16.01.2019

Metodevurdering for MS-legemidler, inkludert off-label bruk av rituximabLIS

Torunn E Tjelle, FHI

FHI -

Bestilling metodevurdering av MS-legemidler

"Fullstendig metodevurdering gjennomføres ved Folkehelseinstituttet for

legemidler, inkludert off-label behandlingen rituksimab (Mabthera), til bruk

ved multippel sklerose (MS)"

Metodevurdering om MS-legemidler i 2016

To nye legemidler (okrelizumab og kladribin) + rituximab (off-label bruk)

ble ønsket vurdert sammen med de forrige

Vurdere effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet for legemidlene

Vurdere etiske- og juridiske aspekter ved off-label bruk av rituximab

17.01.2019

FHI -

Metodevurdering i Nye Metode

17.01.2019

Vi kan ikke MS på FHI,

men vi kan systematisk innhente alle tilgjengelig forskningsresultat og sette dette sammen slik at vi kan presentere et samlet resultat av hva forskningen sier.

Det er dette vi gjør i en metodevurdering.

FHI -

Hva kan en metodevurdering besvare?For Beslutningsforum: prioriteringskriterier for innføring

Nytte = helsegevinst

‒ Uttrykkes i kvalitetsjusterte leveår (QALY)

Ressurser

‒ Uttrykkes som budsjettkonsekvenser og kostnadseffektivitet

Alvorlighet

‒ Måles gjennom absolutt prognosetap eller fremtidig helsetap forbundet med diagnosen

Annet

‒ Organisatoriske aspekt

‒ Juridiske aspekt

‒ Etiske aspekt

17.01.2019

FHI -

Hva kan en metodevurdering besvare?For helsepersonell, retningslinjearbeid, LIS

Basert på analyser av (all) tilgjengelig forskning

Hvilke tiltak er mest effektive?

Hvilke tiltak kan grupperes som likeverdige på effekt? (Introduserer mer

usikkerhet)

Sikkerhet

‒ Bivirkninger

‒ Spesifikke alvorlige hendelser

Kan si noe om pågående forskning slik at vi kan forberede oss på nye

resultat

17.01.2019

FHI -

Hva er svakheten til en metodevurdering?

Den blir ikke bedre enn den tilgjengelige forskningen

Analyserer ikke upublisert forskning (vanskelig å kvalitetssikre og bringer

inn mer usikkerhet i resultatene)

Svarene kommer på gruppenivå og ikke individnivå

17.01.2019

FHI -

Metodevurdering i Nye Metode

17.01.2019

√

√

√

√

√

√√

Etiker og jurist

→

FHI -

ProsjektplanRRMS

Populasjon: RRMS

Intervensjon og komparator

Utfall:

Effekt: • Tilbakefall (rate)• EDSS (endring)• Lesjoner (nye)

Sikkerhet:• Dødelighet (relativ risiko)• Alvorlige bivirkninger (relativ risiko)• Spesifikke sykdommer:• PML* ved bruk av natalizumab (Tysabri)• Skjoldbruskkjertelsykdom ved bruk av

alemtuzumab (Lemtrada)• ANNET?

Studiedesign: RCT, registerstudier

17.01.2019

Intervensjon RRMS:

‒ Alemtuzumab

‒ Dimetylfumarat

‒ Fingolimod

‒ Glatirameracetat

‒ Natalizumab

‒ Teriflunomide

‒ Kladribin

‒ Okrelizumab

‒ Rituximab

Komparatorer:

- Alle intervensjoner

- Relevante IFN

- Placebo

Populasjon: PPMS

Intervensjon: ikke bestemt

Utfall: ikke bestemt

Studiedesign: RCT, Registerdata

PPMS

*progressive multifocal leukoencephalopathy

FHI -

EtikkNoen diskusjonstema ved off-label bruk

17.01.2019

Pasientens sikkerhet

Pasientens tilgang til informasjon

Pasientens samvalg

Likebehandlingsprinsippet

Samfunnsansvar og kostnadsaspekt

FHI -

JusNoen diskusjonstema ved off-label bruk

Juridiske betraktninger rundt bruk av legemidler uten markedsføringstillatelse

"hvilke nivå (lege, sykehus, helseforetak, Norge, EU) som kan komme i

betraktning når det gjelder lover og pasientsikkerhetsansvar, samt hvordan

lignede tilfeller er håndtert juridisk i Norge (hvis tilfelle) og eventuelt i Europa. "

Betydning for erstatning til pasient

Juridisk ansvar som lege, avdeling (legevern)

Rett til fritt behandlingsvalg

17.01.2019

FHI -

Litteratur - RRMSRCT og registerstudier:

‒ Litteratursøk, seleksjon (kun RCT)

‒ Uthenting av data fra studier: ferdig

‒ Analyse av data: pågående

‒ Vurdering av kvalitet av studier: ferdig med RCT, ikke med registerstudiene

‒ Vurdering av kvalitet av resultat: ikke startet

17.01.2019

Fra forrige rapport - RCT

Oppdatering av forrige rapport - RCT

Ocrelizumab & cladribine -RCT

Rituximab - RCT Registerstudier

Totalt

Treff i søk 797 278 2 705 282 4100

Fulltekst 38 101 20 37 74 270

Inkludert 24 6 4 1 12 47

TOTALT: 47

FHI -

Helseøkonomi

Generelt: ingen alvorlige innsigelser mot modell som ble brukt i forrige

rapport

Sikkerhetsdata brukt i forrige modell

‒ PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) ved bruk av natalizumabble vurdert

Forslag denne gang

‒ I tillegg skjoldbruskkjertelsykdom ved bruk av alemtusumab

17.01.2019

Dataanalyser: Nettverksmetaanalyse

FHI -

Hva er en nettverksmetaanalyse?

17.01.2019

Transitivitet: antagelse som ligger til grunn for analysen

DETTE ER EN NETTVERKS-

METAANALYSE!!

Studie 1: estimate av effekten av Behandling 1 vs placebo

Studie 2: estimate av effekten av Behandling 1 vs Behandling 2

Nytt estimate: effect av behandling 2 vs placebo

P B1 B2

FHI -

Fun-facts om nettverksmetaanalyser

PubMed: 1069 artikler har "network meta-analysis" i abstract

Cochrane-biblioteket: 250 av 7579 artikler bruker nettverks-metaanalyser

Lancet 2018: Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant

drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a

systematic review and network meta-analysis.

Nødvendig når man ikke kan bruke/har placebo som kontroll

Nødvendig når vi har mange behandlinger som skal sammenlignes med

hverandre

Ikke en sær sidegren av statistikk

17.01.2019

FHI -

Randomiserte og ikke-randomiserte studier

Vi skal bruke en kombinasjon!

17.01.2019

RCT Register

Eksperimentell evidens Observasjonelle data

Justert for prognostiske faktorer, men kan være urealistiske forhold

Vanskelig å kontrollere for prognostiske faktorer, men gjenspeiler kanskje virkeligheten bedre

Høy tillit til evidens (GRADE), kan nedgraderes Lav tillitt til evidens (GRADE), kan oppgraderes

RCT- Nær sann verdi (accurate estimate)- Upresist (imprecise) resultat (høyt CI-

intervall)Sann verdi

Ikke-randomisert studie- Kan være lengre fra sann verdi

(inaccurate estimate)- Presist (precise) resultat (lavt CI-

intervall)- Avhengig av stor populasjon

FHI -

Hvordan sikre troverdig resultat?

17.01.2019

Analyserer risiko for skjevheter i hvert studie som er inkludert (Risk of

Bias)

Faktorer som kan påvirke resultatet

‒ Undersøker hvilke faktorer som kan påvirke resultatet

‒ Justerer for de faktorene som kan påvirke resultatet (network metaregression)

Sjekker om vi kan anta transitivitet

Konsistens mellom direkte og indirekte sammenligninger

Sensitivitetsanalyser:

‒ Tar bort ikke-randomiserte studier fra analysen for å se om resultatet endrer seg

Oppgir tiltro til resultatene på bakgrunn av dette (GRADE)