Nuova formulazione a matrice Deposito AIFA 16.07.2007

Nuova formulazione a matrice

Deposito AIFA 16.07.2007

Caratteristiche della nuova formulazione

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la molecola

• Fentanil è un agonista puro e selettivo del recettore µ degli oppioidi, con una potenza da 50 a 100 volte quella della morfina

• L’efficacia dimostrata, la mancanza di un effetto tetto e un profilo di effetti collaterali favorevole sono fra le qualità chiave di fentanil come trattamento del dolore cronico da moderato a severo

• Il basso peso molecolare e le caratteristiche lipofile rendono la molecola ideale per il rilascio transdermico

Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307

Agonista puro Agonista parziale

Antagonista

BuprenorfinaTramadolo

Codeina

BuprenorfinaTramadolo

CodeinaNaloxoneNaloxone

MorfinaFentanyl

Ossicodone

MorfinaFentanyl

Ossicodone

Modalità di interazione degli oppioidi con il recettore

McNicholas L. Clinical Guidelines for the Use of Buprenorphine in the Treatment of Opioid Addiction.Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 40. DHHS Publication no. (SMA) 04-3939, 2004

• Stimolazione massimale del recettore• Rapporto dose-effetto lineare, senza “effetto tetto”

Eff

etto

Dose

codeinatramadolobuprenorfina

agonisti parziali

Possibilità diaumentare la dosein funzionedell’intensitàdel dolore

Fentanyl

Attività di agonismo puroAttività di agonismo puro

McNicholas L. Clinical Guidelines for the Use of Buprenorphine in the Treatment of Opioid Addiction.Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 40. DHHS Publication no. (SMA) 04-3939, 2004

% inibizione della produzione di cAMP0 20 40 60 80 100

Beta-Endorfina

Fentanyl

Idromorfone I ligandi che hanno dimostrato la massima efficacia nell’interazione con il recettore µ sono risultati:

Fentanyl = idromorfone = ß endorfina

Gharagozlou P et al. Activity of opioid ligands in cells expressing cloned µ opioid receptors. BMC Pharmacology, 3, 2003

67%

69%

71%

Interazione agonista-recettore

Concentrazione Plasmatica

Barriera ematoencefalica

Concentrazione nel Sistema Nervoso Centrale

M M

F

Fentanyl (molecola lipofila)Morfina (molecola idrofila)

F F F F

F F F F

Fentanillipofilia e passaggio della BEE


• Assenza di primo passaggio epatico¹• La minore interferenza sulla motilità

intestinale (recettori oppiodi) riduce l’incidenza della stipsi²

• Nessun problema di assorbimento in presenza di nausea e vomito¹

¹Brown M.B et al. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Dryg Delivery, 13:175-187, 2006

²Radbruch L, Sabatowski R et al. Constipation and the use of laxatives a comparison between transdermal fentanyl and oral morphine. Palliative Medicine, 14:111-119, 2000

Fentanil TTS: vantaggi farmaco-cinetici

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la molecola

AGONISTA PURO

• assenza di effetto tetto

ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE

ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ

ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI

RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA:

• elevata lipofilia

• basso peso molecolare


Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: il meccanismo d’azione

Protezione con incisione a S di ampia dimensione:

- Polietilene tereftalato siliconato

- Gestione più semplice grazie all’incisione a S

Strato adesivo contenente il farmaco:- Matrice viscoelastica solida (adesivo in

poliacrilato)

- Fentanil in stato disciolto

- Assenza di etanolo come potenziante della

permeazione

- Non necessita di membrana

Strato di sostegno:- Film di polietilene tereftalato (PET) /

etilene vinilacetato (EVA)- Con finitura opaca

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la matrice

• Progettato per riprodurre il profilo farmaco-cinetico dimostrato dal sistema a reservoir

– Bioequivalente al reservoir transdermico di fentanil

• Stessi dosaggi (25-50-75-100mcg/h)

– Passaggio semplice e diretto tra le due formulazioni

Progettato in modo che l’efficacia e la sicurezza dimostrate con il sistema a reservoir possano essere trasposte al sistema a matrice

Freynhagen R et al. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. Journal of Pain and Symptom Management,

50(3):289-297, 2005

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni

gel contenente fentanil

cerotto a reservoir

sistema a matrice

lamina protettiva

RESERVOIR

MATRICE

strato adesivo

membrana porosa

molecole di fentanil

circolo sistemico

cute

cute

circolo sistemico

molecole di fentanil

strato adesivo con fentanil

lamina protettiva


Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: vantaggi del sistema a matrice

RIDOTTO RISCHIO DI SENSIBILIZZAZIONE ED EVENTI AVVERSI LOCALI

• assenza di etanolo quale facilitatore di trasporto

• ridotte dimensioni del cerotto

MAGGIORE SODDSFAZIONE DA PARTE DEI PAZIENTI (1)

+ piccolo e discreto

+ comodo e pratico

PIÙ SOTTILE E FLESSIBILE

• assenza della membrana di controllo

MIGLIORATA ADESIVITA’ (1)

Freynhagen R et al. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. Journal of Pain and Symptom Management,

50(3):289-297, 2005

matrice reservoir

Dimensioni totali del cerotto

25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h

- 10,5 cm2

- 21 cm2 - 31,5 cm2

- 42 cm2

- 18,7 cm2

- 34 cm2

- 44,2 cm2

- 57,0 cm2

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil:le dimensioni


Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil:Sintesi delle differenze tecnologiche

RESERVOIR MATRICE

Struttura del cerotto Sistema a reservoir con gel Matrice flessibile

Dimensioni del cerotto

25 µg/h – 18,7 cm2

50 µg/h – 34 cm2

75 µg/h – 44,2 cm2

100 µg/h – 57,0 cm2

- 10,5 cm2

- 21 cm2 - 31,5 cm2

- 42 cm2

Adesivo Silicone-adesivo Polimero in poliacrilato

Fentanil Incluso in gel di acqua/etanolo/ idrossietilcellulosa

Dissolto nello strato adesivo (diffusione attraverso la matrice e la

cute = fattore limitante la velocità)

Potenziante della permeazione

Etanolo Nessuna

Pellicola protettiva Senza incisione Fornito con un’incisione a S

Confezionamento Resistente ai bambini


Studi clinici relativi alla nuova formulazione

Studi clinici a supporto della nuova formulazione

• EVALUATION OF THE BIOEQUIVALENCE OF TWO TRANSDERMAL FENTANYL SYSTEMS FOLLOWING SINGLE AND REPEAT APPLICATIONS. Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8.

• SWITCHING FROM RESERVOIR TO MATRIX SYSTEMS FOR THE TRANSDERMAL DELIVERY OF FENTANYL: A PROSPECTIVE, MULTICENTER PILOT STUDY IN OUTPATIENTS WITH CHRONIC PAIN. Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

• A COMPARISON OF THE SKIN IRRITATION POOTENTIAL OF TRANSDERMAL FENTANYL VERSUS TRANSDERMAL BUPRENORPHINE IN MIDDLE-AGED TO ELDERLY HEALTHY VOLUNTEERS. Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

Bioequivalenza con il sistema a reservoir:• Dopo applicazione singola

– 35 volontari sani – Disegno : studio randomizzato, in aperto, cross-over– Singola dose, ogni trattamento ripetuto due volte

(applicazioni alternate di 72 ore a random, secondo gli schemi ABAB o BABA, dove A=reservoir e B=matrice, con washout di 6-14 gg. tra i due trattamenti)

– Dosaggio di fentanyl: 100 µg/h

• Dopo applicazioni multiple– 37 volontari sani – Disegno : studio randomizzato, in aperto, cross-over– Dosi ripetute: 2 periodi di 4 cerotti successivi applicati per 72 ore in

sequenza random, con washout di 6-14 gg. tra i due trattamenti– Dosaggio di fentanyl: 100 µg/h

Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8.

Studi sul profilo farmacocinetico di Durogesic matrice

0,01,02,03,04,05,06,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Tempo (h)

Reservoir 100 µg/h (n=35)Matrice 100 µg/h (n=35)

Fentanil conc(ng/ml)

Parametro Rapporto

n=35 IC 90%

n=35

Ln(Cmax) 108,6 102,3-115,3

Ln(AUC inf) 115,3 110,3-120,5

sistema rimossosistema applicato

Applicazione singola

Bioequivalenza di Durogesic matrice con il sistema a reservoir


0,01,02,03,04,05,06,0

216 228 240 252 264 276 288 300 312 324 336

Reservoir 100 µg/h (4x) (n=37)

Matrice 100 µg (n=37)

sistema rimossosistema rimosso4° sistema applicato4° sistema applicato

Applicazioni multiple[C] Fentanil(ng/ml)

Parametro Rapporto

n=37 IC 90%

n=37

Ln(Cmax) 106,23 102,5-116,5

Ln(AUC 216-288h) 109,26 95,6-118

Bioequivalenza di Durogesic matrice con il sistema a reservoir


0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

7,0

0 20 40 60 80 100 120

Reservoir 100 µg/h (1x) (n=33)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

7,0

210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 310 320 330 340

Matrice 100 µg/h (4x) (n=33)

Steady-state raggiunto allaSteady-state raggiunto alla 2 2aa applicazione applicazione

Concentrazione di fentanil (ng/ml)

Concentrazione di fentanil (ng/ml)


Tempo (h) Tempo (h)

Applicazione Singola Quarta applicazione

Fentanil matrice allo steady state

• Effetto della razza e dell’età sul rilascio di fentanil:Effetto della razza e dell’età sul rilascio di fentanil:– 27 adulti Caucasici27 adulti Caucasici– 21 Africani21 Africani– 21 anziani 21 anziani >> 65 anni 65 anni– Disegno dello studio: studio in parallelo, in apertoDisegno dello studio: studio in parallelo, in aperto– Applicazione singola di 72 hApplicazione singola di 72 h– Dosaggio di fentanil: 100 µg/hDosaggio di fentanil: 100 µg/h

Nessun effetto della razza sul profilo farmacocinetico e sull’assorbimento Nessun effetto della razza sul profilo farmacocinetico e sull’assorbimento del farmacodel farmaco

Età: nell’anziano:Età: nell’anziano:– CCmaxmax inferiore inferiore

– Emivita più lungaEmivita più lunga

– AUC simileAUC simile

Profilo Farmacocinetico:aspetti demografici

Simili a quanto pubblicato in letteratura per Durogesic 1, 2

1 Esteve M, e coll. Anaesthesiol 1991;75 (3A):A705 Does aging pharmacokinetiks of transdermal fentanyl?²Thompson JP, e coll. Br J Anaesth1998;81:152-4) Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly

and young adult patients.

Switch da reservoir a fentanil matrice

• Studio pilota, multicentrico, prospettico Studio pilota, multicentrico, prospettico – 46 pazienti affetti da dolore cronico oncologico o benigno46 pazienti affetti da dolore cronico oncologico o benigno– In trattamento con fentanil transdermico In trattamento con fentanil transdermico reservoirreservoir a dosaggi stabili a dosaggi stabili– Somministrazione di un Somministrazione di un reservoirreservoir sino a 72 ore > sostituzione con un sino a 72 ore > sostituzione con un

sistema a matrice dello stesso dosaggio per 72 ore > nuova sistema a matrice dello stesso dosaggio per 72 ore > nuova applicazione di un secondo sistema a matrice per ulteriori 72 oreapplicazione di un secondo sistema a matrice per ulteriori 72 ore

Valutazioni:Valutazioni:

Intensità del dolore: NRSIntensità del dolore: NRS

Interferenza con il sonnoInterferenza con il sonno

Eventi avversiEventi avversi

Impiego di analgesia supplementareImpiego di analgesia supplementare

Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.



0

2

4

6

8

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Pu

nte

ggio

med

io d

el d

olor

e (N

RS

)

Massimo Medio Minimo

Reservoir-TTS 1°Matrice-TTS 2° Matrice-TTS

Intensità media del dolore giornaliero (n=46)

Entratastudio

NRS, numerical rating scale;

TTS, transdermal therapeutic system

Dolore durante le 24 ore precedenti indicate in un diario impiegando NRS: da 0 (no dolore) a 10 (peggior dolore possibile)



Intensità degli eventi avversi

0 1 2 3

Sonnolenza

Secchezza fauci

Sudorazione

Costipazione

Prurito

Nausea

Dist. Urinari

Vomito

Intensità (VRS)

Matrice-TTS

Reservoir-TTS

Eventi avversi segnalati nel diario del paziente:

0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave

VRS, verbal rating scale;




3826 30

2868 68

209

40

20

0

20

40

60

80

100

% P

azie

nti

Matrix-TTSReservoir-TTS Matrix-TTS

6% 2%

33%

Eventi avversi locali

98%

p<0.05

Condizione delle sedi di applicazione:

Normale

Poco arrossata

Molto arrossata

Trasudazione

Vescicolazione




Interferenza con il sonno

Sleep Interference

0

2

4

6

8

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Days

NR

S

Reservoir 1 Matrix 2 Matrix


Valutazione finale – matrice vs. reservoir

79

2031

7162

-20

0

20

40

60

80

100

%

MIGLIOREMIGLIORE

UGUALEUGUALE

PEGGIOREPazienti Medici



Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice vs buprenorfina transdermica

Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

• Metodi– Studio randomizzato, cross-over, in singolo cieco

su 46 volontari sani– Applicazione di fentanil matrice 25 µg/h e TDB 35 µg/h,

per 3 giorni ciascuno (premedicazione con naloxone)

• Obiettivo primario– Incidenza di eritema 60 minuti dopo la rimozione dei

sistemi transdermici• Obiettivi secondari– Gravità dell’eritema valutata ad 1 min., 30 min., 24 h., 72 h.

dopo la rimozione dei sistemi, valutazione cromometrica della cute

INCIDENZA DI ERITEMA: popolazione “Per Protocol”

Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice (DDTDF) vs buprenorfina transdermica (TDB)

0%

25%

50%

75%

100%

Timepoint

Ery

them

In

cid

ence

DDTDF

TDB

*P=0.04


Incidenza di eventi avversi localiIncidenza di eventi avversi locali

TIPO DI TIPO DI EVENTO EVENTO

AVVERSOAVVERSO

DUROGESIC DUROGESIC MATRICEMATRICE

TRANSTECTRANSTEC

Prurito nella sede Prurito nella sede di applicazionedi applicazione

1 (2,2%)1 (2,2%) 2 (4,3%)2 (4,3%)

Dermatite Dermatite allergicaallergica

0 0 2 (4,3%)2 (4,3%)

EsantemaEsantema 0 0 1 (2,2%)1 (2,2%)

Prurito Prurito generalizzatogeneralizzato

0 0 1 (2,2%)1 (2,2%)

TotaleTotale 1 (2,2%)1 (2,2%) 6 (13%)6 (13%)



La tollerabilità cutanea degli oppiodi per via transdermica è un fattore da considerare

nella scelta terapeutica


• Lo studio ha dimostrato, anche dopo una singola Lo studio ha dimostrato, anche dopo una singola applicazione in volontari sani, differenze tra Fentanil applicazione in volontari sani, differenze tra Fentanil Matrice e Buprenorfina Transdermica sia nella Matrice e Buprenorfina Transdermica sia nella tollerabilità cutanea, valutata clinicamente e con tecnica tollerabilità cutanea, valutata clinicamente e con tecnica cromometrica, che nel comfort, a favore nuovo sistema cromometrica, che nel comfort, a favore nuovo sistema con fentanil matrice transdermicacon fentanil matrice transdermica


Bibliografia

1. Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307

2. McNicholas (TIPS) - Clinical Guidelines for the use of Buprenorphine in the treatment of opioid addiction 2004

3. Gharagozlou P et Al. BMC Pharmacology 2003; 3:1.

4. Brown M.B et al. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Dryg Delivery, 13:175-187, 2006

5. Radbruch L, Sabatowski R et al. Constipation and the use of laxatives a comparison between transdermal fentanyl and oral morphine. Palliative Medicine, 14:111-119, 2000

6. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, (RCP)

7. Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8.

8. Esteve M, e coll. Anaesthesiol 1991;75 (3A):A705 Does aging pharmacokinetiks of transdermal fentanyl?

9. Thompson JP, e coll. Br J Anaesth1998;81:152-4) Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients.

10. Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

11. Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

RCP

RCP

RCP

Documents

Nuova formulazione a matrice Deposito AIFA 16.07.2007