ETERICNA ULJA (Aetherolea)

OPCENITO: = lako hlapljive tekucine ugodna mirisa- dobivaju se od cvjetova, lisca, plodova ili dr. biljnih organa destilacijom vodenim parama- bezbojna ili slabo obojena- stajanjem poprime zutu do smedju boju- u vodi su gotovo netopljivi, a dobro su topivi u organskim otapalima (alkohol..)- kemijskim sastavom su smjese lancanih ili ciklickih ugljikovodika (terpena)

- mogu sadrzavati i alkohole, fenole, estere, etere, aldehide, ketone ili sumporne spojeve (gorusicno etericno ulje)- snazno lome svjetlost i zakrecu ravninu polarizacije- iako su razlicita kem.sastava, svima je ucinak slican- etericna ulja koja sadrze fenole i terpene imaju antisepticki ucinak- na kozi imaju podrazajni ucinak / dulja primjena moguce upale i nekroza- male koicine uzete per os djeluju kao stomahici, pobudjuju tek i ubrzavaju probavu- vece kolicine podrazuju zeludac i crijeva, uzrokujuci jaku hiperemiju zdjelicnih organa

PRIMJENA: (6) korigensi okusa i mirisa

- tesko topljivi u vodi, ali dovoljno da voda od njih poprimi aromaticni miris i okus

- topljivost im se moze povecati dodatkom 10%-tnog etanola nastaju AROMATICNE VODE (aquae aromaticae) – korigensi tekucim

lijekovima neugodna okusa

antiseptici antihelmintici iritancije stomahici ekspektoransi

KORIGENSI U STOMATOLOGIJI korigensi i blagi antiseptici vodama za usta, zubnim pastama i prascima u 1 - 2% - tnoj konc.; za lijecenje halitoza uzrokovanih oralnim patogenima

1. anisovo ulje (Aetheroleum Anisi).. bezbojna/svijetlo zuta tekucina, mirisa na anis, slatlkasta okusa

2. limunovo ulje (Aetheroleum Citri)..svijetlozuta tekucina, mirisa na limun, u pocetku aromaticna, poslije gorka okusa

3. ulje komoraca (A. Foeniculi)..bezbojna/slabo zuta tek., posebna mirisa, najprije gorka, zatim slatka

ok.4. ulje paprene metvice (A. Menthae piperitae)

..bezbojna/zuckasta tekucina, posebna mirisa, najprije ostra okusa, zatim hladi; lako je topljiva u alkoholu; sadrzava 50% mentola

5. ulje eukaliptusa (A. Eucalipti)..svijetlozuta tek, prepoznatljiva snazna i osvjezavajuceg mirisa; u sebi sadrzava 70-80% cineola (monoterpen)

EUGENOL: = o-metoksi-p-propenil-fenol- blijedo zuckasta tekucina, posebna mirisa, vrlo tesko topliva u H2O- s alkoholom se mijesa u svakom omjeru- nalazi se u etericnom ulju klincica (Aetheroleum Caryophilli) u 75 – 90% -tnoj konc.- djeluje antisepticki i analgeticki

-primjena u stomatologiji:1. MAP pri mortalnoj amputaciji pulpe

devitalizirane paraformom ili arsenom, nakon dezinfekcije ostatka pulpnog tkiva, moze se ztaviti pasta ZnO-eugenol, a iznad nje oksifosfatni cement

2. PK mlijecnih zuba (ZnO-eugenol pasta)/ kor. kanali trajnih zuba mogu se puniti mekanim pastama ciji je sasavni dio eugenol

3. CEMENT od ZnO i eugenola – za privremeno zatvaranje kaviteta (+: dobro rubno zatavranje kaviteta i blagi antisept. ucinak)

4. Hemostatik (zavoj) – lokalni hemostipik ( ZnO, eugenol, vata) – dobro se prilagode povrsini i skrute nakon 10ak min.

MENTOL: = 5-metil-2-izopropil-heksahidro-fenol- sekundarni alkohol koji stvara bezbojne iglicaste kristale posebna mrisa= lesko topiv u H2O, lako u org. otaplaima- nalazi se u etericnom ulju peprene metvice (50%) – Aetheroleum menthae piperitae- utrljan u kozu izaziva osjecaj hladjenja, koji se nakon 10-15 min pretvara u osjecaj topline- osjecaj hladnoce ne nastaje ishlapljivanjem mentola, nego specificnim podrazajem zivcanih okoncina za hladnocu- istodobno nastaje preosjetljivost prema studeni (ako se nakon ispiranja usta otopinom mentola pije voda, osijeca se znatno hladnijom)- umanjuje osjetljivost zivc. zavrsetaka za bol- ima i antisepticko djelovanje (jer sadrzi fenol) kao protoplazmatski otrov- antipurginosum (protiv svrbeza) / u 2-10% alkoholnoj otop./uljnoj otop./mastima- topikalnom primjenom u preparatima olaksava prolazak ljekovitih tv. kroz kozu i membranu sluznice

- u stomatologiji: 1% mentola u vodama za grgljanje 10% tne alkoholne otopine za dezinfekciju kaviteta DPP (izravno/direktno prekrivanje pulpe): Ca(OH)2 koji stimulira

odontoblaste; iznad njega pasta od: - cinkova sulfata- ZnO-mentola- arapske gume- vode

( iznad Ca – hidroksida se ne stavlja cement zbog kisele reakcije) u pastama za privremeno i trajno punjenje kalana i u raznim antiseptickim

preparatima

* Listerine (voda za usta s mentolom) – smanjuje plak 52% vise od cetkice, ublazuje gingivitis 21%

TIMOL:

= metil-izopropil-fenol- nalazi se u etericnom ulju raznih biljaka [timijan/majcina dusica (Aetheroleum Thymi)]- stvara bezbojne kristale aromaticna mirisa- tesko je topljiv u H2O (1: 1100), vrlo lako u alkoholu- djelotvoran je antiseptik- koci razvoj piogenih mikroba vec u razrjedjenju 1:3000- vodena otopina timola (0,1%) antiseptik za ispiranje usne supljine i rana- alkoholna otopina timola dobar dezinfizijens i lokalni anestetik kod pruritusa (svrbez)

- u stomatologiji: 5% alkoholna otopina – medikamentni ulozak za korijenski kanal nakon zavrsnog sirenja kanala dodaje se cinkovom oksfosfatnom cementu za punjenje kanala

(kloraperka= gutaperka+kloroform+timol/ eukaperka = gutaperka+ etericno ulje eukaliptusa + timol)

u antisepticima za dezinfekciju korijenskog kanala kod gangrene pulpe. uz krezol, trioksimetilen ili kamfor u zubnim pastama i vodama za higijenu usta (timol u 0,05-0,1%tnoj konc.)

AROMATSKE KISELINE

monokarbonske aromatske kiseline djeluju antisepticki priblizno jednako kao fenoli, ali su manje otrovne (toksicne) slabo su topljive u H2O alkalijske soli aromatskih kis. su lako topljive u vodi, ali imaju slabiji antisepticki ucinak

BENZOJEVA KISELINA (Acidum benzoicum)- nalazi se u raznim smolama (osobito u benzojevoj smoli)- to su bijeli kristali, slabo topljivi u H2O (1:3000)- lako topljivi u alkoholu i eteru- u 01%-tnoj konc djeluje bakteriostaticki i fungistaticki- alkoholne otopine – snazni dezinficijensi- lokalno primijenjena neznatno podrazuje kozu i sluznice- PRIMJENA:

dodatak zubnim prascima, pastama i vodama za ispiranje usta konzervans (0,1%)

SALICILNA KISELINA (Acidum salicylicum)- ortooksibenzojeva kiselina- stvara bijele iglicaste kristale, bez mirisa- sladunjava, a zatim kisela okusa- tesko se otapa u vodi, lako u etanolu i eteru- zasicena vodena otopina s.kis. (0,2%) koci rast

mikroorg.- na zube djeluje stetno, osobito na caklinu koju otapa- na kozi izaziva crvenilo i ljustenje epitela- PRIMJENA: samo u dermatologiji kao antiseptik, keratolitik i antipruritik

u stomatologiji je kod hiperkeratoza sluznice rabi 3%-tna otopina

PARAOKSIBENZOJEVA KISELINA (Acidum paraoxybenzoicum)- vrlo slabo toksicna- esteri ove kiseline djeluju bakteriostatski u koncentracijama koje ne draze lokalno- za razliku od benzojeve kiseline, djeluju i u slabo alkalnoj sredini- PRMJENA: konzervansi za zivezne namirnice i farmaceutske preparate

* Methylii para-oxybenzoas, Propylii para-oxybenzoas i njihova smjesa Pulvis conservans za konzerviranje masti, sirupoa, otopina za injekcije u 0,1%tnoj konc.

*Aethylii para-oxybenzoas kod dermatomikoza (5% alkoholna otopina, mast, puder)

ORGANSKE ANTISEPTICNE BOJE

- predstavljaju prijelaz antiseptika na antibiotike!! (mogu se unijeti u organizam, imaju spektar djelovanja na odredjene mikroorganizme)

- neke antisept. sinteticke boje djeluju snazno bakteriostatski- u stomatologiji se neke primjenjuju kao antiseptici za sluznicu- na/u zub se ne stavljaju radi kozmetickog ucinka (diskoloracija)

- u stomatologiji se rabe: tiazinska boja Methylenum coeruleum (metilensko mordilo) kao litus oris

u 0,1%tnoj vodenoj otopini u simptomatskoj terapiji primarnog herpeticnog gingivostomatitisa

- i kao dijagnostik pri ispitivanju funkcije bubrega (intravenski) rozalinska boja Methylrosanilinii chloridum (gencijanaviolet) u 1-2%tnoj

otopini kao litus oris akridinske zute boje (vrlo slicne kemoterapeuticima)

- djelotvorni antiseptik, osobito za G+ koke, akriflavin- kod stomatitisa i gingivitisa kao gargarisma (0,1% konc)- za dezinfekciju operacijskog podrucja u 1% alkoholnoj otop.- za rane i opekline (0,1% otop)

- akrinol- za ispiranje usne supljine (0,05% konc.)

oksikinolonske boje: oksikinolin-sulfat- gargarisma (0,03 – 0,1% vodena otop.)

- u stomatologiji se boje rabe i u dijagnostici karijesa i za utvrdjivanje prisutnosti plaka na povrsini zuba (u obliku otopina, pasta ili tableta)

Sredstva za otkrivanje karijesa ili plaka baziraju se na bojama plavog ili crvenog pigmenta

boje s plavim pigmentom: trifenilmetan (Acido Blue) Brilliant Blue FCF

boje s crvenim pigmentom: boje na ksantinskoj bazi (Erythrosive, Phloxine, Acid red-

eozinska boja)

POVRSINSKI AKTIVNA SREDSTVA- umanjuju povrsinsku napetost vode- stvara se pjena koja mehanicki cisti- uklanja se velik dio bakterija s povrsine na koju se sredstvo primjenjuje

1) SAPUNI= alkalijske soli visih masnih kiselina- dobivaju se kuhanjem zivotinjskih msati ili biljnih ulja s natijevim ili kalijevim hidroksidom- mast se pritom osapuni i istodobno oslobodi glicerol- natrijevi sapuni su kruti i mogu se dobiti u cistom stanju bez glicerola ili suvisnog NaOH

- kalijevi sapuni zbog sadrzaja malih kolicina KOH podrazuju kozu jace od Na-sapuna

- u destiliranoj vodi sapuni se otapaju bistro- s obicnom vodom stvaraju mutez zbog sadrzaja Ca-soli u vodi koje stvaraju netopljiv Ca-sapun

- vodene otopine sapuna zbog hidrolize pokazuju slabu luznatu reakciju - pri pranju koze sapun se pomalo hidrolizira djelujuci kao slaba luzina koja moze otapati povrsinske slojeve koze- najvazniju ulogu pri ciscenju nemaju alkalije, vec masne kiseline koje se oslobadjaju hidrolizom sapuna

- Sapuni kao tv. velike povrsinske aktivnosti:1. gomilaju molekule MK na povrsini koze2. tu istiskuju necistocu i bakterije, koje suspendiraju u pjeni3. mehanickim se cetkanjem uklanjaju zajedno soljustenim stanicama koze

- Zbog svojih fizikalnih svojstava djeluju stetno i na bakterije- Kako povrsinska napetost raste s temperaturom, najdjelotvornije su tople otopine sapuna za ciscenje koze

PRIMJENA:- sredstva za ciscenje i omeksavanje koze u dermatologiji- laksatvne pilule, klizme i supozitorije- voda od sapuna: Aqua saponata drazi sluznicu zeludca i djeluje emeticno (emetik = vomitiv) – primjenjuje se kao antidot- u stomatologiji: neutralni natrijev sapun kao sredstv za ciscenje i dodatak

zubnim pastama i prascima u 10%tnoj koncentraciji

2) INVERTNI SAPUNI= KATIONSKI DETERGENSI

- povrsinski aktivni kvaterni amonijevi spojevi koji sadrzavaju alkilne radikale s vecim brojem C-atoma- sposobnost pranja temelji se na kationskom dijelu, a ne anionskom (masne kis.), kao što je to kod običnih sapuna- pomijesani s vodom pjene se poput sapuna i mehanicki ciste kozu- djeluju snazno na mikroorganizme i denaturiraju njihove bjelancevine- na kozi stvaraju nevidjljiv film koji je vrlo otporan na mehanicke podrazaje i fiksira bakterije u porama koze- najbolje djeluju u neutralnoj sredini

- primijenjeni izvana slabo su otrovni- ne draze kozu i sluznicune ostecuju tkanine- ne boje i ne korodiraju metale

- zbog elektrokemijskih razloga su inkompatibilni sa sapunima koji vec u tragovima (pr. od prijasnjeg pranja sa sapunom) znatno umanjuju njihov dezinfekcijski ucinak

Od invertnih sapuna rabe se:

Benzalkonii chloridum- alkil-dimetil-benzil-amonijev klorid (Aldesol)- djeluje snazno baktericidno i fungicidno- ne djeluje na spore, a na njega su cesto otporne i M. tuberculosis i pseudomonas- primjenjuje se u obliku otopine:

- dezinfekcija instrumenata i koze (1%)- ispiranje rana (0,1-0,5%)

* pastile Septolete – benzalkonijev klorid + mentol+ timol + ulje eukaliptusa + cetipiridinij

Cetrimonii bromidum- cetiltrimetil-amonijev-bromid- u otopinama (0,1-1%) i mastima (0,05%) za dezinfekciju koze i rana- 1%tne otopine: dezinfekcija istrumenata, posuda, bolesnikova rublja- na sluznicu usne supljine ugl… pastile (Septolete) - pri preparaciji (sironju) korijenskog kanala dodaje se kao antiseptik uz dinatrij-EDTA

Dedecarbonii chloridum- dodecil-karbamil-metil-benzil-dimetil-amonijev klorid- za dezinfekciju instrumenata (2%), koze (1%) i rana (0,05-1%)

TOKSIKOLOGIJA: - invertni sapuni uzeti per os (1-3g) izazivaju mucninu, povracanje, smusenost, dispneju, cijanozu, konvulzije, kolaps- etanol pojacava njihov toksicni ucinak- mogu biti uzrok alergijskih dermatoza- lokalno mogu uzrokovati oralne ulceracije i pecenje jezika

DEZINFEKCIJA RUKU- Furbringer : (10-15 min) topla voda, sapun i sterilna cetkica + zatim (5 min) etanol + 0,1%tna otopina sublimata

- koza pri duljem pranju otpusta vise bakterija optimalni ucinak postize se 3-6 min nakon pranja sapunom

- kratko pranje (3-5min) sapunom ili slicnim preparatima kojima je dodano dezinfekcijsko sredstvo, najcesce etanol

- djelovanje etanola moze se pojacati dodatkom joda (0,05%)

- sapun treba biti tekuci, jer se na krutom sapunu mogu namnoziti patogeni kao S. aureus i P. aeruginosa

- susenje ruku nakon pranja! (grubim, sterilnim rucnikom/ podlaktice uspravno)

- Spiritus saponatis – otopina Na-sapuna u 70%tnm etanolu – kad nije moguce temeljito dezinficirati ruke; 5 min

- zdravst. djelatnoik – oprati ruke prije i nakon kontakta s pacijentom

STERILIZACIJA- postupak kojim se unistavaju svi oblici i sve vrste mikroorganizama(sterilno = slobodno od bilo kojeg oblika zivota)

- provodi se nizom fizikalnih i fizikalno-kemijskih postupaka:

1) FIZIKALNI POSTUPCI:- zarenje, filtriranje, sterilizacijavrucim zrakom ili parom pod tlakom, i

onizirajuce zracenje (beta-cesticama ili gama-zracenjem)2) FIZIKALNO KEMIJSKI POSTUPCI:

- etilen-oksidom, parama formaldehida, automatiziranom peroctenom kiselinom na niskoj temperaturi, plazmom vodikova-peroksida

tzv. kemosterilizacija ili “hladna sterilizacija” nije metoda sterilizacije!!

suha sterilizacija (vrucim zrakom u suhom sterilizatoru: 160-180 2h / noviji suhi sterillizatori s pokretnim trakama i IC zrakama zagrijavaju na 180C 7,5 min sterilizacija vrucom parom pod tlakom u autoklavu – najbrza i najsigurnija za materijale i osoblje: 134C , 2,5 atm., ne krace od 5 min; 120C, 2,1 atm., 20 min

- Pribor koji ne podnosi visoku temperaturu sterilizira se u sterilizatorima s etilen-oksidom ili parama formaldehida pri znatno nizim temp. Toksicni plinovi!Etilen-oksid je eksplozivan, a formaldehid potencijalni alergen. Takvi uredjaji moraju biti strogo izolirani i nadzirani.

UV ZRACENJE NE MOZE STERILIZIRATI! / cuvanje vec sterilnih instrumenata i pribora

a) Detaljno ciscenje instrumenata produvjet je dobre dezinfekcije i sterilizacije. (instrumenti – dobro ocisceni i rasporedjeni tako da sve povrsine budu izlozene sterilizaciji)

b) pakiranje predmeta i materijala kako bi ostali strilni do uporabe – materijal za pakiranje mora osigurati nesmetanu sterilizaciju i mora sprjecavati ulazak mikroorganizama do uporabe – staklene ili metalne kutije; zamatanje u platno ili papir za parnu sterilizaciju; papir, celuloidne ili polietilenske folije za materijale koji ne podnose visoke temperature

provjera sterilizacije: * kemijski indikatori*bioloski indikatori

DEZINFEKCIJA U STOMATOLOSKOJ ORDINACIJI

Instrumenti: BENZALKONIJEV-KLORID

5% uz GLUTARALDEHID 6% (Aldesol2% - 5 min G-, HIV virus, HBV;

3% - 15 min TBC;30% - 2h spore)

ANTIINFEKTIVI

OPCENITO: - lijece zaraze uzrokovane mikroorganizmima

- razni nazivi: antibiotisi, antimikrobni lijekovi, kemoterapeutici, antimikotici, antivirusni lijekovi, antibiotici za lijecenje mikoplazmi…

Paul Erlich -> uveo naziv kemoterapija kada je antiseptickim bojama uspio izlijeciti neke protozoarne bolesti (malarija, tripanosomijaza)

Sulfonamidi – prvi kemoterapeutici koji su se uspjesno primjenivali u lijecenju bakterijskih zaraza; sinteticki bakteriostatici

Pronalaskom penicilina uveden je naziv antibiotici za antimikrobne lijekove prirodnog porijekla (proizvodi metabolizma bakretija, gljivica, plijesni..)(danas su mnogi sintetizirani, ne pravi se razlika izmedju prirodnih i sintetickih tv. antimikrobni lijekovi, antiinfektivi, kemoterapijska sredstva); postupak lijecenja: kemoterapija

Podjela: OVISNO O VRSTI MIKROORGANIZMA NA KOJU DJELUJU : antibakterijski, antivirusni, antigljivicni, antiprotozoarni, antihelmintski*antimikrobna sredstva za vanjsku upotrebu antiseptici i dezinficijensi ne smiju se primjenjuvati u organizam, tj. apsorbirati zbog svog neselektivnog djelovanja; mogu ostetiti i st. makroorganizma

BAKTERICIDI/BAKTERIOSTATICI- granica nije ostra, jer su neki u niskim konc bakteriostatici, a u velikim baktericidi

BAKTERICIDI BAKTERIOSTATICIpenicilini eritromicin

cefalosporini linkomicin/klindamicinaminoglikozidi tetraciklini

bacitracin kloramfenikolpolimiksini sulfonamidivankomicin

metronidazol p/c/a/b/p/v/m e/l-k/t/k/s

Pri primjeni bakteriostatika znacajnu ulogu imaju obrambene snage organizma koje trebaju svladati oslabljene mikroorganizme. Bolesnicima s oslabljenim obrambenim snagama (dijabetes, leukemija, AIDS, Addisonova bolest, alkoholicari, pocijenti pod terapijom kortikosteroidima, citostaticima i imunosupresivima) treba u kemoterapiji primjenjivati baktericide!

PREMA MEHANIZMU DJELOVANJA1. Stanicna stijenka bakterije (BC)

- peptidoglikanska mrezica st.stijenke vazna je za zivot bakterijske st.- daje joj cvrstocu- PENICILINI, CEFALOSPORINI, BACITRACIN, VANKOMICIN ometaju ugradnju mrezice stijenka nije u mogucnosti odrzati osmotski gradijent prema okolini i puca

2. Inhibicija sinteze bjelancevina (BC/BS)- ERITROMICIN, LINKOMICIN, KLINDAMICIN, TETRACIKLINI, KLORAMFENIKOL - AMINOGLIKOZIDI

- onemogucuju izgradnju peptidnih lanaca u ribosomima na razlicitim razinama

3. Poremecaj u propusnosti st.stijenke (BC)- POLIMIKSINI, AMFOTERICIN, NISTATIN- mijenjaju strukturu i funkciju st.memb. koja postaje neselektivno propusna cime se gube vitalni metaboliti st.

4. Inhibicija sinteze NK (BC)- METRONIDAZOL, RIFAMPICIN- koce sintezu DNA i mRNA cime onemogucuju transkripciju genske poruke

5. Utjecaj na intermedijarni metabolizam (BC/BS)- SULFONAMIDI, TRIMETOPRIM- kompetitivno antagoniziraju stanicne metabolite

PODJELA NA OSNOVI ANTIMIKROBNOG SPEKTRA :a) USKI SPEKTAR:- samo na 1 bakterijsku vrsu (pr. IZONIAZID M.tuberculosis)- na nekoliko bakterijskih vrsta (pr. PENICILIN)b) SIROKI SPEKTAR- djeluje na vecinu G+ i G- bakterija, na riketsije, klamidije, mikoplazme i leptospire (pr. TETRACIKLINI)

REZERVNI LIJEKOVI – lijekovi u pricuvi, na koje se jos nije razvila rezistencija, novije skupine antibiotika(Rezistencija se cesto javlja zbog nekriticne primjene antimikrobnih lijekova)

U terapiji je najispravnije birati lijek sto uzeg spektra djelovanja zbog:1) lijek uskog spektra cesto je djelotvorniji za odredjeni uzrocnik od lijeka sirokog spektra2) lijekovi uskog spektra manje utjecu na bakterijsku floru na sluznicama cime smanjuju opasnost od superinfekcija

Terapiju odredjenim lijekom treba zapoceti na temelju:-simptoma bolesti - i/ili mikrobioloskog nalaza

Mikroorganizmi cesto u tijeku terapije razvijaju rezistenciju (postaju neosjetljivi).UZROCI REZISTENCIJE: mogu biti uvjetovani genima ili biokemijskim mehanizmima.

a) Genima izazvana rezistencija: - S POMOCU PLAZMIDA-prijenos rezistentnih gena medju bakterijama obavlja se: KONJUGACIJOM PLAZMIDA/TRANSDUKCIJOM/TRANSPOZONIMA

b) Biokemijski izazvana rezistencija- posljedica je:

produkcije enzima koji inaktiviraju lijek (pr. penicilini - -laktamaza)promjene mjesta za vezanje lijeka manjeg unosa lijeka u bakteriju nastanak putova koji zaobilaze r.koju inhibiraju antibiotici

streptomicin – trajna rezistencijatetraciklini – s vremenom soj postaje ponovno osjetljiv na lijek

UKRIZENA rezistencija: bakt. rezistentne na neki lijek, rezistentne su i na ostale kemijski srodne lijekove- katkad je rezist.ukrizena i za 2 kemijski razlicita lijeka ( LINKOMICIN-ERITROMICIN)

Da bi se zaraza izlijecila prije nastanka rezistencije, potrebno je antimikrobno sredstvo primjenjuvati u optimalnim kolicinama ili ponekad kombinirati 2 ili vise sredstva (pr. TBC).

ZARAZA VEC REZISTENTNIM BAKTERIJAMA – cest problem u terapiji, posljedica nekriticne primjene lijekova, cesto u bolnicama/ MRSA, ESBL (extended spectrum beta-lactamase)=otporni G- uzrocnici koji luce beta-laktamaze

Aleksandar-projekt (SZO) – monitoring osjetljivosti mikroorganizama na lijekove

NUSPOJAVE ANTIMIKROBNIH LIJEKOVA1. Alergijske reakcije

- najcesce kod penicilina- od blagih simptoma (kozne promjene – osipi) do teskih, po zivot opasnih reakcija (anafilakticki sok)

2. Podrazajni ucinci- bol na mjestu parenteralne primjene lijeka- tromboflebitis pri dugotrajnom davanju lijeka u istu kz- peroralno uzeti lijekovi mogu podraziti zelucanu sluznicu (mucnina, povracanje)

3. Toksicne reakcije- tijekom dugotrajnije primjene- aminoglikozidi n.statoacusticus- ciklosporin nefrotoxicno- kloramfenikol opasna ostecenja hematopoetskog sustava

4. Bioloske promjene- osobito dugotrajna primjena- poremecaj bioloske ravnoteze saprofita – proljevi, razvoj rezistentnih mikroorganizama na sluznicama (Proteus vulgaris, P. aeruginosa, rezistentni stafilokoki, C.albicans)- lijecenje takvih superinfekcija cesto je otezano

Redukcija crijevne flore moze biti razlog hipovitaminoza vitamina K i B kompleksa.

ISPRAVAN IZBOR TERAIJE:- poznavanje svojstava lijeka- parametri bolesnika - klinicka dijagnoza- osjetljivost uzrocnika

Kod nekih bolesti vec se na temelju dijagnoze moze empirijski odabrati najbolje sredstvo beta-hemoliticki streptokoki, spneumokok, Cl.tetani, Co.dyphtheriae, Past. tularensis, spirohete, riketsije, klamidije)Kod drugih bolesti izazvanih uzrocnicima ciji su sojevi razlicito osjetljivi na pojedine lijekove potrebna je mikrobioloska analiza osjetljivosti – ANTIBIOGRAM (E.coli, enterobakterije, klebsiella).

Pri svim kronicnim bolestima potrebno je uciniti mikrobiolosku analizu, jer ocekivanje rezultata ne utjece na ishod bolesti, za razliku od akutnih zaraza. tada treba uzeti uzorke za analizu i zatim zapoceti terapiju. Ako to nije moguce, uzeti materijal tijekom terapije (septicna stanja, meningitis, zaraze urotrakta) da bi se

eventualnom korekcijom terapije sprijecilo produljenje infekcije i moguci prijelaz u kronicno stanje.

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI MOGU SE KOMBINIRATI VRLO KRITICKI: 1. pri mijesanim zarazama (vecina intraabdominalnih z.) ili febrilnim stanjima nepoznate etiologije za vrijeme laboratorijskih pretraga (pr. septicnog soka uz zarazu gornjeg urotrakta)2. da se prosiri antimikrobni spektar koji neki lijek ne pokriva3. da se odgodi ili sprijeci razvoj rezistencije bakt (pr. u lijecenju TBC)4. da se sinergistickim ucinkom smanji doza potencijalno toksicnog lijeka i na taj nacin sprijezi razvoj nepozeljnih popratnih ucinaka (edokarditis: vankomicin: aminoglikozid)

- Antimikrobni lijekovi ne smiju se uporabiti pri banalnim infekcijama bez kriticnosti i stroge indikacije. - Aktivna imunizacija (ne vrijedi za osobe u kojih se svaka zaraza zaustavlja antimikrobnim lijekovima prije nego se stvore protutijela; takve osobe lakse podlijezu ponovljenoj infekciji)

PROFILAKSA: - samo ako prijeti izrazita opasnost od bakterijemije (pr. stom zahvati u pacijenata s ostecenjima srca – urodjena/stecena ostecenja valvula, prolaps mitralnog zaliska sa sumom, oni koji su preboljeli reumatsku vrucicu)- zastita od zaraza H.influenzae, Pneumocystis carnii, meningokoka- u onih koji su pod terapijom kortikosteroidima, imunosupresivima, citostaticima- u kojih su obrambene snag organizma oslabljene/suprimirane i u kojih kirurski zahvat moze uzrokovati diseminaciju mikroorganizama- 1 DOZA LIJEKA DAJE SE NEPOSREDNO PRIJE ZAHVATA (amoksicilin (Amalcin) 2,0g per od 1h prije zahvata)

DOZIRANJE:cimbenici koji utjecu na dozu:

- sam lijek- obrambene snage org.- druga bolest istodobno (dijabetes, leukemija, maligna bolest)- dob i spol- fizicko stanje ( funkcija bubrega, trudnoca, lalktacija..)

RAZLOZI MOGUCEG IZOZTANKA UCINKA:1. pogrjesna dijagnoza2. ordiniranje neadekvatnog lijeka bez nalaza antibiograma3. premalena doza, predugi razmaci mefdu dozama ili neoravilan nacin primjene4. razvoj rezistencije mikroorganizama5. mijesana zaraza6. nakupina gnoja bez drenaze (neprokrvljeno podrucje!!!)7. druga popratna bolest8. razvoj superinfekcije

INTERAKCIJE:- najcesce pri APSORPCIJI, BIOTRANSFORMACIJI i EKSKRECIJI

rifampicin inducira mikrosom.enz.jetre, metronidazol i neki cefalosporini

inhibiraju metabolizam alkohola

tetraciklini keliraju Fe i Ca sto im smanjuje aps. penicilin i probenecid

SULFONAMIDI

- sintetizirao Gelmo, istrazujuci industrijske boje- Nietsch i Klarer sintetizirali azo-boju sulfamidokrizoidin (Prontosil), kojom je Domagk izlijecio miseve zarazene hemolitickim streptokokima

Prontosil rubrum – 1.preparat te vrste koji je bio djelotvoran pri lijecenju sistemnih zaraza streptokokima – puerperalna vrucica, sepsa, tonzilarna angina i dr. fokalne infekcije

- ne djeluje cijelom molekulom nego je glavni nositelj antibakt. ucinka proizvod njegove razgradnje: p-aminobenzensulfonamid (sulfanilamidum)

- Sulfanilamid: derivat sulfanilne kiseline polazni proizvod za mnoge derivate – sulfonamide

* u djelotvornim se preparatima sulfonamidska skupina nalazi u para polozaju prema amino skupini, tj azo-skupini

* amino skupina mora ostati intaktna, a vodici se u sulfamidskoj skupini mogu supstituirati raznim radikalima

- sulfonamidi stabilni, pretezno tesko topljivi spojevi njihove NATRIJEVE SOLI lako se tope u vodi i mogu se primijeniti i

parenteralno

SUDBINA U TIJELU: - iako su slabo topljivi u vodi, vecina se brzo gotovo potpuno (70-90%) apsorbira iz crijva- max konc u krvi: nakon 4h- u plazmi su vezani za proteine plazme (20-90%), ovisno o primijenjenom spoju- jednoliko se razdijele u sva tkiva i tekucine u tijelu, bez specificnog nagomilavanja u bilo kojem organu- prelaze u likvor i placentu- u tijelu podlijezu metabolickim promjenama, ugl acetilacije i oksidacije- brzo se izlucuju u mokraci, glomerularnom filtracijom (vecim dijelom nepromijenjeno: 80-90%)- mali se dio izlucuje u acetiliranom obliku

MEHANIZAM DJELOVANJA : - snazni bakteriostatici- mnoge bakterije za svoj razvoj trebaju p-aminobenzojevu kiselinu (PABA) kojom s pomocu dihidropentoat-sintetaze (enzim.) sintetiziraju folnu kiselinu, faktor rasta- ako im je u okolini dovoljna konc. sulfonamida, bakterije mogu umjesto PABA vezati sulfanilnu kiselinu ili njen amid, sulfanilamid PABA se tako istiskuje iz metabolizma bakterije (kompetitivni antagonizam), nastaje zastoj u rastu i razvoju bakterije jer se sulfonamid ne moze upotrijebiti za sintezu folne kiseline

ANTIBAKTERIJSKI SPEKTAR : - vecina je sirokog spektra djelovanja- djeluju na vecinu G+ i G- bakterija i klamidije- u lijecenju infekcija toksoplazmom i nokardijama i klamidijom te u bolesnika s AIDSom zarazenih prazivotinjom (protozoa) Pneumocystic carnii(danas se zbog razvoja rezistntnih sojeva rijetko primjenjuju)

PREPARATI SULFONAMIDA : 1) KOMBINIRANI SULFONAMIDSKI PREPARATI

- danas najcesce primjenivani sulfonamidi- TRIMETOPRIM + SULFAMETOKSAZOL (Sinersul, Sulotrim) potencirani

sinergizam koji daje bolji antimikrobni ucinak i razvija siri spektar djedovanja

- blokiraju se 2 enzima koja sudjeluju u sintezi folne kisline: sulfonamid inhibira dihidropentoat-sintetazu, a trimetoprim digidrofolat-

reduktazu- dobro se apsorbiraju iz probavnog sustava- max. konc u krvi: 4h- ulaze u sva tkiva i u likvor- izlucuju se glom. filtracijom (bubrezima)

2) SULFONAMIDI KOJI SE GOTOVO NE APSORBIRAJU- gotovo netopljivi- ne apsorbiraju se iz prob.sust. pa se rabe za lijecenje bakt. zaraza u crijevima – UC, regionalni eneritisi- predstavnik: SULFAZALIN (Salazopyrin, Sulfazalin)

- u crijevu se razgradjuje na sulfapiridin i 5-aminosalicilat- sulfapiridin se apsorbira u debelom crijevu i izlucuje urinom- 5-aminosalicilat se nepromijenjen izlucuje fecesom

3) SULFONAMIDI ZA LOKALNU PRIMJENU- za lijecenje bakt. zaraza koze, kod opeklina i ocnih infekcija- SULFADIAZIN-SREBRO (Dermazin) u masti- SULFAFURAZOL (Sulfasol) u kapima za oci

NUSPOJAVE- primjenjuju se u velikim dozama, ali se i dobro podnose, akutno otrovanje ne nastaje ni nakon uzimanja velikih doza- ipak, u tijeku terapije moze doci do nepozeljnih ucinaka (trenutni prekid terapije!)

1) Alergijska reakcija nije rijetkost; ugl kozne reakcije (svrbez, osip, erythema nodosum, erythema multiforme, Stevens Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis) ili bronhospazam- fotosenzitivnost- pacijenti alerg. na 1 sulfonamid, redovito su osjetljivi i na ostale

2) Poremecaji hematopoetskog sustava - rijetki, ali teski sluc- akutna hemoliticka anemija- agranulocitoza- aplasticna anemija- trombocitopenija - eozinofilija(pri svakoj dugotrajnoj primjeni sulfonamida treba kontrolirati krvnu sliku!)

3) Ostecenja jetre- u 0,1% pacijenata- fokalna ili difuzna nekroza jetre s hepatomegalijom, zuticom, mucninom, povracanjem i temperaturom- 3 do 5 dana od pocetka uzimanja sulfonamida

4) Ostecenja SZS i PZS- rijetko- parastezije, neuritisi, pihicki poremecaji

5) Ostecenja bubrega- rijetko- zbog talozenja tesko topivih acetiliranih derivata sulfonamida u bubreznim kanalicima (oliguria, anuria)

Treba ih oprezno primjenjivati u pacijenata s AIDSom u kojih su cesti nepozeljni ucinci, te u pacijenata s ostecenjem bubrega ili jetre, teskih alergicara, astmaticara i u pacijenata s manjom glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (G6PD)

KONTRAINDICIRANI KOD:- preosjetljivih na sulfonamide ili dr lijekove koji sadrze sumpor (poput

tiazida, furosemida ili oralnih preparata sulfonilureje), te kod porfirije

NEMA INDIKACIJA ZA PRIMJENU SULFONAMIDA ZA LIJECENJE OROFACIJALNIH INFEKCIJA!

INTERAKCIJE inhibiraju metabolizam oralnih antikoagulansa istiskujuci ih s veznih

mjesta i povecavajuci antikoagulantni ucinak PABA antagonizira njihov ucinak; takodjer esterski lokalni anestetici koji

pri biotransformaciji oslobadjaju PAB-u mogu povecati hipoglikemijski ucinak sulfonilureje istiskujuci ju iz veze s

proteinima tvari koje zakiseljuju urin (amonijev klorid, aksorbinska kiselina) smanjuju

topljivost sulfonamida i povecavaju rizik kristalurije

-LAKTAMI u svojoj strukturi imaju -laktamski prsten

1) penicilini2) cefalosporini3) monobaktami4) penemi

- ANTIMIKROBNI LIJEKOVI NAJCESCE SE KLASIFICIRAJU PREMA MOLEKULARNOJ GRADJI- takvi imaju jednak mehanizam antibakt. djelovanja i slicne farmakokineticke znacajke

PENICILIN

- 1928. – A. Fleming- plijesan iz roda Penicillium – djelovala inhibitorno/baktericidno na mnoge mikroorganizme- penicilin se i danas DOBIVA iz filtrata kulture plijesni roda Penicillium- Florey i Chain – utvrdili kem. i fizikalna svojstva, spektar i nisku toksicnost- ovisno o soju plijesni i sastavu hranilista dobiva se penicilin G (benzilpenicilin) ili penicilin V (fenoksimetilpenicilin)- osnovna struktura:

R postrani lanac (odredjuje vecinu antibakt. svojstava i farmakoloskih znacajki nekog tipa penicilina)

- laktamski prsten tiazolidinski prsten mjesto djelovanja penicilinaze (laktamaze) mjesto djelovanja penicilinamidaze

Fermentacijom dobiveni penicilin je kao slobodna kiselina nestabilan, pa se s alkalijama i zemnoalkalijama prevodi u stabilne topljive soli (Na ili K).

Djelotvornost penicilina iodredjuje se bioloskim metodama, a izrazava se internacionalnim jedinicama (i.j.) 1 i.j. = 0,6 g (natrijeve soli penicilina G)

1 mg (ciste kristalinicne natr. soli pen G) = 1667 i.j.1 mg (ciste krist. kalijeve soli pen G) = 1696 i.j. mi.j. = 10^6 i.j.

SUDBINA U TIJELU: soli penicilina G primjenjuju se i.m. (jer se nakon peroralne primjene brzo razara pod djelovanjem kiselina zeludca) soli penicilina V mogu se primijeniti per os (fenoksimetilpenicilin je otporan na kiseli sadrzaj zeludca)

- max. konc u krvi postize se za 15-30 min- u krvi je 50-65 % vezano za albumine plazme- penicilin se brzo raspodjeluje po tijelu

- znatne kolicine u: krvi, jetri, zuci, bubrezima, limfi, crijevima- nize konc u: ocnoj, perikardijalnoj i peritonealnoj tekucini- vrlo male kolicine u: zlijezde, zivci, kostana srz, skeletni i srcani mm.

- u likvor prelazi tesko, osim kod akutnih upala mozdanih ovojnica- vrlo lako prelazi u fetalni krvotok- izlucuje se brzo, 60-90% tubularnom sekrecijom, a manji dio sa zuci- eliminacija bubrezima zapocinje vec u prvom h nakon primjene,a moze se usporiti paralelnom primjenom preobenecida

MEHANIZAM DJELOVANJA: baktericid djeluje na izgradnju st. stijenke bakterije (sadrzava mrezicu ukrizeno

vezanih mukopeptida mureina)inhibira bakterijske transpeptidaze, enzime koji omogucuju ukrizeno vezanje mureina- peptidoglikana [Stanični zid bakterija sadržava peptidoglikan, mukopeptidni polimer, koji

se sastoji od polisaharida i ukriženo povezanih polipeptida] bakterijskoj stijenci se smanjuje cvrstoca nije u mogucnosti odrzavati osmotski gradijent prema okolini puca

- (SELEKTIVNO DJELOVANJE PENICILINA) Muraminska kiselina koju sadrze mukopeptidi je komponenta karakteristicna za stijenku bakterije, a nema ju organizmu covjeka i zivotinja netoksicnost penicilina za covjeka, cak i u

velikim dozama!

ANTIMIKROBNA AKTIVNOST: relativno uzak antimikrobni spektar djelovanja na bakterije svog spektra djeluje bolje od drugih antibiotika penicilin G :

G+ da!!

ne djeluje na G- (osim na meningokoke, gonokoke, spirohete, aktinomicete)

- lijek izbora kod svih zaraza hemolitickim streptokokom i pneumokokom- dobro djeluje pri LUESU, BAKTERIJSKOM ENDOKARDITISU, MENINGOKOKNIM ZARAZAMA i AKTINOMIKOZI- pri stafilokoknim i nekim gonokoknim zarazama vrijednost mu je smanjena zbog pojave rezistentnih sojeva ti sojevi stvaraju laktamazu (penicilinazu) koja hidroliticki razgradjuje laktamski prsten penicilina- u razvijenim zemljama oko 90% stafilokoka stvara -laktamazu

PREPARATI PRIRODNIH PENICILINA:

TOPLJIVI ILI KRISTALINICNI PENICILINI (penicillin-G-natrium, penicillin-G-kalium)

- natrijeve ili kalijeve soli benzilpenicilina (Crystacillin)- brzo se apsorbiraju i eliminiraju- primjnjuju se im. ili iv. - kolicine koje se tako primjenjuju: 3 – 10 mi.j., podijeljeno u 8

pojedinacnih doza svaka 3 h- rabe se pri teskim infekcijama. pri kojima treba davati velike doze i

postici vrlo visoke konc. u krvi i tkivima

PENICILINI PRODULJENA DJELOVANJA (DEPO-PENICILINI)(penicillin-G-procainum, benzathini benzylpenicillinum)

- vrlo su tesko topljivi- polagano se apsorbiraju osiguravajuci dovoljno dugu visoku razinu penicilina u krvi- primjenjuju se u obliku dubokih im. injekcija koje stvaraju tkivno

spremiste iz kojeg se polagano apsorbiraju tijekom 12h do nekoliko dana/ benzatin- benzilpenicilin i do nekoliko tjedana

BIPENICILINI (Plivacillin)= smjese kristalinicnog penicilina (p-G-natrium ili kalium) i depo-

penicilina (p-G-procainum) 1 osigurava brzu apsorpciju, a drugi se polagano apsorbira i odrzava dovoljno dugo visoku konc u krvi

- doziranje: 1x na dan 800 000 do 1600 000 i.j. duboko u misic ORALNI PENICILINI (phenoxymethylpenicillinum, benzathini –

phenoxymethylpenicillinum (Silapen)- otporni na kiseli zelucani sadrzaj, pa se mogu primjenjivati i per os- apsorbiraju se sporije od benzilpenicilina danog im. a izlucuju jednako brzo- doziranje: svakih 6h 1.000.000 do 1.5000 000 i.j. na prazan zeludac

Penicilin treba davati tako da u krvi bude stalno djelotvorna koncentracija!- vece doze- paralelnim davanjem preparata koji usporuju tubularnu sekreciju

(probenecid)- primjenom penicilina protrahiranog djelovanja koji se sporo apsorbiraju i eliminiraju

PRIMJENA U STOMATOLOGIJI: Bolesti usne supljine kod kojih je prvi lijek izbora benzilpenicilin ili fenoksimetilpenicilin:

bakterijemija (G+) gnojni artritis osteomijelitis toksicni celulitis perikoronitis osteitis (dry socket) akutni ulceronekroticni gingivitis (Vincent) orodentalni apscesi

Profilakticki kos zahvata koji su praceni bakterijemijom- ekstrakcija zuba- tonzilektomija- operacije urogenitalnog sustava

(opasnost su za osobe koje su preboljele reumatsku vrucicu, sobe s valvularnim ostecenjima, s kongenitalnim srcanim manama, onima s umjetnim srcanim zaliscima)

U svim slucajevima potrebno je primijeniti polusinteticki penicilinski

preparat 60min prije zahvata da bi se bakterije koje udju u krvni optjecaj unistile prije nego se nasele u srcanim zaliscima

prije zahvata: amoksicilin (Almacin) 2,0 g per os 1h prije zahvata

kod nemogucnosti uzimanja lijeka per os: ampicilin (Penbritin) 2,0g im. ili iv. cefazolin (Zepilen) ili ceftriakson (Lendacin, Lidacef, Longacef, Medaxone, Megion, Rocephin) 1,0g im. ili iv. 30 min prije zahvata

kod alergije na penicilin: cefaleksin (Cefaleksin, Cefalin) 2,0g per osklindamicin (Aknet, Dalacin C, Klimicin) 600 mg per osazitromicin (Azibiot, Azimed, Azitrim, Azitromicin, Sumamed) klaritomicin (Clarexid, Framilid, Mokain, Lekoklar) 500 mg per os 60 min pred zahvat

SEMISINTETICKI PENICILINI: nedostatci prirodnih penicilina:

nestabilnost prema kiselom sadrzaju zeludca vrlo brzo izlucivanje bubrezima velika osjetljivost prema -laktamazi / nedjelotvornost prema

stafilokoknim zarazama “ograniceni antibakt. spektar / posebno prema G- relativno tesko prelazenje u likvor velika sklonost izazivanju senzibilizacije

Semisinteticki penicilini su derivati 6-amino-penicilanske kiseline (6-APK), koja se dobiva fermentacijskom razgradnjom benzilpenicilina s pomocu amidaze.

- supstitucijom postranicnih lanaca na 6-APK dobivaju se razni semisint. penicilini

a) PENICILINI OTPORNI NA - LAKTAMAZU o IZOKSAZOLIL-PENICILINI: kloksacilin (Orbenin) i flukloksacilin

- stabilni u kiselom mediju, otporni na -laktamazu- primjena: per os i parenteralno (im.,iv.)- vrlo aktivni protiv stafilokoka koji proizvode -laktamazu

o METICILIN- danas samo u laboratorijima koji ispituju odjetljivost bakt na pojedine antimikrob.lijekove- S. Aureus MRSA (bolnice, kirurski odjeli..)

b) PENICILINI PROSIRENOG SPEKTRA DJELOVANJA - djeluju i na mnoge G- bakteruje, te na neke G+ uzrocnike poput

enterokoka i listerija- nisu otporni na -laktamazu- podjela:

aminopenicilini- ampicilin (Penbritin), amoksicilin (Almacin, Amoxicilin) =

strukturni analog ampicilina boljih farmakokinetickih znacajki

- oba se primjenjuju per os (ampicilin i im i iv)- dobro se apsorbira i dijelom izlucuje s pomocu zuci- primjena: terapija infekcija, napose G-- kod zaraza uzrocnicima koji luce -laktamazu primjenjuje se

kombinacija amoksicilina s klavulonskom

kiselinom (Augmentin, Betaklav, Klavocin, Klavax), koja veze -laktamazu i time stiti penicilin

amidinopenicilini

karboksipenicilini

ureidopenicilini- piperacilin (Tazocin) je izveden iz molekule ampicilina- sireg je spektra od penicilina a djeluje i na pseudomonas (G-

bacil)- “noviji antipseudomonalni penicilin”- primjena: parenteralno u slucaju zaraza mikroorganizmima otpornima

na peniciline

NUSPOJAVE PENICILINSKE TERAPIJE :- NIJE TOKSICAN ZA COVJEKA

1. PODRAZAJNI UCINCI:- kao posljedica prevelikih doza- bol na mjestu im. primjene injekcije velike konc- flebitis ili tromboflebitis ako se primjenjuje iv. u istu kz dulje

vrijeme- kod velikih doza per os moze doci do nadrazaja GI sustava- pri dugotrajnoj primjeni velikih doza (>10 dana) moze doci do neutropenije- ako prokain- penicilin dospije u venu mogu nastati fatalne

reakcije uz vrtoglavicu, gubitak svijesti, dispneju i cijanozu; kao posljedica zacepljenja plucnih kapilara kristalicima penicilina

- amoksicilin i ampicilin – mogu izazvati nealergijski osip

2. ALERGIJSKE REAKCIJE

- penicilin je antibiotik koji najcesce uzrokuje alerg.r.- 10% populacije je preosjetljivo

- alergija nastaje kao reakcija na razgradne proizvode penicilina, koji djeluju kao hapteni vezuci se kovalentno s proteinima

- r. preosjetljivosti mogu se javiti kod bilo koje doze

- Penicilin G ima jaku antigenu moc, a polusinteticki penicilini djeluju neznatno antigeno- Alergija na 1 tip penicilina izlaze pacijenta riziku alergijske reakcije na bilo koji dr.penicilin

Alergijske r. na penicilin mogu se pojaviti u obliku rane i kasne r.RANA R. – nastaje u osoba kod kojih vec postoje protutijela zbog ranijeg kontakta s penicilinom.

- moze nastati u trenutku uboda iglom/odmah, sve do 1 h nakon aplikacije

- intenzitet varira od blagih simptoma (lupanje <3, vrtoglavica, znojenje..) do teskih simptoma: angioedem ili anafilakticki sok, sa znakovima vazomotornog kolapsa (pad tlaka, dispneja, nesvjestica, tahikardija, filiformni puls)

KASNA R. javlja se u obliku eritematoznih ili urtikarijalnih promjena, morbiliformnog egzantema ili kao eritema nodosum ili purpura; serumska bolest s utrikarijama, povisenom tem., poliadenopatijom i oteklinama zglobova; te r. nastaju 5-14 dana od primjene penicilina i nije prijeko potreban raniji kontakt s penicilinom.