NHIỄM KHUẨN HUYẾT ThS.BS. Phạm Văn Phong

1. ĐẠI CƯƠNG Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là bệnh lý nhiễm khuẩn nặng rất thường gặp ở trẻ em. Để chẩn đoán xác

định nhiễm khuẩn huyết ngoài biểu hiện lâm sàng đòi hỏi phải có kết quả cấy máu dương tính, nhưng kết quả thường có rất trễ trung bình là 5 - 7 ngày sau và không phải lúc nào cũng cho kết quả dương tính. Chính vì thế, ngày nay người ta dùng thuật ngữ “sepsis” thay cho từ “septicemia”; trong bài này tạm dịch “sepsis” là hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân, để diễn tả những trường hợp có kết quả cấy máu dương tính hoặc những trường hợp nhiễm khuẩn nặng trên lâm sàng nhưng chưa có kết quả hoặc kết quả cấy máu âm tính. Tuy nhiên, thuật ngữ nhiễm khuẩn huyết và hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân vẫn còn đang dùng lẫn lộn.

Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân (NKH) là tình trạng đáp ứng viêm toàn thân mất kiểm soát. Đây là một vấn đề rất quan trọng vì nó có thể dẫn đến sốc nhiễm khuẩn, rối loạn chức năng đa cơ quan và tử vong. Tần suất mắc NKH không ngừng gia tăng trong vòng 30 năm qua. Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng trên 40.000 trẻ bị NKH nặng. Ở các nước khác trên thế giới NKH đứng hàng thứ 13 trong các nguyên nhân gây tử vong ở trẻ trên 1 tuổi và hàng thứ 9 ở trẻ từ 1-4 tuổi. NKH là nguyên nhân chính gây tử vong tại các khoa hồi sức. Chi phí điều trị trung bình của một trường hợp NKH ở Mỹ là 22.500 đô la và nếu tính tổng thể thì chi phí điều trị lên đến 16,7 tỉ đô la mỗi năm.

2. CÁC THUẬT NGỮ TRONG NHIỄM KHUẨN HUYẾT Sau Hội nghị đồng thuận năm 1991 và được khẳng định lại tại Hội nghị lần thứ 2 năm 2001, American College of Chest Physicians (ACCP) và Society of Critical Care Medicine (ACCP) đã đưa đến thống nhất một số thuật ngữ sau:

Bảng 1. Các thuật ngữ dùng trong nhiễm khuẩn huyết Thuật ngữ Định nghĩa

Nhiễm khuẩn (Infection)

Sự hiện diện của vi sinh vật ở những nơi mà bình thường vô trùng, có hay không kèm theo đáp ứng viêm của cơ thể.

Du khuẩn huyết (Bacteriemia)

Sự hiện diện thoáng qua của vi khuẩn trong máu tuần hoàn được xác định bằng cấy máu.

Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân (Sepsis)

Lâm sàng nghĩ đến nhiễm khuẩn và có sự đáp ứng toàn thân do nhiễm khuẩn (nhịp tim nhanh, thở nhanh, sốt cao, hay hạ thân nhiệt)

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS)

Là phản ứng toàn thân của cơ thể được gây ra bởi nhiều tác nhân, có thể do nhiễm trùng (vi khuẩn, siêu vi hoặc nấm) hoặc không do nhiễm trùng (chấn thương, bỏng, viêm tụy cấp…). Được biểu hiện khi có 2 hay nhiều dấu hiệu sau: - Nhiệt độ >38oC hay <36oC. - Nhịp tim >90 lần /phút. - Nhịp thở >20 lần /phút hoặc PaCO2 <32 mmHg. - BC >12.000 hoặc <4.000/mm3 hoặc >10% chưa trưởng thành (Band

Neutrophil). Hội chứng nhiễm khuẩn huyết (Sepsis syndrome)

Nhiễm khuẩn huyết có giảm tưới máu cơ quan với ít nhất một trong các biểu hiện sau: thay đổi nhanh tình trạng tri giác, thiểu niệu, tăng lactate máu và thiếu oxy

Hạ huyết áp (Hypotension)

Huyết áp tâm thu <90mmHg, hoặc giảm >40mmHg so với huyết áp cơ bản trước đó mà không có nguyên nhân khác.

Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân nặng (Severe sepsis)

Nhiễm khuẩn huyết có rối loạn chức năng các cơ quan, giảm tưới máu mô hoặc hạ huyết áp. Giảm tưới máu mô và những rối loạn về tưới máu có thể bao gồm nhưng không nhất thiết giới hạn ở nhiễm toan lactic, thiểu niệu hoặc tri giác xấu đi cấp tính.

Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock)

Hội chứng nhiễm khuẩn huyết với hạ huyết áp dù đã được truyền dịch đầy đủ, kèm theo biểu hiện bất thường tưới máu các cơ quan: toan máu do acid lactic, thiểu niệu hoặc tri giác xấu đi cấp tính. Bệnh nhân có thể không hạ huyết áp tại thời điểm có bất thường tưới máu các cơ quan nếu đang dùng thuốc vận mạch.

Sốc nhiễm khuẩn khó hồi Hội chứng nhiễm khuẩn huyết có hạ huyết áp kéo dài trên 1 giờ và không đáp ứng

phục (Refactory shock) với dịch truyền tĩnh mạch hoặc dùng thuốc vận mạch hỗ trợ. Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan

Đông máu nội mạch lan tỏa, hội chứng suy hô hấp cấp, suy thận cấp, rối loạn chức năng gan mật, rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương.

Bảng 2. Các tiêu chuẩn về nhịp tim, thở và bạch cầu cho chẩn đoán hội chứng đáp ứng về viêm toàn thân [7]. Nhịp tim (lần/phút)

Nhịp thở

nhanh Bạch cầu Huyết áp tâm

thu thấp

Tuổi Nhịp nhanh Nhịp chậm (lần/phút) 103/mm3 (mmHg)

0 ngày – 1 tuần >180 <100 >50 >34 <65 1 tuần – 1 tháng >180 <100 >40 >19,5 hay <5 <75 1 tháng – 1 tuổi >180 <90 >34 >17,5 hay <5 <100 2 – 5 tuổi >140 - >22 >15,5 hay <5 <94 6 – 12 tuổi >130 - >18 >13,5 hay <5 <105 13 – 18 tuổi >110 - >14 >11 hay <5 <117

From Goldstein B, Giroir B, Randolph A, et al: International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2–8. NA, not applicable.

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (Systemic inflammatory response syndrome: SIRS): có ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn sau, 1 trong 2 tiêu chuẩn bắt buộc là có bất thường về thân nhiệt hoặc bạch cầu máu ngoại vi (Bảng 2): - Nhiệt độ trung tâm >38,50C hay <360C. - Nhịp tim nhanh, được định nghĩa là nhịp tim 2SD giới hạn trên so với tuổi khi không có các kích

thích bên ngoài, thuốc hay kích thích đau hay nhịp tim nhanh kéo dài trong thời gian 0,5 – 4 giờ mà không giải thích được.

- Hoặc ở trẻ dưới 1 tuổi: nhịp tim chậm, được định nghĩa là nhịp tim <10 percentile so với tuổi khi không có kích thích phó giao cảm, thuốc ức chế β, bệnh tim bẩm sinh, hoặc nhịp tim chậm không rõ nguyên nhân trong thời gian 30 phút.

- Nhịp thở nhanh, định nghĩa là nhịp thở >2SD so với tuổi hay thông khí cơ học do bệnh lý cấp và không do bệnh lý thần kinh cơ hay gây mê.

- Bạch cầu tăng hay giảm theo tuổi (giảm bạch cầu không do điều trị bằng hóa trị) hay bạch cầu non >10%. Nhiễm trùng (infection):

- Khi có sự hiện diện của vi khuẩn ở các khoang hoặc dịch cơ thể mà bình thường vô khuẩn (như nhiễm trùng đường tiểu), hoặc có đáp ứng viêm với vi khuẩn trong khoang hoặc dịch cơ thể mà bình thường có vi khuẩn (như viêm đại tràng nhiễm khuẩn).

- Vi khuẩn là tác nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn huyết. Một số ít do nhiễm nấm, một nghiên cứu ở châu Âu phân lập được nhiễm nấm trong nhiễm khuẩn huyết nặng chiếm 17%.

- Nhiễm trùng nghi ngờ hay đã rõ (qua cấy dương tính, nhuộm, hay PCR) do bất kì tác nhân nào hay có hội chứng lâm sàng có nhiều khả năng do nhiễm trùng. Bằng chứng của nhiễm trùng được phát hiện qua khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm.

Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân (sepsis): hội chứng đáp ứng viêm toàn thân được gây nên do nguyên nhân vi khuẩn, siêu vi hoặc nấm. Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân thể hiện tình trạng nhiễm khuẩn khá nặng trên lâm sàng nhưng chưa có kết quả cấy máu hoặc cấy máu âm tính. - Đây là một hội chứng lâm sàng liên quan đến tình trạng nhiễm khuẩn nặng biểu hiện bởi đáp ứng

viêm toàn thân và tổn thương và rối loạn chức năng đa cơ quan bao gồm dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch và kết tập bạch cầu.

- Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) có thể không do nguyên nhân nhiễm khuẩn như: tổn thương mô, chấn thương, phẩu thuật, máu tụ, thuyên tắc mạch, nhồi máu cơ tim, nhồi máu phổi, thải ghép, viêm tụy cấp, cơn bảo giáp, suy thượng thận cấp…

SIRS + Infection = Sepsis Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân nặng (severe sepsis): hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân kèm theo

rối loạn chức năng một hoặc nhiều cơ quan, gồm: phổi (tổn thương phổi cấp (acute lung injury - ALI), thiếu oxy - hypoxaemia), tim mạch (shock, hyperlactataemia), thận (thiểu niệu và suy thận), gan (rối loạn đông máu, vàng da), não (lơ mơ, kích thích) và hệ đông máu (giảm tiểu cầu, rối loạn đông máu).

Các tiêu chuẩn rối loạn chức năng các cơ quan xem ở bên dưới. Sepsis + organ dysfunction = Severe sepsis

Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock): Hội chứng nhiễm khuẩn huyết với hạ huyết áp dù đã được truyền dịch đầy đủ, kèm theo biểu hiện bất thường tưới máu các cơ quan: toan máu do acid lactic, thiểu niệu hoặc tri giác xấu đi cấp tính. Bệnh nhân có thể không hạ huyết áp tại thời điểm có bất thường tưới máu các cơ quan nếu đang dùng thuốc vận mạch.

Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (Multiple organ dysfunction syndrome - MODS): Khi chức năng của các cơ quan thay đổi làm nội môi (homeostasis) không thể duy trì nếu không can thiệp điều trị (Bảng 3).

Bảng 3. Tiêu chuẩn về rối loạn chức năng cơ quan [7] Rối loạn chức năng tim mạch:

Dù đã truyền dung dịch đẳng trương 40ml/kg/giờ Giảm huyết áp, hoặc Cần dùng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trong giới hạn bình thường liều dopamine

>5g/kg/phút hay dobutamine, epinephrine và norepinephrine ở bất kì liều thuốc nào, hoặc Có 2 trong tiêu chuẩn sau:

-Toan chuyển hóa không giải thích được: BE < -5 mEq/l -Tăng laclate máu >2 lần giới hạn bình thường -Thiểu niệu: thể tích nước tiểu <0,5 ml/kg/giờ -Thời gian đổ đầy mao mạch >5 giây. -Nhiệt độ ngoại biên thấp hơn nhiệt độ trung tâm >3oC

Rối loạn chức năng hô hấp: PaO2/FiO2 <300 và không có bệnh tim bẩm sinh tim hay bệnh phổi trước đó, hoặc PaCO2 >65 mmHg hay cao hơn 20 mmHg so với giá trị bình thường, hoặc Cần nhu cầu oxy thực sự hay cần FiO2 >50% để duy trì SpO2 92%, hoặc Cần thở máy hay bóp bóng giúp thở.

Rối loạn chức năng thần kinh: Trẻ có Glasgow ≤11 điểm, hoặc Thay đổi tri giác cấp với điểm Glasgow giảm từ 3 điểm trở lên so với trước đó

Rối loạn chức năng huyết học: Tiểu cầu <80.000/mm3 hoặc INR >2

Rối loạn chức năng thận: Nồng độ creatinine 2 lần giới hạn trên theo tuổi hay 2 lần giá trị căn bản trước đó.

Rối loạn chức năng gan: ALT tăng trên 2 lần bình thường theo tuổi Bilirubin toàn phần 4 mg%

From Goldstein B, Giroir B, Randolph A, et al: International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2–8.

Sơ đồ 1. Mối liên quan giữa hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân

và nhiễm trùng [9].

Riêng ở trẻ sơ sinh, hiện nay đa số các tác giả dùng từ: “Hội chứng đáp ứng viêm bào thai” (FIRS: Fetal Inflammatory Response Syndrome). Hội chứng này biểu hiện khi có ít nhất 2 trong những triệu chứng sau đây: - Thở nhanh >60 lần/ph kèm thở rên/co lõm hoặc độ bão hòa oxy giảm. - Thân nhiệt không ổn định (<360C hay >37.90C). - Thời gian phục hồi màu da >3 giây. - Bạch cầu <4.000 mm3 hay >34.000/mm3. - CRP >10 mg/L. - IL6 hoặc IL8 >70pg/mL. - 16S rRNA Gene PCR dương tính.

3. NGUYÊN NHÂN Nhiễm khuẩn huyết có thể tiến triển như một biến chứng của một nhiễm trùng tại chỗ hoặc có thể sau

cư trú và xâm nhập niêm mạc bởi các vi khuẩn gây độc. Trẻ 3 tháng – 3 tuổi có nguy cơ du khuẩn huyết (occult bacteremia) thường diễn tiến đến nhiễm khuẩn toàn thân (sepsis). Các bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn toàn thân gồm trẻ có thương tích nghiêm trọng, trẻ đang dùng liệu pháp kháng sinh mạn tính, trẻ suy dinh dưỡng, và và trẻ em có vấn đề sức khỏe mạn tính. Ngoài ra, trẻ suy giảm miễn dịch (dùng thuốc ức chế miễn dịch hoặc corticosteroid, trẻ suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải) cũng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, gồm nhiễm khuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn.

Tác nhân nhiễm trùng liên quan nhiễm khuẩn toàn thân thay đổi theo tuổi và tình trạng miễn dịch của bệnh nhân. - Trẻ sơ sinh: các tác nhân vi khuẩn chiếm đa số gồm group B streptococci và enteric bacilli, như

Escherichia coli. Các tác nhân khác ít gặp hơn gồm enterococci, Listeria mono-cytogenes, Haemophilus influenzae, và Streptococcus pneumoniae. Nhờ những tiến bộ trong điều trị và khả năng cứu sống của trẻ sơ sinh rất nhẹ cân cao nên tác nhân gây bệnh chuyển sang nhiễm trùng bệnh viện. Việc dùng các thiết bị xâm nhập cũng làm cho trẻ sơ sinh dễ bị nhiễm trùng bệnh viện. Các tác nhân nhiễm trùng bệnh viện là coagulase-negative staphylococci, Staphylococcus aureus, gram-negative bacilli, và Candida spp. Viruses cũng có thể gây sepsis ở trẻ sơ sinh. Nhiễm khuẩn toàn thân do virus có thể giống với vi khuẩn về mặt lâm sàng, gồm herpes simplex virus, enteroviruses, respiratory syncytial virus, và influenza virus.

- Trẻ ngoài sơ sinh: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, và H. influenzae type b là những tác nhân gây bệnh thường gặp ở trẻ khỏe mạnh. Các vi khuẩn khác như Staphylococcus aureus, group A streptococcus, Salmonella spp., và rickettsiae ở các vùng dịch tễ (sốt phát ban Rocky Mountain và ehrlichiosis). Đối với trẻ nằm viện, thường gặp coagulase-negative staphylococci (nếu có dụng cụ xâm nhập), Enterobacteriaceae, S. aureus, và nấm (đặc biệt Candida spp.).

- Đối với trẻ suy giảm miễn dịch cũng có tác nhân gây bệnh giống như trẻ bình thường; tuy nhiên, tùy tình trạng chúng có thể nhiễm khuẩn huyết do các vi khuẩn thêm vào. Bệnh nhân giảm bạch cầu có nguy cơ nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm (Pseudomonas aeruginosa), alpha-hemolytic streptococci, và cytomegalovirus. Viridans group streptococci là nguyên nhân nhiễm khuẩn huyết quan trọng ở những người bệnh ác tính giảm bạch cầu, thường liên quan với hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS).

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) hoặc có nguy cơ cao của vi khuẩn huyết do Streptococcus pneumoniae, P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, và Hib. Bệnh nhân vô lách có nguy cơ nhiễm trùng gây bởi các vi khuẩn có vỏ, như Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp., Hib, và N. meningitidis.

- Nhiễm trùng bệnh viện (nosocomial, hospital-acquired) là một nguy cơ cao đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Catheter động mạch và tĩnh mạch, catheter tiết niệu, và ống nội khí quản là những đường vào gây nhiễm trùng bệnh viện. Nhiễm trùng vi khuẩn gram âm (e.g., Escherichia coli, Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia) và nấm (e.g., Candida, Aspergillus) thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và nằm viện.

- Nhiễm khuẩn toàn thân đa chủng xảy ra ở bệnh nhân có nguy cơ cao và có liên quan đến catheter,

bệnh tiêu hóa, giảm bạch cầu, và bệnh ác tính. Nghi ngờ các tác nhân không thường gặp ở bệnh nhân đi du lịch hoặc tiếp xúc với sản phẩm hoặc người ở vùng xa (distant lands) hoặc người suy giảm miễn dịch thứ phát sau bệnh ác tính, khiếm khuyết tế bào T hoặc B, hoặc vô lách (bẩm sinh hay mắc phải).

Bảng 4. Tác nhân thường gặp theo nhóm tuổi [1] Sơ sinh Nhũ nhi Trẻ lớn Group B Streptococcus E.coli Listeria monocytogene Stapylococcus aureus

Hemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Stapylococcus aureus Meningococcus

Streptococcus pneumoniae Meningococcus Stapylococcus aureus Enterobacteriacae

4. CƠ CHẾ BỆNH SINH 4.1. Sinh bệnh học nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 4.1.1. Các cytokin quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết Nhiều hoạt động của hệ miễn dịch trong mạng tương tác để hình thành và điều hòa một đáp ứng miễn

dịch sẽ diễn tiến qua 4 giai đoạn và được thực hiện thông qua một tập hợp những yếu tố hòa tan được gọi chung dưới tên là cytokin. Phần lớn các cytokin hoạt động bằng cơ chế tự nội tiết (tác động lên các tế bào đã sản xuất ra chúng) hay cận nội tiết (tác động lên các tế bào gần bên) thông qua các thụ thể chuyên biệt có trên bề mặt tế bào đích. Có trên 100 các yếu tố khác nhau trong nhóm cytokine đã được biết đến, trong đó có 22 loại interleukin và TNF. Những đặc điểm tổng quát của cytokin có thể tóm tắt như sau: - Bản chất là các peptid hay glycoprotein có trọng lượng phân tử tương đối thấp khoảng từ 6.000 đến

80.000 Da, có hoạt tính rất cao. - Cơ chế hoạt động nhờ liên kết với các thụ thể chuyên có trên bề mặt các tế bào nhiều loại thuộc hệ

miễn dịch hay các tế bào khác. - Có thời gian bán hủy rất ngắn do đó chúng chỉ có tác dụng tại chỗ. Trừ một vài cytokin có tác dụng xa

như: TGF-β (transforming growth factor β), Epo (Erythropoietin), SCF (stem cell factor), M-CSF (monocyte colony stimulating factor)

- Tác dụng chủ yếu lên sự tăng trưởng, biệt hóa, di động và chức năng của các tế bào đích. - Một cytokin có thể cảm ứng để sản xuất ra các cytokin khác và ngược lại. Hiệu quả sinh học của một

nhóm cytokin có thể hiệp đồng, độc lập hay đối lập với nhau không những do sự có mặt của chúng mà còn phụ thuộc nồng độ, trình tự của từng cytokin cũng như trạng thái của tế bào đích.

Cytokine được chia làm 2 nhóm: những cytokine kích thích phản ứng viêm gọi là cytokine tiền viêm. Chúng bao gồm: interleukin-1 và TNF-, interleukin-12 và IFN-gamma, đây là những cytokine có vai trò quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn. Chúng gây nên sốc nhiễm khuẩn trên thực nghiệm ở động vật. Phong bế các cytokine này cũng ức chế được nhiễm khuẩn huyết.

Interleukin-6 là cytokine có hoạt tính tiền viêm và kháng viêm - quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết, cytokine này tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết và tương quan với tỷ lệ tử vong.

Các cytokine kháng viêm là các phân tử điều hòa hoạt động của các cytokine tiền viêm, chúng hoạt động thông qua các thụ thể, bao gồm: IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13. Ngoài ra các thụ của IL-1, TNF-, IL-18 cũng có tính chất ức chế các cytokine tiền viêm.

Các cytokine quan trọng nhất trong nhiễm khuẩn huyết bao gồm: TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 và IL-10. 4.1.1.1. TNF: TNF- là một cytokine có trọng lượng phân tử 17 kdalton, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào: bạch

cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính. TNF- hoạt động bằng cách gắn lên thụ thể TNF-1 và TNF-2, 2 thụ thể này có trong nhiều tế bào và mô. TNF- hoạt hóa các tế bào bạch cầu dòng tủy và kích thích tổng hợp các cytokine tiền viêm, kích thích tổng hợp các protein gây viêm ở gan. TNF- gây sốc do gây dãn mạch, thoát dịch ra mô kẻ và ức chế cơ tim.

TNF α là cytokin chủ yếu gây sốc nhiễm khuẩn và tổn thương đa cơ quan do NKH, bằng chứng là: - Nồng độ TNFα lưu hành cao liên quan đến tỷ lệ tử vong cao trong các ca nhiễm nội độc tố máu

(endotoxemia).

- Chủng ngừa bằng các kháng thể đơn dòng chống TNFα có tác dụng bảo vệ các cơ quan trong NKH. - Tiêm tái tổ hợp TNFα không kèm LPS gây ra các rối loạn sinh lý bệnh như trong NKH có tổn thương

đa cơ quan. Tác dụng của TNFα:

- Huyết động: gây sốc tăng động, thoát dịch mao mạch, thuyên tắc các mạch máu nhỏ, ức chế các tế bào cơ tim.

- Sinh học: hoạt hóa bạch cầu đa nhân, tăng phóng thích các gốc O2, tăng bạch cầu đa nhân trung tính, giảm lympho bào, tăng tính thấm các mạch máu ở ruột.

- Miễn dịch học: thúc đẩy gan tổng hợp protein phản ứng viêm giai đoạn cấp, gây sốt, thúc đẩy sản sinh IL-1, IL-2, PAF, IL-6 và kích thích tăng sinh lympho bào B & T

Tác dụng của TNFα thay đổi tùy theo nồng độ lưu hành: - Nồng độ thấp gây kết dính bạch cầu đa nhân trung tính vào thành mạch và kích hoạt bạch cầu đơn

nhân tiết IL-1, IL-6 và TNF. - Nồng độ cao gây xuất hiện chất gây sốt, kích hoạt hệ thống đông máu, ức chế sự trưởng thành của tế bào

tủy, gây suy cơ tim, hạ huyết áp (qua trung gian chất oxide nitric) và gây đông máu nội mạch lan tỏa. 4.1.1.2. Interleukin IL-1:

- Có thể được sản xuất từ nhiều loại tế bào có nhân như đơn nhân thực bào, lympho B, tế bào NK, tế bào sừng, nguyên bào sợi, tế bào nội mạc… IL-1 gồm 2 loại: IL-1 và IL-1. IL-1 hoạt động ở dạng có trọng lượng phân tử 33KD. Còn IL-1 chỉ hoạt động sau khi đuợc phân hủy ở dạng nhỏ hơn với trọng lượng phân tử 17KD. IL-1 hiếm khi được phát hiện trong máu. Thành phần IL-1 được phát hiện trong khoảng 0-90% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Cũng như TNF, IL-1 với nồng độ cao trong máu, có thể gây sốt cao, giảm huyết áp và đông máu nội mạch lan tỏa.

- Tác dụng cua IL-1 trên các cơ quan và tế bào: IL-1 Tác dụng trên mô và cơ quan

Lympho bào B: tăng hoạt hóa và tạo kháng thể Lympho bào T: kích thích sản xuất IL-2 Gan: tạo protein giai đoạn cấp Cơ: giải phóng acid amine Nguyên bào xơ: tăng collagen, tăng sinh sản Bạch cầu đa nhân trung tính: tăng hoạt hóa Tủy xương: tăng sinh bạch cầu trung tính

IL-1 và IL-1

Vùng dưới đồi: gây sốt

IL-6 ở người được cấu tạo từ 184 acid amin được sản xuất từ nhiều loại tế bào như: nguyên bào sợi, đơn nhân thực bào, lympho bào, tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, nguyên cốt bào. Nội độc tố, TNF, IL-1, lymphotoxin và TGF- kích thích sự sản xuất IL-6. Nó có tác dụng lên sự trưởng thành của lympho B (nên còn có tên là yếu tố tăng trưởng tương bào), lên sự biệt hóa của lympho T gây độc. IL-6 là cytokin chính kích hoạt gan tổng hợp ra các protein pha cấp như CRP, haptoglobin, fibrinogen, orosomucoid. Người ta thấy có mối liên quan giữa nồng độ IL-6 với sự tiến triển của bệnh. Ở một số bệnh nhân bị NKH nồng độ IL-6 vượt quá 7.500 lần giá trị so với người bình thường.

IL-10: IL-10 là polypeptide có trong lượng phân tử 18 kdalton. Được tổng hợp từ tế bào lyppho T, lympho B, đại thực bào và tế bào bạch cầu đơn nhân. Vi khuẩn, những sản phẩm của vi khuẩn, nấm, virus, ký sinh khuẩn và các cytokine khác như TNF, IL-1, IL-6 và IL-2 có thể kích thích tổng hợp IL-10. Vai trò quan trọng của IL-10 là ức chế sự tạo các cytokine tiền viêm bằng cách hoạt hóa hệ thống bạch cầu đơn nhân. IL-10 có tác động kháng viêm trực tiếp trên nhiều tế bào khác nhau.

Bên cạnh các cytokin của tế bào bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, trong NKH còn có sự tham gia của các cytokin của lympho T:

- Nhóm lympho T CD4 - TH1 sản xuất INF, IL-2 và TNF (lymphotoxine) gây viêm và kích hoạt đại thực bào. Cũng như TNF , TNF (cùng có chung một chất nhận) kích hoạt tế bào nội mô và bạch cầu đa nhân trung tính. INF kích hoạt tính chất thực bào, diệt trùng và gây viêm của tế bào bạch cầu đơn nhân. Sự sản xuất của INF sẽ bị ức chế bởi IL-2 và IL-12. INF kích hoạt sự chuyển dạng của lympho T từ TH0 sang TH1, tăng mức độ và sự lan tỏa của phản ứng viêm.

- Nhóm lympho T CD4 - TH2 kích hoạt lympho B sản xuất kháng thể qua các cytokin IL-4,IL-5,IL-6 và có thể giảm bớt tác dụng gây viêm của TH1 qua các cytokin IL-10, IL-12.

Khi có nhiễm khuẩn, trước tiên lympho T CD4 gặp TH1 được nhanh chóng kích hoạt để gây phản ứng tế bào và phản ứng viêm, sau đó lympho T CD4 - TH2 cũng được kích hoạt để gây phản ứng dịch thể và sản xuất kháng thể. Do đó, khi điều trị NKH người ta tìm cách điều hòa 2 nhóm TH1 và TH2.

Có sự liên quan giữa độ nặng của NKH và nồng độ một số cytokin lưu hành. Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh: - Nồng độ của TNF và IL-1 tăng cao ở bệnh nhân mắc NKH so với nhóm chứng. - Nồng độ TNF, IL-1 và IL-6 tăng cao ở bệnh nhân mắc NKH tử vong so với nhóm sống. - Nồng độ của một số cytokin lưu hành tăng cao ở bệnh nhân mắc NKH có sốc so với nhóm chưa vào sốc.

Sơ đồ 2. Sinh lý bệnh của nhiễm khuẩn huyết

4.1.2. Dòng thác nhiễm khuẩn huyết Đây là một chuỗi các phản ứng, các quá trình giống như một dòng thác. Muốn có dòng thác này phải có

tổn thương tế bào nội mạch và các hóa chất trung gian. NKH là một quá trình phức tạp, được bắt đầu bởi sự hiện diện của vi khuẩn trong máu. Đáp ứng đầu

tiên của cơ thể là huy động những tế bào viêm, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và đại thực bào (ĐTB) đến vị trí nhiễm khuẩn. Những tế bào viêm này phóng thích những chất gây viêm vào tuần hoàn, quan trọng nhất là các cytokines, kích hoạt những hóa chất trung gian khác gây nên đáp ứng toàn thân. Sự tổng hợp hóa chất trung gian ngày càng nhiều, một khi chúng không được kiểm soát thích hợp, NKH sẽ xảy ra. Độc tố được phóng thích kéo dài, đáp ứng viêm cũng sẽ kéo dài cùng với sự hoạt hóa hóa chất trung gian gây tổn thương mô, sốc, suy đa cơ quan, và tử vong .

Nhiễm khuẩn huyết là một quá trình viêm diễn ra trong nội mạch. Khi mô bị tổn thương hay bị viêm,

các cytokine tiền viêm và kháng viêm sẽ được phóng thích. Hậu quả quan trọng của phản ứng viêm là tổn thương nội mạch, rối loạn chức năng vi tuần hoàn, giảm tình trạng cung cấp oxy cho mô và tổn thương cơ quan. Hậu quả của quá trình kháng viêm là tình trạng giảm năng lượng và ức chế miễn dịch. Bệnh cạnh đó, quá trình tiền viêm và kháng viêm cũng tương tác với nhau tạo nên rối loạn miễn dịch.

Sơ đồ 3. Các giai đoạn và tương tác trong diễn tiến tự nhiên của nhiễm khuẩn huyết [9].

Lưu ý rằng tổn thương đa cơ quan cũng có thể xảy ra khi không có sốc rõ ràng thông qua các cơ chế tương tự.

4.1.2.1. Sự hình thành những hóa chất trung gian Nhiều tác nhân có thể gây NKH như vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng. Đáp ứng của cơ thể với vi

khuẩn Gr (-) do nội độc tố, một lipopolysaccharide của thành tế bào vi khuẩn. Nội độc tố kích thích một số tế bào trong cơ thể tiết cytokines, đặc biệt là các thực bào đơn nhân. Những tế bào đơn nhân có thụ thể (CD14) ở bề mặt để nhận diện, gắn kết với lipopolysaccharide và có protein gắn kết với lipopolysaccharide (LBP). Phức hợp lipopolysaccharide - LBP cùng với CD14 kích thích tế bào đơn nhân tạo những phân tử oxy, cytokines, và sản phẩm acid arachidonic.

Khi số lượng ĐTB được hoạt hóa đủ bởi nội độc tố, lượng cytokines được tạo ra ngày một nhiều và sẽ gây NKH. Đáp ứng viêm do các chất trung gian có thể tạo ra do formyl peptides, exotoxins, protease của vi khuẩn Gr (-). Vi khuẩn Gr (+) tạo nên đáp ứng viêm do tác động trực tiếp bởi những thành phần tế bào của vi khuẩn như: peptidoglycans, lipoteichoic acid và tác động gián tiếp bởi những chất hòa tan được tiết ra như ngoại độc tố, tạo nên đáp ứng viêm qua thụ thể màng tế bào.

Để phản ứng với độc tố, cơ thể tiết ra: các cytokines, eicosanoids, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, gốc oxy tự do, bổ thể và các fibrinolysin. Cytokines là những peptide có nhiều chức năng, khác với hormone nội tiết, chúng không được tạo bởi các cơ quan mà được tạo ra bởi một số tế bào. Trong điều kiện bình thường cytokines ít có vai trò, chủ yếu được phóng thích để đáp ứng với các kích thích ngoại sinh.

Bệnh nhân NKH có đáp ứng miễn dịch hai pha: - Đáp ứng khởi đầu là do các cytokines tiền viêm gây ra, các cytokines tiền viêm chính là IL-1, TNF-,

và IL-8. Nồng độ IL-1 và TNF- trong máu càng cao tình trạng lâm sàng càng xấu và ở nồng độ cao cả hai có thể gây tử vong. Chúng tác động bằng cách kích thích yếu tố kích hoạt dòng bạch cầu hạt. Il-6 và IL-8 đạt đến nồng độ đỉnh khoảng 120 phút. Nồng độ IL-6 trong huyết tương tương quan với tỷ lệ tử vong.

- Cơ thể điều hòa đáp ứng này bằng cách tạo cytokines kháng viêm, chủ yếu là: IL-10, IL-6, yếu tố chuyển dạng tăng trưởng (TGF-), thụ thể hòa tan TNF-, và các kháng thụ thể IL-1. Những cytokines kháng viêm này ức chế sự tổng hợp các cytokines tiền viêm. Kháng thụ thể của IL-1 gắn kết cạnh tranh với thụ thể IL-1 để ngăn chặn hoạt tính của IL-1. Thụ thể của TNF gắn kết với TNF-

trong tuần hoàn ngăn chặn hoạt tính của TNF-. Nếu đáp ứng đầy đủ, nhiễm khuẩn được kiểm soát và loại bỏ. Nếu đáp ứng không đủ hay quá mức, tình trạng viêm kéo dài và xấu hơn, cuối cùng dẫn đến sốc, suy cơ quan và tử vong.

Cytokine tiền viêm quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết là TNF- và interleukin-1, những yếu tố ủng hộ vai trò của TNF- trong NKH: - Nồng độ TNF- tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết. Phức hợp protein – lipopolysaccharide kích thích

đại thực bào phóng thích TNF-. - Truyền TNF- tạo nên những biểu hiện lâm sàng tương tự như sốc nhiễm khuẩn. - Kháng thể kháng TNF- bảo vệ động vật sau khi tiêm nội độc tố.

Một số hóa chất khác cũng được đề cập trong bệnh sinh NKH là sản phẩm của con đường chuyển hóa arachidonic acid (liên hệ đến tình trạng co và dãn mạch, ngưng tập tiểu cầu và bạch cầu), prostaglandins (gây sốt), nồng độ thromboxane A2 (gây ngưng tập tiểu cầu và tạo huyết khối) tăng trong NKH.

Nitric oxide (NO), một chất có hoạt tính dãn mạch cực mạnh, được tổng hợp từ tế bào nội mô có vai trò quan trọng trong NKH, nó điều hòa trương lực mạch máu bằng cách tác động trên tế bào cơ trơn, gây giảm huyết áp, sốc, giảm tưới máu cơ quan và tử vong. Mary E. Wearden tổng kết nhiều công trình nghiên cứu chứng minh sự tạo NO quá mức trong sốc nhiễm khuẩn và sự tăng nồng độ NO liên quan đến tử vong. Nitric oxide tham gia kết dính tiểu cầu, tiết insulin, chất dẫn truyền thần kinh, tổn thương mô, gây viêm và tổn thương tế bào.

4.1.2.2. Vai trò các hóa chất trung gian Khi những yếu tố này vào máu sẽ tác động lên đại thực bào và những tế bào khác kể cả tế bào nội mô

mạch máu tạo ra những hóa chất trung gian. Những hóa chất trung gian này gây ra một loạt các phản ứng và đưa đến tổn thương tế bào nội mô mạch máu, từ đó đưa đến hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân, hội chứng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.

Như vậy, vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của NKH là hóa chất trung gian. Tuy nhiên, không phải lúc nào những hóa chất trung gian này cũng có hại: tại nơi các hóa chất trung gian được tạo ra (trong một vi môi trường) thì nó tác dụng có lợi hơn là có hại, bằng cách kích thích phản ứng của cơ thể chống lại nhiễm khuẩn và góp phần tái tạo mô. Nhưng nếu nhiễm khuẩn không được kiểm soát thì những hóa chất trung gian hay chính nội độc tố sẽ đi vào máu tuần hoàn.

Khi vào vòng tuần hoàn nội độc tố hay hóa chất trung gian có thể gây chuỗi phản ứng bệnh. Tuy nhiên, điều này xảy ra còn tùy thuộc vào nhiều yếu tố: - Sự xuất hiện hay không có những hóa chất trung gian khác được phóng thích hay đã xuất hiện trong máu. - Sự xuất hiện hay không có những đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu đa nhân hoạt hóa ở

trong máu. - Tình trạng của tế bào nội mô mạch máu của bệnh nhân và sự khỏe mạnh của những cơ quan sinh tồn

của bệnh nhân. Trong điều kiện lâm sàng tốt nhất, sự phóng thích nội độc tố hay hóa chất trung gian vào máu tuần hoàn

sẽ không gây NKH. Nhờ vào sự điều hòa ngược những sản phẩm oxy hóa có thể tạo ra cơ chế phản hồi âm (negative

feedback) để kiểm soát phản ứng viêm. Prostaglandin E2 làm giảm khả năng của đại thực bào phóng thích ra cytokin và hóa chất trung gian khác, thêm vào đó các đại thực bào còn có thể ức chế các tế bào T. Nhờ vào những hiện tượng trên sự cân bằng bên trong của cơ thể được tái lập.

Chẳng may, ở nhiều bệnh nhân sự kiểm soát ngược không xảy ra, do quá nhiều endotoxin hay hóa chất trung gian, do những hóa chất trung gian thích hợp để thúc đẩy sự kiểm soát ngược không có, do nhiều hóa chất trung gian khác nhau được phóng thích trước khi có sự kiểm soát ngược xảy ra. Ở thời điểm này bệnh nhân sẽ bắt đầu có những biểu hiện lâm sàng và phản ứng toàn thân đối với nhiễm khuẩn.

Những hóa chất trung gian sẽ tiếp tục tuần hoàn trong máu tới khi chúng bị bất hoạt hay cho đến khi chúng tới mao mạch. Ở tại mao mạch chúng gây tổn thương tế bào nội mô, nếu tổn thương ở một vị trí nào đủ nặng, sẽ có những biểu hiện của suy cơ quan.

Tế bào nội mô bị tổn thương cũng có hệ thống bảo vệ giống như đại thực bào, tế bào nội mô có thể tiết ra

hóa chất trung gian như yếu tố hoại tử u, chất chuyển hóa của arachidonic acid, endothelin 1. Sự phóng thích hóa chất trung gian của tế bào nội mô của cơ thể quan trọng hơn nhiều so với sự phóng thích của đại thực bào trong bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết. Như vậy một lần nữa những hiệu quả ban đầu của hóa chất trung gian có thể có ích: tổn thương tế bào nội mô được sửa chữa và bệnh nhân hồi phục.

Nếu tế bào nội mô không tự sửa chữa được và thêm nhiều hóa chất trung gian được phóng thích vào vòng tuần hoàn nhiều vị trí tổn thương sẽ xảy ra và cuối cùng sẽ bị hạ huyết áp. Lý do của hạ huyết áp vẫn chưa được rõ, có thể do ảnh hưởng của nhiều hóa chất trung gian lên tim (đặc biệt yếu tố hoại tử u) do tác dụng của những hóa chất trung gian chuyên hơn, do tăng bài tiết bradykinin hay từ sự kết hợp của những yếu tố trên. Khi hạ huyết áp xảy ra bệnh nhân được chẩn đoán là sốc nhiễm khuẩn. Một số yếu tố góp phần gây ra sốc nhiễm khuẩn như ung thư, suy giảm miễn dịch, suy chức năng cơ quan mạn tính hay yếu tố di truyền. Nguyên nhân gây sốc nhiễm khuẩn thường gặp là nhiễm khuẩn ở ngực, bụng, hệ tiết niệu sinh dục.

Vi khuẩn

IL1,TNF -alpha, IL6 TH1 TH2

IFN IL4 TNF IL5 PAF A. arachidonic và IL2 IL10 sản phẩm

Sơ đồ 4. Dòng thác hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân [4] 4.2. Sinh lý bệnh hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan Đơn độc hay kết hợp, các sản phẩm vi khuẩn và các cytokine tiền viêm khởi kích các đáp ứng sinh lý để

ức chế sự xâm nhập của vi khuẩn. Các đáp ứng gồm: (1) hoạt hóa hệ thống bổ thể; (2) hoạt hóa yếu tố Hageman (factor XII), làm khởi đầu dòng thác đông máu; (3) giải phóng adrenocorticotropic hormone và ß-endorphin; (4) kích thích bạch cầu đa nhân trung tính; và (5) kích thích hệ kallikrein-kinin (Sơ đồ 5). TNF và các trung gian viêm khác làm tăng tính thấm thành mạch, gây rò rỉ mao mạch lan tỏa, làm giàm trương lực mạch, và ở mức độ vi tuần hoàn, có sự mất cân bằng giữa tưới máu và tăng nhu cầu chuyển hóa mô (Sơ đồ 6).

Sốc là sự suy chức năng tuần hoàn dẫn đến tưới máu kém và sự cung cấp oxy và các dưỡng chất khác

Nguồn vi khuẩn

Độc tố, nội độc tố

Lympho T Đại thực bào

Tổn thương mạch máu Suy cơ tim

Kém tưới máu

Sốc nhiễm khuẩn

Hội chứng nhiễm khuẩn huyết

Bạch cầu đa nhân trung tính

Tế bào nội mạc

Tổng hợp NO

cho các mô không đủ. Sốc không chẩn đoán dựa vào hạ huyết áp vì cơ chế bù trừ làm việc để duy trì huyết áp, lúc đầu là tăng nhịp tim và rồi co mạch ngoại biên sau đó là giảm cung lượng tim. Hạ huyết áp là dấu hiệu đe dọa rằng cơ chế bù trừ thất bại và ngưng tim phổi sắp xảy ra.

Trong giai đoạn đầu của nhiễm khuẩn toàn thân có sự giảm kháng lực ngoại biên và giảm tiền tải tương đối, dẫn đến tăng nhịp tim, huyết áp dãn rộng, và tăng cung lượng tim. Sự tổn thương nội mạch qua trung gian cytokine dẫn đến khuếch tán dịch nội mạch vào các mô, làm trầm trọng thêm sự giảm huyết áp tương đối. Về lâm sàng, bệnh nhân ở giai đoạn này vẫn ấm và có giới hạn mạch với sự đổ đầy mao mạch nhanh. Trong giai đoạn sau của sốc nhiễm khuẩn, bệnh nhân có tay chân lạnh với mạch ngoại biên yếu và huyết áp giảm, phản ánh rối loạn chức năng cơ tim và giảm cung lượng tim. Khi tiêu thụ oxy mô vượt quá cung cấp oxy, kết quả là giảm oxy mô dẫn đến nhiễm toan.

Sốc nhiễm khuẩn là sự kết hợp của 3 loại sốc: sốc giảm thể tích (hypovolemic), sốc tim (cardiogenic), và sốc phân bố (distributive). Sốc giảm thể tích do mất dịch nội mạch qua rò rỉ mao mạch. Sốc tim do tác động của chất ức chế tim của nhiễm khuẩn huyết. Sốc phân bố do giảm kháng lực máu ngoại biên. Mức độ biểu hiện của từng loại ở mỗi bệnh nhân đối với các đáp ứng này khác nhau. Sốc nóng xảy ra ở một số bệnh nhân với tăng cung lượng tim và giảm kháng lực ngoại biên. Sốc lạnh xảy ra ở bệnh nhân giảm cung lượng tim và tăng kháng lực ngoại biên. Nhưng trong cả 2 loại, sự tưới máu cho các cơ quan chính đều bị suy giảm. Các số liệu gần đây cho thấy, khác với sốc nhiễm khuẩn ở người lớn với dãn mạch và cung lượng tim cao, ở trẻ sơ sinh và trẻ em có thể có sốc kháng dịch và tiến triển đến rối loạn chức năng cơ tim.

Nếu NKH không được điều trị đúng và kịp thời sẽ gây nên tình trạng rối loạn chức năng các cơ quan. Khi có rối loạn chức năng từ 2 cơ quan trở lên ta gọi là rối loạn chức năng đa cơ quan.

Ổ nhiễm khuẩn

Phóng thích Các chất ở thành tế bào của vi khuẩn ACTH/Endorphins

Hóa chất trung gian nguyên thủy

(TNF, IL - 1, INF, chất khác) Hoạt hóa hệ thống đông máu Hoạt hóa hệ thống bổ thể

Hoạt hóa tế bào nội mô và bạch cầu lymphô

Kích thích Kích thích bạch cầu KALLIKREIN-KININ đa nhân trung tính

Hóa chất trung gian thứ phát

(PAF, eicosanoids, những interleukins khác…)

Dãn mạch và Thoát mạch và tổn thương tế bào nội mô SỐC tổn thương tế bào nội mô

Rối loạn chức năng đa cơ quan

Tử vong Sơ đồ 5. Sinh lý bệnh của rối loạn chức năng đa cơ quan [5],[10].

4.2.1. Thần kinh Mặc dù cơ chế chưa rõ, bệnh nhân NKH thường suy giảm chức năng thần kinh biểu hiện bằng rối loạn

tri giác, cũng được gọi như bệnh não do NKH. Rối loạn tri giác từ li bì, lừ đừ, vật vã, bứt rứt, lơ mơ, đến hôn mê thực sự. Tỷ lệ biểu hiện thần kinh trong NKH từ 10-70 %. Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân có rối loạn tri giác (50%) cao hơn ở bệnh nhân không có rối loạn tri giác (20%). Bệnh não trong NKH thường hồi phục khi nhiễm khuẩn cải thiện, tuy nhiên di chứng cũng đã được ghi nhận. Mối liên quan giữa rối loạn chức năng cấp và mãn tính cũa não vẫn đang được nghiên cứu.

Ngày nay người ta nhận thấy các cơ chế sau góp phần gây nên bệnh não trong nhiễm khuẩn huyết: trước hết, có tình trạng viêm trong nhu mô não bởi sự hiện diện các chất gây viêm toàn thân trong não IL-1, IL-6, TNF-; sự phóng thích prostaglandin bởi tế bào astrocytes dưới tác dụng của các cytokine, sự tổng hợp oxide nitric, và các chất chemokines, yếu tố ngưng tập tiểu cầu, yếu tố ức chế di chuyển của đại thực bào, endothelin là những chất liên quan đến phản ứng của não trong nhiễm khuẩn huyết. Tác dụng và tương tác của các chất này là phức tạp, tuy vậy những tác dụng này có thể gây nên rối loạn chức năng ty lạp thể, stress oxy hóa và hiện tượng chết theo chương trình.

Các cytokine tiền viêm và lipopolisacchride hoạt hóa tế bào nội mạc ở não. Tình trạng này làm phá hàng rào máu não, gây tăng tính thấm thành mạch. Ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, chụp cộng hưởng từ cho thấy có hiện tượng tổn thương hàng rào máu não. Trên tử thiết bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn tất cả bệnh nhân có sang thương não do thiếu máu, xuất huyết 9% và vi áp-xe 9%.

Những cơ chế khác có thể góp phần gây tổn thương não bao gồm: giảm oxy, tăng hay giảm đường huyết, bất thường về chuyển hóa và suy cơ quan.

Sơ đồ 6. Giả thuyết mối liên quan giữa đáp ứng tiền viêm của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS),

hội chứng chống viêm bù trừ (compensatory anti-inflammatory syndrome - CARS), hội chứng chống viêm hỗn hợp (mixed anti-inflammatory syndrome - MARS), và hậu quả "CHAOS".

(From Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA: Sepsis: A new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997;112: 235-43.) 4.2.2. Tim mạch Trong sốc nhiễm khuẩn thay đổi tuần hoàn ban đầu thường là dãn mạch và giảm thể tích máu lưu thông,

những thay đổi này làm giảm cung lượng tim và đáp ứng với bù dịch sớm. Tuy nhiên nếu không bù đủ dịch, lượng máu đổ đầy thất sẽ giảm gây giảm cung lượng tim và giảm công của tim. Tình trạng thoát

dịch gây phù nề cơ tim cũng có thể làm giảm sức co bóp cơ tim. Nhịp tim nhanh là triệu chứng thường gặp nhất trong nhiễm khuẩn và sốc nhiễm khuẩn. Nhịp tim nhanh

do giảm đổ đầy thất, do sốt, do hoạt hóa hệ giao cảm. Nhịp tim nhanh có ảnh hưởng bất lợi trên tim làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim, giảm đổ đầy thất.

Trong sốc nhiễm khuẩn, ở cả động vật thực nghiệm và người, người ta nhận thấy có tình trạng tăng catecholamine trong máu. Tuy nhiên, nếu catecholamine kích thích trong một thời gian ngắn thì làm tăng co bóp cơ tim, nhưng nếu kích thích kéo dài và quá mức, đáp ứng của cơ tim với catecholamine lại giảm. Tình trạng này có thể do thụ thể -adrenergic giảm hay thụ thể không đáp ứng mặc dù không giảm về số lượng. Hiện tượng này do thay đổi trong tín hiệu qua màng tế bào.

40-50% bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn kéo dài có tình trạng giảm co bóp của tim. Nhiều cơ chế đã được nhận biết giải thích cho giảm sức co bóp của tim. Hầu hết các cơ chế này đều liên quan đến NO và các cytokine. Interleuki-6 có vai trò quan trong trong ức chế cơ tim bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do não mô cầu. Các cytokine tiền viêm tăng cao trong sốc nhiễm khuẩn có thể gây nên tình trạng giảm sức co của tim.

Hầu hết vi khuẩn Gr (-) và Gr (+) (ngay cả vi khuẩn bị giết) có thể gây ức chế cơ tim. Tổn thương trực tiếp do các chất trung gian, cũng như đáp ứng của cơ thể tạo ra sự tái phân bố thể tích nội mạch. Rối loạn chức năng tim mạch thường gặp trong NKH và thường hồi phục trong vòng 7 đến 10 ngày khi NKH được khống chế.

Rối loạn chức năng cơ tim hầu như xảy ra ở tất cả bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Giảm tiền tải của thất trái được ghi nhận khi tiêm nội độc tố cho những người tình nguyện. Có nhiều yếu tố làm suy chức năng cơ tim ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: huyết áp thấp, toan máu, rối loạn điện giải, TNF-α, IL-1 và NO được sinh ra từ những kích thích của cytokines làm giảm sức co bóp cơ tim.

4.2.3. Phổi ARDS hay sốc phổi là một biến chứng nặng nề ở trẻ bị sốc nhiễm khuẩn. Ở bệnh nhân có hội chứng

đáp ứng viêm toàn thân, tỷ lệ ARDS là 2-6% nhưng tăng đến 18% ở bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn. Tổn thương phổi xuất hiện khoảng 4-24 giờ sau khi có bất thường trên X quang phổi. Tổn thương màng phế nang - mao mạch lan tỏa gây tích tụ dịch trong phế nang, tạo shunt, giảm oxy máu động mạch đưa đến suy hô hấp và tử vong.

Có nhiều yếu tố gây ARDS: tích tụ bạch cầu trong nhu mô phổi làm tổn thương nội mô vi mạch phổi bằng cách tạo các gốc oxy tự do, men lysosome và chất chuyển hóa acid arachidonic. Ngoài ra thromboxane, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), fibrin cũng góp phần vào tổn thương phổi.

Tổn thương phổi cấp tính là một dạng của rối loạn chức năng phổi thứ phát do tổn thương tế bào nhu mô phổi do các tế bào nội mạc mao mạch bị tổn thương và phá hủy, kết tụ tiểu cầu và bạch cầu, phá hủy các tế bào phế nang týp I, hiện tượng đáp ứng viêm cấp trong các giai đoạn tổn thương, hồi phục và tăng sinh của các tế bào phế nang týp II. Bên cạnh đó, hiện tượng thực bào của các đại thực bào và các bạch cầu đa nhân trung tính tại mô kẽ và các phế nang sản xuất rất nhiều hóa chất trung gian cũng góp phần làm tổn thương các tế bào phế nang và mạch máu phổi.

Tổn thương cấp tính tại phổi có thể hồi phục được trong giai đoạn sớm, nhưng trong một số trường hợp, nếu đáp ứng của cơ thể quá mạnh và không kiểm soát được tổn thương cấp này sẽ tiến triển thành hội chứng suy hô hấp cấp. Hiện tượng thoát mạch vẫn tiếp tục xảy ra với sự tham dự của các bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu lympho và các nguyên bào sợi (fibroblast). Ngoài ra, sự xuất tiết tại các phế nang do viêm nhiễm vẫn tiếp diễn và tế bào phế nang týp II vẫn tiếp tục tăng sinh cũng ảnh hưởng đến chức năng hô hấp. Nếu các tiến trình này được chặn đứng hay dừng lại thì bệnh nhân sẽ hồi phục hoàn toàn. Nếu không, bệnh nhân sẽ suy hô hấp nặng và có thể bị xơ phổi. Giai đoạn cuối của hội chứng suy hô hấp cấp được đặc trưng bởi sự xâm nhập quá mức của nguyên bào sợi và tổng hợp các protein ngoại bào như collagen. Hậu quả là màng phế nang - mao mạch dày lên ảnh hưởng đến việc trao đổi khí, tổn thương ngày càng tiến triển đến giai đoạn suy hô hấp không hồi phục.

4.2.4. Tiêu hóa Rối loạn huyết động học ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hóa của tạng rỗng. Trong NKH tình trạng suy

gan hiếm xảy ra, thường gặp là tăng men gan và tăng billirubin. Banks và cộng sự nhận thấy bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn nhất là bệnh nhân tử vong 63% có vàng da trên lâm sàng và mức độ bất thường men

gan liên quan đến thời gian sốc. Gan có 2 vai trò đối ngược nhau trong NKH là nơi tạo các chất trung gian, nhưng cũng là cơ quan đích

chịu tác động của các các chất trung gian này. Suy chức năng gan trong NKH có thể là nguyên phát, có thể là thứ phát. Rối loạn nguyên phát xảy ra sau sốc có liên quan đến rối loạn tuần hoàn toàn thân và rối loạn vi tuần hoàn; những thay đổi này dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa, giảm độ thanh thải amino acid, giảm tân tạo và ly giải đường. Suy chức năng gan có thể xảy ra sau truyền nội độc tố hoặc TNF-, ngay cả khi không có thay đổi tuần hoàn. Suy chức năng gan thứ phát do ly giải vi khuẩn, hay do nội độc tố và do hoạt hóa các chất trung gian. Sang thương mô học bao gồm hoại tử tế bào gan, tăng sinh tế bào Kupffer, thâm nhiễm khoảng cửa, sung huyết và ứ mật trong gan

Ống tiêu hóa có thể làm lan rộng các tổn thương do NKH gây ra. Vi khuẩn từ đường tiêu hóa trên có thể được hít vào phổi gây viêm phổi do nhiễm khuẩn bệnh viện. Khi chức năng của hàng rào ruột bị ảnh hưởng, vi khuẩn và nội độc tố sẽ xâm nhập rất nhanh vào hệ thống tuần hoàn và gây ra các đáp ứng nhiễm khuẩn các nơi. Sốc nhiễm khuẩn thường gây ra liệt ruột sẽ ảnh hưởng rất nhiều đến việc nuôi ăn qua đường tiêu hóa. Do đó, trong NKH và sốc nhiễm khuẩn cần phải nuôi ăn qua đường tĩnh mạch với nhiều chất đạm và năng lượng cao.

4.2.5. Thận Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân thường đi kèm với suy thận cấp do hoại tử ống thận cấp. Suy thận là

một trong những biến chứng thường gặp trong NKH (9-19%), ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn tỷ lệ suy thận lên đến 51%. Nguyên nhân chủ yếu của suy thận cấp do hạ huyết áp, co mạch máu thận trực tiếp, phóng thích các cytokin (TNF) và tăng hoạt động của các bạch cầu đa nhân trung tính gây ra bởi nội độc tố và các peptides khác.

Cytokine kích thích tổng hợp NO, chất này làm giảm trương lực mạch máu, tình trạng hoạt hóa hệ giao cảm, trục renin- angiotensin- aldosterone và tăng vasopressine, tất cả nhằm làm tăng kháng lực mạch máu, tăng huyết áp; nhưng tất cả góp phần gây nên suy thận cấp trong nhiễm khuẩn huyết.

4.2.6. Nội tiết Suy vỏ thượng thận gặp trong SNK. Có nhiều yếu tố góp phần gây suy vỏ thượng thận: mất cân bằng

giữa các cytokines, IL-1 và IL-6, kích hoạt trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận. TNF-α ức chế chức năng tuyến yên, giảm tưới máu vỏ thận, giảm hormone hướng vỏ thượng thận .

Suy thượng thận có thể là nguyên nhân gây nên tình trạng không đáp ứng với điều trị, đặc biệt là với dịch và thuốc vận mạch. Manjunatha Sarthi và cộng sự nghiên cứu tình trạng suy thượng thận ở 30 trẻ bị sốc nhiễm khuẩn, kết quả cho thấy 30% trẻ có suy thượng thận tương đối. Trong đó tỷ lệ tử vong ở nhóm trẻ này là 56%. Những trẻ suy thượng thận này có tỷ lệ kháng catecholamine cao hơn.

4.2.7. Huyết học Nội độc tố từ vi khuẩn kích thích đại thực bào phóng thích TNF- và IL-1. Các cytokine tiền viêm này

cùng với nội độc tố gây tổn thương trực tiếp tế bào nội mạc. Một khi nội mạc bị tổn thương, làm tăng kết dính bạch cầu vào tế bào nội mạc mạch máu, tạo NO, hoạt hóa dòng thác bổ thể và đông máu. Hệ thống đông máu được hoạt hóa sẽ kích thích hình thành cục máu đông trong lòng mạch và huyết khối vi mạch. Kết quả tạo nên tình trạng đông máu nội mạch lan tỏa. Huyết khối vi mạch gây tổn thương cơ quan làm tăng tỷ lệ di chứng và tử vong trong nhiễm khuẩn huyết.

Sốc nhiễm khuẩn là một trong những nguyên nhân thường gặp gây đông máu nội mạch lan tỏa ở trẻ em. Nội độc tố có thể kích hoạt trực tiếp yếu tố XII. Những nghiên cứu gần đây cho thấy nội độc tố hoạt hóa quá trình đông máu chủ yếu qua đường ngoại sinh. Nội độc tố cùng với TNF-α và IL-1 là những tác nhân chính gây rối loạn đông máu trong NKH. Hoạt hóa con đường đông máu ngoại sinh, protein C, protein S và sự ly giải fibrinogen làm tiêu thụ yếu tố đông máu gây đông máu nội mạch lan tỏa. Hoạt hóa dòng thác đông máu tạo fibrin, tạo huyết khối vi mạch. Tình trạng này lại gây giảm tưới máu cơ quan và gây suy cơ quan.

4.2.8. Rối loạn chuyển hóa Tăng đường huyết ở giai đoạn đầu, tiếp theo là hạ đường huyết. Bệnh nhân có bệnh gan hoặc dự trữ

glycogen thấp dễ bị hạ đường huyết. Toan hóa do tăng acid lactic là hậu quả của giảm tưới máu mô. Nồng độ acid lactic tăng cao ở bệnh nhân tử vong, bệnh nhân tưới máu kém hoặc có cung lượng tim

thấp trong sốc nhiễm khuẩn. Các thay đổi chuyển hóa khác trong sốc nhiễm khuẩn:

- Các cytokine tiền viêm TNF, IL-1, IL-6 có thể tăng tiết ACTH do tác động trực tiếp trên vùng hạ đồi tuyến yên, các cytokine cũng làm tăng tiết insuline và glucagons từ tụy.

- Chuyển hóa protein trong nhiễm khuẩn huyết: Tăng quá trình dị hóa và quá trình tổng hợp protein trong nhiễm khuẩn huyết. Mức độ tăng dị hóa lớn hơn mức độ tổng hợp. Giảm tổng hợp protein của cơ có thể kéo dài vài tuần. Glucocorticoid và cytokine đóng vai trò quan trọng trong quá trình dị hóa protein.

- Tăng nồng độ cortisol và hormone tăng trưởng, kể cả sơ sinh. - Ức chế T3 và T4. - Tăng amino acid trong huyết tương. - Tăng cathesin D, một lysosome trong huyết tương. - Ly giải cơ. - Tăng thromboxane ở những bệnh nhân tử vong do sốc nhiễm khuẩn. - Tăng triglycerides và acid béo tự do trong NKH do vi khuẩn Gr (-).

4.3. Cơ chế tổn thương của rối loạn chức năng đa cơ quan Cơ chế của tổn thương tế bào và rối loạn chức năng đa cơ quan trong NKH chưa được giải thích một cách đầy đủ. Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan là sự kết hợp giữa tổn thương lan rộng của nội mô và nhu mô tế bào.

4.3.1. Thiếu oxy mô Tổn thương do nhiễm khuẩn phá vỡ sự vận chuyển và hoạt động trao đổi oxy bình thường của tế bào góp phần vào việc gây rối loạn chức năng các cơ quan. Bất thường của các vi mạch và tế bào nội mô do nhiễm khuẩn của các cơ quan cũng góp phần làm suy yếu tuần hoàn đưa đến thiếu oxy mô. Khi mô thiếu oxy sẽ chuyển hóa bằng con đường yếm khí, năng lượng sẽ tiêu hao nhiều hơn và sản sinh rất nhiều hóa chất trung gian. Bên cạnh đó, những enzym ly giải, những chất vận mạch (nitric oxide) và yếu tố tăng trưởng nội mô cũng góp phần làm suy yếu vi tuần hoàn. Các phức hợp này làm suy giảm đáng kể chức năng hồng cầu đưa đến thiếu oxy mô.

4.3.2. Độc tố tế bào trực tiếp Nội độc tố, TNF và oxide nitric có thể gây tổn thương hoạt động của các ti lạp thể đưa đến rối loạn chức năng chuyển hóa năng lượng. Điều này thường gọi là thiếu oxy gây độc tế bào và gây bệnh lý tế bào ngay cả khi có mặt của oxy.

4.3.3. Chết theo chương trình (Apoptosis) Các tế bào chết theo thời gian là cơ chế chủ yếu của rối loạn chức năng đa cơ quan. Những cytokin tiền viêm có thể làm chậm quá trình này do hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào. Tuy nhiên, ở một số tế bào, như ruột non, chúng có thể làm hoạt hóa quá trình này.

4.3.4. Ức chế miễn dịch Sự tương tác giữa các chất trung gian tiền viêm và kháng viêm đưa đến mất cân đối và phản ứng viêm xuất hiện. Đôi khi suy giảm miễn dịch chiếm ưu thế.

4.3.5. Bệnh lý đông máu Rối loạn đông máu biểu hiện bởi sự gia tăng thrombin ít hoặc hoạt hóa thời gian thromboplastin từng phần hoặc giảm nhẹ tiểu cầu. Tuy nhiên đông máu nội mạch lan tỏa ít khi xảy ra. Bệnh lý đông máu có thể làm giảm các protein trong chu trình đông máu như protein C, anti-thrombin 3 và yếu tố ức chế tế bào.

5. LÂM SÀNG HỘI CHỨNG NHIỄM KHUẨN TOÀN THÂN 5.1. Bệnh sử

Triệu chứng lâm sàng của hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân thường không đặc hiệu gồm: sốt, khó chịu, mệt mỏi, lo lắng, hay lú lẫn. Các triệu chứng này không đặc hiệu cho bệnh lý nhiễm khuẩn vì các bệnh lý không nhiễm khuẩn cũng có các triệu chứng như trên. Hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân, hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân nặng, sốc nhiễm khuẩn là một đáp ứng viêm toàn thân thứ phát sau nhiễm

khuẩn. Bệnh nhân phải có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân. Sốt là biểu hiện lâm sàng thường gặp trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Tuy nhiên, sốt có thể không

xuất hiện ở những người lớn tuổi hay bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Lạnh run thường kèm theo sốt, hậu quả của việc gia tăng hoạt động của các cơ làm tăng sản xuất nhiệt

và tăng thân nhiệt. Đổ mồ hôi do thân nhiệt tăng quá mức. Giảm chức năng tinh thần cũng thường xảy ra. Hơi mất phương hướng hoặc lẫn lộn. Có thể kèm theo lo

lắng, kích thích. Nếu xuất hiện hôn mê thường là bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết nặng. Tăng thông khí với nhiễm kiềm hô hấp là biểu hiện thường gặp do trung tâm hô hấp ở hành não bị kích

thích vì nội độc tố và các hóa chất trung gian gây viêm. Triệu chứng tại chỗ liên quan đến cơ quan tổn thương:

- Nhiễm khuẩn đầu mặt cổ: đau tai, đau họng, hạch khu trú. - Nhiễm khuẩn hô hấp: ho, khó thở, thở co lõm ngực, thở có tiếng rít. - Nhiễm khuẩn tiêu hóa: tiêu chảy, nôn ói, đau bụng. - Nhiễm khuẩn hệ tiết niệu sinh dục: đau hố chậu hay đau vùng hông, tiểu rát, tiểu buốt, tiểu khó, tiểu

nhiều lần. - Nhiễm khuẩn mô mềm và xương: sưng, nóng, đỏ, đau tại chỗ.

5.2. Thăm khám Cần thăm khám toàn diện để tránh bỏ sót tổn thương.

Sinh hiệu và các dấu hiệu chứng tỏ tình trạng giảm tưới máu. Khám kỹ lưỡng ổ nhiễm khuẩn tại chỗ. Có thể không có sốt nhưng bệnh nhân thường thở nhanh và tim đập nhanh. Cố gắng phát hiện các dấu hiệu sốc sớm (sốc ấm) do tình trạng dãn mạch như: da ấm, chi ấm nhưng

nhịp tim nhanh. Đây là tình trạng mất cân bằng giữa cung và cầu oxy, hậu quả của giảm tưới máu mô. Nếu NKH hoặc nhiễm khuẩn huyết tiến triển, cung lượng tim giảm, bệnh nhân bắt đầu có biểu hiện giảm tưới máu: da lạnh, lạnh đầu chi, phục hồi mao mạch giảm.

Dấu hiệu thực thể giúp xác định ổ nhiễm khuẩn: - Nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương: rối loạn tri giác, cổ cứng. - Nhiễm khuẩn đầu mặt cổ: màng nhĩ căng phồng, viêm đỏ, vùng hầu họng sưng đỏ nhiều dịch tiết, thở

có tiếng rít, thở co lõm ngực. - Nhiễm khuẩn hô hấp: nghe được các ran phổi, phế âm giảm.. - Nhiễm khuẩn tim mạch: các âm thổi của tim. - Nhiễm khuẩn tiêu hóa: bụng chướng, đau khu trú, phản ứng dội. - Nhiễm khuẩn tiết niệu sinh dục: đau hố chậu hay đau vùng hông. - Nhiễm khuẩn mô mềm và xương: sưng, nóng, đỏ, đau tại nơi nhiễm khuẩn. - Nhiễm khuẩn da: xuất huyết dạng điểm, dạng mảng hay viêm loét, bóng nước.

6. CẬN LÂM SÀNG 6.1. Xét nghiệm 6.1.1. Phết máu ngoại biên Công thức bạch cầu: Công thức bạch cầu là xét nghiệm chứng tỏ tình trạng viêm cũng như hoạt hóa dòng

thác gây viêm trong NKH. Tuy nhiên, trị số này ít nhạy và không chuyên biệt. Ở người lớn, khi bạch cầu >15.000/mm3

hay bạch cầu non >1.500/mm3 thì khả năng NKH là 50%. Giảm bạch cầu là một yếu tố tiên lượng nặng trong NKH. Bệnh nhân sốt có giảm bạch cầu đa nhân trung tính có nguy cơ nhiễm khuẩn nặng. Vì vậy, khi bạch cầu đa nhân trung tính <500/mm3 cần đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn và dùng kháng sinh thích hợp. Nếu số lượng bạch cầu trên 50.000/mm3 hay ít hơn 300/mm3 tiên lượng tử vong rất cao.

Dung tích hồng cầu: Ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn, để đảm bảo nhu cầu cung cấp oxy cho

mô, dung tích hồng cầu cần giữ ở mức >30% hay Hb >10 g/dL, Hb tối thiểu phải đạt 8g/dL. Ngoài ra, chúng ta còn có thể phát hiện thiếu máu trên những trẻ mắc NKH hoặc nhiễm khuẩn huyết do tán huyết.

Tiểu cầu: Ngoài vai trò chủ chốt trong quá trình đông máu, tiểu cầu còn tham gia vào đáp ứng miễn dịch, đặc biệt trong viêm. Tiểu cầu là một chất phản ứng trong giai đoạn cấp, có thể tăng hoặc giảm. Trong giai đoạn tái hoạt động, tiểu cầu thường tăng. Tuy nhiên, tiểu cầu sẽ giảm khi NKH kéo dài và có thể dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa. Trong NKH có đông máu nội mạch lan tỏa, tiểu cầu giảm. Tiểu cầu giảm sau 1-3 ngày, trở về bình thường sau 2-3 tuần.

6.1.2. CRP Để đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn, khi CRP tăng gợi ý nguyên nhân nhiễm khuẩn. Nhưng khi CRP giảm cũng không loại trừ chẩn đoán. Là một protein phản ứng trong giai đoạn cấp, bình thường có mặt trong huyết thanh với nồng độ thấp <7 mg/l, nồng độ tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình trạng viêm, do nhiễm khuẩn hay tổn thương mô. Quá trình tổng hợp CRP ở tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokins (chủ yếu là IL-1, IL-6, và TNF). Khi có tình trạng viêm, tổng hợp CRP tăng trong 4-6 giờ, tăng gấp đôi mỗi 8 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 35-50 giờ. Nếu quá trình viêm chưa chấm dứt, CRP tiếp tục tăng, nhưng một khi tình trạng viêm giảm, nồng độ CRP giảm nhanh chóng vì thời gian bán hủy ngắn (4-7 giờ). CRP có giá trị trong hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị. Tuy nhiên, gia tăng CRP cũng gặp ở sơ sinh bị ngạt, bệnh màng trong, viêm phổi hít phân su và 8% trẻ bình thường có tăng CRP.

6.1.3. Cấy máu Là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán, cung cấp kháng sinh đồ cho điều trị. Cấy máu được thực hiện trước

khi dùng kháng sinh. Thời điểm tốt nhất là khi bệnh nhân bị ớn lạnh, đang lạnh run trước khi sốt hay bệnh nhân đang lên cơn sốt.

Tỷ lệ cấy máu dương tính theo tác giả Shapiro N.I. tăng theo mức độ bệnh: 17-27% trong NKH, 25-53% trong NKH nặng và 69% ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Tỷ lệ cấy máu dương tính tại khoa cấp cứu tính trên dân số nhập khoa là 5-10%. Tỷ lệ cấy máu theo một số tác giả trong và ngoài nước thay đổi từ 20-60%, tỷ lệ này cao khi dựa vào hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.

6.1.4. Cấy bệnh phẩm khác Là xét nghiệm cần thiết hỗ trợ chẩn đoán và điều trị, nhất là khi kết quả cấy máu âm tính. Cần cấy các bệnh phẩm: mủ da, dịch khớp, dịch màng phổi, dịch màng bụng, chất tiết đường hô hấp, nước tiểu, cấy dịch não tủy, ….

6.1.5. Điện giải đồ: Để đánh giá tình trạng chuyển hóa của cơ thể. Thường sẽ định lượng nồng độ natri, kali, clo, magnê, canxi, phosphat trong máu.

6.1.6. Khí máu: Kiềm hô hấp xảy ra trong giai đoạn sớm và toan chuyển hóa ở giai đoạn trễ. Toan chuyển hóa nặng khi NKH nặng chứng tỏ giảm tưới máu mô. Giảm oxy gặp trong NKH nặng và là yếu tố nguy cơ của hội chứng suy hô hấp cấp, đặc biệt trong sốc nhiễm khuẩn ta thường gặp toan chuyển hóa và tăng acid lactic.

6.1.7. Đường huyết: Vi khuẩn làm thay đổi chuyển hóa carbohydrat trong NKH. Tuy nhiên, đo đường huyết chỉ có giá trị cho việc điều trị hỗ trợ chứ không có giá trị trong chẩn đoán NKH nhất là ở trẻ sơ sinh.

6.1.8. Chức năng gan – thận: Để đánh giá chức năng gan thận người ta tiến hành định lượng nồng độ bilirubin, AST, ALT, urê, creatinin huyết thanh. - Tăng creatinin máu do suy thận và là yếu tố giúp chẩn đoán NKH nặng, có suy cơ quan và tiên lượng nặng. - Sikuler E, Guetta V, Keynan A và Schlaeffer đánh giá chức năng gan ở người lớn bị NKH cho thấy

30-50% bệnh nhân có tăng men gan, billirubin, phosphatase kiềm tăng gấp 2-3 lần bình thường, tăng thoáng qua và không ảnh hưởng đến tiên lượng. Tuy nhiên, nếu tăng cao gợi ý có bệnh nền ở gan, đường mật và gợi ý ổ nhiễm khuẩn ở gan mật khi có những dấu hiệu tắc mật. Suy chức năng gan là hậu quả của hủy hoại tế bào gan, có thể gặp trong NKH nặng.

6.1.9. Đông máu toàn bộ Để thăm dò đường ngoại sinh ta dùng thời gian Quick và thăm dò đường nội sinh ta dùng thời gian

Cephalin kaolin. Đánh giá chức năng đông máu còn giúp ta phát hiện kịp thời tình trạng đông máu nội mạch lan tỏa.

Thời gian Quick là thời gian đông của huyết tương sau khi cho vào thromboplastin và Ca. Thường gọi

là tỷ lệ prothrombin vì lúc đầu người ta cho rằng thời gian Quick chỉ khảo sát yếu tố II. Thật ra nó có giá trị khảo sát toàn bộ đường ngoại sinh. Kết quả được diễn đạt bằng giây (so với một huyết tương chứng bình thường) hay phần trăm. Khi có rối loạn đông máu thì thời gian Quick kéo dài và số lượng phần trăm giảm.

Fibrinogen là protein của giai đoạn cấp sẽ tăng cao khi có viêm nhiễm, nhất là nhiễm khuẩn huyết. Khi fibrinogen giảm có nghĩa là có sự phóng thích ồ ạt của plasmin. Plasmin là protein tiêu đạm, gồm có 2 chuỗi polypeptid tạo ra do cắt plasminogen tại mối arginin-valin. Plasminogen được tồn trữ trong các tế bào nội mạch. Khi có tình trạng thiếu oxy, trì trệ tuần hoàn, toan huyết.... chúng sẽ được phóng thích vào máu gây ra tình trạng giảm fibrinogen. Bên cạnh đó, nhiễm khuẩn huyết có thể gây rối loạn chức năng đa cơ quan trong đó có gan, sẽ làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu trong đó có fibrinogen. Hơn nữa, đông máu nội mạch lan tỏa cũng làm giảm đáng kể lượng fibrinogen.

Khi vi khuẩn vào máu sẽ gây tổn thương thành mạch và kích hoạt đường nội sinh qua trung gian hệ đụng chạm và kết chụm tiểu cầu. Lúc đó nhiều cơ chế an toàn được phát động để chống lại sự tạo ra thrombin và đóng fibrin bên trong mạch: - Các yếu tố đông máu đã bị kích hoạt sẽ bị pha loãng nhanh chóng và trung hòa bởi các chất ức chế tự nhiên. - Khi thrombin được tạo ra sẽ bị hệ antithrombin III, hệ protein C, protein S phá hủy và kích hoạt hệ

tiêu sợi huyết chống đỡ. 6.1.10. Lactate máu

- Trong sốc nhiễm khuẩn, năng lượng trong tế bào giảm do cung cấp oxy và tưới máu giảm. Vì vậy tế bào chuyển hóa theo con đường yếm khí. Hậu quả là năng lượng giảm và tăng tạo acid lactic. Bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn thường có nồng độ lactate >5 mmol/l. Mức độ tăng lactate tương ứng với độ nặng của quá trình tăng chuyển hóa, quá trình tiêu thụ oxy, tình trạng kháng insuline.

- Lactate được tạo ra từ hệ cơ. Tuy nhiên gần đây người ta nhận thấy phổi cũng tạo lactate trong nhiễm khuẩn huyết. Mức độ tạo lactate tương ứng với mức độ nặng tổn thương phổi do nhiễm khuẩn hay nội độc tố.

- Một số nghiên cứu sử dụng nồng độ chất này để đánh giá chẩn đoán, theo dõi điều trị và tiên lượng. Khi nồng độ lactate >4 mmol/l bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân có nhiều khả năng nhập khoa săn sóc tăng cường và tỷ lệ tử vong cũng tăng lên. Khi nồng độ lactate tăng kéo dài >24 giờ tỷ lệ tử vong lên đến 89% ở người lớn. Đo chất này ở nhiều thời điểm là một chỉ số tốt cho tiên lượng suy cơ quan và tử vong.

6.1.11. Điện di đạm: nhằm tìm sự gia tăng của các globulin. Các globulin có đặc điểm cấu trúc riêng, cho phép thực hiện chức năng trong đáp ứng miễn dịch nên được gọi là globulin miễn dịch. Trước kia người ta gọi chúng với tên chung là gamma globulin.

6.1.12. Tổng phân tích nước tiểu: 15% bệnh nhân mắc NKH có ổ nhiễm khuẩn đầu tiên là đường tiết niệu. 6.1.13. Định lượng các cytokin: thường người ta định lượng các cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6 và TNF. 6.1.14. Định lượng Procalcitonin: Là một chất hiện diện trong giai đoạn đáp ứng cấp, được tìm thấy trong

khoảng 10 năm gần đây. Procalcitonin do tế bào C của tuyến giáp sản xuất, là tiền chất của calcitonin. Bình thường nồng độ procalcitonin rất thấp (<0,1 ng/ml), không thể phát hiện được trong máu. Khi nhiễm khuẩn nặng nồng độ procalcitonin có thể tăng đến 100 ng/ml, nhiều khả năng do mô ngoài tuyến giáp sản xuất. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy procalcitonin không tăng hay tăng rất ít trong nhiễm khuẩn khu trú hay có tình trạng viêm nhẹ, nhưng tăng rất cao khi có đáp ứng viêm toàn thân với nhiễm khuẩn nặng. Khi so sánh procalcitonin với CRP và IL-6, procalcitonin có độ nhạy 89% và độ chuyên là 94%. Beat M. và Hectorr U. nghiên cứu NKH tại khoa săn sóc tăng cường nhận thấy có mối tương quan giữa tăng procalcitonin cao và tỷ lệ tử vong.

6.2. Hình ảnh học - Có nhiều phương pháp hình ảnh học dùng để chẩn đoán ổ nhiễm khuẩn hoặc biến chứng của NKH. - X quang phổi giúp phát hiện tổn thương phổi: viêm phổi, phù mô kẽ, tràn dịch màng phổi, giai đoạn

sớm của hội chứng suy hô hấp cấp. - Chụp X quang bụng không chuẩn bị giúp nghĩ đến các tổn thương trong ổ bụng gây NKH. - Siêu âm gan mật giúp phát hiện nhiễm khuẩn đường mật.

- Chụp cắt lớp giúp chẩn đoán chính xác các ổ áp-xe trong ổ bụng hoặc các ổ áp-xe trong não. 6.3. Thủ thuật

- Chọc dò tủy sống nếu nghi ngờ viêm màng não. - Theo dõi điện tim, huyết áp, độ bão hòa oxy liên tục.

7. CHẨN ĐOÁN 7.1. Chẩn đoán xác định

Cần nghĩ đến tình trạng nhiễm khuẩn khi hiện diện những triệu chứng lâm sàng hay cận lâm sàng gợi ý và khi tình trạng nhiễm khuẩn này kèm theo hạ huyết áp không đáp ứng với bù dịch ta nên nghĩ ngay đến nhiễm khuẩn nặng hay sốc nhiễm khuẩn. Để chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn:

Bệnh nhân phải có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân. Tình trạng nhiễm khuẩn nặng hay hội chứng nhiễm khuẩn huyết: giảm tưới máu ngoại biên, giảm tri

giác, thiểu niệu, lactate máu tăng. Sốc nhiễm khuẩn:

- Dấu hiệu đầu tiên và triệu chứng của sốc nhiễm khuẩn là: sốt kèm lạnh run, tăng thông khí, nhịp tim nhanh, hạ thân nhiệt, sang thương da (chấm xuất huyết, mảng xuất huyết, hồng ban lan tỏa, viêm mô tế bào,....), thay đổi tri giác như lú lẫn, kích thích, lo lắng, hồi hộp, li bì, lơ mơ hay hôn mê.

- Nếu không được điều trị kịp thời sẽ xuất hiện các biến chứng sau: hạ huyết áp, tím tái, xuất huyết, giảm bạch cầu, tiểu cầu, hoại thư ngoại biên đối xứng (tử ban tối cấp), thiểu niệu hoặc vô niệu, toan chuyển hóa,vàng da tăng bilirubin, suy tim ứ huyết. Sốc lạnh được đặc trưng bởi lạnh, da ẩm, tím tái và tím đầu chi. Thường phát hiện được ổ nhiễm khuẩn như viêm màng não, viêm phổi, viêm khớp, viêm mô tế bào, viêm đài bể thận cấp hoặc có tình trạng suy giảm miễn dịch như giảm tế bào lympho T hoặc B.

Về cận lâm sàng: - Cấy máu dương tính. - Toan chuyển hóa, tăng PaCO2 và giảm PaO2. - Giảm tiểu cầu, thời gian prothrombin và thời gian thromboplastin tăng, giảm fibrinogen. - Công thức máu thấy tăng bạch cầu, nhất là tăng bạch cầu đa nhân trung tính, ngoài ra có thể tìm thấy

không bào, hạt độc, thể Dohle và thoái hóa hình dạng của bạch cầu đa nhân trung tính. 7.2. Chẩn đoán phân biệt

- Các nguyên nhân gây sốc tăng động: quá liều thuốc giãn mạch, hội chứng sốc nhiễm độc, suy thượng thận, sốc phản vệ, bệnh gan nặng.

- Các loại sốc thường có hiện tượng co mạch ngoại vi: sốc giảm thể tích, sốc tim , thuyên tắc động mạch phổi và chèn ép tim.

7.3. Chẩn đoán tác nhân gây bệnh - Nhiễm khuẩn hô hấp dưới: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus.. - Nhiễm khuẩn đường tiểu: E. coli, Proteus species, Klebsiella species, Enterobacter species…. - Nhiễm khuẩn mô mềm: S. aureus, S. epidermidis, Streptococci … - Nhiễm khuẩn ống tiêu hóa: E. coli, Streptococcus faecalis, Enterobacter species, Salmonella species.. - Nhiễm khuẩn cơ quan sinh dục: Neisseria gonorrhoeae, Gram-negative bacteria, Streptococci,

Anaerobes…

8. ĐIỀU TRỊ Nguyên tắc điều trị: - Đảm bảo thông khí và cung cấp oxy đầy đủ. - Điều trị sốc nhiễm khuẩn (nếu có). - Điều trị kháng sinh. - Điều trị biến chứng.

8.1. Đảm bảo thông khí và cung cấp oxy đầy đủ Thở oxy bằng hệ thống lưu lương cao không thở lại ngay cả độ bão hòa oxy bình thường, vì cung cấp oxy cho mô bị suy giảm. Đặt nội khí quản và thở máy khi cần mặc dù thông khí hoặc oxy hóa đủ do tăng công thở. Đặc biệt là ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dễ tiến triển đến suy hô hấp do thở nhanh thứ phát sau toan chuyển hóa. Nên duy trì tình trạng hô hấp ở bệnh nhân với bệnh cảnh lâm sàng xấu dần và kiểm soát đường thở bằng nội khí quản hơn là đợi đến khi cần cấp cứu. Khởi đầu, cho thở oxy với FiO2 tối đa (100%). Positive end-expiratory pressure (PEEP) giúp cải thiện khả năng oxy hóa do làm tăng tính thấm thành mạch, làm thoát dịch vào mô kẽ phổi. Giảm oxy máu kháng với cung cấp oxy gợi ý có shunt trong phổi nặng; chẩn đoán ARDS dựa vào sự thâm nhiễm phế nang lan tỏa trên X quang. Thuốc an thần và phong bế thần kinh cơ quan trọng trong điều trị ARDS vì thường cần làm kéo dài thời gian thở vào và PEEP cao.

8.2. Điều trị sốc nhiễm khuẩn 8.2.1. Bù dịch trong sốc Hồi sức dịch là bước đầu tiên, quan trọng nhất trong điều trị sốc nhiễm khuẩn. Trong sốc nhiễm khuẩn,

tình trạng dãn mạch và tăng tính thấm thành mạch cùng với nôn ói, tiêu chảy hay mất dịch vào khoang thứ 3 hay giảm cung cấp tất cả gây giảm thể tích tuần hoàn. Tình trạng dãn mạch do hoạt hóa kênh K+-ATP, tăng tổng hợp NO – một chất gây dãn mạch – và giảm vasopressin.

Loại dịch: - Liều đầu tiên nên là điện giải vì thường mất dịch cả nội và ngoại bào. Dịch điện giải (Lactate Ringer

hay normal saline 0,9%) hay dung dịch keo ảnh hưởng trên tử vong như nhau trong sốc nhiễm trùng. - Khi dùng điện giải thì lượng dịch cần cao hơn 2-4 lần so với dung dịch keo. - Xem xét dung dịch keo từ liều thứ 3 hay khi bệnh nhân nhập viện với sốc nặng.

Bảng 5. So sánh giữa dịch keo và điện giải [2] Tính chất Điện giải Keo

Chung Rẻ, có sẵn, không phản ứng Đắt, không có sẵn, có phản ứng Tăng thể tích 0,25 1 Khuếch tán ở mô Nhanh Chậm Phù phổi + +++ Phù ngoại biên +++ + Thời gian Dài hơn Nhanh hơn Tử vong Giống nhau Giống nhau Chọn ban đầu Tùy lâm sàng Tùy lâm sàng Lượng dịch Nhiều gấp 2-4 lần -

Bảng 6. Tính chất của một số loại dịch trong hồi sức [2] Loại dịch keo Tăng thể tích

tối đa (%) Thời gian

(giờ) Nguy cơ sốc

phản vệ Rối loạn

đông máu Suy thận

Normal saline 25 ½ - - - Lactate ringer 25 ½ - - - Albumine 5 % 150 4 0,032 - Albumine 20 % 400 4–6 0,032 - Gelatin 100 1–2 0,056 + Dextran 60; 6% 130 4-6 0,067 + + Dextran 40; 10% 175 3-4 0,067 + ++ HES 200/0.5; 6% 100 4 0,023 + HES 200/0.5; 10% 150 4 0,023 + HES 200/0.6; 6% 110 8 0,023 +

Tốc độ cho dịch và lượng dịch: - Cho nhanh 20 ml/kg/trong 5-20 phút (càng nhanh càng tốt). Khi bệnh nhân có vấn đề tim mạch hay

não, cho dịch có thể chậm hơn vì trẻ có thể phù não hay phù phổi. Sau liều dịch đầu tiên, cần đánh giá lại, nếu còn dấu hiệu thiếu tưới máu cơ quan đích thì lặp lại 20ml/kg cho đến khi huyết áp, tưới máu, và cung cấp oxy mô đủ, hoặc có các dấu hiệu quá tải dịch (rales, tiếng ngựa phi, gan to) xuất hiện. Trong giờ đầu tiên sốc nhiễm khuẩn có thể cần tới 60 ml/kg, một số trường hợp có thể đến 200 ml/kg. Trung bình cần 40-80 ml/kg/trong giờ đầu tiên ở trẻ sốc nhiễm trùng.

- Hồi sức đủ dịch (60 mL/kg) là yếu tố quan trọng cải thiện tỉ lệ sống còn và ngăn tổn thương cơ quan đích mà không tăng tỉ lệ mắc phù phổi cấp. Một khi hồi phục thể tích tuần hoàn hiệu quả, dịch bù tiếp theo dựa vào lượng nước tiểu (đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường); 1-2 ml/kg/giờ là đủ dịch [8],[11].

- Để cho dịch trong thời gian trên nên dùng máy bơm tiêm, bơm trực tiếp, bơm bằng túi áp lực hay chảy trực tiếp theo trọng lực (trung bình chảy được 20ml/kg/15 phút ở trẻ <40 kg). Không thể chảy theo trọng lực 20 ml/kg/15 phút bằng một đường truyền khi trẻ >40 kg. Lúc này nên dùng 2 đường truyền.

- Mục tiêu là duy trì CVP 8-12 mmHg ở trẻ không thở máy và 12-15 mmHg ở trẻ thở máy, tăng áp lực ổ bụng.

Đối với trẻ sơ sinh: Dùng dịch Normal saline 0,9% với liều 10 ml/kg/10-15 phút. Nếu sau 2 liều vẫn chưa cải thiện thì tiếp tục Normal saline 20 ml/kg/giờ. Không dùng Lactate Ringer vì gây toan.

8.2.2. Thuốc vận mạch trong sốc Khi có giảm huyết áp hay huyết áp trung bình thấp sau khi đã cho dịch từ 20-40 m/kg nên chỉ định dùng

vận mạch bất chấp giá trị của CVP. Vì chỉ bù dịch thì tưới máu của các cơ quan không thể duy trì khi có giảm huyết áp. Không có nghiên cứu nào chứng tỏ tính vượt trội của thuốc vận mạch nào. Tuy nhiên những nguyên tắc sau đây dược áp dụng khi cho thuốc vận mạch. Dopamine và norepinephrine là thuốc được chọn lựa đầu tiên trong sốc nhiễm khuẩn. Norepinephrin cho thấy cải thiện tỷ lệ tử vong hơn dopamine và nâng huyết áp với ít tăng nhịp tim hơn so với dopamine. Dopamine với liều từ 5-10 µg/kg/phút có tác dụng cả lẫn , do đó khi cần cả tác dụng co mạch và tăng sức co bóp cơ tim, dopamine được chỉ định.

Tỷ lệ tử vong cao (> 40%) khi sử dụng ≥2 loại thuốc vận mạch, và tỷ lệ bệnh nhi đòi hỏi dùng từ 2 loại vận mạch trở lên là 79%.

Sau khi đã bù dịch, đạt được huyết áp mong muốn mà độ bão hòa oxy trong máu tĩnh mạch trung tâm còn <70%, dobutamine được chỉ định. Dobutamine có tác dụng làm tăng co bóp cơ tim, tuy nhiên tác dụng trên 2 gây dãn mạch, do đó không được chỉ định đầu tiên khi có giảm huyết áp nặng, và thường phối hợp với một thuốc co mạch. Dobutamine có thể làm nặng thêm tình trạng tăng nhịp tim.

Trong sốc nhiễm khuẩn tình trạng huyết động thường thay đổi theo diễn tiến của bệnh. Theo Ceneviva và cộng sự, khi nghiên cứu 50 trẻ sốc nhiễm khuẩn không đáp ứng với dịch và dopamine, tác giả nhận thấy 58% có cung lượng tim thấp và kháng lực mạch máu cao, 22% có cung lượng tim thấp và kháng lực mạch

máu thấp, 20% có cung lượng tim cao và kháng lực mạch máu cao và diễn tiến này thay đổi trong 48 giờ đầu. Thuốc vận mạch, tăng sức co bóp cơ tim và dãn mạch được điều chỉnh để duy trì cung lượng tim và kháng lực mạch máu trong giới hạn bình thường. Tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu này rất thấp 18%.

Các loại thuốc vận mạch quan trọng được dùng trong sốc nhiễm khuẩn hiện nay Dopamine: thuốc tác dụng theo liều, có 3 loại thụ thể tương ứng với liều thuốc.

- Là thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị sốc nhiễm khuẩn. Thuốc không làm tăng tưới máu vành bù trừ cho tăng công của tim. Ngay cả liều thấp có thể tăng áp lực động mạch phổi bít gây sung huyết phổi.

- Khởi phát hoạt động <5 phút sau khi truyền, thời gian bán hủy 2 phút, thời gian hoạt động <10 phút, chuyển hóa bởi gan, thận và MAO, bất hoạt trong môi trường kiềm (pH =3.3), có thể gây phản ứng phản vệ do gốc sulfit.

- Liều dùng 3-10µg/kg/phút. Trong trường hợp đặc biệt có thể dùng 10 – 20 µg/kg/phút. Nếu huyết động vẫn chưa ổn thì sẽ phối hợp với dobutamin bắt đầu liều thấp 3µg/kg/ph và tăng dần đến 10µg/kg/phút. 1 - 2 g/kg/ph: tác dụng dopaminergic làm tăng tưới máu thận, mạc treo, não, mạch vành; tăng thể tích

nước tiểu, không tăng nhịp tim hay huyết áp. 3 - 5 /kg/ph: tác dụng trên thụ thể dopaminergic, 1, 1. 5 -10 /kg/ph: tác dụng trên thụ thể 1 làm tăng huyết áp tâm thu, tăng cung lượng tim, không tăng

huyết áp tâm trường, không gây loạn nhịp. 10 - 20 (30) /kg/ph: tác dụng trên thụ thể 1, 1

Dobutamine - Làm tăng sức co bóp cơ tim và không làm dãn mạch lách, thận. Làm giảm kháng lực mạch máu ngoại biên

và áp lực động mạch phổi, tăng tưới máu vành tương ứng tăng công của tim. Khi dùng liều thấp truyền tĩnh mạch, dobutamin gia tăng sức co bóp cơ tim nhưng không làm tăng nhịp tim nên được sử dụng rộng rãi trong sốc nhiễm khuẩn có tăng tiền tải.

- Kết hợp dopamin trong sốc cải thiện huyết động học (không gây tăng áp lực động mạch phổi bít và sung huyết phổi).

- Chỉ định khi cần tăng sức co bóp cơ tim; có biểu hiện của tình trạng giảm sức co bóp cơ tim (như gan to, ran phổi, khó thở, tĩnh mạch cổ nổi); hay ScvO2 <70% (độ bão hòa oxy trong máu tĩnh mạch trung tâm).

- Liều dùng từ 5-15 g/kg/ph: có tác dụng 1, 2. Ở liều này ít gây nhịp nhanh hơn dopamine. Liều khởi đầu 5 µg/kg/phút, tăng liều mỗi 2,5 µg/kg/phút đến khi đạt hiệu quả có thể 20 µg/kg/phút (không nên dùng >20 µg/kg/phút vì làm tăng nhịp tim và giảm huyết áp). Chú ý thuốc có thể gây giãn mạch và làm giảm huyết áp qua thụ thể β2.

Norepinephrine: - Có tác dụng cả và . Thời gian bán hủy của thuốc khoảng 4 phút. - Chỉ định: Sốc ấm kháng dịch (giảm huyết áp do dãn mạch - sốc nhiễm khuẩn có kháng lực mạch máu thấp

không đáp ứng với bù dịch); hay sốc ấm kháng dịch và kháng dopamine. - Dùng phồi hợp với dobutamine cải thiện tình trạng co mạch máu thận, lách. - Khởi đầu 0,1 µg/kg/phút, nâng liều 0,1 µg/kg/phút cho đến khi đạt hiệu quả mong muốn, thường liều tối

đa là 2 µg/kg/phút (có thể hơn). - Đáp ứng thay đổi tùy từng bệnh nhân.

Epinephrine: - Ở liều thấp thuốc có tác dụng . Liều cao có tác dụng cả và . Thời gian bán hủy là 2 phút. - Chỉ định khi: Sốc lạnh kháng dịch; hay sốc lạnh không đáp ứng với dopamine ở liều 10 µg/kg/phút; sốc

kháng norepinephrine. - Rối loạn nhịp hay gặp là nhịp nhanh thất hay rung thất do vậy không dùng khi bệnh nhân có rối loạn nhịp tim. - Khởi đầu 0,05 µg/kg/phút, nâng 0,1 µg/kg/phút đến khi đạt hiệu quả, liều tăng sức co bóp cơ tim trong

khoảng 0,05-0,3 µg/kg/phút. Liều cao >0,5 g/kg/phút có thể gây co mạch nhiều làm giảm tưới máu. - Đáp ứng tùy thuộc vào cơ địa bệnh nhân, có bệnh nhân đáp ứng với liều rất thấp (0,01 g/kg/phút) nhưng

cũng có bệnh nhân đáp ứng với liều cao (5 g/kg/phút).

Bảng 7. Cơ chế tác dụng của thuốc vận mạch [2] Thuốc α1 α2 β1 β2 Dopamine Khác Lâm sàng

Epinephrine ++++ +++ (+)

+++ 0 (+) 0 ↑ SVR, dãn mạch ở liều thấp. ↑ CO: ↑ HR và ↑ co bóp

Norepinephrine ++++ +++ +++ 0 (+) 0 ↑↑ SVR, ↓ CO do ↑ SVR bù trừ bằng ↑ co bóp, ↑ HR ở liều cao

Dopamine (µg/kg/phút) <5 0 (+) + + ++ Dopaminergic ↑ CO: ↑ co bóp

5-10 + (+) ++ + ++ ↑ SVR ↑ CO: ↑ co bóp, ↑ HR

10-20 + (++)

(+) ++ (++)

+ (+)

++ ↑↑ SVR ↑ HR ở liều cao làm giảm hiệu quả lâm sàng

Dobutamine 0 (+) 0 (+) ++++ +++ 0 ↑ CO: ↑ co bóp ↑↓ SVR ít ảnh hưởng trên nhịp tim

Vasopressin 0 0 0 0 0 V1 ↑↑ SVR Amrinone/milrinone 0 0 0 0 0 Ức chế PDE ↑ CO: ức chế PDE, ↓ SVR

Bảng . Cách pha thuốc Cách pha Dopamine và Dobutamine:

Cân nặng BN (kg) x 3 = số mg thuốc pha trong 50 ml Dextrose 5% Tốc độ bơm tiêm: số ml/giờ = số g/kg/phút

Đối với trẻ sơ sinh: Cân nặng BN (kg) x 15 = số mg thuốc pha trong 25 ml Dextrose 5%

Tốc độ bơm tiêm: số 0,1 ml/giờ = số g/kg/phút Công thức pha Epinephrine:

Cân nặng BN (kg) x 0,3 = số mg thuốc pha trong 50 ml Dextrose 5% Tốc độ bơm tiêm: 1ml/giờ = 0,1g/kg/phút

Lưu đồ 5. Xử trí sốc nhiễm trùng [11]

8.3. Điều trị kháng sinh 8.3.1. Điều trị ban đầu: Trước khi có kết quả phân lập vi khuẩn và kháng sinh đồ. Nguyên tắc dùng kháng sinh:

- Chỉ định ngay sau khi lấy các mẫu bệnh phẩm để xác định vi trùng. - Dùng liều tối đa, đường tĩnh mạch (khi không đủ đường truyền để hồi sức dùng loại tiêm hơn là

truyền tĩnh mạch), cho sớm trong giờ đầu tiên (mỗi giờ cho trễ tăng nguy cơ tử vong thêm 7,6%). - Dùng kháng sinh phổ rộng, thường hai loại kháng sinh phối hợp. Khi có kết quả vi trùng học dùng

kháng sinh đồ. - Khuynh hướng ngày nay dùng liệu pháp xuống thang để đạt hiệu quả và giảm tính kháng thuốc. - Thời gian điều trị kháng sinh trung bình là 7-10 ngày.

Nguyên tắc chọn kháng sinh là chọn kháng sinh theo tác nhân nghi ngờ. Tuy nhiên không biết chính xác vi trùng gây bệnh khi chọn kháng sinh đầu tiên, do đó kháng sinh đầu tiên chọn dựa trên vị trí nhiễm khuẩn, tần suất tác nhân thường gặp theo tuổi, cơ địa của bệnh nhân, nhiễm trùng cộng đồng hay bệnh viện.

Trẻ sơ sinh dùng ampicillin + cefotaxime hoặc gentamicin. Thêm acyclovir nếu nghi ngờ herpes simplex virus. Nhiễm trùng mắc phải cộng đồng với N. meningitidis, S. pneumoniae, và Haemophilus influenzae cần điều trị bằng cephalosporin thế hệ 3 (ceftriaxone or cefotaxime), nếu S. pneumoniae kháng cefotaxime hoặc S. aureus kháng methicilin thì dùng vancomycin. Nếu nghi ngờ nhiễm vi khuẩn kỵ khí thì dùng thêm metronidazole hoặc clindamycin. Nhiễm trùng huyết bệnh viện điều trị cephalosporin thế hệ 3 hoặc 4 hoặc một extended gram-negative spectrum penicillin (e.g., piperacillin-tazobactam) cùng với một aminoglycoside. Thêm vancomycin vào phác đồ nếu bệnh nhân có dùng các dụng cụ xâm nhập và phân lập vi khuẩn gram dương, nếu nghi ngờ S. aureus kháng methicillin, và điều trị theo kinh nghiệm đối với S. pneumoniae ở bệnh nhân viêm màng não (Bảng 8 & 9).

Bảng 8. Vị trí nhiễm khuẩn, tác nhân và kháng sinh chọn [8] Vị trí nhiễm trùng Tác nhân thường gặp Chọn kháng sinh ban đầu Đầu Viêm màng não S. pneumoniae

N. meningitides H.influenza

Ceftrixone (100 mg/kg/ngày chia 1-2) hay Cefotaxime (200 mg/kg/ngày chia 4) hay Meropenem (120 mg/kg/ngày chia 3) Vancomycin (60 mg/kg/ngày chia 4)

Phổi Viêm phổi cộng đồng S. pneumoniea

H. influenzae Tụ cầu nhạy methicilline

Ceftriaxone/cefotaxine gentamicine Nghi ngờ tụ cầu thêm vancomycine

Viêm phổi bệnh viện MRSA, Vi trùng gram âm đa kháng P. aeruginosa

Cefepime hay ticarcillin/clavulanate (200-300 mg/kg/ngày chia 4) hay Ceftazidime hay meropenem hay imipenem (60-100/mg/kg/ngày chia 4) Kết hợp với vancomycin

Bụng Viêm phúc mạc nguyên phát

Enterobacteriaceae (E coli, Klebsiella species) S. pneumoniae, Enterococcus feacalis

Ceftriaxone/cefotaxime + gentamicine Nếu kháng các thuốc trên dùng: Meropenem/imipenem/ciprofloxacin/ levofloxacin

Viêm phúc mạc thứ phát

Enterobacteriaceae Vi trùng kỵ khí (Bacteroides fragilis) Enterococcus species

Ticarcillin/clavulanic acid hay meropenem hay imipenem 500 mg hay cefepime Kết hợp với metronidazole + gentamicine hay ciprofloxacin hay levofloxacin + metronidazole

Nhiễm trùng tiểu E. coli và vi trùng gram âm khác Staphylococcus Saprophyticus Enterococcus species

Ceftriaxone/cefotaxime + gentamicine Hay Ciprofloxacin + gentamicine

Da Da và mô mềm S. aureus

Streptococcus species Vi trùng gram âm Kỵ khí

Ceftriaxone + metronidazole + vancomycin

Bảng 9. Chọn lựa kháng sinh theo kinh nghiệm theo tuổi và yếu tố nguy cơ [6],[8] Tuổi hoặc bệnh cảnh lâm sàng Kháng sinh Sơ sinh Ampicillin + gentamicin or cefotaxime

- Nhiễm trùng bệnh viện Vancomycin + gentamicin or ceftazidime Trẻ ngoài sơ sinh Cefotaxime or ceftriaxone + vancomycin

Thêm vancomycin đối với viêm màng não hoặc ở vùng có nguy cơ cao tụ cầu kháng methicillin hoặc phế cầu kháng cefotaxime.

- Nhiễm trùng bệnh viện, hoặc - Suy giảm miễn dịch

Vancomycin + aminoglycoside or antipseudomonal penicillin (ticarcillin/clavulanic, piperacillin/tazobactam) or ceftazidime or cefepime or carbapenem (imipenem or meropenem)

Tổn thương mô mềm hoặc da Semisynthetic penicillin or vancomycin + clindamycin Hội chứng sốc nhiễm độc

(Toxic shock syndrome) Penicillin + clindamycin Vancomycin nếu nghi ngờ tụ cầu kháng methicillin

Herpes simplex virus Acyclovir Tick-endemic areas Thêm doxycycline vào phác đồ trên Nghi ngờ nhiễm kỵ khí Thêm clindamycin or metronidazole vào phác đồ trên

8.3.2. Điều trị tiếp theo: Sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn và kháng sinh đồ. 8.3.2.1. Cấy máu dương tính:

Việc tiếp tục kháng sinh đang dùng hay thay đổi kháng sinh tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng và kết quả kháng sinh đồ, trong đó đáp ứng lâm sàng là quan trọng nhất. - Đáp ứng lâm sàng tốt: tiếp tục kháng sinh đang dùng đủ 10-14 ngày. - Lâm sàng không cải thiện: đổi kháng sinh theo kháng sinh đồ.

Bảng 10. Chọn lựa kháng sinh theo tác nhân gây bệnh Tác nhân Kháng sinh ban đầu Kháng sinh thay thế Hemophilus influenza Cefotaxime/Cetriaxone Meningococcus Benzathyl penicilline Cefotaxime/Cetriaxone Staphylococcus aureus Oxacilline Vancomycine Enterobacter Pseudomonas

Cefotaxime/Ceftazidime/ Ciprofloxacin/Pefloxacine

Imipenem/ Cefepim Amikacin

S. pneumoniae Cefotaxime/ Ceftriaxone Vancomycine

8.3.2.2. Cấy máu âm tính: Đáp ứng lâm sàng tốt: tiếp tục kháng sinh đang dùng đủ 10-14 ngày. Lâm sàng không tốt: đổi kháng sinh tùy theo ổ nhiễm trùng nguyên phát nghi ngờ.

- Từ nhiễm trùng tiểu: Ciprofloxacin/Pefloxacin + Amikacin. - Từ viêm phổi: Ceftazidime/Pefloxacin/Ciprofloxacin + Amikacin. Nếu không đáp ứng:

Cefepim/Imipenam + Amikacin. Nếu nghi tụ cầu kháng thuốc: thêm Vancomycin. - Từ nhiễm trùng da: Vancomycin. - Nếu có ban xuất huyết: Ciprofloxacin/Pefloxacin. - Liên quan đặt catheter tĩnh mạch: Vancomycin - Nghi nhiễm trùng bệnh viện do Gr (-): Cefepim/Imipenem Amikacin

Cơ địa suy giảm miễn dịch: Ciprofloxacin/Pefloxacin (nếu chưa dùng) hoặc Cefepim/Imipenem + Amikacin. Nếu nghi tụ cầu kháng Methicillin: dùng Vancomycin. Nếu nghi nấm: thêm Fluconazole hoặc Amphotericin B.

8.4. Điều trị biến chứng - Suy hô hấp cấp: thông đường hô hấp, cung cấp oxy, giúp thở … - Rối loạn đông máu: DIC: truyền huyết tương đông lạnh 10-20 ml/kg. Giảm tiểu cầu <40.000/mm3:

truyền tiểu cầu 1 đơn vị/5 kg. - Thiếu máu nặng: truyền máu, duy trì hemoglobin trên 10 g/dL. - Điều chỉnh rối loạn chuyển hóa: Toan chuyển hóa và tăng lactate máu là hậu quả của giảm tưới máu

mô; tuy nhiên, truyền sodium bicarbonate không cho thấy làm giảm tỉ lệ mắc và tử vong ở những bệnh nhân này. Hơn nữa, base deficit và lactate huyết thanh là chỉ tố dùng để theo dõi trong hồi sức. Calcium và potassium là các ions không thể thiếu trong dẫn truyền và co bóp cơ tim, do đó cần được theo dõi và bổ sung, có thể điều trị calcium chloride 10–20 mg/kg. Điều trị hạ đường máu 0.5–1.0 g/kg glucose.

- Suy thận cấp: điều trị suy thận cấp. - Phòng ngừa và điều trị hạ đường huyết nếu có. - Giảm sốt nếu sốt cao. Nên tránh để thân nhiệt bệnh nhân tăng cao vì sẽ làm tăng nhu cầu oxy.

8.5. Điều trị khác Lọc máu liên tục: khi bệnh nhân thiểu niệu 24 giờ hoặc creatinin >0,4 mmol/L hoặc tăng

>0,1mmol/L/ngày. Điều trị protein C hoạt hóa

- Các hóa chất trung gian gây viêm làm kích hoạt quá trình đông máu và ly giải fibrine đồng thời các chất này cũng làm tổn thương thành mạch lan tỏa dẫn đến suy chức năng đa cơ quan và tử vong. Protein C hoạt hóa là một protein nội sinh có tác dụng ức chế hiện tượng thuyên tắc mạch, làm giảm nhẹ hiện tượng viêm và giảm hiện tượng đông máu trên những bệnh nhân mắc NKH nặng.

- NKH làm giảm nồng độ protein C và ức chế sự chuyển đổi protein C thành protein C hoạt hóa. Do đó chúng ta cần cung cấp protein C hoạt hóa dạng tái kết hợp để ức chế hiện tượng thuyên tắc mạch và hiện tượng viêm, ngăn chặn quá trình ly giải fibrin và quá trình đông máu.

Chất ức chế Oxide nitric - Oxide nitric là chất dãn mạch nội sinh, được tổng hợp nhờ men nitric oxide synthase. Do tác dụng của

cytokin và các hóa chất trung gian, oxide nitric được sản xuất ra nhiều sẽ gây dãn mạch và hạ huyết áp trên những bệnh nhân mắc NKH.

- Sử dụng chất ức chế nitric oxide synthase (N-monoarginine, L-NMMA) trong NKH sẽ làm gia tăng áp lực động mạch trung bình, gia tăng kháng lực mạch máu toàn thân, làm giảm nhịp tim.

Dùng corticoid: Việc sử dụng corticoid vẫn còn đang bàn cãi. Các nghiên cứu cho thấy 50% trẻ nằm trong ICU có suy thượng thận tương đối hoặc tuyệt đối. Vì vậy can nhắc việc dùng stress dose corticosteroids (hydrocortisone 50 mg/kg bolus followed by 50 mg/kg/day), đặc biệt là sốc không đáp ứng với hồi sức bằng catecholamines và dịch. Liều thấp cũng có thể có hiệu quả nhưng cần nghiên cứu thêm. Tất cả bệnh nhân ức chế thượng thận thứ phát sau liệu pháp steroid mạn tính, như bệnh nhân hen phế quản, bệnh khớp, viêm ruột, cũng như bệnh nhân rối loạn trục dưới đồi – tuyến yên (suy tuyến yên, tăng sản thượng thận bẩm sinh) cần dùng stress dose corticosteroids [5],[8].

Dùng naloxone: Naloxon đã được sử dụng cho những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn và hạ áp kéo dài. Tuy nhiên vấn đề này vẫn còn đang bàn cãi. Một số công trình nghiên cứu cho thấy rằng naloxon và methylprednisolon giúp cải thiện tình trạng huyết động học trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn vì naloxon có thể làm bền vững màng tế bào.

Kháng nội độc tố: Người ta đưa ra giả thuyết dùng kháng thể kháng nội độc tố để trung hòa nội độc tố lưu hành trong máu. Hiện nay, vấn đề nay đang được tiếp tục nghiên cứu và bước đầu cho kết quả khả quan.

Kháng cytokin: Người ta đưa ra giả thuyết dùng kháng thể kháng nội độc tố TNF hoặc kháng IL-1 để điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, cho đến nay các kháng thể này chưa cho thấy được sự cải thiện lâm sàng khi dùng điều trị bệnh nhân mắc NKH và sốc nhiễm khuẩn.

Dinh dưỡng: Tăng cường nuôi ăn, cung cấp đầy đủ chất dinh dưỡng để gia tăng sức đề kháng của cơ thể. 9. TIÊN LƯỢNG

Tỉ lệ tử vong của sốc nhiễm khuẩn phụ thuộc vào vị trí nhiễm trùng ban đầu, vi khuẩn gây bệnh, có rối loạn chức năng đa cơ quan, và đáp ứng miễn dịch của cơ thể. Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết gram âm

đường ruột tỉ lệ tử vong cao đến 40-60%. Nhiễm khuẩn huyết đường niệu có tiên lượng tốt hơn nhiễm khuẩn huyết không có tiêu điểm. Các dấu hiệu tiên lượng xấu trong nhiễm khuẩn huyết não mô cầu gồm: hạ huyết áp, hôn mê, giảm bạch cầu (<5,000 cells/µL), giảm tiểu cầu (<100,000/µL), fibrinogen thấp (<150 mg/dL), không có tăng lympho trong CSF với bạch cầu ghi nhận trên nhuộm Gram, nốt xuất huyết xuất hiện nhanh (trong vòng 1 giờ), và hạ thân nhiệt [5].

[1],[2],[3],[5],[6] TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bạch Văn Cam (2009), Nhiễm trùng huyết, Phác đồ điều trị Nhi khoa 2009, Bệnh viện Nhi đồng I, Tp. Hồ Chí

Minh, pp. 251-255.

2. Phùng Nguyễn Thế Nguyên (2011), Chẩn đoán và điều trị sốc, Thực hành lâm sàng chuyên khoa Nhi, Nhà xuất

bản Y học, Tp. Hồ Chí Minh, pp. 74-96.

3. Bùi Quốc Thắng (2006), Nghiên cứu lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số biến đổi sinh học trong hội chứng

nhiễm khuẩn toàn thân ở trẻ em, Luận án Tiến sĩ Y học, Chuyên ngành Nhi khoa, Đại học Y dược, Tp. Hồ Chí

Minh.

4. Anderson M. R. and J. L. Blumer (1997), "Advances in the therapy for sepsis in children", Pediatr Clin North Am,

44(1), pp. 179-205.

5. Anne Stormorken and Keith R. Powell (2011), Sepsis and Shock, Nelson Textbook of Pediatrics, 19th edition,

Saunders Elsevier, Philadelphia, pp. 846-850.

6. Judith Guzman-Cottrill, Simon Nadel and Brahm Goldstein (2008), The Systemic Inflammatory Response

Syndrome (SIRS), Sepsis, and Septic Shock, Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 3rd ed.,

Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier, Philadelphia, pp.

7. Lorry R. Frankel and Saraswati Kache (2007), Shock, Nelson Textbook of Pediatrics, 18th edition, Saunders

Elsevier, Philadelphia, pp.

8. Maria Annette Enrione and Keith R. Powell (2007), Sepsis, Septic Shock, and Systemic Inflammatory Response

Syndrome, Nelson Textbook of Pediatrics, 18th edition, Saunders Elsevier, Philadelphia, pp.

9. Ron Daniels (2010), Defining the Spectrum of Disease, ABC of sepsis, A John Wiley & Sons, Ltd., Publication,

UK, pp. 5-10.

10. Saez-Llorens X. and G. H. McCracken, Jr. (1993), "Sepsis syndrome and septic shock in pediatrics: current

concepts of terminology, pathophysiology, and management", J Pediatr, 123(4), pp. 497-508.

11. Wendy J Pomerantz (Sep, 2011), "Septic shock: Initial evaluation and management in children", from:

http://www.uptodate.com, Version 19.3.