af β1-receptorer giver hjertet forøget slagfrekvens, forøget ledningshastighed og ledningsevne af impulser. Blokering giver reduceret frekvens og reduceret ledningshastighed og ledningsevne.Stimulering af β2-receptorer giver dilation af muskulatur (bronkier og uterus) med sådanne receptorer.β-blokkere nedsætter hjertefrekvensen ved at fase 4 forlænges. Ledningshastigheden i hjertets ledningssystem nedsættes. β-blokkere benyttes til anfaldsbrydelse ved hurtige supraventrikulære arytmier med høj sympatisk påvirkning, og som anfaldsprofylakse ved supraventrikulære takykardier. Virkningsmekanisme:Blokerer β-adreno receptorer og hermed sympatisk stimulation. Dvs.

negativ inotrop effekt: hæmmer aktivering af adenylyl cyklasen → formindsket cAMP ↓ → forhindres proteinkinase A aktivitet ↓ → dephosphorylering af calcium kanal → mere lukket → nedsættes intracellulær calcium [Ca+]i ↓ → mindre Ca+ oplagres i sacroplasmatisk reticulum → mindsket kontraktionskraft ( inotrop↓)

Mindsket hjertefrekvens: pga. langsommere pacemaker aktivitet (langsommere spontan depolarisering) pga. [Ca+]i ↓ → negativ chronotrop effekt (bedre fyldning og perfusion)

Brug af β-blokker medfører kardiac membran stabilisering. konduktion gennem SA og AV nodes er aftaget som medfører et fald af hastigheden af impuls konduktion fra atria til ventriklen og refraktær periode mellem actionpotential er steget.

Bivirkninger:

5

Kontraindikeret hos patienter med lungelidelser (astma, KOL) fordi β2 receptorer i lungerne, i nogen grad blokkeres og hermed vasokonstriktion i lungerne. Kontraindikeret hos patienter med diabetes. Ved hypoglykæmi stimuleres β2-receptorer i leveren til øget frigørelse af glucose. Brug af β2-blokkere kan reducere glucoseforgørelsen og desuden maskere hypoglykæmiske symptomer som tremor og takycardia. Disse lægemidler skal derfor bruges med forsigtighed af diabetikere.Ved høj dosering, og dermed for kraftig virkning, kan der udløses hjertesvigt med nedsat minutvolumen, hypotention, svimmelhed.Nedsat perifer cirkulation med kolde hænder og kolde fødder.Rytmeforstyrelse, især i form af arterioventrikkulære blokeringer og symptomgivende bradykardi kan være resultat af den hæmmende effekt på hjertets ledningssystem.Centralnervøse påvirkning: slaphed, søvnforstyrelse, mereridt, hallucinationer og depression.Gastrointestinale påvirkning: kvalme, opkastning og diarre

Class III: Sotalol, Amiodaron, Bretylium

K+ kanal blokkere: midler der forlænger aktionspotentialet (repolarization).Hæmmer udstrømningen af kalium, så plateaufasen forlænges

Virkningsmekanisme:Blokerer muligvis for spændingsafhængige K+ kanaler involveret i repolariseringen ved at hæmme efflux K+ ioner (forlænge fase 3 repolarisering)→ forlænger varighed af actionpotential (langsom Na+-indstrømning) → forlænger refraktær perioden

Bivirkninger:Kan virke proarytmisk (kan forårsage dysrythmia) som ikke er fuldt forstået, men som ses hos alle stoffer der virker ved at forlænge aktionspotentialet.

Class IV: verapamil, Diltiazem, Nifedipine

Ca2+ kanal blokkere: (Calcium antagonister) virkning på hjertets kontraktionskraft og ledningsevneCalciumindholdet i muskelceller reguleres ved hjælp af calciumkanaler og er bestemt af, hvor åbne kanalerne er. Ved at blokere calciumkanaler kan man reducere calciumindholdet i cellerne (hæmmer indstrømningen af calcium i cellerne). Forlænger refraktærperioden.

Virkningsmekanisme:

Calcium kanal blokkere nedsætter konduktion gennem AV node, som reducerer impulsudbredelse (rate of impulse generation) og konduktion fra atria til ventrikel formindskes. Øges den effektive refraktær periode i AV node, ved at blokere de spændingsafhængige L-type Ca2+ kanaler i membranen. I SA og AV knuden bevirker det: calcium influx ↓ → langsommere depolarisering og pacemaker aktivitet → negativ Chronotrop.

Hæmmer den langsomme influx af Ca2+ under plateauet i aktionspotentialet → ikke så meget Ca2+ oplagres i sacroplasmatisk reticulum → negativ inotrop effekt.

Forårsager vasodilatation ved at hæmme calcium influx. [Ca]i ↓ → calcium bindes ikke til calmodulin → MLCK aktiveres ikke → myosin phosphoryleres ikke → ingen kontraktion → dilatation. (nedsætter blodtrykket og hermed afterload)

6

Calcium antagonister er mere effektiv mod atrial end ventricular arytmier.

Bivirkninger:Hypotension, hovedpine (vasodilatation), ødemer, negativ ionotrop effekt → hjertestop, reflex tachycardia, AV blok.

Hjerte glucosider: se inotrope stoffer

Adenosin:

Nedsætter AV knuden (via A1 receptor) og SA knuden aktivitet.

VirkemekanismeAktiverer specifik adenosin receptor → Aktiverer K+ kanaler → forøger K+ efflux og hyperpolarisering af membranen → længere til depolarisering → forlænge refraktær perioden, nedsat pacemaker aktivitet og AV node blok

Bivirkninger: Bryst smerter, svimmelhed, dyspnø

Antianginøse midler (168-188, 292-296)

Angina (brystsmerter) er et advarselstegn, at hjertet ikke får ilt nok til sit arbejde. Normalt betyder dette, at blodtilførslen til hjertet er reduceret.Angina behandles ved at reducere hjertets arbejde eller ved at øge blodgennemstrømningen og hermed iltforsyningen. Lægemidler opdeles i henhold til deres virkningsmekanismen. Det kan bruges nitrater eller Calciumantagonister for deres vasodilating effects. Dette vil mindske work load i hjertet ved at nedsætte preload (volumen påfyldning ventrikel) eller efterload (tryk hjertet pumper imod). Det vasodilators kan have en direkte virkning på coronararterierne. Hvis coronararterierne dilate, er der en stigning i blodgennemstrømning (iltforsyning) til hjertet.Brug af β-blokkere vil nedsætte hjertefrekvens. Dette vil mindske også work load i hjertet.

Der kan også anvendes: Antikoagulanter, trombolytika og fibrinolytika (for at forhindre trombe dannelse)

Mål med medicinske behandling:Behandlingen tage sigte på at afbøde misforholdet mellem iltbehov og –tilbud ved at forbedre blodgennemstrømningen i myokardiet, eller ved at reducerer hjertes arbejde, så iltforbrudet reduceres. De sidste kan ske ved at reducere hjertets slagkraft, blodtrykket ellet hjertets frekvens.

Aktuelle lægemiddelgrupper:- Organiske nitrater - Calcium antagonister- β1-blokkere

7

Organiske nitrater: nitroglycerin (vasodilator, relieving (lindre) acute coronary spasm) Afslapper vaskulære glatte muskler, samt andre glatte muskler (nedsat afterload), venorelaxtion (nedsat preload), coronar flow øges via coronar vasodilatation. Metaboliske krav nedsat (pga. nedsat pre- og afterload), øget ilt-indhold i blodet. (Nitrater afslapper blodkar og reducerer cardiac preload).Organiske nitrater virker ved at frigøre nitrogenoxid (NO), som fører til afslapningen af glat muskulatur. I små doser virker nitraterne afslapende på muskulaturen i vener og reducerer dermed den venøse tilbagestrømning til hjertet. Volumenbelastning (preload) nedsættes, og trykket reduceres i både lungerkredsløb og systemkredsløb. Dette forbedrer de cirkulatoriske forhold ved hjertesvigt med blokering.Ved stigende doser dilaterer både vener og arterier. Dermed reduceres trykbelastningen i systolen (afterload), så hjertets arbejde og oxygenbehov nedsættes. Desuden fordels blodt til iskæmisk område af hjertet ved øget kollateral cirkulation.

Virkningsmekanisme:Organisk nitrater konverteres til nitriter og dernæst til NO som aktiverer adenylyl cyclase som øger dannelsen af cGMP, der aktiverer protein kinase G → dephosphorylering af myosin light chain, ved reducering af Ca2+-ion koncentrationen i cytosol → afslapning af glatte muskel → vasodilatation.I høj koncentration af nitrater nedsættes afterload.

Bivirkninger:Hypotension og hovedpine, som følge af vasodilatation, reflex tachycardia (øget sympatikus aktivitet), retention af salt og vand

Calcium antagonister: Verapamil, Diltiazem, Nifedipine (vasodilator)Anvendelsesområde: hypertention, angina pectoris og rytmeforstyrrelser.

Β1-blokkere: Propranolol, nadolol, atenolol (drug that slow the heart) Anvendelsesområde: hypertention, angina pectoris, hjerteinfarkt og rytmeforstyrrelser

Antihypertensiva (298-318)

forhøjet blodtryk (hypertenstion) udvikles når blodvolumen er stor i forhold til den tilgængelige plads i blodkarrene.Mean arterial pressure (BT) = cardiac output (minutvolumen) * peripheral resistanceDet er indlysende, at et fald i enten hjertet output eller perifere modstand vil falde blodtryk. En række faktorer vil øge hjertets output, herunder øget hjertefrekvens, øget kontraktilitet og øget natrium og vand retention. Vasokonstriktion vil øge perifer resistance .Decreasing en eller flere af disse faktorer er målet for antihypertensive therapy. Diuretics kan bruges til at falde blodvolumen. Drug findes at blande sig i renin-angiotensinsystemet, som er tæt involveret i salt og vand balance i kroppen.Endelig lægemidler kan bruges til nedsat perifer vaskulær modstand eller kardial output. Dette kan gøres med direkte virkende vasodilators eller ved hjælp af agenter, som blokerer sympatiske nervesystem output.- Arterier og arterioler regulerer afterload (det hjertet pumper imod)- Vener og lungekar regulerer preload.

8

Regulering af blodtrykker sker hovedsageligt gennem to overlappende systemer: det autonome nervesystem og renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Det autonome nervesystem:I de store arterier nær hjertet (aortabuen og højre og venstre carotisarterie) og i venstre ventrikel er der trykreceptorer (baroreceptorer) som føler trykket fra øjeblik til øjeblik og ændrer blodtrykket via nervøs regulering. F.eks. vil en hurtig forøgelse af blodtrykker mærkes af baroreceptorerne. Derved øges impulsstrømmen i afferente nerver til en trykzone i den forlængede marv. Dette dæmpe aktiviteten i efferente sympatiske fibre, så mindre adrenalin frigøres i synapsen. Sinusknuden får derved reduceret impulsfrekvens, ventrikelmuskulaturen får reduceret slagkraft og arterioler dilaterer. Ved disse mekanismer reduceres blodtrykket. Det modsatte sker ved fald i blodtrykket.

Renin-angiotensin-aldesteron-systemet:Nyrerne bidrager til regulering af blodtrykket både ved at ændre karsammentrækningen og ved at ændre det cirkulerende blodbolumen.Baroreceptorer i nyrernes arterier reagerer på ændret tryk. Når trykket falder, frigøres hormonet renin som omdanner angiotensinsinogen til angiotensin-I. Angiotensin-I omdannes til angiotensin-II i nærværelse af angiotensinkonverterende enzymer (ACE). Angiotensin-II er en meget potent stof som bidrager til karsammentrækning og dermed til en forøgelse af blodtrykket. Desuden stimulerer angiotensin-II binyrerne til sekretion af aldosteron. Aldosteron bidrager til, at natrium reabsorberes fra urinen til blodet. Med natrium følger vand. På den måde øges volumen i blodetbanen, hvilket bidrager til trykstigning.

Målet med midicinsk behandling:Al medicinske behandling af hypertention tage sit udgangspunk i et eller følgende alternativer:

- Reduktionen af hjertets minutvolumen- Reduktionen af modstanden i karsystemet ved at få de prækapillære sphinctere til at udvide sig- Reduktion af de cirkulerende blodvolumen- Forøgelse af blodansamlingen på venesiden af kredsløbet (akutbehandling)

Aktuelle lægemiddelgrupper:- Adrenerge blokkere- Calciumantagonister- ACE-hæmmere- Angiotensin-II-receptor antagonister- Diuretika

- Diuretika: er lægemidler der øger udskillelsen af natrium i nyrerne og dermed øger volumen af urinen.

Thiazider: se diuretika ( de virker ved at nedsætte blodvolumen og hermed cardiac output, og perifær modstand som medfører BT↓. Thiazider hæmmer natrium og chlor reabsorbtion i den første del af distal tubuli. Dette tab af ioner øger urin volumen. Thiazider forårsager hypokalemia.

Loop diuretiker: (Furosemide) virker i den opadstigende del af henles slynge ved at hæmme den aktive reabsorptiionen af natrium, kalium og chlor, og dermed den passive reabsorption af

9

vand. Loop diuretiker reducerer polmunary ødme i congestive heart failur. Det forårsager hypoklamia,

K+-sparing diuretiker: (Spironolactone) forøger Na+ excretion og beholer K+ i den sidste del af distale tubul. De gives i combination med andre diuratiker for at hjælpe K+ balanc. Det forårsager hyperklamia

Anvendelsesområde: Thiazider: disse lægemidler har moderat blodtryksænkende effect.Loop diuretika:- mod ødem med kardial, renal eller hepatisk oprindelse- kardelation og reduktion i det cirkulerende blodvolumen (preload aftager) - højre og venstre hjertesvigt med blokering af system- og lungekredløbetK+-sparing diuretiker: benyttes ofte sammen med et thiazid eller et loop-diuuretkum, især ved hjertesvigt og ødem.

- ACE-hæmmere: Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI): (Captopril, Enalapril)(These drugs treat hypertention through their vasodilations effect that interfere with the renin-angiotensin system).ACE-hæmmere er lægemidler som hindrer dannelsen af angiotensin-II. Derved hindrer en direkte kontraherende effekt på små arterier, og stimulering af aldesteronsekretion fra binyrerne reduceres.Desuden reduceres nedbrydning af bradykinin, et peptid som især dannes i inflammeret væv og som har dilaterende effekt på små arterier. Resultatet er reduceret perifer modstand (afterload på hjertet)

Virkningsmekanisme:Renin er et enzym som produceres i glatte muskelceller i distale tubuli, som ligger i nære kontakt med arterier som fører blodet til og fra glomeruli. Renin diffunderer til blodet og spalter et protein, angiotensinogen, som syntetiseres i leveren, til angiotensin-I. Angiotensinkonverterende enzymer (ACE) omdanner (konvertere) angiotensin-I til angiotensin-II. Angiotensin II er et meget potent stof som bidrager til karsammentrækning og dermed til en forøgelse af blodtrykket. Desuden stimulerer angiotensin II binyrerne til forøget udskillelse af aldostron. Aldostron bidrager til at natrium reabsorberes fra urinen til blodet. Med natrium følger vand. På dem måde øges volumen i blodetbanen, hvilket bidrager til trykstigning. ACE-hæmmere hindrer angiotensin-I til angiotensin-II. Dermed reduceres den kontraherende effekt og sekretionen af aldostron fra binyrerne. ACE-hæmmere reducerer en række stimuli som direkte eller indirekte bidrager til øget perifer modstand og øget blodvolumen. Derved reduceres både preload og efterload og belastningen af hjertet aftager.Anvendelsesområde: hypertention, angina pectoris og hjertesvigt.

Bivirkninger:Tør hoste (pga. ophobning af bradykinin). Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan endvidere ses nyreinsufficiens, idet vasokonstriktion af den efferente arteriole i nyrerne hæmmes, hvorved GFR nedsættes.

- Angiotensin-II-receptor-hæmmere: (AT1 type) antagonister: Losartan(midler som interferer med renin-angiotensin system)

10

Virkningsmekanisme:Hæmmer angiotensin-II i at binde til specifik angiotensin-II receptorerne, angiotensin-II subtype I (AT 1) . De fleste virkninger af angiotensin-II hæmmes men aldestronsekretionen påvirkes kun i ringe grad.

Bivirkninger:Som ved ACEI, men ikke ophobning af bradykinin (da ACE ikke hæmmes)

Moxonidine: virker som agonist på imidazoline I1 rec. giver mindre svimmelhed end α2 – agonister

- α1-blokkere: (α1-adreno antagonister): (Prazosin, Terazosin og Doxazosin) dilate arteries and veins.Blokkering af α1-receptor giver dilation af store og små arterier. Dermed reduceres modstanden mod cirkulation, så blodtryket falder. α1-blokkere påvirker ikke bronkialmuskulaturen og er derfor velegnet hos astmatikere med hypertension.

Virkningsmekanisme:Blokerer α1-receptor → nedsat phospholipase C aktivering → IP3 ↓ → DAG↓ → Ca2+ release ↓ (sacroplasmatisk reticulum) → [Ca]i ↓ → nedsat konstriktion → vasodilatation → nedsat afterload → BT↓

Bivirkninger: Hypotension og nedsat minutvolumen. Andre bivirkninger, som kontraktion af ciliærmusklen i øjet, tilstoppet næse på grund af hævede slimhinder og perifere ødemer pga. vasodilation. Væske retention (aktiverer renin sekretion)

- β1 -blokkere: AtenololPrevent sympathetic stimulation of the heart. Β1-blokkere decrease heart rate and cardiac output and will decrease renin release.se antiarytmika ovenfor.

- Calcium antagonister (blokkere):Calcium er nødvendigt for at muskulære filmenter skal kunne binde til hinanden og trække sig sammen. Dette gælder både i arterier- og i hjertemuskulatur. Desuden vil impulser som styrer hjertefrekvensen og ledningshastigheden i hjertes ledningssystem dæmpes af et lavt calciumniveau i cellerne. Dermed reduceres både blodtryk og hjertets slagkraft og frekvens ved en reduktion af calciumkoncentrationen.

Virkningsmekanismen: Calciumindholdet i muskelceller reguleres ved hjælp af calciumkanaler og er bestemt af, hvor åbne kanalerne er. Ved at blokkere calciumkanaler kan man reducere calciumindholdet i cellerne (blokkerer influx). Calciumantagonister hæmmer åbningen af Ca2+-kanaler og reducerer dermed indstrømningen af calciumioner i muskelceller i hjerte og arterier.

Vikning på blodkar:

11

Påvirker glat muskulatur i små arterier bidrager til reduceret perifer modstand ved at dilatere arterioler. Den vil derfor være gunstig ved dårlig perifer cirkulation, som ved diabetes og hypertention hos asmatikere.Nimodipin har vist sig at have særlig effekt på blodkar i centralnerversystemet og giver reducerede karspasmer og bedre blodgennemstrømning efter subarachnoidal blødning.

Virkning på hjertet:Diltiazem og verapamil har større dæmpende effekt på hjertemuskulaturens kontraktionskraft og hjertets impuludbredelse end andre calciumantagonister.Anvendelsesomrodet for disse er derfor hypertension uden dårlig perfer blodgennemstrømning ved samtidig høj frekvens og ved supraventikulære takykardier.

- K+-kanal aktivatorer:

Virkningsmekanisme:Hyperpolariserer membranen ved selektivt at aktivere de spændingsafhængige K+-kanaler (ved at antagonere virkningen af cAMP på kanalerne. Herved lukkes de spændingsafhængige Ca+ kanaler. → afslapning. Vasodilatation (nedsætter afterload) → BT↓

Bivirkninger: Voldsom hårvækst (hirsutism), reflex tachycardia, vand og salt retention.

- Methyldopa: (blodtrykssænkende)

Virkningsmekanisme:Reducerer blodtrykket ved at hæmme sympatikusaktiviteten ved aktivering af α2-receptor både ved central og perifer påvirkning, så mængden af transmitterstof noradrenalin reduceres → vasodilatation→ reduceret vaskulær resistance eller cardiac output.

Bivirkninger: Hypotension

Atherosclerose, lipoprotein metabolisme (321-329)

Hypertention er en markent risikofaktor for udvikling af hjerte-karsygdom, idet det høje tryk virker som mekanisk stress på både hjerte og blodkar. I arterierne forstærkes ringmuskulaturen samtidig med at Atherosclerose (åreforkalkning) udvikles hurtigere end ellers. Ved denne proces bliver tværsnitet i karene mindre og elasticiteten i karvæggene reduceres. Arterievæggen kan revne, hvis et højt blodtryk varer i årevis.

koronar hjertesygdom, hjerteanfald, og strok har vist sig at være korreleret med plasma niveauer af serum chlosterol og lipoprotein partikler. Lægemidler anvendes i behandlingen af forhøjet serum lipider (hyperlipidemias) er rettet mod at mindske produktionen af lipoprotein eller chlosterol, øge nedbrydningen af lipoprotein, eller øge fjernelsen af chlosterol fra kroppen. Lipoproteiner er proteiner, som binder og transportere fedtstoffer, såsom lipider og triglycerids, rundt i blodet. De er klassificeret i henhold til lipid og protein-indhold, transport funktion og mekanisme af lipiderne levering.

12

Lipidmetabolisme:Lipider er cholesteroler og triglycerider, som transporteres rundt i plasma i form af lipoproteiner, hvoraf der er fire klasser:

Chylomicroner: De dannes i tarmens mucosaceller af lipider i kosten og overføres til blodet via lymfen. Transporterer cholestrol og triglycerider fra mavetarm kanalen til væv, hvor de bliver omdannet af lipoprotein lipase til frie fedtsyrer.

VLDL: (very low density lipoproteiner) dannes i hepatocytterne og frigøres til blodet. Transporterer cholesterol og ny-syntetiserede triglycerider til væv, hvor triglyceriderne bliver omdannet til frie fedtsyrer, og efterlader LDL.

LDL: (low density lipoproteiner) dannes i kredsløbet fra VLDL. Har en stor mængde cholesterol, som bliver optaget i væv og i lever vha. endocytose via specifikke LDL receptorer

HDL: (high density lipoproteiner) dannes i leveren og frigøres til blodet. Absorberer cholesterol lavet fra celle nedbrydning i væv og overflytter derefter cholestrolen til VLDL og LDL.

Årsager til åreforkalkning:

↑LDL Diabetes mellitus↓HDL RygningHypertension Fedme↑Lipoproteinniveau Arvelige faktorer

Målet med den medicinske behandling:At reducerer den arteriosklerotiske proces og delvis fjerne tidligere dannet arteriosklerotisk materiale. På den måde kan man reducere faren for udvirkling af alvorlige sygdomme som hypertention, angina pectoris, hjerteinfark og slagtilfælde.

Aktuelle lægemiddelgrupper: - Resiner: lipid-sænkende lægemidler - Statiner: HMG-CoA-reduktase hæmmere- fibrater

Lipid-sænkende lægemidler:

Anion exchange resins binder galde syrer og da de ikke er absorberet, kolesterol udskillelse øges. Statins (HMG CoA reduktase hæmmere) nedsætter hepatisk kolesterol syntese. Faldet i hepatocyte kolesterol forårsaget af resins og statins inducerer en kompenserende stigning i hepatisk LDL receptor og dermed et fald i plasma cholesterol. Nikotinsyre (niacin) reducerer frigivet af VLDL i leveren, mens fibrates, der hovedsagelig laverer glycerider niveau, sandsynligvis handler hovedsageligt ved at stimulere lipoprotein lipase.

- HMG-CoA reductase hæmmere: (Statiner, Simvastatin, Lovostatin m.m.)

Virkningsmekanisme:Statin hæmmer HMG-CoA reductase, et enzym som er nødvendigt for syntesen af cholesterol i leveren (katalyserer omdannelsen af HMG-CoA til mevalonsyre til kolesterol). Desuden øges nydannelsen af LDL-receptorer, især i leveren, som binder og nedbryder LDL-kolesterol, så mere LDL-kolesterol fjernes fra kredsløbet. På den måde sænkes værdien af LDL-kolesterol, mens HDL-kolesterol forøges og lipidprofilen forbedres. Dvs:

13

- ↓ syntese af cholesterol → ↑ syntese af LDL-receptorer→ ↓ LDL-cholesterol-koncentrationen- Reducerer indholdet af triglycerider i plasmaet og øger HDL-cholesterol

Bivirkninger:De er veltolereret. Gastrointestinale forstyrrelser, udslæt, forøget plasmakonc. af lever enzymer

- Fibrater: Fibrinsyre derivater

Virkningsmekanisme:- Aktiverer PPAPα, som stimulerer β-oxidativ nedbrydning af fedtsyrer.- Øger aktiviteten af lipoprotein lipase, som spalter lipoproteiner. På den måde reduceres blodets

koncentration af triglycerider og VLDL. Fibraterne reducerer også leverens syntese af kolesterol og øger sekretionen af kolesterol med galden. LDL-koncentrationen falder mens HLD-koncentrationen stiger.

Bivirkninger:Muskelbetændelse (sker hos folk med nedsat nyrefunktion, pga. reduktion af proteinbinding og forringet lægemiddel-nedbrydning), milde gastrointestinale forstyrrelser.

- Galdesyre bindende resiner or ion exchange resins: (Anionbytter: Cholestyramine, cholestipol)

Virkningsmekanisme:Galdesyrer syntetiseres af kolesterol og er nødvendige for optagelse af lipider i tyndtarmen. Resiner er lægemidler som binder galdesyrer i tarmen og hindre, at de cirkulerer i det enterohepatiske kredsløb. Samtidig reduceres absorptionen af kolesterol fra tarmen. Lavt blodkolesterol øger mængden af LDL-receptorer i leveren, som fjerner LDL fra kredsløbet. Derved forbruges kolesterol.

Bivirkninger:Resiner absorberes ikke. Der er derfor få systemiske bivirkninger, men gastrointestinale forstyrrelser (opstipation, mavesmerter, kvalme, opkastninger, diarre) er almindeligt

Interaktioner:Påvirker absorption af fedtopløselige vitaminer, warfarin, cholothiazider og digoxin.

- Andre lipid-sænkende lægemidler:

- Nicotinsyre (niacin): Det er et vitamin der hæmmer leverens triglycerid produktion, som er nødvendigt for VLDL produktion. LDL (det cholesterol-rige lipoprotein) stammer fra VLDL. Hertil en reduktion i VLDL concenteration resulterer i et nedsat plasma LDL koncentration. Således er både plasma triacylglycerol (i VLDL) og kolesterol (i VLDL og LDL) sænkes. Desuden niacin behandling øger HDL-kolesterolniveauer.

Bivirkninger: Rødme (pga. produktion af prostaglandin D2), hjertebanken og gastrointestinale forstyrrelser er årsag til, at de ikke bruges så tit, som lægemiddel

14

- Proburol: ↓ konc. af LDL og HDL.- Fiske olie: indeholder Omega-3 fedtsyrer. Hovedvirkningen er, at koncentrationen af HDL-

kolesterol forøges og triglycerider reduceres. På den måde forbedres lipidprofilen.

Antithrombose midler (334-345)

Trombose er en sygelig process, hvor blodet danner faste elementer, tromber, bundet til karvæggen. Hvid trombemassen løsrives og flyder med blodstrømmen, kaldes den flydende masse embolus. Alle antikoagulanser interferer med clotting mekanisme i blodet. koageldannelsen kræver platelet (blodplader) aktivering og aggregation, efterfulgt af dannelsen af thrombin. Thrombin omdanner fibrinogen til fibrin. Plasmin spalter fibrinmolekylerne.

Koagulations kaskade:Blodets flydende konsistens bestemmes af faktorer som bidrager til koagulering og faktor som modvirker koagulering.Koaguleringsfaktorer og blodplader virker initierende, mens endotelceller og plasmin virker hæmmende på koaguleringsprocessen.Aktivering af forskellige Koaguleringsfaktorer som resulterer i:

Prothrombin aktiveres af thrombin, som atter aktiverer fibrinogen til fibrin. Fibrin er nødvendig for dannelsen af både arterielle og venøse tromber og gør, at trombemassen vanskelligt opløses.Blodet indeholder også plasminogen som kan aktiveres af plasmin. Aktiveret plasmin har evnen til at splate fibrin og opløse trombemassen. Denne process kaldes fibrinolyse.

Medicinsk behandling:Er rettet mod hindringen af trombedannelse eller opløsning af dannet trombemasse.Der er tre angrebspunkter i en sådan behandling:

- Reduktion af blodets evne til at koagulere: antikoagulantia har sådan effekt- Reduktion af pladeaktivering og pladeadhæsion: Trombocytfunktionshæmmere har sådan effekt

(antiplatlet drugs)- Forøget spaltning af fibrin: Fibrionlytika har sådan effekt

Både antikoagulantia og fibrinolytika medfører øget blødningstendens.

Vitamin K: Essentielt for koagulation

Virkningsmekanisme:Vitamin K på reduceret form er essentielt for dannelse af glucoprotein på clotting faktorerne, og altså hermed for funktionen af koagulationskaskaden.

Antikoagulantia: Kan deles i de to grupper hepariner og vitamin K-anatgonister. De har forskellige virkningsmekanismer og dermed forskellige anvendelsesområder.

15

- Heparin: Er sukkerforbindelse, et glucosaminoglycan, som forekommer i mastceller, endotelceller og plasma.

Virkningsmekanisme:Binder til antithrombin III og øge den hæmmende effekt, antithrombin III har på fibrindannelse. Derved reduceres omdannelsen af fibrinogen til fibrin.

Bivirkninger:Blødning (manglende koagulation), thrompocytopeni (få antal blodplader)protaminsulfat (i.v) er antidot til heparin, da det danner et inaktivt kopleks med heparinmolekylet

- Vitamin K antagonist: Warfarin: (oral) forhindrer dannelsen af protrombin by activation of clotting factors.

Virkningsmekanisme:Vitamin K antagonist. Syntesen af koaguleringsfaktorerne II, VII, IX og X (proteiner) foregår i leveren og er afhængig af vitamin K. Warfarin hæmmer vitamin K i at udøve sin virkning som co-faktor, og fører til reduceret dannelse af funktionelle koaguleringsfaktorer, men også til reduceret dannelse af protein C og S, som har antikoagulerende effekt. Da produktiondhastigheden af koaguleringsfaktorerne nedsættes, går der en vis tid før effekten indtræder, fordi clotting faktorerne først skal degraderes. Fuld effekt indtræder først efter 5-7 døgn.

Bivirkninger:Heamorrhage (blødning), mange interaktioner!! Vitamin K er antidot til warfarin, hvorved syntesen af koagolationsfaktor genetableres.

Antidot virkningsmekaniser:Protaminsulfat kompleksbinder heparin, der derved mister sin virkning.Indgift af vitamin K genetablerer syntesen af koagulationsfaktor og udkonkurrerer dermed warfarin’s hæmmende virkning på vitamin K’s omdannelse.

Antiplatelet drugs: reduktion af pladeaktivering og pladeadhæsion.

- Aspirin: forhindrer blodplade aggregation og forlænge blødning tid.

Virkningsmekanisme:Thromboxan A2 (TXA2) forøger platelet aggregation, mens PGI2 nedsætter det. Aspirin hæmmer TXA2 syntesen. TXA2 er et kraftful inducer af platelet aggregation. Det fungerer på cellens overflade receptor og aktiverer phospholipase C, hvilket medfører dannelsen af inositol trifosfat (↑IP3) og dermed en stigning i intracellulær calcium, som udløser aggregation(↑). Den endotelceller af vaskulære væg producere prostaglandin, PGI2 (prostacyclin), som kan være fysiologiske antagonist af TXA2. PGI2 stimulerer forskellige receptor på platelet og aktiverer adenylyl cyclase. Den deraf følgende stigning i cAMP(↑) er forbundet med et fald i intracellulære calcium og hæmning af trombocyt aggregering (↑ disaggregation). Aspirin forhindre TXA2 dannelsen af en irreversibel hæmmning af cyclo-oxygenase (COX-1)

16

Bivirkninger: Blødning. Ved de små mængder der bruges ved antiplatelet behandling ses ikke mange bivirkning (som ved brug som antiinflamatorisk middel)

- Thienopyrin:Hæmmer ADP induceret aggragation af blodpladerne. (ADP antagonist)

Bivirkninger: Blødning, begrænset brug pga. neutropenia

- Glucoprotein IIB/IIA receptor antagonister:Hæmmer alle blodplade aktiveringsveje, idet de alle aktiveres af disse receptorer.

PGI2 bruges ved dialyse. (stimulerer adenylat cyklase → vasodilation → hæmning af aggregation.

Fibrinolyse (thrombolyse): fibrinolysis er proces som nedbryder fibrin, som holder blodclot sammen. Fibrinolysis initieres ved aktivering af plasminogen til plasmin. plasmin derefter catalyser nedbrydningen af fibrin.Plasmin nedbryder fibrin,men også fibrinogen og vise andre clotting faktorerne.

Antifibrinolyse:Hæmmer plasminogen og forhindrer fibrinolyse. Kan gives ved risiko for blødning.

- Streptokinase:Protein fra β-hæmolytiske streptokokker, som danner et stabilt kompleks med plasminogen. Kompleksdannelsen fører til, at der dannes mere plasmin. Plasminet spalter fibrin og har på den måde trombolytisk effekt.

Bivirkning:Blødning, slag tilfælde. Kan forårsage allergiske reaktioner. Plasmin genererer kinin og dette kan medføre hypotension.

Anæmibehandling (347-355)

Anæmi: Blod består af blodlegmer og plasma. Blodlegmerne dannes i knoglemarven og består af røde og hvide blodlegmer og blodplader. Røde blodlegmer indeholder hæmoglobin som er bære af oxygen fra lungerne til væverne. Når mængden af hæmoglobin falder, reduceres blodets evne til oxygentransport. Hæmoglobinkoncentration under bestemte grænse kaldes anæmi.

Vigtigste stoffer i dannelsen af hæmoglobin er: Jern, folinsyre, vitamin B12, pyroxidin og vitamin C.

Jernmangelanæmi:Jernmangelanæmi forekommer ved lavt jernindhold i kosten, lav jernoptagelse og kronisk blødninger, hvor kropen kontinuerligt mister blod.

Jern: ferrosulfat, ferrosuccinat (oral), Jerndextran (parenteral)

17

Jernmangel kan næsten altid korrigeres ved jerntilsskud. Det er almindeligt at give divalent jern (Fe2+) ved peroral administration.

Virkningsmekanisme og virkning:Divalent jern er nødvendigt for at hæmoglobinmolekylet skal kunne binde oxygen. Virkningen er øget hæmoglobinsyntesen og øget evne til oxygentransport.

Ascorbinsyre (vitamin C) er vigtig for optagelse af jern der ikke er på hæmo form (som det fx er i kød). Vitamin C reducerer Fe3+ til Fe2+ og danner et opløseligt chelat. I hæmoglobin er der fire Fe2+, som er delen af hæmoglobin hvortil O2 bindes.

Bivirkninger:Obstipation, diarre, kvalme og mavesmerter

Folinsyre og vitamin B12:Er nødvendig co-faktorer for syntesen af nye DNA, og er derfor nødvendig for celledeling. Altså vigtig for dannelsen af de røde blodlegemer. Mangel går især ud over dannelsen af blodceller i knoglemarven og viser sig oftest først i form af anæmi ved at syntesen af erythrocytter hæmmes. Anæmier som skyldes mangel på folinsyre eller vitamin B12 kaldes også megaloblastære anæmier (formindsket syntesen af purine og pyrimidin).

Folinsyre:FH4 er essential for DNA syntese på grund af sin rolle som cofactor i syntesen af purine og pyrimidin.Det er også nødvendigt for reaktioner involveret for amino syre metabolismen.Folinsyre konverteres til → FH2 til → FH4 ved hjælp af dihydrofolate reductase. En vigtig gruppe reaktion involverer dannelse af dTMP, som kræves for DNA syntesen.

Vitamin B12:Absorberes fra gastrointestinal i tilstedværelse af intrinsic faktor produceret fra ventriklen. Vitamin B12 er afgørende betydning i 2 reaktion:- Konvertering af methylmalonyl-coenzym A (CoA) to succinyl-CoA og - Konvertering af methyl-FH4 til FH4

Gennem første reaktion bruges kosterol, ulige kæde fedsyre, nogle amino syre og thymin for gluconeogenesis eller energi produktion via tricarboxlic acid cycle.

Den anden reaktion er kynttet til folinsyre metabolismen og deoxythymidylate a precursor der kræves for DNA syntesen.Anæmier som skyldes malabsorption af B12 pga. mangel på intricic faktor kaldes perniciøs anæmier.

Erythropoietin: (cytokiner), epoetin-α, epoetin-β og darbopoietinRegulerer dannelsen af røde blodlegemer. Produceres i nyrerne og i makrofager. Bivirkninger: Hypertension, jernmangel, høj viskositet af blodet → øget risiko for thrombose

Colony stimulating factors: (CSF) filgrastin, lenograstin

18

Stimulerer dannelsen af leucocytter (hvide blodlegemer)

Astmamidler (356-366)

Hovedmængden af lungevævet består af bronkier og alveoler. Bronkierne forgrener sig til stadig tyndere rør, før de går over i alveolerne. Gasudvekslingen foregår kun i de dele af luftvejene, hvor man finder alveoler. Bronchoconstriction, inflammation, og tab af lungen elasticitet er de mest almindelige processer, der resulterer i respiration kompromis. Bronchoconstriction kan behandles med adrenerge agonister cholinerge antagonister og xanthine deriveter. Inflammation er behandles med kortikosteroider

Regulering af luftvejsmuskler , -blodkar og –kirtler:

- Afferent pathway: Irritante receptorer og C-fibre påvirkes af exogene kemikalier, inflammatoriske mediatorer og fysisk stimuli (f.eks. kold luft).

-Efferente pathway: De parasympatiske nerver medierer bronkial konstriktion og slim sekretion ved at påvirke muscarine M3-receptorer.De sympatiske nerver forårsager blodkar konstriktion og hæmmer sekretion fra kirtler.Adrenalin virker på β2-adrenoceptorer og forårsager afslapning af glatte muskler i luftvejen.NO forårsager afslapning af glatte muskler i luftvejen.

Bronchial astma:- Astma er en tilbagevendende, reversibel luftvejsspærring af luft flowet gennem luftvejen.Man får problemer med at puste ud, man hoster og man hiver efter vejret. Ligeledes er luftmodstanden forhøjet.Årsagen til astma: - Underliggende inflammatoriske ændringer i luftvejen. - Underliggende bronkial hyper-reaktion.

Udvikling af astma: - Påvirkning af allergener til genetisk sensitive mennesker. Allergenerne aktiverer Th2 lymfocytter, som så forårsager dannelse af cytokiner. Cytokinerne forårsager:

-Differentiering og aktivering af eosinofiler.- IgE produktion og frigørelse.- ”Fremviser” IgE receptorer på mastceller og eosinofiler

Astma anfald:Sker i to faser:

- 1. fase: Den der sker med det samme (immidiate phase): Kommer altså straks efter påvirkning af allergen, hvor man hovedsageligt får bronkospasmer. Vigtige mediatorer i denne fase er: Leukotrin C4 og D4, chemotoxiner og chemokiner

19

- 2. fase: Den der kommer senere (late phase): Består af en speciel inflammationstype i bronkierne, som fører til: Vasodilation, ødem, slimsekretion, hoste, hiven efter vejret og bronkospasmer, forårsaget af inflammatoriske mediatorer, som frigøres fra eosinofiler og andre celler (aktiverede, cytokin-frigørende Th2 celler har en vigtig rolle her).

Astmabehandling:1- bronkodilatorer2- anti-inflammatoriske midler

1-Bronkodilatorer lægemidler (stopper bronkospasmer i 1. fase):

1: β2- agonister: (F.eks.: Salbutamol: hurtigvirkende, Salmeterol: langtidsvirkende) β2-receptorer findes især i glat muskulatur i bronkierne, men også i uterus og i glat muskulatur i perifere blodkar. Stimulering af β2-receotorerne fører til dilation af muskulatur. De er drefor nyttige ved astmaanfald

Virkningsmekaniske: Udvider bronkierne ved direkte virkning på Β2-adrenoceptor i de glatte muskler.De hæmmer også mediator-frigivelse fra mastceller og TNF-α-frigivelse fra monocytter. (TNF-α er primær mediator til inflammation)

Bivirkninger:Ved store doser kan patienten oplever:- Hjertebanken, er betinget af stimulering af β1-receptorer i hjertet- tremor, er betinget af centralnervøse stimulering - perifer vasodilation med let blodtrykfald, skyldes dilation via β2-receptorer i perifere kar.

Andre virkninger: Β2-adrenoceptor agonister kan også bruges til at forbedre respiratorisk funktion ved kronisk hæmmende lungesygdom

2: Xanthinstoffer: Har bronkieudvidende effekt (F.eks.: Theofyllin)

Virkningsmekanisme:Man mener, at theophyllin virker ved at øge koncentrationen af intracellulæret cAMP som bidrager til forøget udpumpning af Ca2+ fra glatte muskelceller. Derved reduceres muskulære kontraktion. Denne virkningsmekanisme er usikkert.Theophyllin dilaterer bronkialmuskulaturen, øger mucocilliær slimtransport, stimulerer kontraktiliteten af diafragma og øger følsomheden i respirationscentret for CO2, især hos præmature børn.

Bivirkninger:Der er et snævert terapeutisk vindue. Koncentrationer over det terapeutiske vindue, kan forårsage: gastrointestinale symptomer, nervøsitet og skælven (tremor). I børn kan en bivirkning være krampeanfald.

Andre virkninger: På centralnervesystemet(↑årvågenhed, rysten, nervøsitet), det cardiovaskulære system(stimulerer hjertet) og det renale system(svag diuretisk effekt).

20

3: Muscarine receptor antagonister: (cholinerge antagonister), ipratropiumIpratropium er et anticholinergikum, som giver nedsta kontraktion af bronkialmuskulatur og reduceret lokal slimhindesekretion.

Virkningsmekanisme: Ipratropium er antagonist til acetylcholin på muskarinreceptorer i det parasympatiske nervesyatem. Ved at blokerer acetylcholinets effekt på muskarinreceotorer lokalt i bronkialslimhinden dæmpes den parasympatiske aktivitet. Dette fører til nedsat kontraktion af bronkialmuskulatur og reduceret lokal slimhindesekretion.

Bivirkninger: Anticholinerge bivirkninger som mundtørhed, urinretention eller obstipation

4: Cystein-leukotrien receptor antagonister: Zafirlukast, montelukastLeukotriener: LTC4, LTD4 og LTE4 (cysteinyl leukotrien) er bronchoconstrictive stoffer, som virker alle på samme høj-affinitets cystein-leukotrie-1 receptor.Disse lægemidler er selektive, reversible hæmmere af cysteinyl leukotrien-1 receptor og derfor blokkerer de effekten af cysteinyl leukotrien (smooth muscle constriction) Cystein-leukotrien receptor antagonister bruges som add-on terapi til mild-moderat astma, som ikke er tilstrækkelig kontrolleret af Β2-adrenoceptor agonister.

Virkning: Er antagonist af LTD4 leukotrien receptor. Forebygger aspirin-sensitiv-astma, hæmmer fysisk aktivitet-induceret astma og nedsætter både tidlig og sen respons overfor inhalerede allergener.Virker bronkieudvidende i mindre gradAfslapper luftvejen i mild astma.

Bivirkninger: Hovedpine og gastrointestinale forstyrrelser.

5- Histamin H1-receptor antagonist:anvendes mod allergisk astma

2- Anti-inflammatoriske stoffer (hæmmer og forebygger inflammatoriske komponenter i både fase 1 og 2.):

1: Glucocorticoider: Inhalation:Beclometason, dipropionatPeroral: PrednisolonI.V: hydrocortison

Virkningsmekaniske:Glucocorticoider hæmmer dannelsen af lukotriener, prostaglandiner og den pladeaktiverende fator, som bidrager til den inflamatoriske respons.Antallet af eosinofile celler som migrerer til lungevævet synes at reduceres, og histaminfrigørelsen hæmmes. Ødemtendensen bliver mindre ved at permeabiliteten i kapillærsengen reduceres. Viskositeten af bronkialsekretet reduceres.

21

Bivirkninger: svampeinfektion i mundslimhinden (oral trøske = mouth ulcer) og stemmeproblemer. Gives store doser regelmæssigt til børn, kan det forårsage adrenal undertrykkelse. Administration v. astma: Som inhalation

2: Cromoglicat:Bruges profylaktisk mod anstrengelsesudløst og antigenudløst astma. De er ikke bronkieudvidende.Virker ikke på alle patienter.

Virkningsmekanisme:Hæmmer en umiddelbar og forsinket antigenudløst frigørelse af histamin og andre inflammationsfremkalende stoffer fra mastceller i lungevæv. Cromoglicat giver reduceret degranulering af mastceller. Kronisk behandling med cromoglicat kan muligvis nedsætte brokial hyperaktivitet ved at beskytte luftvejende mod inflamatoriske respons af biologiske, cellulære mediatorer.

Bivirkninger: lokal luftrørsirritation og følelse af tørhed i halsen.

Status astmaticus:Alvorlig, akut astma som kan forårsage luftvejsspærring og kan derfor forårsage død.

Behandling: Indlæggelse på hospital og behandling med oxygen, inhalation af salbutamol i oxygen og i.v. hydrocortison, og der behandling med oral prednisolon.

Kronisk bronkitis:Forøget slimptoduktion og sekretstagnation som lukker for luftstrømmen i større luftveje.Inflammation i bronkierne og brokiolerne.

Hoste:Fysiologisk refleks som kan udløses ved irritation af slimhinden i luftvejene, som fjerner fremmedlegemer fra bronkier og brokioler. Denne mekanisme kan uhensigtsmæssigt stimuleres af inflammation i luftrøret eller ved dannelse af fremmed væv. I disse tilfælde, kan hostemidler anvendes:

Medicinsk behandling:Det vigtigste i behandlingen af hoste er at fjerne årsagen til luftvejsirritationen.Ved produktiv hoste : gives slimløsende midlerVed tør hoste: anvendes hostedæmpende midler

Codein (opiat), nedsætter sekretionen i brokioler og hæmmer ciliary aktivitetendextromethorfran(ligner levorfanol, som er et narkotisk smertestillende middel), pholcodin (opiat)OBS: Man skal ikke give disse hostemidler ved kronisk brokitis.

Antiparkinson midler (517-521)

Parkinson Symptomer: Parkinsonism en progressiv neurologisk lidelser af muskel bevægelighed.

22

Parkinson disease er tænkt at være forårsaget af en mangel på dopamin og overskud af acetylcholin. Sygdommen er karekteriseret af tremor, rigiditet og hypokinesi.Tremor er ufrivillige, hurtigt gentagne bevægelser. Rigiditet er stivhed i muskulaturen som især ytrer sig ved passiv modstand mod bevægelser. Hypokinesi betyder ringe bevægelighed og giver sig udslag i problemer både med at starte og standse bevægelser og ved at bevægelserne sker langsomt.Som sygdommen udvikler sig frem, talen bliver sløret, ansigtet har en masklike og emotionless udtryk, og patienten kan have svært ved at tygge og sluge.Ud over en overflod af hæmmende dopsminergic neuroner, striatum er også rigt på excitatory cholinergic neuroner som modvirke effekten af dopamine. Mange af symptomerne på parkinsonisme afspejle en ubalance mellem excitatory cholinergic neuroner og stærkt formindsket antallet af haemmende dopaminerge neuroner. Terapien har til formål at genoprette dopamin i basal ganglia og antagonizing de excitatory virkning af cholinergic neuroner, og dermed restablishing den korrekte dopamin / acetylkolin balance

Årsag til Parkinson:sygdommen er korreleret med en reduktion i aktiviteten af hæmmende dopaminerge neuroner i substantia nigra og corpus striatum, dele af hjernens basal ganglia system, der er ansvarlige for bevægelses kontrol. Degenerationen forårsages af: Neurotoxiner, oxidativt stress og apoptose.Parkinsons sygdom kan være forårsaget af MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin), som er en neurotoxin der påvirker dopamin neuroner. Lignende neurotoxiner, ligesom genetiske faktorer, er sandsynligvis involveret i Parkinson.

Medicinsk behandling:Princippet i behandlingen er at genskabe balancen mellem dopaminerge og cholinerge stimuli. Det kan ske ved at øge den dopaminerge aktivitet eller reducere den cholinerge aktivitet.

Antiparkinson lægemidler:Ingen af de tilgængelige midler kan behandle neurodegenerationen af sygdommen. De tager kun symptomerne.Lægemidlerne kan deles op i fem grupper:1: Stoffer der erstatter dopamins effekt. Precursor af dopamin (levodopa)2: Stoffer der efterligner dopamins virkning på D2- eller D3-receptorer. (dopamin agonist, Bromocriptin)3: MAO-B hæmmere. (selegilline) 4: Lægemidler som frigiver dopamin (reuptake inhibitor). (Amatadine)5: Muscarine acetylcolin receptor antagonister. (Benztropine, biperidine) (anticholinerge terapi)

1: Levodopa: Er langt det vigtigste lægemiddel i behandling af Parkinson.- Det er en dopamin precursor som kan passere BBB.

Virkningsmekanisme:Levodopa er et forstadium til dopamin som passerer blodjernebarrieren og omdannes til dopamin af enzymet dopadecarboxylase i de dopaminerge neuroner.Det kan genoprette balancen mellem aktivitet i dopaminerge og cholinerge baner, og forbedrer især hypokinesien, men også tremor og rigiditet.

23

Bivirkninger:Ufrivillige bevægelser , dernæst kommer postural hypotention, psykiske symptomer som konfusion, mani, agitation, hallucinationer og paranoide ideer.Dopamin stimulerer dopaminreceptorer i kvalmecentret og kan give kvalme og opkastninger. En generende virkning er ”on-off”-effekt som indebærer, at symptomerne optræder og forsvinder pluselig.

2: Bromocriptin: Mindre effekt end levodopa, og med flere bivirkninger. Er en dopaminagonist som binder til dopaminreceptorer i centralnervesystemet. Det virker på postsynaptisk dopamin receptor og genskabe balancen i en hæmning og excitation i basal ganglia. Bromocriptin kan kombineres med levodopa og er nyttig til at reducere on-off-symptomer.De almindeligste bivirkninger er kvalme, opkastninger, svimmelhed og træthed.

3: Selegilin: I kombination med levodopa, kan det udsætte levodopas tabende effekt og gøre bivirkningerne mindre. Det hæmmer selektivt monoaminooxidase B (MAO-B), en enzym som metaboliserer dopamin i CNS og reducerer derned nedbrydningen af dopamin, men metabolismen af serotonin og noradrenalin kun påvirkes i ringe grad (nedbrydes af MAO-A). Samme bivirkninger som levodopa.

4: Amantadin: virker ved at øge frigørelsen af dopamin fra nerveenderne og ved at hindre genoptagelsen i synapserne. Dæmper ufrivillige rystelser. Samme bivirkninger som levodopa.

5: Biperidin, Benztropin: anticholinerge stoffer (muscarinic antagonister) Anticholinergika blokerer cholinerge receptorer i striatum og ændrer (genopretter) aktiviteten i dopaminerge og cholinerge baner som koordinerer bevægelser. Effekten er bedst på tremor, mindre på hypokinesi.

Bivirkning: mundtørhed, forstoppelse, Urinretention og forvirring

Anxiolytika og sedativa (536-544)

Angst sygdomme:Ved angst er der øget aktivitet i det sympatiske nervesystem. Som konsekvens af dette øges hjertefrekvensen og blodtrykket, svedsekretion og tremor. Mange oplever mundtørhed, da aktiviteten i parasympatikus er undertrykt.Central for forståelsen af lægemidler mod angst og søvnløshed er funktionen af GABAerge neuroner. GABA binder til GABAA-receptorer. Disse er koblet til Cl--kanaler og forøger Cl--strømmen ind i cellen. Derved hyperpolariseres den postsynaptiske membran (bliver hvilepotentialet mere negativ). Dette giver hæmningen af impulser og reduceret angst og søvnløshed. GABA har derfor har dæmpende effekt.

24

Medicinsk behandling:Lægemidler som bruges til at dæmpe angst kaldes anxiolytika. Lægemidler som bruges til at fremkalde søvn klades hypnotika.

Anxiolytika og sedativa:

- Benzodiazepiner: anvendes mod angst og søvnforstyrrelser. Indelingen i anxiolytika og hypnotika skyldes en noget forskellige aktivitet på receptorerne og faramkokinetiske forskelle.Stoffer med langsomt indsættende effekt og længst halveringstid egner sig bedst som angstdæmpende midler. Midler som absorberes hurtigt og hurtigt fordeles til centralnervesystemet giver hurtigt virkning og passerderfor bedst til søvnproblemer.

Virkningsmekanisme: Benzodiazepiner binder til GABA-receptorkomplekset i centralnervesystemet og virke ved at forstærke bindingen af GABA via GABAA receptorer.GABA-receptorer har flere bindingssteder. Et er bindingsstedet for GABA og et andet for benzodiazepiner (allosterisk sted: et andet site end hvor GABA binder). Benzodiazepiner åbner ikke af sig selv Cl-- kanaler, men når det er bundet, stiger effekten af GABA på kanalen.Benzodiazepiner forøger affiniteten af GABA receptorer for neurotranmitter og øger antallet af kanaler som åbner sig ved en givet koncentration af GABA. På den måde øges indstrømningen af Cl- ioner i cellerne, som hyperpolariseres. Hyperpolariseringen gør, at neuroner kræver kraftige stimuli for at depolarisere. Dette gøre den dæmpende effekt i områder af centralvervesystemet som har med angst og søvnløshed at gøre.

Effekt: - Reduktion af angst og aggression- Beroligende og forårsager søvn (denne effekt frafalder ved regelmæssigt forbrug i 1-2 uger)- Reduktion af muskelspænding og koordination- Antikrampe-effekt (Da mange kemiske krampe-fremkaldende stoffer, virker ved at blokere

GABAA-receptorer, har benzodiazepiner en god effekt her, fordi de forbedre vrikningen af GABA på deres receptorer.)

- Forebyggende mod hukommelsestab- OBS: Har ikke antidepressiv-effekt.

Bivirkninger: Interaktioner med alkohol, langvarende ”tømmermænds”-effekt (pga. omdannelsen af benzodiazepin til aktive metabolitter, såsom N-desmethyldiazepam), træthed, forvirring, hukommelsestab, og afhængighed.Der udvikles tolerance med alle benzodiazepiner.

Benzodiazepin-antagonister: (Flumazenil)Kan modvirke benzodiazepinernes effekt ved overdosis. - 5-HT1A-receptor agonister: (F.eks. Buspiron)- Buspiron er en partiel agonist på 5-HT1A-receptorer som øger indholdet af serotonin i serotonerge neuroner. - Den har anxiolytisk effekt.- De hæmmer aktiviteten af noradrenerge locus ceruleus neuroner, og derfor påvirker de opvågnings-reaktionen.

25

- Effekten indtræder først efter nogle dage/uger.Bivirkninger: Kvalme, svimmelhed, hovedpine

- β-adrenoceptor antagonister: (F.eks. Propanolol) Disse bruges i behandling af angst, især angst med fysiske symptomer, såsom rysten, øget hjertefrekvens og at svede.Deres effektivitet afhænger af blokering af periferal sympatisk respons.

Antipsykotika (548-555, + fig. 38.1)

Psykoser er alvorlige sindslidelser der beskrives som forstyrret virkelighedsopfattelse. De viser sig i form af hallucinationer, vrangforestillinger, tankeforstyrrelser, uro og aggressivitet. Patientens opleverser er ofte uforståelige for omgivelser, og omgivelsernes oplevelser ligeså ofte uforståelige for patienten.

Antipsykotika (neuroleptika): Formål med antipsykotika: At producere en følelse af sløvhed og reducere initiativ. Patienten viser få følelser, reagerer langsomt på eksterne stimuli og har tendens til at døse hen. Aggressiv opførsel bliver kraftigt hæmmet.

Opdeles i:- - typiske (chlorpromazine, haloperidol)- atypiske (clozapine, loxapine)

Opdelingen har ingen klare grænser, men bygger på forskel i:- Receptor profil- Forekomst af ekstrapyramidale bivirkninger (disse er mindre i den atypiske gruppe)- Brugbarheden hos terapi-resistente patienter (øget efficacy i den atypiske gruppe)- Brugbarheden mod negative symptomer (øget efficacy i den atypiske gruppe)

Virkningsmekanisme (generelt for både typiske og atypiske antipsykotika):Alle antipsykotika har evnen til at blokkere dopamin virkning på D2-receptor, men blokerer også 5-HT2

(atypisk, clozapin). De virker også på cholinerge muscarinic receptor, α-adrenerge receptor og H1-receptor.Der er ofte god sammenhæng mellem evne til receptorbinding og evne til at fjerne psykotiske symptomer. - Mange antipsykotika viser antiopkastnings-effekt, pga. hæmningen af de dopaminreceptorer.

Bivirkninger: udvikler to vigtigste former for motor forstyrrelser: Akut dystonias og tardive Dyskinesia kollektiv betegnes ektrapyramidale bivirkninger.

- Akut dystonia: (Unormal muskelspændinger) Fås pga. blokering af den dopaminerge nigrostriale pathway. Denne proces er reversibel.

- Dyskinesia: (bevægelsesvanskeligheder) Evt. pga. stigning i dopamin D2-receptorer eller pga. kronisk blokering af inhibitoriske dopaminreceptorer, som fører til forøget catacholamin- og/eller glutamat-frigørelse, som fører til excitoriske neurodegeneration. Dyskinesiaen kan ikke forbedres ved behandling og bliver ofte værre ved at stoppe med behandlingen med antipsykotika.

26

- Endokrine bivirkninger: Når D2-receptorne bliver blokeret, sker en stigning af plasma prolactin konc., som resulterer i brysthævelse, smerte og laktation.

Andre bivirkninger: - Beroligende effekt (effekten falder ved fortsat brug)- Anticholinerge virkninger som mundtørhed, obstipation, sløret syn og urinretention, ved at

blokkere muskarinreceptorer. - ved blokering af α-adrenerge receptorer i arterioler giver dilation af perifer kar og tendensen til

hypotention.- Vægtforøgelse

Farmakologiske aspekter: Antipsykotika skal tilpasses den enkelte patient, fordi der er stor forskel på plasma koncentrationen i forhold til klinisk effekt.- Der er lille forskel på effekten af forskellige antipsykotika, men stor forskel på bivirkningerne.

Eksempler på lægemidler: - Typiske: Chlorpromazin, Haloperidol- Atypiske: Clozapin, Sulpirid

Figur 38.1: Fortæller noget om sammenhængen mellem dagligdosis og affiniteten for forskellige antipsykotika til at binde til dopamin D2-receptorer.

Antidepressiva (560-573)

Depression karakteriseres af en følelse af elendighed, apati og pessimisme. Mange har lav selvfølelse, syldfølelse og følelse af utilstrækkelighed. Patienten har reduceret beslutningskraft som følge af motiveringstab. Tankevirksomheden går trægt, og patienterne har ringe fysisk aktivitet. Mange har søvnforstyrrelse og nedsat appatit.

Symptomer på depression: - Emotionelle: (pessimisme, dårligt selvværd, føle sig gyldig, ingen motivation m.m.)- Biologiske: (søvnforstyrrelser, tab af appetit, forsinkelse i tanke og handling)

Syndromer på depression: - Unipolær depression (hvor humørsvingninger går i samme retning):

o Reaktiv depression (ikke arveligt): fås ved f.eks. en stresset tilværelse o Endogen depression (arveligt).

- Bipolær depression: o Maniodepressiv

Årsag til depression: Monoamin teorien: At depressionen stammer fra en defekt monoaminerg transmission i centralnerve systemet, især med hensyn til for lidt noradrenalin og serotonin i visse centralnervøse synapser. Antidepressive lægemidler som tricykliske antidepressiva og MAO-hæmmere øger monoaminerge transmission.

medicinsk behandling af depressioner: (Antidepressiva)

27

Behandling af depression går ud på at øge direkte eller indirekte koncentrationen af noradrenalin og serotonin i synapsespalten i dele af centralnervesystemet. De udøver effekt ved at hindre genoptagelsen i det præsynaptiske neuron, eller ved at reducere nedbrydningen i synapsespalten. Ud fra disse virkninger skelner man mellem Tricycliske antidepressiver (blokerer genoptagelsen af både noradrenalin og serotonin), selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (blokere selektivt genoptagelsen af serotonin), monoamin-oxidasehæmmere (MAO-hæmmere) (hæmmer enzymet som nedbryder noradrenalin og serotonin i synapsespalten)

- Monoamin-genotag Hæmmere (Tricycliske )- selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (fluoxetine, paroxetine)- Monoamin oxidase hæmmere (MAOI), isocarboxazid, moclobemid- Humør-stabiliserende lægemidler: (Lithium)

- Hæmmere af monoamin-genoptag: (Hæmmere af neurotransmitter genoptag)

Tricycliske antidepressiver (TCA): non-selektiv

Virkningsmekanisme:A- Blokerer genoptagelsen af både noradrenalin og serotoning (5-HT) i præsynaptisk

nerveterminaler. Ved at blokere neurotransmitter genoptagelsen, TCA fører til en forøget koncentration af monoaminer i synapsespalten, hvilket resulterer i antidepressent virkning.

B- Blokkere også α-adrenerge, histamin og muscarinerge receptorer.

Bivirkninger:Beroligelse: (H1-blokering), hypotension: (α-adrenoceptor blokering), tør mund, slørret syn, forstoppelse: (muscarin-blokering).

Interaktioner med andre lægemidler: TCA skal ikke gives sammen med: Alkohol, bedøvende midler, blodtryksbedsættende, NSAIDs og de skal ikke gives sammen med monoamin oxidase hæmmere (MAOI).

- Selektive 5-HT-optag hæmmere (SSRI):fluoxetine, paroxetineVirkningsmekanisme:Hæmmer selektivt genoptagelsen af 5-HT genoptag, men kan også hæmme NA-genoptag. – Ellers samme virkning som TCA.Bivirkninger: Kvalme, anoreksi, sexual dysfunktion, tab af orgasme.

- Monoamin oxidase hæmmere (MAOI):

Virkningsmekanisme: Phenelzin og moclobemide er en reversibel og selektiv MAO-A-hæmmere som reducerer nedbrydningen af noradrenalin og serotonin i nerveenderne uden at påvirke frigørelse fra præsynaptiske vesikler. På denne måde øges transmitteren i synapsespalten. MAO-A hæmmere har gode antidepressiv effekt. Bivirkninger:

28

Hypotension, tør mund, slørret syn, forstoppelse, vægtforøgelse, CNS stimulation som forårsager restløshed og søvnløshed, leverskader.- Man kan få hypertensive responser med mad, der indeholder tyramin (=cheese reaktion).- Man skal ikke give MAOI sammen med TCA og SSRI.- Der er interaktioner med mange lægemidler (f.eks. pethidin, som forårsager hyperpyrexia og hypotension)

- Humør-stabiliserende lægemidler: (Lithium)Lithium virker på metabolismen af noradrenalin og serotonin og reducerer frigørelsen af monoaminer efter depolarisering. Indtages som lithium carbonat.Påvirker inositol trifosfat-dannelsen (IP3)Påvirker cAMP dannelsen.

Virkning: Kontrollerer mania og depressionBivirkninger: Kvalme, tørst, rysten, hypothyriodisme, svaghed, mental forvirring, renale effekter, vægtforøgelse.

Antiepileptika (578-586)

Epilepsi: Er karakteriseret ved tilbagevendene anfald af periodiske højfrekvendte udladninger af impulser fra grupper af neuroner i hjernen. Epileptiske anfald udløses ved ublance mellem exitatoriske og inhibitoriske impulser. Den unormale ladning sker evt. pga.:- Forøget exitatorisk aminosyre transmission- Forringet hæmnings-transmission- Unormale elektriske forhold

Epilepsi opdeles i :

A- Generelle anfald: opstår i begge hjernehalvdele på samme tid.- Petit: De kan være kortvarige uden kramper eller- Grand mal: vare i flere minutter med kramper

B- Partielle anfald: Starter i afgrænsende område af hjernen. Starten kan være muskulære kramper eller sanseoplevelser som lys, lyd, lugt og smag. Partielle anfald inddeles i

- Enkle: Bevidstheden forbliver upåvirket - Komplekse: Bevidstheden tabes

C- Status epilepticus: Menes vedvarende epileptiske anfaled eller gentagende anfald uden at patienten kommer sig mellem anfaldene. Hypig udløsning af neuroaktivitet medfører hjerneødem og celledød. Status epilepticus med en varighed på over 60 minutter er livstruende.

Medikamentel behanndling af epilepsi: (Antiepileptika)Målet med medikamentelle behandling af epilepsi er at gøre patienten anfaldsfri, eller reducere anfaldens styrke og frekvens. Dette kan ske ved at gøre den del af centralnervesystemet som

29

udløser anfaldene mindre excitabel. Dette kan opnås ved at påvirke GABA-transmissionen, ved at hæmme åbning af de spændingsstyrede Na+-kanaler eller ved at hæmme åbning af Ca2+ kanaler.

Vigtige aspekter i virkningen af antiepileptika:- Skal kunne forøge GABA virkning- Skal kunne hæmme Na+- og Ca2+-kanal funktionen- Skal kunne hæmme glutamat frigivelse og blokkere glutamat receptorer.- Vigtigt: De skal kunne ramme den ukontrollerede afladning, uden at ramme de normale

transmissioner.

● Øget GABA-transmission: stabiliserer neuroner

Virkningsmekanisme: (Phenobarbital, benzodiazepiner)GABA er en hæmmende transmitter som binder til GABA-receptorer. Bindingen fører til åbning af Cl- ionkanaler og øget indstrømning af Cl--ioner i neuronet og et mere negativt membranpotentiale (stabil celle). En forøgelse af GABA-transmission kan ske på tre måde:- Øget sekretion af GABA fra præsynaptiske neuroner (Benzodiazepiner)- Øget postsynaptiske virkning af GABA ved hæmning af GABA-transpeptidase (enzymet der nedbryder GABA), Vigabatrin- Ved at benytte lægemidler med GABA-agonistegenskaber (tiagabine) Phenobarbital, benzodiazepiner, vigabatrin og tiagabine påvirker GABA transmissionen.

● Hæmningen af Na+-kanal funktion: stabiliserer neuroner

Virkningsmekanisme: (Phenytoin, carbamazepin, valproat, lamotrigin)Reducerer elektrisk excitabilitet i neuroner ved at hindre Na+-ioner i at vandre over membranen. Dermed udlignes det negative membranpotentiale ikke, og neuronet forbliver stabilt, så impulser undgås. Sådanne lægemidler blokerer først og fremmest Na+-kanaler i neuroner som udsender impulser repetativt, dvs. Jo højere impulsfrekvens, jo effektivere blokering. (use-dependent blokering)

Use-dependent blokering: Dvs., at der skal være excitation i cellen, for at lægemidlet virker. Dette er en vigtig egenskab, når det bruges som antiepileptika.En use-dependent kanal-blokker er karakteriseret ved at blokkere mere desto mere kanalen bliver brugt. Klassisk eksempel med phenytoin, carbamazepin (Na+-kanal blokker). En klassisk non-kompetitiv blokker vil således hæmme aktivititen uanset niveauet for brugen af kanalen.

● Hæmning af Ca2+-kanaler: (ethosuximid og valproat)

Virkningsmekanisme:Reducere Ca2+-strømmen over membraner i thalamiske neuroner. Reduceret Ca2+-indhold i neuronet vil reducere frigørelsen af transmitterstof og reducere muligheden for udløsning af et aktionspotentialet.

Anfaldstyper: Lægemiddel (de vigtigste) BivirkningerTonic-clonic anfald: Carbamazepin Få: Virker afslappende, mentale

forstyrrelser, vand retention, koordinationsbesvær

30

Phenytoin Først v. plasma konc. > 100 μmol/L: forvirring, gummehyperplasi, udslæt, anæmi

Valproat Få: skaldethed, teratogenicitet, leverskader

Partielle anfald: CarbamazepinValproat

Absence anfald: Ethosuximid Få: kvalme, anoreksi

Valproat

Andre lægemidler brugt:

Phenobarbital: - Stærk beroligende. - Bruges som phenytoin bruges - Bivirkninger: megaloblastisk anæmi, milde overfølsomheds reaktioner, osteomalacia

Benzodiazepiner: - Diazepam bruges til behandling af status epilepticus.- Bivirkninger. Deres stærke beroligende effekt

Nye lægemidler:

Lægemiddel: Virkningsmekanisme: Bivirkninger:Vigabatrin Hæmmer GABA transaminase Sløvhed, humørsvingningerLamotrigin Hæmmer Na+-kanaler OverfølsomhedsreaktionerFelbamat Ukendt Kvalme, irritation, søvnløshedGabapentin Ukendt Ingen betydeligeTiagabin GABA-optags hæmmer Svimmelhed, forvirringTopiramat Komplekst – ikke forstået fuldstændig Risiko for teratogenisis

Muskelspasmer:Mange sygdomme i hjernen og knoglemarven producerer en forøgelse i muskelspændinger, som er smertefulde og hæmmende.Nogle central-virkende lægemidler er i stand til at reducerer ”baggrunds”-spændingen af muskler, uden at påvirke evnen til at kontrahere musklerne under frivillig ønske. Disse lægemidler er:

- Mefenisin- Beclofen- Benzodiazepiner- Botulinum toxin- Cannabis

Bivirkningerne er især: Sløvhed og forvirring.

Anæstesi (523-529)Anæstesi betyder mangel på følelse. Lægemidler der fremkalder anæstesi kaldes anæstetika. Anæstesi kan opnås ved at blokere afferente smerteimpulser fra et bestemt område i kropen (lokal anæstesi) eller ved at påvirke centralnervessystemet, så smerteimpulserne ikke registreres (general anæstesi)

31

Virkningsmekanismen:Det vides ikke, hvordan generelle anæstesimidler virker, men der findes flere teorier.Voulmenekspantionsteori går ud på, at anæstesimidlet binder til cellemembranen og forandrer lipid- og proteinmolekylerne, så iontransporten over cellemembranen påvirkes og impulserne derved nedsættes. Påvirkningen af membranen er specielt udtalt for nerveceller, men også membraner i glatte muskelceller og tværstribet muskulatur påvirkes. Teorien forudsætter, at membranens volumen udvides og at membranen får øget fluiditet. Denne forandring i membranen kan ændre ion fluxen (fald i Na+ influx eller øge K+ efflux) og producere anæstesi.

De fysiologiske faktorer der derfor afgør hastigheden af effekt og restitutionen er alveolær respriration rate og cardiac output.opløseligheden af en stof er udtrykt i blod:gas fordelingskoefficienten. Hastigheden af effekt af anæstesi er omvendt relateret til opløseligheden af gassen i blodet.Mere opløselighed: Høj Værdierne hos lægemidlet er opløseligheden i blodet (blood:gas partition) og opløseligheden i fedt (oil:gas partition). Jo lavere blood:gas partition koefficienten er, jo hurtigere virker midlet. Dvs., selvom det virker ulogisk, så dets lavere et præparats opløselighed i blod, des hurtigere opnås ækvivalens, pga. at færre vejrtrækninger er nødvendige, end ved præparater med høj opløselighed.

Anæstesiperioden inddeles i:- Indledningen: er perioden fra begyndelsen til patienten har nået tilstrækkelig anæstesi til at den

kirurgiske procedure kan begynde.- Vedligeholdelsesfasen: er perioden, hvor kiruriske indgreb foregår.- Overvågningsfasen: varer fra tilførelsen af anæstesimidlet ophører til patienten er vågen.

Inhalationsanæstetika:Inhalationsanæstetika blandes i inhalationsluften og kommer derved til alveolerne. Jo mindre opløselighed gassen er i blod i forhold til alveolegas, jo hurtigere mættes blodet, dvs. lav opløselighed giver hurtig mætning i blodet og hurtig elimination ved ophør af anæstesimidlet.Når blodet et mættet, diffunderer gassen til andet væv. Diffusionen sker hurtigst til væv med rig blodtilførelse. Derfor opnås der hurtigt høje koncentrationer i centralnervesystemet.Jo højere opløselighed gassen har i fedt (hjernen er meget fedtholdig), jo længere tid tager det, før gassen fjernes fra centralnervesystemet efter afsluttet anæstesi.

Ether:Bivirkninger: Respiratorisk irritation, kvalme og opkast, eksplosionsfare.Anvendes ikke længere. Kun hvor andet ikke kan fremskaffes.

Halothan:Bivirkninger: Gør hjertet mere følsomt overfor adrenalin hypotension, og har tendens til at give hjerte dysrytmi. Kan give hepatoxicitet ved gentagen anvendelse og sjældent give malignant hyperthermia. Mulighed for ”tømmermænd” pga. høj fedtopløselighed.

Ikke smertestillende og har en aflappende effekt på livmoderen, hvorfor dets anvendelse begrænses i obstetrik. Undergår metabolisering til triflouroacetik acid der reagerer covalnt med mange proteiner, og dette sker specielt i leverceller. Hyperthermien er forbundet med en overdrevet metabolisk varmeproduktion i skeletmusklerne pga. overdrevet frigivelse af Ca2+. Behandles med Dantrolene.

32

Dinitrogen Oxid (N2O):Bivirkninger: Få, men risiko for benmarvs depression ved længerevarende anvendelse anæmi.

Hurtig induktion og restitution, lav blod:gas og fedt:gas. Gode smertestillende egenskaber. Lav potens, hvorfor kombination med andre anæstesi præparater er nødvendig.

God anvendelse ved fødsler som smertestillende. Ved anvendelse over 6 timer hæmmes methionin synthase der er nødvendig for DNA og protein syntese. Andvendes ikke hos patienter med anæmi pga B12 mangel.

Enfluran:Bivirkninger: Lille risiko for epilepsilignende krampe. Sjælden risiko for malignant hyperthermi.

Ligner Halothane, men metaboliseres i mindre grad, hvorfor midre risiko for lever toksicitet. Hurtigere induktion og restitution pga mindre ophobning i fedt.

Isofluran: Bivirkninger: Mulig risiko for coronar iskæmi hos modtagelige patienter. Irritation af respiratory tract.

Ligner enfluran, men mangler giver ikke kramper. Kan give hypertension og er en meget kraftig vasodilator, hviklet kan forværre iskæmi hos patienter pga 'steal'fænomen (kap 17)

Desfluran: Bivirkninger: Respiratiory tract irritation, hoste, bronchospasmer.

Hurtig induktion og restitution sammenlignelig med N2O.

Sevofluran:Bivirkninger: Få anmeldt. Teoretisk risiko for nyre toksicitet pga flourid.

Nyt præparat ligener Desfluran.

Intravenøse anæstesi: (Thiopenthal, Etomidat)

- virkning på 20 s- langsom elimination i forhold til inhalationsmidler- Kombinationanalgesi

Lokal anæstetika (638-644)

Disse stoffer anvendes lokalt og blokere nerve konduktion af sensoriske impulser fra periferien til CNS.De mest anvendte lokal anæstetika er, lidocain, bupivacain, mepivacain og prilocain. Forskellige lokalanæstatika adskiller sig fra hinanden ved potens, varighed af virkning, toksicitet og evnen til at trænge gennem slimhinder.

33

Virkningsmekansime:Lokal anæstetika diffunderer ind i neuronet og blokerer Na+-kanaler. Derved hæmmes et aktionspotentiale i at brede sig og impulslednin i smerteførende nervebaner standser. Blokering af Na+-kanaler er reversibel. Når lokalanæstetika diffunderer ud af nerven, genvindes evnen til impulsledning.Lokalanæstetika blokerer signaltrafikken mest effektivt i neuroner med høj impulsfrekvens. Det betyder, at de har størst effekt, når aktionpotentialfrekvensen øges.

Bivirkninger generelt:Det holdes for øje at der er tale om blokering af ionkanaler og mindsket synaptisk aktivitet. De mest følsomme organer er CNS og hjertet.

Kardiovaskulære effekter skyldes hovedsageligt myocardial depression og vasodilatation med blodtryfald.

På CNS: følelsesløhed i tungen, utipashed, susen for ørerne

Kemisk struktur: Lokal anæstesia klassificeret i ester eller amid - Esterbindinger, hydrolysres med plasma cholinesterase (cocain, benzocain, procain,

chlorprocain, tetracain) - Amidbindinger, mere stabil→ længere effekt (Lidocain, bupivacain, etidocain, mepivacain,

prilocain, ropivacain)

Cocain: (anvendes sjældent)bivirkninger: cardiovascular og CNS effekt pga blokeret amin optagelse. Specifikt medfører den hindrede monoamin optagelse eufori. Deles ikke af andre LA

Hæmmer genoptagelsen af noradrenalin, hvilket medfører en øget sympatisk aktivitet, der kan medføre tachycardia, øget cardiac output, vasoconstriktion og øget arterielt tryk

Anvendes sjældent, kun som spray i øvre luftveje.

Procain: (anvendes ikke mere)Bivirkninger: CNS: ratsløshed, rystelser, angst, lejlighedsvise kramper efterfulgt af respiratorisk depression. CVS: Bradycardia og mindsket cardiac output, der kan medføre kardiovaskulær kolaps.

Lidocain:Bivirkninger: Som procain, men mindre tendens til at medføre CNS effekter.Anvendes bredt til lokal anæstesi. Også intravenøst til behandling af ventrikulær dysrytmi.

Tetracain:Bivirkninger: som lidocainAnvendes især til spinal og corneal anæstesi. Bupivacain: (racemisk mixtur)Bivirkninger: Som lidocain, men mindre carditoxicitet.Anvendes bredt pga lang holdbarhed af effekt. Ripovacain (S(+)-isomer) giver mindre cadiactoxicity Levobupivacain (R(-)-isomer) giver mindre cardiatoxicity og depression af CNS

34

Prilocain:Bivirkninger: Ingen vasodilator aktivitet, men kan medføre methaemoglobinanæmi.

Adminestrationsmetoder: Skema s. 617.

Analgetika (588-595, oversigt)Forskellige stimuli ledes i forskellige afferente neuroner til de bageste horn i rygmarven. Almindeligt tryk og berøring ledes i tykke myeliniserede nerver (Aα-Aβ-fibre), og halvtykke (Aγ-fibre). Smerte ledes i tynde myeliniserede nerver (Aδ-fibre) og i tynde umyeliniserede nerver (C-fibre). Sensorerne som leder smerte kaldes nociceptorer (smertesensor).En nociceptor er en sensor som aktiveres af stimuli som giver vævsødelæggelse, eller vil give vævsødelæggelse, hvis stimuli fortsætter.

Årsager til analgesi:Smerte receptorer, når stimuleret af skadelige stimuli, indleder fyring i primær afferent fibre som Synapse i lamina I og II i de dorsale horn af rygmarv. Relay neuroner i dorsal horn videresender smerters oplysninger til den sensoriske cortex via neutoner i thalamus. Primary afferent fibre menes at frigive peptider (transmitter stoffer, som substance P, calcitonin gene-releteret peptid). Aktiviteten i den dorsale horn relay neuroner er modulated efter flere hæmmende indgange. Disse omfatter lokale interneurones, som frigivelse opioide peptider (enkephalin), og desending noradrenerge og serotonerge fibre, som origenate i brainstem og er selv aktiveres ved opioide peptider. Således opioide peptid frigøelse i både brainstem og rygmarv kan reducere aktiviteten af dorsale horn relay neurones og kan forårsage analgesi.

Smertestillende lægemidler inddeles i:- Centralt virkende analgetika- Perifert virkende analgetika

Kemiske mediatorer:

Capsaisin og relaterede irritant substanser: Vanilioid receptor agonist, der selektiv stimulerer nociceptive nerveender. Medfører stor Ca2+ influx peptidfrigivelse smerte

Kinins De mest aktive bradykinin og kallidin produceres under vævskade Bradykinin er en potent smerteproducerende subsbans. Medfører frigivelse af prostaglandiner,

der igen øger effekten af bradykinin. ”selv-senssibiliserende” . Virker via G-protein koblede receptorer. Bradykinin receptorer er koblet til en bestemt isoform af protein kinase C, der fosforylerer VR1

og fasciliterer åbningen af VR1 kanalen.

Prostaglandiner: Medfører ikke i sig selv smerte, men forstærker effekten af 5-HT og bradykinin meget.

35

PG E og F frigives under inflamation og ischaemia. Disse gør nerve terminalerne mere sensitive mht. kininerne.

Den smertestillende effekt af NSAID's er pga PG hæmningen

Analgetika (596-604)

Angrebspunkter for smertemodulering:- reduktion af sensibiliteten til nociceptorer (perifer virkende analgetika)- blokering af impulstrafikken for smerte i sensoriske nerver (lokalanæstetika)- blokering af impultrafikken for smerte i synapser i centralnervesystemet (centralt virkende

analgetika)- reduktion af oplevelse af smertestimuli i hjernens somato sensoriske område (generalle

anæstetika)- mental støttebehandling som hindrer ledsagende gener som depression, angst og kvalme.

Virkningsmekanisme for morfin og morfinlignende midler:Alle stoffer som giver morphinlignende virkninger virke på opioidreceptorer og hvis virkning kan ophæves med Naloxon (et opioid antidot).Opioidanalgetika formidler sine analgestiske virkninger(reduce pain without the loss of consciousness) via opioidreceptorer i centralnervesystemet. Når opioider binder til opioidreceptorerne, åbnes K+-kanaler, og K+-ioner strømmes ud af cellen. Dette gør cellen mere negativ på indersiden, cellen hyperpolariseres. En hyperpolariseret nerveceller kræver en kraftigere stimulus for at udløse depolarisering (aktionpotentialet). Desuden hæmmes Ca2+-ionindstrømninen. Disse to mekanismer reducerer dermed frigørelsen af transmitterstof i synapserne mellem afferente nerver som formidler en smerteimpuls. (frigørelse af glutamat og suptance p i spinal cord)Virker på tre typer opioide recptorer i CNS, der har betegnelserne , og Virkningen af narkotiske analgetika er medieret af receptor. De og receptorer viser selektivitet for enkephalins og endorphin hhv.agonistder (morphin) forårsager spinal analgetika, respirationdepression, nedsat gastrointestinal transit, sedation, fysisk dependence og eufori hvorimod agonist (pentazosine, nalbuphine) forårsager spinal analgetika, sedation og miosis.

På celulært niveau:Alle opioid receptoer er koblet til inhibitory G-protein og hæmmer adenylyl cyclase aktivitet, reduceres intracellulær cAMP og nedsættes protein fosforylering. Dette medfører dermed hæmning af neuron exitation.Aktivering af μ- og δ-receptorer forårsager hyperpolarisering af neuroner ved aktivering af K+ kanaler (forøget efflux, ved åbning af kanalen). Aktivering af κ-receptor reducerer Ca2+ influx, dermed hæmmer neuronale fyring og transmitter frigøelse.

På rygsøjlensniveau:Hæmmer transmission af nociceptive impulser samt hæmmer nociceptive reflekser.

Effekt på CNS:- Smertestillende- Eufori (dæmper angst og rædsel)- Sedering (øget træthed)

36

- Respirationsdæmpning (nedsat selektivitet i respirationscentrat for CO2)- Hostedæmpning (dæmpet aktivitet i hostereflekscentret)- Kvalme (stimulering af kvalmecentret)- Pupilkonstriktion (parasympatisk stimulering)- Nedsat urinproduktion (stimulering ad ADH-sekrektion)

Perifier virkning:- Obstipation (reduceret gastrointestinal motilitet).- Hypotension (diltering af perifere kar)- Klør (frigøring af histaminer)

Bivirkninger:Der er nævnt uner CNS og perifier virkning. - Tolerance - fysisk afhængighed – mildnes med clonidine der er en -adrenoreceptor agonist.-Obs gives ikke ved gallesten, pga yderligere øgning af tonus på galdeblæren øgning af smerter.-Gives ikke til atsmatikkere, da morfin frigivlese af histamin fra mastceller broncokonstriktion og hypotension. Undtagelse: Pethidine producerer ikke denne effekt.

Morfin:Anvendelse: Mod akut og kronisk smerteBivirkninger: sedation, respiratorisk depression, forstoppelse, kvalme og opkast, kløen (pga. histamin frigiv.), tolerance og afhængighed, eufori.

Diamorfin (heroin):Anvendelse: Akut og kronisk smerteBivirkninger:Som morfin.

Diacetyl derivat af morfin. Undergår hurtig deacetylering til morfin og har samme effekt som morfin. Men pga. højere fedtopløselighed, passere den hurtigere BBB og giver derfor det større ”sus” ved iv-injektion.

Fordel i forhold til morfin ligger i fedtopløseligheden, der tillader at mindre doser kan gives oralt. Virker hurtigere end morfin pga. den hurtige passering af BBB.

Codein:Anvendelse: Mild smerteBivirkninger: hovedsagelig forstoppelse. Ingen afhængighed. Respiratorisk depression som regel ikke noget problem pga. den mindskede effekt. Ti procent af befolkningen er resistent overfor codein da de mangler det demethylerende enzym, der konvertere det til morfin.

Metaboliseres til morfin, men har kun 20 % eller mindre af del smertestillende effekt, og øges ikke bemærkelsesværdigt ved højere doser.

Anvendes ofte i kombination med paracetamolAntitussiv effekt anvendelse i hostemedicin.

37

Dextropropoxyphene: Ligner codein, men har længerevarende effekt.

Phetidine:Anvendelse: Akut smerteBivirkninger: Som morfin, anticholinerge effekter, risiko for ophidselse og kramper. Pga antimuscarin effekt tør mund og sløret syn. Delvis metabolisering til norpethidine hallucinogen og convulsion.

Meget lignende farmakologisk effekt som morfin, men har tendens til at medføre rastløshed frem for beroligende. Kan anvendes til behandling af atsmatikere.

Fentanyl og sufentanil:Anvendelse: Hovedsagelig anvendelse anæstesi, men kan gives intrathecalt mod akut smerteBivirkninger: Som morfin

Phenylpiperidin derivat med lignende virkning som morfin, men kortere virkningstid.

Etorphine:Anvendelse: Immobilisering af vilde dyr

Methadon:Anvendelse: kronisk smerte og vedligeholdelse af misbrugereBivirkninger: Som morfin, men lille euforisk effekt. Akkumulering kan forekomme pga. lang halveringstid. (samt påstået mindre sedativ effekt)

Den forlængede virkning synes at skyldes at stoffet bindes i det ekstravaskulære compartment og frigives langsomt nedsat fysisk abstines-syndrom ifht. andre kort virkende morfin-ling. præparater. Men den psykologiske afhængighed er lige stor.

Når methadon anvendes vil en indgift af morfin eller diamorfin ikke have den samme euforiske effekt. Kombineret med manglende abstinenser anvendes det derfor til behandling ag afhængighed.

Pentazocine:Anvendelse: hovedsageligt akut smerteBivirkninger: Psychotomimetic effekter (dysforia), irritation ved injektionssted, kan fremskynde morfin abstinenser, da -antagonistisk effekt.

Blandet agonist-antagonist. Ved lave doser er effekten meget lig morfin, men ved højere doser øges effekten ikke i samme grad høje doser medfører kun let respiratorisk depression, men markant dysforia med mareridt og hallucinationer.

Fordele: Mindre risiko for afhængighed, og mindre risiko for akut toksicitet. Dog stadig risiko for fysisk afhængighed, hvorfor ikke så ideelt som håbet til afløsning af morfin.

Højere binding til end , samt binding til dvs. lidt ukonventionel ift. andre opioider.

Buprenorphine:Anvendelse: Akut og kronisk smerte

38

Bivirkninger: Som morfin, men mindre udtalt. Respiratorisk depression ikke reverseret af naloxone, hvorfor det ikke kan anvendes til obstetrik.Partiel agonist af -receptor. Mindre risiko for dysfori end ved brug af pentaxocine, men større risiko for respiratorisk depression.

Tramadol:Anvendelse: Akut (mest postoperativt) og kronisk smerteBivirkninger: Svimmelhed. Kan medføre konvulsion.

Ingen respiratorisk depression.

Naloxone: (beskrivelsen er ikke indenfor intensiv, men tror det er godt at vide)Anvendelse: Hovedsagelig modvirkning af respiratorisk depression pga. opioid overdosis. (Antidot)Bivirkninger: Ingen vigtige, men kan fremskynde abstinenser hos afhængige.

Antagonist og derfor ”modgift” til morfin og heroin osv samt endogene opioid peptider. Affinitet til alle tre receptorer. Kan derfor også medføre øget smerte hos individer, der allerede har et patogent forhold der medfører smerte, pga. endogene opioider.

Diuretika (368-383)

Diuretika er lægemidler som virker på nyrerne og øger udskillelsen af Na+ i nyrerne og dermed øger volumen af urinen. Det sker ved at kroppens ’normale’ reabsorbtion af Na+ hæmmes, så natrium holdes tilbage i urinen, som dermed får et større volumen.Når blodbanen taber volumen, trækkes væske fra vævet til blodbanen. Totale effekten er altså: væske fra væverne til blodet, fra blodet til urinen, og urinen tømmes ud. På den måde kan vævsødmer reduceres. De vigtigste anvendelsesområder er hypertention og hjertesvigt med samtidig ødem. Man skal især være opmærksom på kaliumbalancen ved brug af diuretikea, da diuretika også forøger udskillelsen af kalium (K+).

- Glomerulær filtration er filtration af plasma i glumeruli. Det er ved denne proces præurinen dannes- Tubulær reabsorption er en proces som foregår i hele nefronets længde, hvor små molekyler trækkes fra præurinen og tilbage i blodet. I denne proces følger vand passivt med- Tubulær sekretion er en proces som foregår i proksimale og distale tubuli, hvor stoffer transporteres aktivt fra blodet til præurinen

Proximale tubuli:I dette område reabsorberes glucose, bicarbonat, aminosyrer og Na+.

Loop of Henle:Her reabsorberes Na+, K+ og Cl-. Vand følger passivt med.

Loop diuretika:

39

Hæmmer Na+/K+/2Cl- kanalen og således reabsorptionen af Na+, K+, H+ og vand reabsorberes heller ikke i samme grad. Bivirkninger: Metabolisk alkalose (øget H+ udskillelse), hypotension (K+↓)

Distale tubuli:Lav permeabilitet for vand. Na+ reabsorberet i denne del, vand og Cl- følger passivt med. K+ i præurinen reabsorberes normalt effektivt i blodet i proksimale tubuli og i Henles slynge. Diuretika som virker i distake tubului hæmmer reabsorption af Na+ og Cl-, og dermed vand.

Collecting duct/tubuleEr ansvarlig for Na+-K+-udveksling og for H+ sekretion og K+ reabsorption hhv. Stimulering af aldestrone receptorer i principal celler resulterer i Na+ reabsorption og K+ sekretion.

Nyrernes bidrag til ødemudvikling ved hjertesvigt:Ved hjertesvigt vil arterierne i nyrerne opleve lavt blodtryk som ved lavt cirkulerende blodvolumen. Sekretionen af renin og aldestron øges for at holde Na+ og vand/volumen i blodet. Forøgelsen af blodvolumen fører til blokering og ødemudvikling og forværring af svigt.

Behandlings sterategi:

- Carbonanhydrase hæmmere: (Acetazolamid) Hæmmer kulsyreanhydrasen i nyrernes proximale tubuli. Herved hæmmes reabsorptionen af Na+ og HCO3

- i proximale tubuli. Udskillelsen af Na+ og HCO3- øges og vand tilbageholdes osmotiske i tubuli.

Acetazolamid anvendes til behandling af glaukom ved at reducere det intraokulære tryk, hvilket sker ved at reducere udskillelsen af HCO3

- og tilhørende H2O i agueous humor.

- Thiazider: (Chlorthiazide, hydrochlorothiazide, metolazon)Thiazider hæmmer den aktive reabsorption af Na+ og passivt medfølgende Cl- i den første del af distale tubuli (hvor de hæmmer Na+/Cl- cotransporten). Dette medfører en stigning af Na+, Cl- og H2O

udskillelse. Præurinen vil have høj koncentration af Na, når den når distale tubuli. Den øgede Na+ load i distale tubuli stimulerer Na+udveksling med K+ og H+, øger deres excreation og forårsager hypokalaemia og metaboliske alkalosis.

Bivirkning:Hypokaliæmi

- Aldoserone:Aldosterone stimulere Na+/K+-ATPase samt indbygningen af Na+ kanaler i den luminale membran. Aldosterone stimulere Na+ reabsorbtion i distale tubule og øge K+ og H+ sekretion.

- K+-sparing diuretika: i den sidste del af distale tubuliTil denne gruppe hører aldesteronantagonister og kaliumbesparende lægemidler uden aldesteronhæmmende effekt.Aldosteronantagonisterne hindrer aldosteron i at virke i distale tubuli. Da aldostrone stimulerer Na+ reabsorption i distal tubuli og forøger K+ sekretion ind i lumen, medfører brug af aldosteronantagonister tab af Na+ og besparelse af K+. K+-sparing diuretika blokkerer Na+

40

reabsorption ved enten antagonisering aldestrone (Spironolacton) eller blokering Na+ kanaler, forøger Na+ (Cl- og vand) udskillelse og mindsker K+ udskillelse. (amiloride, triamterene).Disse lægemidler forårsager svær hyperkalaemia. Hyperkalaemia vil sandsynligvis også opstå, hvis patienten også tager hæmmere af angiotensin converting enzym (Captopril), fordi disse stoffer reducer aldestrone sekretion og hertil K+ udskillelse.

- Loop diuretika: (Furosemide)Loop diuretika virker på luminale membran hvor de blokkerer cotransport Na+/K+/2Cl- i tykke opstigende loop of henle (henles slynge). Hæmmes reabsorptionen af Na+, K+ og Cl- fra præurinen til blodet i den opadstigende del af Henlen slynge. Ved at disse stoffer holdes i lumen, tabes der volumen med urinen.

Bevirkninger:- Hyperglycaemia- Hyprruricaemia- Hypotention- hypoklaemia

- Osmotiske diuretika:Er ikke-absorberbare osmolytter. De virker diuretisk ved at tilbageholde vand i nefronsegmenter med høj vandpermeabilitet, dvs. Proximale tubuli og nedadstigende del af henles slynge. Kan bruges ved ødemer idet stofferne hæver osmolariteten i ECF og hermed trækkes vand ud af fx øjet.

- ADH-antagonister:Øger selektivt vandudskillelsen ved at hæmme virkningen af ADH på samlerørene.Antidiuretisk hormon (ADH), eller vasopressin, virker i distale nyrertubuli ved at øge reabsorptionen af vand, så der dannes mindre urinvolumen. Probenecid:Middel mod urinsyregigt.Hæmmer reabsorptionen af urinsyre i det proximale tubule → øger excretion. Hæmmer herved excretionen af andre stoffer som fx penicillin, hvorved mindre udskillelse og nedsat clearence. Ikke brugt meget mere, idet penicillin udskilles meget hurtigt via excretion ind i det proximale tubule.

Syreregulering (386-396)

Lægemidler der anvendes til behandling af gastrisk syre sekretion:

Anvendes hovedsageligt til behandling af mavesår (både gastrisk og duodenal), så opstår ved nedbrydning af slimhinden, reflux oesophagitis (mavesyre, der medfører skade på luftrøret) og Zollinger-Ellison syndrom (pga gastrin producerende tumor)

Anatomi, fysiologi og patofysiologi:Ventriklens slimhinde består af forskellige celler. Mucinproducerende celler udskiller slim som danner et beskyttende lag over ventriklens celler. Parietalceller producerer saltsyre. Hovedceller producerer pepsinogen som spaltes til pepsin i det sure miljø. Gastrin produceres af gastrinproducerende celler og

41

stimulerer til øget syreproduktion. Saltsyre og pepsin bidrager til at beskadige epitelcellerne i slimhinden. Beskadigelsen fører til frigørelse af histamin, som igen stimulerer parietalcellerne til øget saltsyreproduktion.

Kontrol af syresekretionen:Gastrin, histamin og acetylcholin stimulerer receptorer på parietalcellerne til øget saltsyreproduktion ved at aktivere proteinkinase. Proteinkinase stimulerer på sin side protonpumpen som pumper H+-ioner ind i ventrikellumen. Prostaglandin E1 og I2 hæmmer syresekretionen ved at hæmme adenylatcyklase.

Medicinsk behandling:Hensigten med medicinsk behandling er at reducere faren for komplikationer ved høj syresekretion. Blødning forekommer ved at sårfladen eroderer blodkar som derved bløder. Perforation af ventrikelvæggen kan forekommer ind i tilgrænsende organer som lever og pancreas. Perforation fører til, at ventrikelindhold siver ud i bughulen og giver peritonitis. Ardannelse og fibrose kan fører til strikturer i ventrikel og duodenum, men især i øsofagus, hvis sårudviklingen sker der. Malign sygdom kan udvikles i såret.

Principperne for medicinske behandlingen:- Reduktion af syresekretionen- Forøgelse af slimhindensmodstandskraft- Neutralisering af saltsyren- Sanering af infektion med helicobacter pylori- At lindre smerte (i praksis lindres amerten, når syresekretionen reduceres eller når

sårudveklingen og inflammationen ophører)

Reduktion af syresekretionen:Ved at hæmme syresekretionen i ventrikelslimhinde reduceres pH og syrebelastningen på slimhinden.

- Histamin H2-receptor antagonister- Protonpumpehæmmere - Prostaglandin E1-agonister

1- Histamin H2-receptor antagonister:Histamin H2-antagonister reducerer både basal og stimuleret syresekretion fra ventrikelslimhinden.

Virkningsmekanism:Kompetitiv konkurrerer med histamin om H2-receptorer. Ved at blokere H2-receptorer reduceres den intracellulære koncentration af cAMP, og dermed reduceres aktiviteten af proteinkinase og stimuli til protonpumpen (H+-pumpen). Resultatet er mindre syresekretion.

Præparater: Cimitidine, famotidine, ranitidine og nizatidine

Bivirkninger:Forekommer sjældent, men undtagelsesvist kan mænd få gynekomsti (udvikling af bryster mener jeg) muligvis pga effekt på adrogene receptorer.Derudover forekommer diare, svimmelhed, muskelsmerter osv, som ikke har direkte forklaring.

42

2- Protonpumpe hæmmere: Omeoprazol, ianzoprazole, pantoprazole og rabeprazole.

Virkningsmekanismen: Hæmmer H+/K+-ATPase, enzymsystemet (syrepumpen), som er det sidste led i sekretion af saltsyre til ventriklen. På den måde reduceres mavesaftens surhedsgrad og blokerer syresekretionen.

Bivirkninger: Sjælnde, men hovedpine, diare, og udslæt hovedsageligt.

Lægemidler der beskytter mucosa:

3- Prostaglandin analog (agonister): (Misoprostol)Prostaglandin E1 og I2 som syntetiseres i ventriklens mucosaceller, hæmmer adenylatcyklase så der dannes mindre cAMP. Derved får protonpumpen reduceret stimuli til syresekretionen. Prostaglandin E1

og I2 har hæmmende effekt på syreproduktionen.

Virkningsmekanismen: Misoprostol er en prostaglandin E1-agonist som stimulerer prostaglandinreceptorer i ventrikelslimhinden og hæmmer adenylatcyklase. Derved får protonpumpen reduceret stimuli til syresekretionen. Dermed nedsættes syreproduktionen. Desuden stimuleres sekretionen af slim og bicarbonat, så ventrikeloverflade beskyttes.

Bivirkninger: Diare, mavekramper og uterine kramper

Sucralfate: lægemidler som forøger slimhindens modstandskraft.Sucralfat binder sig til proteiner i overfladen af et slimhindesår og fungerer som en beskyttende barriere mod saltsyre og pepsin. Desuden stimuleres slimhindesekretion

Bivirkninger: Få, men hovedsageligt forstoppelse

Syreneutraliserende: (Antacida) som reagerer med saltsyrer og danner vandopløselige salte.

Virkningsmekanismen:

Virker ved at neutralisere saltsyren. Lægemidlerne indeholder aluminium-, magnesium- og /eller natriumforbindelse med carbonat eller hyroxid. Da aluminiumog magnesium er tungt opløselige, holder de sig længe i ventriklen. Når pH øges, vil pepsin have dårligere betingelser for at virke. Aluminiumholdige antcider binder også galdesalte og virker slimhindebeskyttende. Salte med magnesium og aluminium anvendes i kombination da de hhv ellers giver diare og

forstoppelse. Mg2+ medfører ikke systemisk alkalose, da Mg2+ optages dårlig fra maven.

Præparater: Magnesium hydroxid: Danner magnesiumchlorid i maven

43

Aluminium hydroxid gel:

former aluminiumchlorid i maven, hvor chlorid løslades i tarmen og reabsorberes. Øger pH til omkring 4 adsorberer til pepsin virker gradvist og i flere timer colloidal aluminium hydroxid bindes til phosphater i GI -> øget ekskretion af phosphater i

fæces -> mindre udsklillelse gennem nyrene. Vigtigt til behandling af patienter med kronisk nyresvigt

Natrium bicarbonat:

Reagerer hurtigt og hæver til pH omkr. 7,4 frigiver CO2 -> bøvsning CO2 stimulerer gastrin sekretion -> muligvis sekundær forøgelse af mavesyre optagelse af præparat kan ske fra tarmen, og medføre alkalosis, hvorfor der ikke må bruges over

lægere perioder Gives ikke til patienter på saltdiæt

Alginate:Gives nogle gange i kombination til behandling af reflux eosophagitis, da de formodes at øge adherence af slim til den oesophageal mucosa.

Heliobactor Pylori infektion: Behandles med omeprazole eller bismuthchelat i kombination med antibiotika (amoxicillin, metronidazole, clarythromycin og tetracylin)

Bismuth chelat:Anvendelse: Mod H. pylori i kombination. Formodes at have andre fordelagtige funktioner iht. Mucosa.Bivirkninger: Hvis mindsket renal ekretion -> encephalopathy. Kvalme opkast og sortning af tunge og fæces.

Carbenoxolone:Fremmer produktionen af mucus

Antiemetika:

Forårsager opkast: Kvalme kan udløses af sygdom, sanseindtryk og af forskellige stoffer i mave-tarmkanalen som direkte eller indirekte aktiverer kvalmecentret i centralnervesystemet (i medulla)En vigtig kilde til stimulering af opkastning centrum er chemoreceptor trigger zone i området postrema. Da chemoreceptor trigger zone ikke er beskyttet af blood-brain barrier, kan det blive stimuleret af

44

cirkulerende toksin og lægemidler som videreformidler signaler til kvalmecentret og udløser opkastningsrefleksen. På den måde kvalme og opkastning nært kynttet til hinanden. Chemoreceptor besidder mange dopamin (D2) og 5-HT3 receptorer.

Medicinske behandling: Antiemtiske lægemidlerDe mest effektive kvalmestillende lægemidler blokerer dopamin- og serotoninreceptorer i area postrema så kvalmecentret ikke modtager stimulerende signaler derfra.

Behandlingsmuligheder:- H1-antagonister: Mod køresyge (Motion sickness)- D2-antagonister- 5-HT3-antagonister- ACh-antagonister: Mod køresyge (Motion sickness)- Opioid antagonister

1- H1-antagonister:- Cyclizin, cinnarizine, promethazine: Indirekte virkning på centrene, anvendes mod køresyge

2- D2-antagonister:- Phenothiaziner: Mod kvalme og opkast fremkaldt af vertigo, migræne

Bivirkninger: Forekommer ret ofte. Sedation, hypotesion og ekstrapyramidale symptomer

- Butyrophenones: Anvendes ved akut kvalme i forbindelse med kemoterapi

Bivirkninger: Krydser BBB-> bevægelsesforstyrrelser, udmattelse, motor rastløshed, ufrivillige tvist i nakken og ufrivillige hurtige øjenbevægelser. Stimulrer prolactinfrigiv -> galactorrhoea (mælkeprod tror jeg) og forstyrrelse af menestruation.

- Metoclopramide D2 -receptor antagonist. Øger motiliteten af spiserøret, maven og tarmen, hvilket øger til deres antiemtiske effekt

3- 5-HT3-antagonister- Ondansetron, tropiseron: virke både indirekte på centrene og direkte på triggerzonen.

Anvendes ved chemoterapr, samt ved behandling med cyrotoxica.

4- ACh- antagonister:- Hyoscine (scopolamin), virke både indirekte på centrene og direkte på centret, anvendes for

køresyge

45

5- Opioid antagonister:- Cannabinoider (Nabilone og dronabinol), virker direkte på triggerzonen, bruges ved

behandling med cytotoxica.

Bivirkninger: normale, og især døsighed, tør mund og svimmelhed. Humørsvingninger og postural hypotension forekommer regelmæssigt. Mindre grad halucinationer og psykotiske reaktioner

Emetika (opkastningsmidler):

Ipecacuanha (alkaloider:Emetin, cephalin), anveden ved forgiftning.

Laksantia, Purgativer- afføringsmidler: Bevægelse af den gastro intestinale tragt:

Afførende midler (laksantia) virker ved lokal stimulering som forøger tarmens motilitet eller sekretion, eller ved at blødgøre tarmindholdet.Lægemidlerne kan inddeles i:

- rumopfyldende midler- osmotiske saltholdige midler- stimulerende og blødgørende midler- overfladeaktive midler

Bulk laxativer: stivelsePolysaccarid polymerer (methylcellulose), der ikke nedbrydes ved normal fordøjelse. Virker ved at tilbageholde vand i lumen, og derved øge peristalsis. Tager et par dage om at virke, men har ingen alvorlige bivirkninger. Methylcellulose, sterculia, agar, bran og ispaghula husk.

Osmotiske laxativer:Stoffer der ikke absorberes, f.eks. laktulose, øger volumen i lumes ved osmosis, der accelerere transporten gennem tyndtarmen, og resulterer i en abnormal stor volumen i colon. Afføring sker efter ca 1 time. Bivirkninger: Mavekramper

Salte: Magnesium sulfate og magnesium hydroxid: Nærmest uopløselige, og forbliver derfor i lumen, og tilbageholder vand, hvorved volumen af fæces øges.Bivirkninger: undgås hos børn og voksne med nedsat nyrefunktion, for ikke at medføre hjerte blokering, neromuskulær blokering og CNS depression.

Lactulose:Semesyntetisk disaccharid, der nedbrydes af bakterierne i colon til to-komponent sukker, og når disse fermenteres fungerer den dannede lactic og acetic acid som osmotiske laxativer. 2-3 dage før virkning.Bivirkninger: Ved høje doser. Prutter, kramper, diare og elektrolytforstyrrelser.

46

Fecale blødgører: (Docusate sodium), blødgører fæces

Stimulant afføringsmidler:Virker hovedsageligt ved at øge vand og elektrolyt sekretionen af mucosa, og ved at øge peristalsis. Bisacodyl, sodium picosulfate

senna: hydrolyseres i colono og metabolitter har en direkte effekt på det myenteriske plexus, resulternede i glat-muskel aktivitet og derfor afføring.

Præparater der øger gatrointestinal aktivitet:

Domperidone: Dopamine antagnosit. Ukendt mekanisme. Anvendes ved forstyrrelser i gastrisk tømning og kronisk gastrisk reflux.Bivirkninger:hyperprolaktinaemia

Metoclopramide: Ingen mekanisme angiver eller bivirkninger

Cisapride:Stimulerer acetylcholinfrigivelse i det myenteriske plexus i den øvre GI tragt gennem 5-HT4-recepter medieret effekt. Øger oesophageal sphincter tryk og øger gut motility.Anvendes mod reflux oesophagitis og forstyrrlser i gastrisk tømning.Bivirkninger: få, men diare og mavekrampe

Antidiare præparater: (Loperamid)

Tilgange til behandling af akut diare:

1) Vedligeholdelse af væske og elektrolyt balance2) brug af anti-infektive agenter3) brug af non-antimikrobielle antidiare præparater

Glucose og aminosyrer medfører reabsorption af Na+ og derfor også vand. Opløsninger af glucose og natriumchlorid, derfor effektiv behandling.

Ertythromycin og ciprofloxacin anvendes som anti-infektive angenter mod campylobactor sp.

Antimotilitets agenter:

Opiater (opioider): Reducerer trammotiliteten betydeligt og blev tidligere brugt meget. Pga. Misbrugsfaren er reduceret til et minimum.Loperamid er et syntetisk opioid som sandsynligvis udøver lokal virkning i tarmen. Dermed nedsættes motiliteten, og passagen af tarmindholdet sker langsommere, så tiden til absorption af væske og elektrolytter forøges. Desuden reduceres sekrektion til tarmen, mens absorptionen forøges.

Adsorbenter:Reaktionsmek ukendt, men måske de adsorberer microorg. og toxiner, ved at ændre tarmflora.

47

Præparater: Kaolin, pectin, kalk, kul, methyl cellulose, og aktiveret attapulgite. Antispasmoide præparater: Til behandlign af irritabel tarm-syndrom

Muscarine receptor antagonister. Mindsker spasmer med at hæmme parasympatisk aktivitet.Præparater: Propanthelin, dicycloxerine og meberevine, der også har en direkte afslappende effekt på GI glat muskulatur.

Lægemidler mod kronisk inflamatorisk tarm sygdom

Ulcerative colitis og Chron's sygdom

Prednisolone: Glucocortcoid. Gives lokalt i tarmen eller som suppository.

Sulfasalazine: Kombination af sulfonamide sulfpyridine med 5-aminosalicylic acid, hvor den sidste er den aktive del. Reaktionsmek. Ikke kendt.Anvendes til undgåelse af tilbagefald hos patinter der er i bedring.Bivirkninger: Diare, salicylate sensitivitet og interstitial nephritis.

Nyere medikanmenter: Mesalazine, olsalazine og balsalazide.

Immunsuppresanterne azathiprine og 6-mercaptopurine anvendes til patinter med alvorlig sygdomme.

Lægemidler med effekt på galdesystemet:

Oftest forekommende patologi er cholesterol cholelithiasis f.eks i form af formationen af cholesterol galdesten.

Til opløsning af ikke calcified galdesten anvendes chenodeoxycholic acid eller urspdeoxcycholic acid.Bivirkninger: Diare.

Mod biliary spasmer:Morfin giver forløsning for smerte ved passering af galdesten, men øger også trykket i 'bile duct', hvorfor dette kan forværre smerten. Atropin kan gives i kombination, da dette hæmmer biliary spasmer.Buprenopine kan være at foretrække frem for morfin.Nitrater kan producere et markant fald i intrabiliar tryk og muligvis ophæve biliare spasmer.

Væksthormon/prolaktin; (421-424)Hypothalamus modtager styrende signaler fra højere hjerne afsnit formidlet fra transmittere som frigøres fra neuroner. Signalerne viderformidles fra hypothalamus påvirker derefter underordnet endokrint væv, som igen frigør hormoner. Udskillelsen af anterior hormoner er reguleret af seks sæt releasing faktorer, der har oprindelse i hypothalamus.

48

Hypothalamus hormoner: Growth Hormone-Releasing Factor (GHRF) Somatostatin release-inhibiting hormone Thyrotrophin-Releasing Hormone (TRH) Corticotrophin-Releasing Factor (CRF) Gonadotrophin-Releasing Hormone (GnRH)

- Growth Hormone-Releasing Factor (GHRF): sermorelin (analog)

Et peptid, der udskilles fra hypothalamus, og øger hypofysens (anterior pituitary) udskillelse af væksthormon. GHRF er hurtigt virkende og øger udskillelse af væksthormon inden for minutter. Max konc efter ca 60 min.Sermorelin er en analog til GHRF, der kan indgives, og har samme virkningsmekanisme.Bivirkninger opstår sjældent

- Somatostatin release-inhibiting hormone: (Octreotride)

Et peptid, der ligesom GHRF udskilles fra hypothalamus, men som i stedet hæmmer udskillelsen af væksthormon.Hæmmer desuden følgende:- TSH (thyroid-stimulerende hormon, som også påvirker væksten) udskillelsen fra hypofysen.- Udskillelsen af insulin og glucagon fra pancreas.- De fleste gastrointestinale hormoner.- Mavesyre.- Hæmmende pancreas sekretion

Octreotride er en langtidsvirkende analog til somatostatin. Bruges til behandling af tumorer der sekrerer vasoaktivt intestinal peptider, carcinoide (ondartede) tumorer, glucoganomas, og diverse hypofysiske adenomas.Bruges også til behandling af acromegaly (oversekretion af væksthormon), og blødende oesophageal varices. Gives subkutant, peak efter 2 timer, effekt i op til 8 timer.Bivirkninger er smerte ved ingivelsessted, tarmforstyrrelser, Galdesten, postprandial hyperglycaemia og akut hepatitis i sjældne tilfælde.

- Thyrotrophin-Releasing Hormone (TRH)

Et hormone der udskilles fra hypothalamus, øger hypofysens udskillelse af thyrotrophin. (Thyrotropin også kaldet TSH stimulerer syntese og udskillelse af thyroide (skjoldbruskkirtel) hormoner)

Protirelin er syntetisk TRH, der gives til at diagnosticere thyroid funktion.Gives intravenøst, og medfører hos normale mennesker en forøgelse af TSH, mens hos folk med hyperthyroidisme er der et blunted respons til protirelin, pga den negative feedbach fra thyroid hormonet Thyroxin (T4)

49

Det modsatte sker ved hypothyroidisme, hvor defekten er thyroid. Dvs plasmakonc af TSH forbliver højere længere, pga den manglende neg. feedback.

- Corticotrophin-Releasing Factor (CRF)

CRF er et hormon der frigives fra hypothalamus og påvirker hypofysen til udskillelse af corticotrophin (ACTH; Adrenocorticotrophic hormone)(ACTH påvirker binyrerne til udskillelse af glucocorticoider) og β-endorphin. CRF virker synergistisk med antidiuretisk hormon (ADH,arginin-vasopressin). CRF både hæmmes og inaktiveres af glucocorticoider (hormoner fra binyrerne) Syntetisk CRH kan fremstilles, og bruges til at vurdere hypofysens evne til at sekrere ACTH, eller hypothalamus evne til at udskille det.

- Gonadotrophin-Releasing Hormone (GnRH): (somatorelin, sermorelin)

Stimulerer hypofysen til at udskille både FSH og LH

Hypofyse hormoner: (anterior pituitary hormoner) Growth Hormone (Somatotrophin) Prolactin Adrenocorticothrophic hormon ACTH

- Growth Hormone (Somatotrophin)Udskillelse af væksthormon er størst fra 0-4 år. Herefter falder den lidt indtil efter puberteten hvor den falder yderligere.Udskillelse af væksthormon reguleres af GHRF (fremmer) og Somatostatin (hæmmer)Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) som frigives fra leveren hæmmer ligeledes væksthormon, ved at fremme udskillelsen af Somatostatin.Dyb søvn hos børn medfører en markant stigning af væksthormon.Væksthormon påvirker primært IGF (somatomedinerne), som er ansvarlig for de fleste anabolske aktioner (fremmer metabolisme). Proteinsyntese stimuleres ligeledes, og aminosyreoptagelse i cellerne stiger, især i skeletmuskulaturen. IGF-1 er ansvarlig for mange af de anabolske reaktioner i skeletmuskulaturen, og på brusk-enderne (cartilage at the epiphyses) af de lange knogler, som medfører knoglevækst.Væksthormon defekt medfører dværg(-tisme?). Overproduktion hos børn medfører gigantisme. Overproduktion hos voksne, ofte pga tumor medfører acromegaly (vækst af hænder, fødder og ansigtsstrukturerSomatropin er kunstigt fremstillet væksthormon, som kan gives ved fejl af væksthormon udskillelse.

- Prolactin: Prolactin frigøres af lactotrofe celler i hypofysen. De lactotrofe celler stiger under graviditet. Frigørelse af prolactin hæmmes af dopamin og af høje værdiger af østrogen og progestron.

Regulering:

50

Prolactin hæmmes af dopamin (der virker på D2 receptorer), mens stimulation sker ved amning, hvor brystet stimulerer til dannelse af prolactin-releasing factor (PRF), der udskilles i hypothalamus. Østrogen stimulerer ligeledes prolactin dannelsen.Dopamin antagonister virker potent til prolactin udskillelse (antipsykotika)Dopamin agonister virker hæmmende på udskillelsen. (Bromocriptine)

Virkningsmekanismer:Prolactins primære funktion er at regulere mælkeproduktionen. Dette reguleres i høj grad af amning. Prolactin er ligeledes sammen med andre hormoner med til at udvikle mælkekirtlerne under graviditeten. Hæmning af gonadotrophin som medfører at moderen ofte ikke har ægløsning under amning, skyldes prolactinBromocriptine (D2 agonister) bruges til at hæmme udskillelsen af prolactin.

Glukokortikoider/Mineralokortikoider (427-428, 430-435, 424-425)

Adrenale cortex (binyre) er placeret øverst på hver nyre. Det ydre lag kaldes bark, mens den inderste del kaldes marv. Det udskiller flere steroidhormoner i cirkulation. I den yderste zone dannes mineralocorticoider. De er vigtige for regulering af vand- og saltbalancen i kroppen, især for udskillelsen af Na+ og K+ via nyrerne. Aldosteron er en mineralkortikoid. I den miderste zone dannes Glukokortikoider. Disse hormoner har forskellige virkninger på forskellige væv. De påvirker metabolismen af carbohydrater, proteiner og fedt, har immunmodulerende effekt og virker antiinflammatorisk. Kortisol er et glukokortikoid. Signalet til syntese er adrenokortikotropiske hormoner (ACTH) som dannes i hypofysen. Frigørelsen af ACTH reguleres af en faktor (CRF) fra hypothalamus.

Glucocorticoider (binyrehormoner)- Glucocorticoider udskilles, ved signalet fra ACTH som dannes i hypofysen. ACTH stimuleres af CRF fra hypothalamus og ADH fra posterior gland (Antidiuretic Hormone; Vasopressin)- Glucocorticoider virker i synergi med ADH, så mangel på ADH vil medføre mindre udskillelse af glucocorticoider, mens øget mængde ADH vil medføre mere udskillelse af glucocorticoider. - Glucocorticoider har ligeledes en negativ feedback på hypothalamus udskillelse af CRF, og sådan hænger det sammen.- Glucocorticoid konc. er høj om morgenen og lav om aftenen. - Glucocorticoider syntetiseres udfra cholesterol.Metyrapon er et stof der bruges til at hæmme dannelsen af glucocorticoider ved at hæmme den sidste omdannelse til corticosteron og hydrocortison. Dette medfører en kraftig forøgelse af ACTH da der så ikke er noget neg feedback. Metyrapon kan derfor bruges til at kontrollere ACTH produktionen.Trilostane hæmmer ligeledes dannelsen af glucocorticoider, blot på et tidligere stadie. Aminoglutethimide hæmmer ligeledes, blot et andet sted på syntesevejen.

Virkningsmekanismer for glucocorticoider: Binde sig til glucocorticoide Receptorer (GRα og GRβ) i cellens cytoplasmer, komplekset

transporteres derefter til cellekernen, bineds til DNA og modificerer transskription (enten hæmmende eller fremmende)

Fremmer dannelsen af annexin-1, der har anti-inflammatoriske egenskaber.

51

Medfører nedgang i optagelse og brug af glucose, og en øgning af gluconeogenesen, og kan derfor medføre til øget glucoseværdi i blodet (hyperglykæmi).

Nedgang i proteinsyntese og øgning af protein-nedbrydning. Lipase aktivering via cAMP Kan have mineralocorticoid effekt. Dvs. medføre Na+ tilbageholdelse og K+ tab fra kroppen. Rreducere optagelsen af Ca2+i tarmen, og forøger udskillelse af Ca2+ i nyrerne.

Anti-inflammatoriske virkninger:Glucocorticoider har en kraftig anti-inflammatorisk og immunosuppresiv virkning. Anti-inflammatorisk effekt kommer i stand ved forøgelse af lipocortin, som hæmmer phospholipase A2. derved reduceres frigørelse af arachidonsyre fra cellemembraner, og dannelsen af leukotriener og prostaglandiner som giver inflammation, hæmmes. En vigtig effekt er reduceret prolifration af T- og B-lumfocytter i lymfatisk væv og mindre dannelse af T-celle-medierede cytokiner.Ved reduceret anatl leukocytter og lymfocytter hæmmes både immunresponsen og den inflammatoriske respons som initieres ved frigørelse af inflammatoriske stoffer fra disse immunkomponente celler. Også frigørelse af histamin fra mastceller hæmmes.

Bivirkninger ved brug af glucocorticoider: Nedsat infektionsforsvar Nedsat sårheling på grund af reduceret bindevævdannelse Kroppens egen evne til at fremstille glucocorticoider kan nedsættes ved længerevarende

behandling. Vand og elektrolyt balancen kan påvirkes, og Cushings Syndrome kan forekomme. Oesteroporose (demineralisering af knogler) Eufori, men hos nogle mennesker psykiske problemer. Oral trøske (svamp i mundhulen), ses tit ved inhalation af glucocorticoider. Andre toxiske effekter: Forhøjet tryk i kraniet, hyperkuagulabilitet af blodet, feber, forstyrrelse i

menstruationen, grøn stær, forøget risiko for grå stær. Øges sekretion af saltsyre og pepsin i ventriklen og kan fremprovokere slimhindebeskadigelser

Administrationsveje: Oralt, I.V., intramuskulært, øjendråber, næsespray, cremer m.m.

Klinisk brug: Erstatningsterapi til patienter med binyresvigt (Addison’s disease) Anti-inflammatorisk/immunosuppressiv terapi:

1. I astma2. Lokalt til forskellige inflammatoriske tilstande på huden, i øjne, næse og mund.3. Ved overfølsomhedsreaktioner4. Kronisk leddegigt5. Ved organ- og benmarvstransplantation (for at undgå, at kroppen frastøder det)

Neoroplastiske sygdomme1. I komp. med cytotoxiske lægemidler i behandling af specifikke ondartetheder, f.eks.

Hodgkin’s disease og akut lykfocytisk leukæmi.2. Til at reducere cerebrale ødemer i patienter med metastatisk eller primære hjernetumorer

(Her bruges lægemidlet: dexamethason)3. Som en komponent i antibræk-behandling i forbindelse med kemoterapi.

- Mineralocorticoider: (Involveret i salt og vand balance, og forøger Na+ retention og K+- og H+ tab)

52

Aldosteron: (control electrolyt balance)- Dannes i de tre yderste zoner af den adrenale medulla (zona glomerulosa). - Frigørelsen kontrolleres (stimuleres) af renin-angiotensin systemet. Forøget sekretion af

mineralocorticoider: (som det sker i Conn’s syndrom) forårsager en markant Na+ og vand retention, som resulterer i forøgelse af ekstracellulær-volumet, hypokalæmi, alkalose og hypertention.

- Nedsat sekretion af mineralocorticoider: (som det ses i Addison’s disease) forårsager forøget Na+-tab → osmotisk tryk af det ekstracellulære væske falder → skift af væske ind i det intracellulære kompartment og en kraftig stigning i ekstracellulær-volumen. Der er et medfølgende fald i ekskretion af K+ → hyperkalæmi.

Hovedfunktion: Forøge Na+ reabsorption. Dette gør den ved at virke på de distale tubules i nyrene, som derved forøger sekretion af K+ og H+.

Syntese og frigivelse: - Lav plasma Na+- eller høj plasma K+-koncentration stimulerer zona glomerulosa til at

frigøve aldosteron.- Nedsat Na+ aktiverer også renin-angiotensin systemet, og en af effekterne af angiotensin II,

er at forøge syntese og frigørelse af aldosteron.

Virkningsmekanisme:Aldosteron øger reabsorptionen af Na+ i diatale tubuli samtidig med at det øger udskillelsen af K+- og H+-ioner. Mineralkortikoider bruges kun som substitutionsterapi ved svigtende egensyntese for at regulere Na+ og K+ udskillelsen. Aldestronantagonister benyttes i behandling af hypertention og virker ved at hæmme aldestrons natriumretinerende effekt

Klinisk brug: Fludrocortison: – producerer mineralocorticoid-effekt

- Forøger Na+-reabsorption i distale tubuli og forøger K+ og H+ effluks ind i tubuli- Virker, som fleste andre steroider, på intracellulære receptorer, som modulerer DNA

transkription, som derfor forårsager syntese af proteinmediatorer- Bruges med et glucocorticoid i erstatningsterapi.

- Adrenocorticothrophic hormon ACTH (424-425)

Virkning: - ACTH udskilles fra hypofyse forlappen (anterior pituitary) og kontrollerer (stimulerer) syntesen og frigørelsen af glucorticoider fra det adrenale cortex. - Koncentrationen af ACTH i blodet reduceres derfor af glucocorticoider. - ACTH har en trofisk virkning på de adrenale celler og regulerer niveauet af mitochrondiale steroidogene enzymer. Tab af denne effekt er årsagen til den adrenale atrofi, som er et resultat af kronisk glucocorticoid administration, som supresser ACTH sekretion.

Corticotrofin-releasing factor (CRF) fra hypotalamus, regulerer ACTH frigørelse. CRF reguleres af neurale faktorer og af negativ feedback effekt af plasma glucocorticoid.Mineralocorticoider (aldestrone) udskilt fra adrenal cortecx er kontrolleret af renin-angiotensin system.

Thyroideahormoner (439-443)(skjoldbruskkirtelhormoner)

53

Stofskiftesygdomme:Stofskiftehormonerne Triiodothyronin (T3) og Thyroxin (T4, prohormon til T3), dannes i follikelceller i skjoldbruskkirtelen (Thyroid gland), som er lokaliseret foran og på bagsiderne af trachea, lige under strubehovdet. Follikelcellerne har en udpræget evne til at opkoncentrere jod, som indgår i T3 og T4. Stofskiftehormonerne regulerer metabolismen i alle kroppens celler. Mangel på stofskiftehormoner under fosterudvirklingen giver mental retardering (kretinisme).

Regulering af stofskiftehormoner og syntesen:Produktionen af T3 og T4 reguleres af thyrotropin (TRH) fra hypothalamus, som stimulere hypofysen til sekretion af thyreoideastimulerende hormon (TSH), som igen stimelerer skjolsbruskkirtlen til produktion af T3 og T4, og ved negativ feedback effekt af disse hormoner. Syntese af stofskiftehormonerne starter i follikelcellerne med syntese af thyreoglobulin, som indeholder flere enheder af aminosyren tyrosin (tyrosin-rester i thyroglobulin). Tyrosinenhederne binder så et eller to jodatomer. To joddinerede tyrosinenheder binder derefter til hinanden (kondenserer) og danner udgangspunktet for T3 og T4. Sekretion af hormonerne til blodet sker ved, at thyreoglobulinet hydrolyseres og frigør T3 og T4 som stimuleres af TSH. Overskud af jod i follikelcellerne hindrer indbygning af jod i tyrosinenhederne og reducerer størrelsen og vaskulariseringen af skjolsbruskkirtlen.

Virkning af thyroidhormoner:Den fysiologiske virkning af thyroidhormoner (skjoldbruskkirtelhormoner) falder i to kategorier: dem, der påvirker Metabolisme og dem, der påvirker vekst og udvikling.

Virkning på metabolisme:→ stigning af oxygen forbrug og stigning i metabolisk hastighed af kulhydrater, fedt og proteiner.De metaboliske effekter indvolverer modulation af virkningen af andre hormoner, sådan insulin, glugacon, glucocorticoider og catacholaminer. Men kulhydratmetabolismen styres direkte af thyroidhormonerne.Stigningen i oxygenforbrug og varmeproduktion er pga. forøget metabolisk hastighed. Dette påvirker virkningen af andre væv, såsom hjerte, nyre, lever og muskler. Indtagelse af thyroidhormoner resulterer i forøget hjerte frekvens og output, og forøger tendensen til dysrytmier, såsom atrial fibrillation.T3 er fem gange mere aktiv end T4

Virkning på vækst og udviklingDelvis en direkte virkning på celler og delvis indirekte ved at influere på væksthormon produktion og ved at fremme dets effekt.

Medicinsk behandling af Thyroid (stofskiftesygdomme): (antithyreoide midler)Hyper- og hypothyreose kan forekomme både ved normal og forstørret skjoldbruskkirtel. Struma er betegnelsen på forstørret kirtel. Sekretionen af stofskiftehormoner kan være høj eller lav. Antithyreoide lægemidler er stoffer som hæmmer dannelsen af thyreoideahormoner.

Virkningmekanisme: (propylthiourcil,carbimazol, thiamazol)Hæmmer indbygningen af jod i aminosyren thyrosin i thyreoglobulin. Desuden hindres kondensering af jodinerede tyrosinenhederne, så dannelsen og efterfølgende frisætning af T3 og T4 reduceres. Propylthiouracil virker også ved at hæmme omdannelsen af T4 til T3 i perifert væv.

54

Hyperthyroidisme (thyreotoksikose eller hypertyreose)Forøget aktivitet af thyroidhormoner → høj metabolisk hastighed → stigning i hudens temperatur, forøget svedproduktion og en forhøjet sensitivitet overfor varme. Nervøsitet, rystelse, træthed, øget appetit, vægttab, øget hjertefrekens

Behandling:Aktiviteten i thyreoidea kan reduceres af lægemidler som hæmmer indbygningen af jod i aminosyrene (antithyreoide lægemidler, ved tilfæresel af store doser jod) eller af radioaktivt jod som bestråler og beskadiger kirtelvævet, hvor thyreoglobulin syntetiseres.

- Radioiodin. Radioaktivt koncentreres i thyreoideavævet og beskadiger dette ved at udsende β-stråler, som har en cytotoxisk effekt, som gør at den ødelægger celler i den thyroide follikel, så der dannes færre hormoner. Effekt ses forsinket 1-2 mdr. Store doser fører til hypothyreose (hypothyrodism), som må behandles med substitutionsterapi.

- Thioureylener (Propylthiouracil): Hæmmer dannelse af thyroid hormoner ved at blokkere iodination af tyrosine grupper og kobling af disse grupper til at danne thyroid hormon i form af T3 og T4. Kan medføre mangel på hvide blodceller.

- Iodin: tilførsel af jod i store doser blokkerer indbygningen af jod i tyrosin-rester og reducerer frigørelsen af hormoner.

HypothyrodismeNedsat dannelse af thyroideahormoner medfører myxødem, nedsat forbrænding, langsom tale, dyb stemme, dvaletilstand, nedsat hjertefrekvens, kuldeoverfølsom, mentalt hæmmet, fortykkelse af huden.

Behandling: (Substitutionsbehandling) Levothyroxin (T4) og Liothyronin (T3)Målet med Substitutionsbehandling er at få patienten normothyreot og at reducere generne af lavt stofskifte.Med mindre der er tale om mangel på iod, substitutionsbehandlinge ved hypothyreose sker ved syntetisk T4. T4 omdannes til T3 i cellerne. Thyroxin (T4) gives oralt og triiodothyronin (T3) gives intravenøse. Primært thyroxin bruges.

Virkningsmekanismen:Stofskiftehormonerne regulerer metabolismen i alle kroppens celler ved øget syntesen af proteiner som er nødvendige for optimal cellulær metabolisme. De giver stigning i antallet af mitochondrier i cellerne, som igen medfører stigningen i energiomsætningen og forøget oxgenforbrug. T3 stimulerer til vækst, især af knoglevæv, og er nødvendig for optimal differentiering af celler i centralnervesystemet i forsterstadiet og den første tid efter fødslen.

Simpel, ikke-toxisk struma (Goitre)Når der ikke indtages nok iod i kosten, medfører det hypothyrodisme lignende tilstande. Ved længerevarende mangel, vokser thyroidea, for at forsøge at kompensere for den manglende iod.

Kønshormoner (447-458)Kønshormoner producres af gonads og adrenal medulla. Syntesen og frigivelse af de hormoner kontrolleres af anterior hypofyse (LH og FSH) og hypothalamus (gonadotropin.releasing hormon).

55

Kønshormoner omfatter androgener, østrogener og progesteroner. Androgener er mandlige kønshormoner, hvor testosteron er protypen. Østrogener dannes hovedsageligt i ovarierne.

- Østrogener: Syntetiseret udfra cholesterol i placenta og ovarierne – og i mindre mængder i testiklerne og adrenal cortex. Tre typer; østradiol, østrone, og østriol – østradiol er mest potent. Overy er den primære kilde til østradiol. Østron og østriol er metaboliert af østradiol.

Virkninger:Østrogen virker sammen med progesterone og inducerer syntesen af progesterone-receptorer i uterus, vagina, hypofysen og hypothalamus. Flere virkninger afhængig af alder; stimulerer sekundære kønskarakter og accelerer vækst, virker som prævention, formindsker postmenopausale bivirkninger og knogle-tab.

Virkningsmekanisme:Østrogen binder til intracellulære receptorer – to typer; ERα og ERβ , og bindingen resulterer enten i gentranskription eller genrepression. Prolactin øger antalleret af østrogenreceptorer i brystvævet.

Bivirkninger:Brystspændinger, retention af salt og vand => ødemer. Forøget risiko for thromboser. Må ikke gives til gravide – kan forårsage foster-abnormaliteter.

Antiøstrogener: Kompetetive antagonister eller partielle agonister.Bruges til at behandle østrogen-sensitiv brystkræft, idet det opregulerer transforming vækst faktor-β –TGF-β (tamoxifen).Til at inducerer ægløsning ved infertilitet (clomiphene) ved at hæmme østrogen-binding i hypofysen, og dermed hæmme negativ feedback effekter på hypothalamus og hypofysen, og forøge sekretionen af GnRH og gonadotrophiner => forøget østrogen udskillelse og forstørrelse af ovarierne.

- Progesterone:Udskilles af Corpus lutheum og af placenta under graviditeten. Små mængder udskilles også af testiklerne og adrenal cortex. Progesterone mindsker østrogen-receptor ekspressionen ved at reducere deres syntese.

To typer progesterone:1) De naturligt forekommende og deres derivater2) Testosterone derivater

Virker ved at binde til intracellulære receptorer, og bindingen resulterer enten i gentranskription eller genrepression (som østrogener). Bruges til prævention, østrogen replacement regimens og til at behandle endometriosis.

Bivirkninger:Acne, væske retention, vægtændringer, depression, ændringer i libido, premenstruelle symptomer, irregulær menstrationscyklus og pletblødninger. Forøger thromboser.

Antiprogesteroner; Mifeprostone

56

Partiel agonist. Gør uterus sensitiv overfor prostaglandiner. Bruges til abort sammen med prostaglandin analoger.

Postmenopausal hormone replacement therapy – HRT:- bruges til at forbedre symptomer forårsaget af nedsat østrogen mængde.- Forebygger og behandler osteoporose

Fordele ved HRT:- reducerer risikoen for coronare hjertesygdomme- reducerer evt. risikoen for Alzheimers.

Ulemper ved HRT:- Blødninger fra livmoder- Humørsvingerne - Forøget risiko for endometrial kræft og brystkræft- Forøget risiko for thromboser

- Androgener: Testosterone:Syntetiseres af interstitial cellerne i testiklerne fra cholesterol – og lidt i ovarierne og adrenal cortex (ACTH kontrollerer produktionen her). GnRH fra hypothalamus virker på hypofysen, der udskiller FSH, der stimulerer gametogenesen, og LH, der stimulerer androgen – og dermed testosteron sekretionen.

Virkninger afhænger af alder:Udvikling af sekundære kønskarakterer, modning af reproduktions organerne og forøget muskel-styrke. Højde-øgning, hårvækst i ansigt og skridtet, mørkere stemme, forøget libido, mere aggressive. Regulerer LH-sekretion fra hypofysen – negativ feedbackBruges til replacement therapy ved testicular-failure og som anabolske agenter.

Virkningsmekanisme:Virker via en aktiv metabolit; dihydrotestosteron på intracellulære receptorer. Omdannes hertil af 5α-reductase.

Bivirkninger:Formindsket gonadotrophin-frigivelse => infertilitet, salt og vand retention => ødemer. Hæmmer vækst hos børn (lukker epifyserne) og giver acne og andre maskuline træk hos piger. Aggressivitet, forøget risiko for hjerte/kar sygdomme og infertilitet ses ved misbrug.

Anti-androgener: Både østrogener og progesteroner har anti-androgen aktivitet – østrogener hæmmer gonadotrophin sekretionen og progesteron konkurrerer med androgener om target-organerne. Bruges til behandling af prostatkræft. (flutamide, cyproterone) 5α-reductase-hæmmre bruges til at benign prostatic hypertrophy. (Finasteride)

Anabolske steroider: (Nandrolon)

Bruges til:

57

- Mindske kløe ved kronisk biliary obstruction og ved behandling af nogle typer aplastic anaemiaer. - Fremmer appetiten og gør en tilpas– og kan derfor bruges ved terminale sygdomsforløb. - Bruges også ved nogle typer brystkræft. - Bruges af idrætsfolk, idet det forøger proteinsyntesen og fremme muskel-udvikling => forøger fedtfri masse og muskelstørrelse

GnRH agonister og antagonister:GnRH kontrollerer sekretionen af FSH og LH fra hypofysen. Sekretionen af GnRH er kontrolleret af neurale indput fra andre dele af hjerne via negative feedback mekanismer af sex steroiderne. Exogene østrogener, androgener og progesteroner hæmmer alle GnRH sekretionen.

Bruges til; - inducerer ægløsning, idet GnRH agonister stimulerer gonadotrophin-sekretion - skal gives i

pulser. (Konstant indgift af agonister hæmmer paradoksalt gonadothopin-frigørelse (paradoksalt), pga. nedregulereringen af GnRH-receptorerne i hypofysen)

- Agonister bruges til at behandle infertilitet (ikke til at stimulerer ægløsning, idet dette gøres med gonadotropiner), idet det gives for at undertrykke hypofysen inden indgift af FSH og HCG.

Bivirkninger: Menopausale sympotmer hos kvinder forårsaget af hypo-østrogenisme

Danazol:Progesteron modificeretHæmmer gonadothropi-sekretion => reducerer østrogen syntesen i ovarierne. Hos mænd reducerer det androgen syntesen => reduceret spermatogeneseBruges til sex-hormone-afhængige sygdomme fx endometriosis.

Bivirkninger:Vægtøgning, væske-retention, menopausale symptomer, muskelkramper, gør kvinder mere virile.

Gonadotropiner og analoger:Bruges til:

- GnRH analoger bliver givet for til gonadal undertrykkelse i forskellige sygdomme som brystkræft, prostatakræft, endometriosis og uterine firbroids. Ved prostatakræft gives det først efter androgen-receptor antagonister, da symptomer kan forværres i starten.

- Ikke-pulsative doser af analoger hæmmer spermatogenesen og ægløsning – så kan måske bruges som prævention??

- Bruges til behandling af infertilitet forårsaget af manglende ægløsning pga hypopituitarism. - Bruges også til at inducerer ægløsning, så æggene kan indsamles til kunstig befrugting.

Administreres efter endogen sekretion af FSH og LH er blevet undertrykket vha. GnRH agonister.

- Bruges også til infertile mænd pga for lavt sædtal forårsaget af hypogonadotropisk hypogonadism.

Prævention:To typer:

- Kombinationspiller: Kombination af østrogen og progesteron

58

- Minipiller: Progesteron alene

Kombination:21 dage og 7 dages pause.

Virkningsmekanisme:- Østrogen hæmmer sekretion af FSH via negativ feedback af hypofysen => undertrykker

udviklingen af ovarian follikel. - Progesteron hæmmer sekretionen af LH => ingen ægløsning + gør livmoderhalsens slimhinde

ikke egnet til sperm-passage- Østrogen og progesteron virker sammen om, at ændre endometriummet, så det modvirker

implantation.

Bivirkninger:- Vægtøgning forårsaget af væskeretention og anabolske effekter- kvalme- irritabilitet- Hud-ændringer- Manglende menstruation i et stykke tid efter man er stoppet med p-piller. - Forøget risiko for hjerte/kar sygdomme – størst hos rygere og ved længere tids forbrug. - Måske forøget risiko for brystkræft? Men mindsker måske ovarie og endometrial kræft. - Forøger blodtryk

Fordele:- Mindsker pre-menstruelle symptomer og smerter- Giver styr på menstruationsperioder- Færre cyster på ovarierne- Reduceret jern-mangel

Progesteron-only pille:Tager hver dag uden stop.

Virkningsmekanisme:- Gør livmoderhalsen slimhinde uvelkommen overfor sperm. - Forhindrer også implantation pga effekten på endometriet

Fordele:- God til kvinder, hvor østrogen er kontraindikeret (fx pga vene-trombose, rygning eller gammel

alder) og hvor blodtrykket er forhøjetUlemper:

- Ikke lige så sikre som kombinationspillen- Hvis man glemmer én pille, så er der risiko for graviditet- Irregulær menstruation

Interaktioner for begge typer:Begge er metaboliseret af P450 – og derfor kan enzyme-inducerende LM have effekt på præventionen. Fx Rifampicin, rifabutin, carbamazepine, pehytoin og griseofulvin. Bred-spektret antibiotika kan forstyrre den entero-hepatiske recycling => forstyrrelser i prævention ved den kombinerede pille.

59

Andre LM, der bruges til prævention:Postcoital (Emergency) contraception: Levonorgestrel (Fortrydelsespille)Skal tages senest 72 timer efter ubeskyttet samleje – og igen 12 timer senere. Giver kvalme og opkastning, og er derfor en god ide at tage med anti-kvalme midler som domperidone, så pillen ikke mistes.

Udover det kan man få en p-stav med levonorgestrel.

Lægemidler, der stimulerer uterus (livmoderen): ( 456-458)

Lægemidler der stimulerer uterus er:- Oxytocin- Ergometrine - prostaglandin

- Oxytocin Hypofyse hormon. Frigives ved udvidelse af bækkenbunden samt af stimulation af brystvorter.

Virkningsmekanisme:-Kontraherer glatte muskler i uterus (livmoderen). Østrogen inducerer oxytocin-receptorer-syntese, og forstærker derfor denne effekt. -Kontraherer også mælkekirtler i brystvorter, så mælken klemmes ud. -Svag antidiuretisk virkning ved store doser – OBS på patienter med nyre eller hjerte-sygdomme!-Bruges som ve-stimulerende middel, men kan ikke bruges til aborter, da der ikke er dannet nok receptorer i denne del af graviditeten.-Benyttes også til at behandle blødninger i livmoderen, idet musklen trækker sig sammen og afklemmer karrene-Har vasodilaterende effekt

Bivirkninger:Dosisrelateret hypotension (pga vasodilaterende effekt)Antidiuretisk effekt => vand tilbageholdelse Atosiba, er antagonist af oxytocin, forsinke

- Ergometrine:

Virkningsmekanisme:Kontraherer uterus, når uterus er uønsket afslappet => mindsker blødning og bruges derfor til at behandle postpartum haemorrhage. Bruges sammen med Oxytocin til at forårsage abort, før operationer og til at kontrollere blødninger ved abort. Bivirkninger:Opkastninger, idet det påvirker dopamin D2-receptorer. Vasokonstriktion => forøget blodtrykVasospasm => angina

60

- Prostaglandiner: dinoprostone (PGE2), dinoprost (PGF2α)PGE2 og PGF2α kontraherer den ikke-gravide og den gravide uterus – uterus er mere sensitiv jo længere man er i graviditeten - bruges til abort.

Lægemidler, der hæmmer uterus-kontraktion; (ritodrine, salbutamol)Bruges til at udskyde fødsel (op til 48 timer), idet β2-adrenoceptor agonister hæmmer spontane eller oxytocin-inducerede sammentrækninger af uterus.

Osteoporose (disorder of bone) (466-469)

Demineralisering af skelet er en fysiologisk proces som gradvis tiltager efter 40-årsalder, både hos mænd og kvider. Demineralisering fører til hyperclacæmi. Knoletabet sker hurtigere hos kvinder efter klimakteriet end hos mænd. Den hurtiger demineralisering skyldes reduceret østrogensyntese efter klimakteret.Osteoporose er en systemisk skeletsygdom som karakteriseres af lav knoglemasse og ændret mikroarkitektur med nedsat knoglestyrke og øget resiko for frakturer. De hyppiste frakturer forekommer i ryghvirvler, lårhals og underarm.Reduktion af mineralsk indhold kaldes osteopeni.

Hyppigste årsag: Postmenopausal mangel på østrogen og alders-relateret forringelse af homeostasen. Kan også komme af; overskud af glucocorticoid eller thyroxine administration – og kan være sekundært til sygdomme som rheumatoid arthritis. Osteoblast: opbygger og osteoklast: nedbryder.

Regulering af calciumstofskiftet: For at opretholde normal mineralisering af knoglemassen og optimale excitabilitet af nerve- og muskelvæv, holdes koncentratione af calcium i serum indenfor snævre grænse (2,2-2,6 mmol/l). Denne regulering styres af hormonerne parathyreoideahormon (PTH), vitamin D-hormon og calcitonin ved at påvirke:

- frigørelse af calcium fra knoglevæv- absorptionen af calcium fra tyndtarmen- elimination af calcium via nyrerne.

Medicinsk behandling:Den medicinske behandline tager sigte på at normalisere calciumværdien i serum for at undgå akutte neuromuskulær forstyrrelse, hindre udfældning af calciumsalte i bløddelsvæv og hindre demineralisering af skelettet

- Parathyroidhormone - PTH: (Teriparatide)Frigørelsen af PTH er reguleret af koncentratioen af frit cirkulerende calcium ved negativ feedback effekt. Ved ↓ Ca2+:Stimulerer osteoklasterne til øget frigørelse af calcium, absorbtionen af calcium fra tyndtarmen forøges (via øget syntese af calcitrol i nyrerne) og tab af calcium gennem nyrerne reduceres. Ved ↑Ca2+ det øger knoglemasse, opbygning af knogler og knogle styrke ved at øge antallet af osteoblast og ved at aktivere de osteoblaster allerede i knoglerne.Det virker på G-protein-dependent PTh receptor-1, forøger Ca2+ og cAMP

61

HypercalcæmiVed hypercalcæmi benyttes lægemidler som reducerer frigørelse og øger indbygningen af calcium i knoglemassen. - Bisphosphonater:

Benyttes for at bremse udviklingen af postmenopausal eller glucocorticoid osteoporose. Reducere også calciumkoncentrationen ved malign hypercalcæmi og ved udtalt osteoprose med forøget risiko for frakturer.

Virkningsmekanisme:Bisphosphonater indgår i kompleksdannelse i knoglevævet og hæmmer nydannelse og funktion af osteoklaster. Derved hæmmes frigøelsen af calcium fra knoglemassen. Det binder Ca2+. De stimulerer også indirekte osteoblast aktiviteten.OBS; Absorptionen hæmmes af mad – især mælk.

- Østrogener og releteret forbindelse: (Raloxifen) Agonist aktivitet på østrogen receptoren i knogler og cardiovaskulære system, og antagonist aktivitet på østrogen receptorer i brystvæv og uterus. Forøger osteoblast aktivitet og formindsker osteoclast effekter.

Bivirkninger:Hedestigninger og leg-kramper. Venous thromboembolism,

- Calcitonin:Et hormon som dannes i celler som ligger spredt i thyreoideakirtlen. Sekretionen af calcitonin reguleres af koncentrationen af calcium i serum. Calcitonin reducerer calciumkoncentrationen i serum ved at hæmme aktiviteten af osteoklasterne i knoglemarven.Benyttes, når der er behov for hurtig reduktion af calciumkoncentrationen i cerum. Lægemidlet administreres som næsespray, subkutant eller intramuskulært.

Virkningsmekanismen:Hæmmer osteoklastaktiviteten ved at binde til receptorer på osteoklasterne og således hæmme frigørelse af calcium fra skelttet. Desuden reduceres reabsorptionen af calcium i nyrerne. Den samlede effekt er reduceret calciumkoncentration i serum. Virkningen indtræder hurtigt, men er kortvarigt (dage), hvilket sandsynligvis skyldes nedregulering af receptorerne som calcitonin binder til.

- Glukokortikoider:Er hormoner der produceres i binyrebarken. De reducere optagelsen af calcium i tyndtarmen og forøger udskillesen af calcium i nyrene. De har en hurtigt virkende effekt ved hypercalcæmi som skyldes stor tilførsel af cacium eller vitamine D-hormon.

Hypocalcæmi:Behandles for at undgå demineralisering og kramper. Medicinske behandling besrår i at tilføre calcium eller vitamin D, som øger calciumkoncentrationen.

Vitamin D og vitamin D-lignende præparater:Disse lægemidler påvirker absorptionen og eliminationen af calcium.

62

Vitamin D er en samlebetegnelse for flere vitamin D-former. Vitamin D3 (cholecalcitriol) er den naturlige for hos mennesket. Vitamin D2 kan absorberes i tyndtarmen og omdannes til vitamin D3, som også dannes fra forstadium af kolesterol, når ultraviolet lys bestråler huden.Vitamin D3 omdannes i leveren og derefter i nyrerne til calcitriol.Ved lav koncentration af calcium i blodet stimulerer PTH syntesen af calcitriol. Calcitriol øger koncentrationen af calcium i serum ved at forøge absorptionen af calcium i tyndtarmen, reducere tabet via nyrerne og mobilisere calcium fra skelettet.

Virkningsmekanismen:Calcitriol (vitamin D) øger absorptionen af calcium i tyndtarmen og reabsorptionen i nyerne. Desuden stimuleres osteoblasterne til øget indbygning af calcium i knoglevævet. Ved rakitis og osteomalaci kan calcitrol bidrager til mineralisering af knoglemassen.

Calciumpræparater:Tilførsel af calcium har til hensigt at øge absorbtionen og dermed koncentrationen af calcium i serum. Ved at give vitamin D-hormon samtidig øges calciumabsorbtionen yderligere og sekretionen af PTH hæmmes. Dermed hæmmes osteoklastaktiviteten og knoglenedbrydningen reduceres, mens den knogleopbyggende effekt af osteoblasterne øges.

Diabetes (399-408)

Diabetes mellitus, også kaldt sukkersyge, er defineret som kronisk hyperglykæmi og andre metabolske forstyrrelser som skyldes absoult eller relativ insulinmangel, ofte sammen med nedsat insulinvirkning, såkaldt insulinresisten. Insulin er et hormon som dannes i langerhanske øer i pancreas.

Insulin:Reducerer blod glucoset ved at faciliterer optagelsen af glucose fra blodet til muskel og fedvæv. Insulin hæmmer hepatisk processer som glycogenolysis (nedbrydning af af glycogen til glucose) og gluconeogenesis (dannelse af glucose fra convertering af amino syre og fatty acid). Type 1 (insulinkrævende): Skyldes destruktion af β-celler i pancreas – 90% af cellerne skal være ødelagt førend der kommer symptomer. T-celler destruerer β-celler – der dannes T-celle og anti-βcelle antistoffer. Evt. virus-agtigt. Arv og miljø spiller rolle.

Type 2 (ikke- insulinkrævende): Normal β-celle morfologi. Utilstrækkelig insulinproduktion og insulinresistens. Ofte forekommer fedme, højt blodtryk og forstyrrelse i lipoproteinstofskift. Øges insulin resistens og nedsætes insulin produktion. Behandles med orale hypoglykæmiske LM og med insulin..

Medicinsk behandling:Insulin:Dannes i β-cellerne i pancreas. Forøger glucoseoptagelsen fra blod til muskel- og fedtvæv ved at glycogensyntesen i leveren øges og reducerer gluconeogenese og nedbrydelse af glycogen og forøger glycogenesis. Reducerer blodsukkeret. Insulin påvirker også metabolismen ag aminosyre og fedt. Det stimulerer optagelse af aminosyre i cellen og senere protein syntese og det fremmer fedt oplagering.

63

Insulin har en halveringstid (t1/2) mindre end 10 minutter (kort), derfor administeres subcutant.

Indtræden og varighed af virkningen af den insulin:

Hurtig indtræden og kortvarig:- Crystalin zinc insulin

Intermediate indtræden og varighed:- Isophen insulin- Insulin zinc

Forlænget varighed:- Protamin zinc insulin- Extended insulin zinc

Administrationsveje:- subcutant- i.v. (hurtigt) eller i.m. (langsom)- inhalering- intraperitonealt (gennem bughinden, ved nyre svigt)

Akut behandling: intramuskulært farmakokinetik:

- kort varende: insulin lispro- hutig virkende, injiceres før måltid- længevarende: insulin glargine, isophane-mere konstant insulin niveau

Virkninger:

Lever: Hæmmer glycogenolysis (glykogen-nedbrydning) og gluconeogenese (syntese af glukose fra non-carbohydrate kilder). Stimulerer glycogen syntese og forøger glycolyse. Stimulerer også lipogenese og hæmmer lipolyse. Hæmmer proteinnedbrydning

Muskler:Forøger fasciliteret transport af glykose via transporteren Glut-4, og stimulerer glycogen syntese og glycolyse. Forøger aminosyre optagelse og proteinsyntese

Fedt:Stimulerer glukose optag via Glut-4. Stimulerer glycerolsyntese => øger syntese af triglycerider. Øger fedtsyre-syntese. Hæmmer Lipolyse, idet insulin dephosphorylerer lipase => inaktivering. Hæmmer de lipolytiske effekter af Adrenaline, væksthormon og glucagon, ved at modsætte sig deres effekter på adenylate cyclase.

64

Virkningsmekanisme:Insulin binder til specifikke receptorer på target-cellens overflade. Receptoren er et transmembrant glycoprotein-komplex, bestående af to α- og to β-subunits. α-subunitsene er extracellulær og har insulins bindingssted. β-subunitsene er transmembrane, og har tyrosin-kinase-aktivitet. Når insulin bindes, aktiveres denne tyrosin-kinase aktivetet pga konformationelle ændringer => øges cellens optagelse af glucose ved at stimulere transportproteiner for glucose. Blodkoncentrationen af glucose sænkes først og fremmest ved, at insulin forøger glucoseoptagelsen fra blod til muskel- og fedvæv ved at glycogensyntesen i leveren øges og reducerer gluconeogenese og nedbrydelse af glycogen.

Bivirkninger:Hypoglykæmi – kan forårsage hjerneskade og udvikling af insulin-antistoffer, insulinresistens, lipoatrofi og lipodystrofi begge forebygges ved konstant at skifte injektionsstedet.

Orale hypoglykæmiske agenter: virke ved at stimulere release af indulin fra β-celler i pancreas, reducerer serum glucagon niveau og forøger bindingen af insulin til target væv .

Biguanider Sulfonylureas Andre

Biguanider; MetforminVirkningsmekanisme Mindsker blodsukkeret (mekanisme kompleks og ikke forstået). De forøger glukose-optagelse og utilisation i skelet-muskler gennem forøget insulin-receptor binding => mindsker insulin-resistens. Reducerer hepatisk glukose produktion (gluconeogenese). Reducerer LDL og VLDL. Gives til type 2-patienter. Forøger ikke appetiten.

Bivirkninger: Gastrointestinale forstyrrelser, Lactic acidose, og må derfor ikke gives til patienter med nyre- eller leverproblemer, hypoxic pulmonary sygdom, hjertefejl eller shock – ej heller gravide. Kan interferere med absorptionen af B12-vitamin. Forårsager ikke hypoglykæmi.

Sulfonylureas; (chlorpropamide)Virkningsmekanisme Stimulerer insulin-sekretionen fra β-cellerne i pancreas. Sulfonylureider blokkere en ATP-afhængig K+-kanal i β-callerne plasmamembran. Dette fører til en depolarisering af plasmamembranen, Som stimulerer sekretionen af insulin fra β-cellerne.Hæmmer gluconeogenesis (dannelse af glucose fra aminosyre og fatty acid) og forøger antallet af insulin-receptor på target-celler.

Bivirkninger: Kan forårsage hypoglykæmi, specielt hos ældre, der har nedsat nyrefunktion. Lever og gastrointestinal forstyrrelse og hudreaktioner.

OBS: Patienter (med nedsat nyrefunktion og ældre) med type II diabetes melittus kan det blive nødvendigt efter en vis period at skifte antidiabetikum fra sulfonylereid til insulin for at undgå hypoglykæmi.Gravide: sulfonylureiderne passerer placenta og stimulere fostrets β-celle til insulin-sekretion, som kan medføre hypoglykæmi ved fødslen.

65

Interaktioner: Den hypoglykæmiske virkning forstærkes med; NSAIDs, alkohol, MAO-hæmmere, sulfonamider og anti-svampemidler, idet der konkurreres om metabolisernede enzymer.

Corticosteroider og thiazid diuretika nedsætter effekten af sulfonylureas.

Andre LM, der stimulerer insulinsekretion:

- Thiazolidinedioner (glitazoner):Virkningsmekanisme Reducerer hepatiske glukose output, og forøger glukose optaget ind i musklerne. Aktiverer nuclear receptor på target-celler, der findes i adipose væv, i muskler og lever. Receptorkomplekset binder DNA, og fremmer derved transkriptionen af metabolisk gener. Det medfører forøget glucose optagelse, reduceret lever gluconeogenesis som fører til reduceret insulin resistens.

Bivirkninger: Vægtforøgning og væske retention. OBS på hjertepatienter, børn og gravide.

Interaktioner:Additive med andre orale hypoglykæmiske LM, gives ikke med insulin, da man er nervøs for, at det forøger hjertefejl.

- α-glucosidase hæmmere: (Acarbose)konkurrerer med disaccharider og polysaccharider i tarmkanalen for binding sites af kulhydrat enzym (Hæmning af intestinale α-glucosidase) dette medfører at disse kulhydrater kan ikke nedbrydes til monocarbohydrater, det fører til at absorbtionen af kulhydrat forsinkes og reduceres derved forøget blodsukker. anvendes i type 2 patienter.

Glucagon:Dannes hovedsageligt i α-cellerne i pancreas, men også i den øverste del af gastrointestinale tract. Sekretion stimuleres af aminosyre koncentration i plsma (L-arginin). Desuden sekretionen af glucagon stimuleres også af lav og hæmmes af høj koncentration af glukose og fedtsyrer i plasma. Sympatisk nerveaktivitet og cirkulerende adrenaline stimulerer også sekretionen via β-adrenoceptors. Parasympatisk nerveaktivitet stimulerer også sekretion, mens somastostatin hæmmer sekretionen.

Virkning:Glucagon forøger blodsukkeret og forårsager nedbrydning af fedt og proteiner, idet der virker på adenylate cyclasen. Stimuler også nedbrydningen af glykogen og gluconeogenesen og hæmmer glycogen syntese og glucose oxidation. Glucagon forøger raten og kraften af kontraktionen af hjertet – bruges derfor som behandling ved slagtilfælde.

β-blokkere:ved indsigelse af β-blokkere til en insulin behandlet diabetika øger resikoen for udvirkling af hypoglykæmi. Fordi β-blokkere hæmmer den adrenergt inducerede hepatiske glycogenlyse samt den nedsatter optagelsen af glucose i perifere væv.

66

Vassopressin = Antidiuretisk hormon (ADH) (425-426)Hypofyse-baglap hormon (posterior pituitary hormon)Vassopressin og oxytocin produceres i Posterior pituitary. Oxytcin medføre uterin kontraktion (sammentrækning) i fødsel og stimulerer amning i ammende mødre. Vassopressin er antidiuretic hormon (ADH). Vassopressin har både antidiuretisk og vasopressor effekt. Frigives ved forøget plasma osmolalitet, en nedsat cirkulerende blodvolumen (via baroreceptorer). Angiotensin frigiver også ADH. Vasopressin virker i distale tubuli ved at øge reabsorptionen af vand, så der dannes mindre urinvolumen.

Virkningsmekanisme:

I Nyrer:ADH binder til V2-receptorer i den basolaterale membran i cellerne i den distale del af nefronet og i collecting tubuli i nyrerne. I collecting tubuli forøger ADH indsættelsen af vand-kanaler i den luminale membran, dermed forøger vandpermeabilitet af membranen => forøget vandreabsorption i collectin tubuli. Derfor større brug af vassopressin er til behandling af diabetes insipidus. (Lypressin, Desmopressin) ADH aktiverer også Urea-transportere => forøger Na+ absorptionen især i distal tubuli.

I Ikke-nyrer:Stimulerer vassokonstriktion (arterioler, kapilærer og i små venuler). Reducerer blod tab ved hæmorrage gennem stimulering af blodplade aggregation og koagulerings-faktor-frigørelse .

I CNS virker ADH som neuromodulator og transmitter => stimulere adrenocorticotrophic hormone (ACTH) frigørelse via V3-receptorer.

OBS: NSAIDs og carbamazepine forøger ADH effekter – lithium, colchicine og vinca alkaloider nedsætter dem!

Histamin (213-214)

Histamin er et endogenous stof, der er bredt fordelt i hele kroppen. De to vigtigste områder af oplagring af histamin er mastceller i væv og basophils i blodet.Virkningen af histamin er medieret gennem mindst to receptorer: H1 og H2.Intestinale og bronchiale glatte muskulatur indeholder mest H1-receptoren. Gasteric sekretion er medieret af H2-receptor.Binding af agonist to H1 receptor stimulerer intracellulær aktiviteten af polyphosphatidylinositol pathway, hvorimod stimulering af H2 receptor forøger produktionen af cAMP ved adenylat cyklase. De fleste af antihistaminer er lipid-opløselige nok til at krydse blod-hjerne barrieren. I CNS de interregerer med histamin receptorer and udøver sedation.Frigives fra mastceller ved exocytose ved inflammatoriske eller allergiske reaktioner (hvor allergen bindes til IgE).

Virkningsmekanisme: Stimulerer syresekretion (H2) Dilatere blodkar og stimulerer hjertefrekvensen (H2) Kontraktion af glatte muskler i lunge, tarm og uterus (H1)

67

Kløe via nerveendestimulering (H1) Øger karpermeabiliteten på venesiden (H1) Stimulerer produktionen af nasale og bronkiale mukus (H1)

Hovedpatofysiologiske roller: Stimulerer mavesyresekretion – behandles med H2-receptor antagonister Mediator af type 1 hypersensivitetsreaktioner fx nældefeber og høfeber – behandles med H1-

receptor antagonister = antihistaminer.Mange antihistaminer har CNS effekter – der ikke altid er bivirkninger; fx bruges antihistaminer også som beroligende og som anti-kvalme (køresyge). Mange antihistaminer har endvidere en antimuscarin-effekt – dog med lavere affinitet for muscarine receptorer end for histamin-receptorer.

Bivirkninger: CNS-effekter, hvis de ikke er ønskede (den beroligende virkning), antimuscarine effekter er altid uønskede; tør mund, sløret syn og retention af urin. OBS, at nogle antihistaminer (ikke-sløvende) kan forårsage seriøse hjerte dysrytmier – risikoen for dette øges af grapefrugtjuice og andre agenter, der hæmmer cytochrome P450.Agenter, der øger cAMP dannelse fx β-adrenoceptor agonister hæmmer histamin sekretion.

Inflammation:

NO Frigøres som response på forøgelse af intracellulært calcium. Pro-inflammatoriske effekter; vasodilator, forøger vaskulær permeabilitet, forøger produktionen af pro-inflammatoriske prostaglandiner.

Neuropeptider – neurogenic inflammation fx ved astma og nogle former af arthritis Frigives fra sensoriske neuroner og medfører inflammatorisk reaktioner. Især: Substance P, neurokinin A og CGRP.

Virkningsmekasnisme:Substance P og Neurokinin A virker på mastceller, og frigiver histamine og andre mediatorer, der så forårsager glatte-muskel kontraktion og mucus-sekretion. CGRP er vasodilaterende.

Cytokiner:Inddeles i følgende superfamilier:

Interleukiner Chemokiner Interferoner Colony-stimulerende faktorer Vækst-faktorer og TNF

Virkningsmekanisme:Via paracrine og autocrine mekanismer.

68

Frigives fra celler i immunsystemet, og binder til target-cellen, og aktiverer specifikke kinase-linked receptorer (på nær chemokiner, der virker på G-protein-koblede), der regulerer phosphorylations-kaskaderne => påvirker gen-transkription. Nogle inducerer også dannelsen af andre cytokiner. Signaltransductionen foregår via Jak/stat-pathway.

- Proinflammatoriske cytokiner: TNF-α og IL-1. Frigives fra bla. Makrofager, og starter en kaskade af sekundære cytokiner bl.a. chemokiner ved akut og chroniske inflammationer.

Anti-inflammatoriske cytokiner: TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13. Hæmmer produktionen af chemokiner, og de sidste tre også responset medieret af Th-1 celler.

- Chemokiner:Kontrollerer leukocytter og fungerer sok ”trafik-koordinatorer” ved immun- og inflammatoriske reaktioner. To grupper; C-X-C, der virker på neutrophiler især ved akutte inflammatoriske responser

C-C, der virker på monocytter, eosinophiler ved kroniske inflammatoriske responser.

- Interferoner:Tre klasser:α: Antiviral aktivitet, antitumor-effekt. Bruges ved: hepatitis B og C, herpes zosterβ: Antiviral aktivitet. Bruges ved: multiple sclerosisγ: Induction af Th-1 respons. Bruges ved: Kronisk infektiøs granukomatis

Bivirkninger som influenza.

Antiinflammatoriske lægemidler (226-245)

NSAID er betegnelsen på lægemidler som hæmmer aktiviteten af enzymet cyclooxygenase (COX). Der er påviste to COX-enzymer (COX-1 og COX-2). COX-1 findes i små mængde i strot set alt væv, og er nødvendigt for at optimere en række fysiologiske funktioner som afbalanceret aggregation af blodplader og beskyttende effekt på maveslimhinden. COX-2 genereres akut i inflammeret væv.

Basis for virkning af NSAID:Er hæmningen af cyclooxygenase (COX). Forskellige vævstraumer som fører til inflammation frigør arachidonsyre fra fosfolipider. Arachidonsyre er en umættet, længkæde fedtsyre som findes i alle cellemembraner i kroppen. Cyclooxygenase omdanner arachidonsyre til prostaglandiner og tromboxaner, som bl.a. sensibiliserer smertereceptorer.Virkningerne af NSAID’er formidles hovedsageligt gennem hæmning af cyclooxygenase. Virkningen sker delvist ved:

- irreversibel inaktivering af enzymet (acetylsalicylsyre= asperin)- hurtig, reversibel, kompetitiv inhibeing (ibuprofen, piroxicam)- hurtig, reversibel, non-kompetitiv inhibering (paracetamol)

NSAIDsVirkningsmekanisme:

69

Hæmmer enzymet cyclooxygenase, dermed reducerer syntesen af prostaglandiner og thromboxaner, således dæmper smerte fra inflammeret væv.

NSAIDs har 3 hovedeffekter; Antipyretisk (febernedsættende= temperaturnedsættende): Normal kropstemperatur reguleres

via en ”termostat” i temperaturcentret i hjernen. Antipyretika hæmmer dannelsen af prostaglandiner, som påvirker termostaten for at sætte kropstemperatur op. Ved hæmningen går temperaturen mod normale.

Analgetisk (Smertestillende): mindskelse af prostaglandin-dannelse gør de nociceptive nerveender mindre følsomme overfor inflammatoriske mediatorer som fx bradykinin.

Antiinflammatorisk: mindskelsen i vasodilator prostaglandiner PGE2 => mindre vasodilation og indirekte færre oedema.

Virkningsmekanismen for den temperatursænkning:Normal kropstemperatur reguleres via en ”termostatet” i temperaturcentret i hjernen. Antipyretika hæmmer dannelsen af prostaglandiner, som påvirker termostaten for at sætte kropstemperatur op. Ved hæmningen går temperaturen mod normale.

Virkningsmekanismen for den antiinflammatoriske virkning: Ved inflammation omdanner cyclooxgenase arachidonsyre til prostaglandiner og thromboxaner. Enzymet lipooxygenase omdanner arachidonsyre til leukotriener.Prostaglandiner bidrager til en akut inflammatorisk respons med karudvidelse, øget karpermeabilitet og reduceret aggregation af blodplader. Thromboxaner har tilnærmet det modsatte effekt.Lukotriener virker kemotaktisk og bidrager til, at fagocytternde celler (granulocytter, monocytter, makrofager) trækkes til området. NSAID’er hæmmer cyclooxygenase, men ikke lipooxygenase. Ved at hæmme prostaglandinsyntesen, hæmmes især vasodilation. Dermed begrænses den akute inflammatoriske respons med rødmen, ødem og hævelse.

Virkning på blodpladerne- (hæmmer aggregation):Thromboxaner øger blodpladernes tendens til adhesion og aggregation. De fleste NSAID’er hæmmer dannelsen af thromboxaner. Ved denne virkning forlænges blødningstiden naturligt nok. Disse midler bør derfor ikke bruges sammen med andre midler der øger blødningsfaren (antikoagulantia og fibrinolytika).

Virkning på slimhinden i mave-Tarm:Prostaglandiner hæmmer syntesen af saltsyre i ventrikleslimhindens parietalceller. Ved at hæmme syntesen af prostaglandiner med NSAID’er øges syresekretionen. Dermed øges risikoen for dyspeptisk betinget inflammation i ventrikel- og duodenalslimhinden.

Virkning på blodgennemstræmningen i nyrerne:Prostaglandiner bidrager til at opretholde blodgennemstrømningen i nyrerne ved at kardilaterende effekt, især ved et samtidigt højt niveau af noradrenalin og angiotensin-II. Kronisk brug af NSAID’er hæmmer prostaglandinsyntesen og kan give nyreskader ved at blodgennemstrømningen i nyrerne reduceres.

70

Bivirkninger:Gastrointestinale: pga hæmning af COX-1, fordi at den er ansvarlig for syntese af prostaglandin, der normalt hæmmer syresekretionen og har en beskyttende effekt på mucosa, skader slimhinden i mavesæken => gastric bleeding, Hud-reaktionerRenale-effekter: kan giver nyre svigt ved at reducere blodgennemstrømningen i nyerne.

- Aspirin:Virkningsmekanisme:Forårsager irreversibel inaktivering af COX-1 og COX-2 gennem acetylering. Bruges som blodfortyndende, idet det hæmmer blodplade-aggregation (sammenhobning) => godt ved myocardial infarction.

Bivirkninger: Som NSAID – men værre. Kan forårsage salicylisme og Salicylate forgiftning; store doser kan påvirke syre-base og electrolyt balancen, idet salicylater afkobler oxidative phosforyleringer især i skeletal muskler => forøget O2-forbrug => forøget CO2 produktion => hyperventilation => alkalose. Nyrerne kan kompensere for alkalose ved at øge udskillelsen af bicarbonate.

- Paracetamol:Har temperaturnedsænkende og smertestillende effekt, men dårlig virkning på inflammatoriske processer i muskel-skeletsystemet. Paracetamol regnes derfor ikke med til gruppen NSAID, er. Bivirkninger: Få – evt nyrerskade og leverskader ved stort forbrug.

Gigt (urinsyregigt) er en metabolsk sygdom som er karakteriseret af høj koncentration af urinsyre i blodet og udfældning af urinsyrekrystaller i led og i visse tilfælde i nyrerne.

Patofysiologi ved urinsyregigt:DNA og RNA består af sukker, fosfat og to forskellige typer baser: pyramidiner og puriner. Ved nedbrydning af DNA og RNA frigøres baserne, og purinerne nedbrydes til urinsyre der er tungt opløselig i vand. Der dannes krystaller, hvis koncentrationen bliver for højt. Urinsyre fjernes fra kroppen ved renal udskillelsen.Når urinsyrekrystaller udfældes i led, medfører det en inflammatorisk respons i synovialceller som øger dannelsen af prostaglandiner, thromboxaner og leukotriener. Leukotrienerne virker kemotaktisk og bidrager til at fagocytterende celler strømmer til området. Efterhånden som urinsyrekrystallerne fagocytteres, dannes der celletoksiske forbindelser. Cellerne lyserer og frigiver lysosomale enzymer som skader struturproteiner i både brusk, synovialhinden og andre lednære struktur. Lyseringen af de fagocytternede celler fører til frigørelse af flere leukotriener og stimulerer yderligere ansamling af fagocytterende celler.På denne måde vedligholdes den inflammatoriske proces til udfældningen af krystaller ophører.

Medicinsk behandling:Strategier ved behandlin af urinsyregigt er:

- reduceret dannelse af urinsyre (allopurinol)- øget udskillelse af urinsyre (probenecid)- dæmpning af den inflammatoriske respons (NSAID’er og colchicine)

71

- Reduceret dannelse af urinsyre: (allopurinol)Enzymet xanthinoxidase er nødvensigt for at danne urinsyr fra purinerne. Ved at benytte allopurinol, en hæmmer af dette enzym, reduceres urinsyre dannelse. En hæmmet produktion af urinsyre vil reducere udfældning af krystaller i både led og nyre. Allopurinol hæmmer xanthinoxydase og er egnet til behandling af kronisk urinsyregigt

- Øget udskillese af urinsyre: (probenecid, sulfinpyrazon)Urinsyre er en organisk syre som hovedsageligt elimineres ved glomerulær filtration og tubulær sekretion, men en væsentlig del transporteres tilbage til blodet ved tubulær reabsorption. Ved at reducere den tubulær reabsorption kan man øge udskillesen af urinsyr. Probenecid konkurrere med urinsyr om transportmakanismerne over tubulusvæggen. Stor doser af probenecid hæmmer både tubulær sekretion og reabsorption af urinsyre i proximale tubuli.

- Dæmpning af den inflammatoriske respons:NSAID’er udøver effekt ved at hæmme cyclooxygenase og dermed de produkter (prostaglandiner og tromboxaner). Den inflammatoriske respons dæmpes, men dannelsen af leukotriener og tilstrømningen af fagocytterende celler til det inflammerde område reduceres ikke i samme grad. Indometacin hæmmer fagocyttering af urinkrystaller og bør vælges, hvis NSAID’er skal bruges.

Colchicine: Hæmmer leukocyt-migrationen ind i leddene. NSAID: Mindsker inflammation og smerte.

Reumatiske ledsygdom:Er kroniske, inflammatorisk, autoimmune sygdom med varierende grad af imflammation og strukturelle forandringer i bruskflader og lednær strukturer.

Medicinsk behandling:Ved medicinsk behandling tænker man på at sygdommene er kronisk og har inflammatorisk og autoimmun karakter.Lægemidler med antiinflammatorisk effekt vil virke smertelindrende og funktionfremmende. Lægemidler som hæmmer aktivititeten af fagocytterende celler og celler som frigør vævsdestruerende stoffer, kan bremse eller midlertiddigt stoppe sygdomsudvirklingenDen medicinske behandling tage derfor sigte på at:

- Lindre smarte og symptomer og øge funktionsevne (NSAID, Glukokortikoider)- Begrænse eller stoppe sygdomsaktivititeten og hindre strukturel ødelæggelse af vævet

(chloroquine)

Antirheumatoide LM (leddegigt)IL-1 og TNF-α har en stor rolle i patogenesen – evt. en autoimmun sygdom.

Lægemidler som lindrer smerte og symptomer NSAID’er har antiinflammatorisk og analgetisk effekt. Glukokortikoider har antiinflammatorisk og immunemodulerende effekt

72

- NSAID’erEr benyttes pga. De antiinflammatoriske egenskaber. De hæmmer cyclooxygenase som omdanner arachidonsyre til prostaglandiner og tromboxaner. Inflammatoriske sygdom dæmpes, der opnås moderat smerte lindring og funktionsforlængelse.. NSAID’er har ikke modulernde effekt på sygdomsprocessen, forhindrer ikke vævsdestruktion og giver heller ikke remission.

- Glukokortikoider (betamethason, dexamethason, methylprednisolon)Glukokortikoider har antiinflammatorisk effekt. Glukokortikoider fører til syntese af lipocortin, et protein der hæmmer phospholipase A2. Derved frigøres mindre arachidonsyre fra cellemembranens phospholipider. På den måde dannes færre prostaglandiner, thromboxaner og leukotriener, og tilstrømningen af fagocytterende celler til det inflammerede område reduceres og den inflammatoriske respos hæmmes. Desuden hæmmer glukokortikoider syntesen af cyclooxygenase-2, som aktiveres ved inflammatoriske responser.

Lægemidler som kan begrænse sygdomsudviklingen:- Chloroquine:Virkningsmekanismen er ikke helt klarlagt, men stofferne har egenskaber som bidrager til at dæmpe den inflammatoriske respons:

- Proliferation af lymfocytter og migration af leukocytter i det inflammerede områder hæmmes- Frigørelse af lysosomale enzymer og dannelse af toksiske oxygenmetabolitter fra

fagocytterende celler reduceres- Desuden udøves der en hæmmende effekt på fospflipse A2, som frigør fedtsyre fra

fosfolipiderne i cellemembranerne. Derved hæmmes dannelsen af en række biologisk aktive modulatorer.

Bivirkninger:Gasterointestinale bivirkninger i form af kvalme og anoreksi, ligeså klø, hovedpine og svimmelhed

- DMARDs:Virker på IL-1 og TFN-α

- Sulfasalazine: Spaltes i tyktarmen til sulfapyridin og 5-aminosalicylat – binder toksiske oxygenmetabolitter. Obs på gravide, da det hæmmer absorptionen af folinsyre

- Guldsalte:Mekanisme ikke kendt – bidrager til reduktion af den fagocytterende evne og reduktion i frigørelsen af lysosomale enzymer og toksiske oxygenmetabolitter. Desuden synes tilstrømningen af leukocytter hæmmes. (hæmme induktionen af IL-1 og TNF-α)Bivirkninger: Hududslæt, encephalopathy, peripheral neuropathy og hepatitis.

- Penicillamine:Hæmmer dannelsen af toksiske oxygenmetabolitter fra fagocytterende celler og/eller modningen af collagent bindevæv. Bivirkninger: Anorexi, autoimmune sygdomme som thyroiditis. Er en metal chelator, så kan ikke gives sammen med guld.

73

Andre midler mod reumatoid artritis:

- Methotrexate:Folinsyre antagonist, der hæmmer enzymet tetrahydrofolatreduktase som er nødvendigt for omdannelse af folinsyr til tetrahydrofolat, som igen er nødvendigt for syntesen af DNA og celledeling. De har hæmmende effekt på celledelingen og antiinflammatorisk effekt. Ved at give folinsyre samtidig kan bivirkninger mindskes (leverpåvirkning, knoglemarvsdepression, mucositis, nefrotoxicitet og lungefibrose).

- Anticytokine LM: (infliximab)Biologiske præparater, der hæmmer virkningen af TNF-α, der er en vigtig mediator i leddegigt.

Immunosuppressant LM: (immunsupprimerende lægemidler)Bruges ved transplantationer og autoimmune lidelser

4 metoder til behandling: Hæmmer frigørelse af cytokiner fra T-hjælperlymfocytter, så reduceres proliferationen af T-

angriberlymfocytter. => virker immunmodulerende ved at hæmme aktivering og proliferation af T-celler og tilstrømning af immunoaktivering stoffer til et inflammeret område. (ciclosporiner, tacrolimus, glucocorticoider).

Hæmmer cytokin gen-ekspressionen fx corticosteroider Hæmmer syntesen af DNA og dermed hæmmes celledelingen fx azathioprine Blokerer T-celle overflade-molekyler, der er involveret i signaler fx monoclonal antistoffer.

Bivirkninger: Ciclosporiner er nyretoksiske, levertoksiske og hypertension

Antibakterielle Lægemidler (647-677)Behandlingen af infektion har som mål at udrydde mikroorganismer som fører til sygdom, mens normalfloraen og værtsorganismens celler skal overleve, helst uden skade eller bivirkninger.

Angrebspunkter for antimikrobielle lægemidler:

Nukleinsyre syntesen (folinsyre syntesen) sulfonamider, trimethoprim, Cellevæg syntesen (penicilliner, cefalosporiner, vancomycin ) Protein syntesen (aminoglykosider, tetracycliner, makrolider, chloramphenicol, clindamycin) Topoisomerase II (DNA gyrase) quinoloner

- Hæmningen af folinsyre syntesen: (Hæmningen af nukleinsyre syntesen)Alle celler som deler sig skal syntetisere nukleinsyre (DNA og RNA). DNA er nødvendigt for dannelsen af nyt DNA og for de tre RNA-former. RNA er nødvendig for proteinsyntesen. Nydannelse af DNA kaldes replikation, mens nydannelse af RNA kaldes transkription. Byggestenene i nukleinsyrerne er sukkermolekylder, fosfatmolekyler og baser (puriner og pyrimidiner).Tetrahydrofolat (folinsyre) er nødvendig for at bakterier skal danne nukleinsyrebaser.

74

1- Pteridin + p-aminobenzoat +(dihydropterat syntetase)→ dihtdropterat (Sulfonamider)2- dihydropterat +dihydrofolat syntetase → dihydrofolat 3- dihydrofolat +dihydrofolat reduktase → tetrahydrofolat (trimethoprim)Og tetrahydrofolat→ puriner + pyrimidiner

Sulfonamider (trin 1) og trimethoprim (trin 3) hæmmer to af trinerne i denne syntese. Bakterier er afhængige af ny syntese af folinsyre (trin 1-3), mens humane celler kan benytte den folinsyre som tilføres i maden for at danne baser. På den måde opnås en selektiv toksisk effekt på bakterier ved brug af lægemidler som hæmmer syntesen af folinsyre.

- Sulfonamider:Virkningsmekanisme:Interferer med folat syntesen og dermed nucleotidsyntesen – idet de konkurrerer med p- aminobenzosyre (PABA) om enzymet dihydropteratsyntetase, sådan at syntesen af dihydropterat hæmmes som er en nødvendig byggesten for syntesen af nukleinsyrebasen i bakterier. Sulfonamider har bakteriostatisk virkning. Bruges ved: urinvejsinfektioner, klamydia, respiratoriske infektioner. Bivirkninger: Hypersensitivitet, kvalme, opkastning. Obs på fostre, da de penetrerer BBB og placenta. Kontraindikatoner hos små børn; bilirubin.

- Trimethoprim:Virkningsmekanisme:P-aminobenzosyre omdannes til dihyrofolsyre. Trimethoprom hæmmer et enzym (dihyrofolatreduktase) som omdanner dihydrofolsyre til tetrahydrofolsyre. På denne måde trimethoprim hæmmer syntesen af nukleinsyrebasen. Trimethoprim har bakteriostatisk virkning.Folat-antagonist => hæmning af DNA syntesen. Bruges ved: urinvejsinfektioner og respiratoriske infektioner.

Bivirkninger: Kvalme, opkastninger, udslæt, folat-mangel (kan forebygges ved at give folat)

- Hæmningen af cellevægsyntese: (β-Lactam Antibiotika) Cellevæggen gør det muligt for bakterierne at opretholde et højt osmotisk tryk inde i cellen.Hvis cellvæggen går i opløsning, vil det høje osmotiske tryk i cellen føre til, at vand diffunderer ind, så cellen sprænges og dør. Lægemidler som ødelægger cellevægen har derfor baktericid virkning. Til denne gruppe hører betalaktam-antibiotika:

- Penicilliner, cephalosporiner, monobactamer, vancomyciner og carbapenemer:Virkningsmekanisme:Peniciliner binder til penicilinbindende proteiner (β-lactam-binding protein) i cytoplasmamembranen og hæmmer derved opbygningen (syntesen) af peptidoglycaner. De virker desuden aktiverende på enzymer som spalter bindinger mellem molekyler i cellevæggen => celledød.

Bivirkninger: Allergiske reaktioner, tarmflora ødelægges, anafylaktisk chok

75

Penicillinresistens hos bakterier:- Produktionen af β-lactamase, der nedbryder penicilliner.- Mutationer i bindingsdtedet i de penicillin-bindende-proteiner (transpeptidase), hvorved stoffet

ikke kan bindes og virke.- Nedsat permeabilitet af penicillin gennem den ydre membran hos gram negative bakterier.

Proteinsyntesen:For at proteiner skal syntetiseres, skal ribosomer læse koder (kodon) på m-RNA (massenger RNA). Kodoner styrer hvilken aminosyre der skal knyttes til den voksende peptidkæde.

1- En plads på ribosomet er klar til at binde t-RNA (transfer RNA) med en aminosyre som skal knyttes til den voksende peptidkæde.

2- t-RNA kontrollerer koden på m-RNA og stiller aminosyren i position, klar til at knyttes til den voksende peptidkæde.

3- Den nye aminosyre knyttes til peptidkæden (transpeptidering) ved at peptidkæden flyttes til den sidst ”ankomme” t-RNA.

4- Det frigjorte t-RNA er klar til at forlade ribosomet.5- Det frigjorte t-RNA løsner sig fra ribosomet og t-RNA med peptidkæden flyttes til den ledige

plads på ribosomet (translokation). Ribosomet er klar til at tage sig imod et nyt t-RNA med den næste aminosyre.

- Hæmningen af proteinsyntesen:Lægemidler med dette angrebspunkt virker ved at hindre ribosomerne i at bidrage til proteinsyntesen.

- Tetracycliner:Virkningsmekanisme:Tetracycliner binder til mikroorganismernes ribosomer og hindrer binding af t-RNA. Således hindres tilknytningen af aminosyrer til proteinkæden (Transpeptidering), og mikroorganismernes proteinsyntese hæmmes.

Må ikke tages sammen med et måltid, da den chelaterer.

Bivirkninger: Vitamin B mangel, irritation af tarmflora, kompleks binding med Ca2+, så ophobes (akkumuleres) i tænder, knogler mv. – skal derfor ikke gives til børn, gravide eller ammende. Høje doser kan hæmme proteinsyntesen hos mennesker => nyrerskader.

- Chloramfemikol:Virkningsmekanisme:Hæmmer transpeptideringen (tilkobling af en ny aminosyre til peptidkæden eller proteinkæden) under proteinsyntesen => celledødBivirkninger:Idiosynkratiske depressioner af knoglemarven, hypersensitive reaktioner, gastrointestinale forstyrrelser. Passerer BBB, ikke til spædbørn pga, at de mangler glukoronsyrekonjugering ”Grey baby syndrome”

- Aminoglykosider: (Gentamicin, streptomycin, kanamycin) Virkningsmekanisme:

76

Hindre t–RNA binder til ribosomet og hindre dermed, at en ny aminosyre kommer i position til en tilknytning til den voksende peptidkæde. De virker også ved at koden på m-RNA fejltolkes, så forkert aminosyre bygges ind i peptidkæden. Effekten er baktericid.

Bivirkninger: Nefrotoxicitet; skader på nyretubuli => renal udskillelse af stoffer mindskes => højere koncentrationer => ond cirkel – derfor OBS på nyrepatienter. Ototoxicitet (øreskader), neuromuskulær toxicitetBør ikke gives alene – skal kombineres med betalactamer eller vancomycin (hæmmer cellevægssyntesen).

- Macrolider, Fusidinsyre, ogLincosamider:Virkningsmekanisme: Binder til bakteriernes ribosomer og hindrer, at t-RNA med peptidkæden flyttes i ribosomet (translokering), så nyt t-RNA kan komme i position.

Bivirkninger: Gastrointestinale forstyrrelser.

- Hæmning af DNA gyrase (Topoisomerase II)

Fluroquinoloner:Virkningsmekanisme:For at aflæse DNA-molekylet skal de to strenge splittes fra hinanden. Splitningen fører til stress og ``sammenfiltring`` forrest i åbningen, på samme måde som et flettet tov krølles op, når man splitter det. For at reducere sammenfiltringen er det nødvendingt at klippe den ene streng af og``knytte den sammen`` igen. Denne process udføres af DNA-gyrase.Enzymet DNA-gyrase er nædvendigt for at dæmpe ’’stress’’i DNA-molekylet, når strengene splittes for at aflæses. Quinoloner blokkerer bakteriens DNA-gyrase, på den måde hæmmes DNA-replikation.

Bivirkninger: Gastrointestinale, hovedpine, hududslæt.

Antituberkulose-LM: (antituberkulostatika) Tuberkulose skyldes mycobakterium tubarculosis. Behandlingstiden for tuberkulse er lang, 6-9 måneder med effktive lægemidler, men op til 2 år, hvis de mindst effektive lægemidler skal benyttes. Normal strategi ved behandlin af tuberkulose er at benytte tre lægemidler samtidig de første to måneder. Derefter går man over to lægemidler, således at den totale behandlingstid bliver 6-9 måneder. Isoniazid, rifampicin og pyrazinamid regnes som førstevalgsmidler. Ethambutol kan anvendes som supplerende lægemiddel.

Lægemidler mod tuberkulose:

- Isoniazid:Virkningsmekanisme:Virker sandsynligvis ved at hæmme syntesen af vigtige fedtsyrer (mycolic syre) i bakteriens cytoplasmamembran. Virkningen er baktericid på bakterier i vækst.

Bivirkning:

77

Hepatotoxicity og perifer neuropathy.

- Rifampicin/Rifampin:Virkningsmekanisme:Hindrer proteinsyntesen ved at hæmme DNA-afhængi RNA-polymerase som er nødvendig for transkription. Det har selektiv toksicitet over for bakterier, da det ikke virker på RNA-polymerase i eukaryote celler.

Bivirkninger:Allergiske hudreaktioner, feber og forstyrret tarmfunktion, hepatitis

Antivirale lægemidler; (684-690)

Virus trænger ind i værtsceller ved at binde til cellens overflade. Derefter omslutter cellemembranen viruset i en membrankappe og trækker det ind i cellen.Membrankappen med viruset frigøres fra cellens membran i form af endosomer, til cellens cytosol. Til sidst smelter membrankappen og virusets proteinkapsel sammen og genmaterialet i viruset frigøres (uncoating). Nydannelse af viruspartikler kan starte.

Life cycle of virus:- Binder sig til cellens overflade og trænger ind- Frigørs viral genom ind i værtscellen- Syntesen af viral componenter ind i værtscellen - Samling af viral partikler- Frigørellsen af virus, der spreder og invader andre celler

Antivirale midler retter sig enten mod kapselproteiner og hæmmer virus i at fæstne sig til og trænge ind i værtscellen, mod nydannelse af genmatrialet i viru eller mod virus sppecifikke enzymer.

Anti HIV:Medicinsk behandling af hiv og aids:Hiv-viruset er et retrovirus med RNA som arvestof. For at RNA-virus skal formere sig, skal det danne en komplementær DNA-streng til viruset RNA som bygges ind i værtscellens DNA. Dette sker ved hjælp af et virusspecifikt enzym, revers transkriptase. Hiv-RNA koder også for et hiv-specifikt proteaseenzym. Proteaseenzym klipper lange virusproducerede proteiner op, så der dannes funktionelle enzymer og strukturproteiner.Moderne behandlin mod hiv og aids er hæmmere af revers transkriptase eller protease.

- Revers transkriptase hæmmere (nucleosidanaloger); 2 typer;

1- Nucleosid analoger: (zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine, stavudine)Virkningsmekanisme:Hæmmer dannelsen af viral DNA fra RNA ved revers transkrption og dermed virus i at syntetisere den komplemetære DNA-stump. På den måde hindres syntese af viralt RNA (nye viruspartikler). Zidovudine skal omdannes til den tilsvarende nucleoside triphosphat af thymidin kinase, for at den kan

78

udøve sin antiviral aktivitet. Zidovudine triphosphat derefter indarbejdes i voksende kæde af viral DNA ved reverse transkriptase. Fordi det mangler en hydroxyl på 3’ position, en anden 3’-5’ phosphatdiester sammenkædning ikke kan dannes. Således, syntese af DNA-kæden er termineres, og replikation af virus kan ikke finde sted.Kan bruges i kombination med protease-hæmmere

Bivirkninger:Hæmning af værtscellens DNA polymerase i mithochondrierne forårsager knoglemarsdepression, som kan resultere i anæmi og leukipæni. Zidovudin må ikke benyttes af gravide.

2- Non-nucleosid: (nevirapine, efavirenz)Virkningsmekanisme:Binder til revers transkriptase tæt ved det katalytiske site, og denaturerer det. De fleste er inducer, substrater eller hæmmere af cytochrome p450 leverenzym.

Bivirkninger:Udslæt, CNS-symptomer som forvirring, dysphoria og sløvhed. OBS på fostre!

- Protease hæmmere: (sequinavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir)

Virkningsmekanisme:Hæmmere af hiv-protease er substratanaloger som hindrer at enzymet opklipper lange virusproducerede proteiner til functional proteiner. På den måde dannes ’umodne’ viruspartikler som ikke kan inficiere nye celler. Hiv-proteasehæmmerne har selektiv affinitet overfor hiv-proteaser og kun ubetydelig affinitet overfor humane proteaser.

Bivirkninger:Gastrointestinale forstyrrelser associeret med metaboliske abnormaliteter som fx insulin-resistens, højt blodsukker og hyperlipideamia. Omfordeling af fedt; Buffalo Hump.Hæmmer cytochrome P450 leverenzymer => kan intereagere med andre LM, der bliver ”behandlet” af dette system. Forøger plasma-koncentrationen af benzodiazepiner.

Andre antivirale lægemidler: 3 typer:

-DNA polymerase hæmmere: (Aciclovir, Ganciclovir)Hindrer formeringen af virus i cellen. For at danne ny virus kræves syntese af virale nucleinsyrer (DNA og RNA), af virale proteiner og andre komponenter som tilsammen danner en komplet viruspartikel. Nucleosider, som er byggesten i nucleinsyrerne, er angrabspunk for lægemidler som hæmmer formering af virus.mange antivirale lægemidler er nucleosidanaloger, som skal aktiveres før de kan benyttes som byggesten i nucleinsyresyntesen. Ved hjælp af enzymer får lægemidlet bundet sig til energirige fosfatgrupper (forsforylering), og bliver på den måde aktive lægemidler. Vise virus har enzymer som er betydeligt mere effektive til at forsforylere (aktivering) lægemidler end enzymerne i værtscellerne. Celler som er inficeret med en sådan virus vil derfor opnå høj koncentration af forsforylerede lægemidler, mens virusfri celler ikke opnår høj koncentration. De forsforylerede lægemidler konkurrerer så med nucleinsyrebaserne om at lade sig bygge ind i virus DNA/RNA. På den

79

måde stopper nydannelsen af DNA/RNA, fordi nye naturlige nucleotider ikke kan kobles på den kemisk modificerede nucleosidanalog. Desuden vil de forsforylerede lægemidler kunne hæmme DNA- og RNA-polymerase, enzymer som er nødvendige for nydannelse af DNA og RNA.

Aciclovir:Virkningsmekanisme: Aciclovi er især effektivt mod herpesvirus. Herpesvirus har et enzym som effektivt bidrager til at forsforylere aciclovir, som derved bliver aktivt. Forsforylerede aciclovir hæmmer viral DNA-polymerase, som knytter basen fast til den voksende DNA-streng. Dermed hindres nydannelsen af virusets DNA.

Bivirkning: Nyreskader ved høje doser, kvalme og hovedpine.

Ganciclovir:Virkningsmekanisme:Forsforyleres på samme måde som aciclovi af et virusspecifikt enzym. Aktivt lægemidlet hindrer nydannelsen af viralt DNA ved at hæmme viral DNA-polymerase.

- Neuraminidase hæmning og uncoating hæmning: Influenza A og BHæmning af virus binding til, eller virus penetration i værtscellen og frigørelse af genmatrialet (uncoating):Virus trænger ind i værtsceller ved at binde til cellens overflade (virale haemaglutinin bindes til neuramic syre på værtscellen). Derefter omslutter cellemembranen viruset i en membranekappe og trækker det ind i cellen. Membrankappet med viruset frigøres fra cellens membran i form af endosomer, til cellens cytosol. Tilsidst smelter membrankappen og virusets proteinkapsel sammen og genmaterialet i viruset frigøres (uncoating). Nydannelse af viruspartikler kan starte. Antivirale lægemidler retter sig enten mod kapselproteiner og hæmmer virus i at fæstne sig til og trænge ind i værtscellen, mod nydannelse af genmaterialet i virus eller mod virusspecifikke enzymer.

Medicin behandling:kapselproteinerZanamivir og oseltamivir mod Influenza A og BVirkningsmekanism:Hæmmer binding af virale haemaglutinin til neuramic syre på værtscellen og blokkere desuden at trænge ind i værtscellen.

Uncoating:Amentadine: Blokkere frigørelse af genmatrialet ’uncoating’ (hæmmer formering af virus i værtscellen= inhibiting viral capsul disassembly) anvendes mod Influenza A men ikke influenza B

Bivirkning:Gastrointestinale symptomer (Svimmelhed, kvalme, dyspepsia og diarre)

- Immunglobuliner: (indeholder neutralisering antibody til forskellige virus)Disse lægemidler stimulerer immunapparatet til øget aktivitet mod virus (immunmodulatorer).Stimulering af immunforsvaret hos disse patienter kan bidrage til en mere effektiv bekæmpelse af bl.a. virusinfektioner. Virkningsmekanism:

80

Immunglobulipræparater indeholder antistoffer mod virus. Antistofferne binder sig til virusets kapselperoteiner og hæmmer dermed viruset i at trænge ind i værtscellen, eller hindre uncoating. Immunglobuliner er mere effektiv profylaktisk end terapeutisk. Forklaringen er, at antistofferne er til stede i den ekstracellulære fase af infektionen og neutraliserer vira, før de trænger ind i cellen.Profylaktisk behandling mod mæslinger, infektiøs hepatitis, rabies og poliomyelitis. Behandling af Hepatitis B, Skjoldkopper, Helvedesild og rabies.

-Immunmodulatorer:Lægemidler, der stimulerer immunapparatet til øget aktivitet mod virus- immunmodulatorer.De fleste virusinfektioner uskadeliggøres nomalt af værtens immunforsvar. Hos patienter med immunsvigt er denne mulighed reduceret. Stimulering af immuforvaret hos patienter kan bidrage til en mere effektiv bekæmpelse af bl.a. virusinfektioner.

Interferon:Interferoner er proteinforbindelser (cytokiner) som dannes i de fleste kerneholdige celler i kroppen, når de eksponeres for en række stimuli, bl.a. virale antigener. De har forskellige virkninger, bl.a. hæmmer formeringen af virus. Det sker ved, at inerferon øger syntesen af enzymer i værtscellerne som degraderer viralt m-RNA (hæmmer translation af m-RNA til proteinsyntesen) og hindrer proteinsyntesen. På den måde hindres syntesen af virusproteiner og produktion af viruspartikler. Interferon gives parenteralt, oftest intramuskulært.

Interferon α-2a; Inducerer produktionen af enzymer, der hæmmer translationen af viral mRNA til proteiner. Behandling af: Hepatitis B.

Interferon α-2b: Behandling af Hepatitis C.

Bivirkning: (til Interferon)Influenzalignende symptomer med feber, hovedpine, muskelsmerter og slaphed.

Inosine pranobex:Virkningsmekanism:Inteferer med virale nucleinsyre syntesen men også har immunopotentiating effekt på værtscellen. Det anvendes mod herpes infektion i mucosal væv eller på hud.

81