LIMFOMA PADA KEPALA DAN LEHER: DIAGNOSIS DAN MANAJEMEN TERKINI
Maria A. Rodriguez PENDAHULUAN Limfoma merupakan sekelompok
kelainan limfoproliferatif yang heterogen, yang secara luas
disubklasifikasikan menjadi limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin.1 Dalam
sistem klasifikasi saat ini, limfoma non-Hodgkin lebih lanjut
disubkategorikan menjadi penyakit sel B dan penyakit sel T.
Penyakit ini paling sering muncul disertai limfadenopati dan sering
melibatkan daerah kepala dan leher. Limfoma Hodgkin sangat jarang
dijumpai dengan penyakit ekstranodul, sedangkan limfoma non-Hodgkin
mungkin dijumpai dengan massa ekstranodul sebagai gejala utama.
Saluran gastrointestinal (GI) adalah tempat yang paling sering
terjadi penyakit ekstranodul, diikuti oleh organ non limfatik lain
di daerah kepala dan leher. Limfoma, secara keseluruhan, keduanya
kemosensitif dan radiosensitif sehingga keduanya merupakan
keganasan yang dapat disembuhkan. Membedakan limfoma dengan
karsinoma dan keganasan lain merupakan hal penting dalam
perencanaan terapi. Tujuan bab ini adalah untuk meninjau gejala
klinis, metode diagnostik, derajat penyakit, dan terapi pada
kelompok penyakit ini dengan menekankan pada terapi pasien dengan
gejala melibatkan kelenjar getah bening lokal atau penyakit
ekstranodul di daerah kepala dan leher. MANIFESTASI KLINIS Limfoma
paling sering muncul sebagai massa nodul yang tidak nyeri. Massa
ini bisa menjadi nyeri jika tingkat pertumbuhan limfoma cepat,
sehingga menyebabkan nekrosis sentral kelenjar getah bening. Hal
ini paling sering terlihat pada limfoma Burkitt atau limfoma
limfoblastik dan terkadang merupakan
1
manifestasi dari limfoma sel besar yang agresif. Penyakit
Hodgkin jarang bermanifestasi pada ekstranodul di kepala dan leher
(Tabel 26-1). Limfoma nonHodgkin sering dijumpai dengan penyakit
ekstranodul di cincin Waldeyer. 2 Tonsil dan nasofaring adalah
tempat yang paling sering terlibat. Gejala yang berhubungan dengan
penyakit ini diantaranya, nyeri tenggorokan, sensasi mengganjal,
disfagia, dan gangguan pendengaran akibat sekunder dari otitis
media. Pasien dengan manifestasi penyakit pada rongga hidung dan
sinus paranasal, yang merupakan tempat ekstranodul kedua yang
paling umum di daerah kepala dan leher, dapat muncul gejala dan
tanda-tanda obstruksi hidung, sinusitis, drainase disertai darah,
atau nyeri. Tempat yang jarang terlibat diantaranya kelenjar
tiroid, orbital, dan kelenjar parotis. Gejala sistemik klasik dari
limfoma diantaranya, demam, keringat malam, dan penurunan berat
badan, tetapi relatif sedikit pasien dengan manifestasi lokal di
kepala dan leher muncul gejala-gejala konstitusional tersebut.
TABEL 26-1 Manifestasi Klinis Limfoma Hodgkin Kelenjar getah bening
yang terlibat Penyakit ekstranodul jarang terjadi Non-Hodgkin
Kelenjar getah bening tidak Penyakit ekstra nodul sering terjadi,
termasuk saluran gastrointestinal, cincin Waldeyer, testis, sumsum
tulang, dan hepar Penyakit nodul lokal atau berdekatan sering
terjadi Penyakit nodul lokal jarang terjadi
memiliki pola anatomi yang berdekatan berdekatan
KLASIFIKASI IMUNOHISTOLOGI Limfoma saat ini diklasifikasikan
oleh sistem WHO yang diakui secara internasional, yang berasal dari
klasifikasi keganasan Revised EuropeanAmerican Lymphoid (REAL).
Sistem klasifikasi ini membagi limfoma menjadi 2
tiga kategori: (1) Limfoma Hodgkin, (2) Penyakit sel B, dan (3)
Penyakit sel T (Tabel 26-2). TABEL 26-2 Klasifikasi Revised
European-American Lymphoma (REAL) Neoplasma Sel B I. Prekursor
neoplasma sel B: Prekursor leukemia limfoblastik B atau limfoma II.
Neoplasma sel B perifer 1. Leukimia limfositik kronik sel B atau
leukimia prolimfositik atau leukimia limfositik sel kecil 2.
Limfoma limfoplasmatosit atau imunositoma 3. Limfoma sel mantle 4.
Limfoma folikuler tengah: derajat folikuler provisional: 1, sel
kecil; 2, campuran; 3, sel besar; subtipe provisional: difus, tipe
predominan sel kecil 5. Limfoma sel B zona marginal, ekstranodul
(MALT tipe monositoid sel B), nodul subtipe provisional (monositoid
sel B), 6. Entitas Provisional: limfoma splenic zona marginal
(limfosit villous) 7. Leukemia sel rambut 8. Plasmasitoma atau
myeloma sel plasma 9. Difus, Limfoma subtipe sel B besar: Limfoma
sel B zona Primer di mediastinal 10. 11. Limfoma Burkitt Entitas
Provisional: Limfoma sel B derajat tinggi, mirip Burkitt
Neoplasma Sel T dan Sel NK Putatif I. Prekursor neoplasma sel T:
Prekursor limfoma limfoblastik B atau leukemia II. Neoplasma sel T
perifer dan sel NK 1. Leukimia limfositik kronik sel T atau
leukimia prolimfositik 2. Leukimia limfositik granular besar: tipe
sel T, tipe sel NK 3. Mycosis fungoides or Sindrom Sezary 4.
Limfoma sel T perifer, tidak spesifik 5. Limfoma sel T
Angioimunoblastik
3
6. Limfoma Angiocentric 7. Limfoma sel T Intestinal (terkait
enteropathy) 8. Leukimia sel T dewasa atau Limfoma 9. Limfoma sel
besar Anaplastik, CD30+, tipe sel T and sel null 10. Entitas
Provisional: Limfoma sel besar Anaplastik, mirip Hodgkin
Penyakit Hodgkin I. Limfosit predominan II. Sklerosis Nodular
III. Selularitas Campuran IV. Deplesi Limfosit V. Entitas
Provisional: Hodgkin's disease klasik kaya limfosit Limfoma
Non-Hodgkin yang secara klinis agresif MALT: mucosa-associated
lymphoid tissue; NK: natural killer. Limfoma Hodgkin Limfoma
Hodgkin sekarang dikenal sebagai penyakit limfosit B, meskipun
secara subkategori terpisah karena immunohistologi yang unik dan
gejala klinisnya. Histologi limfoma Hodgkin secara klasik
menunjukkan tanda reaksi pleomorfik limfoproliferatif, termasuk
penampilannya yang berbeda dari penampilan limfoma non-Hodgkin yang
lebih monomorfik.3 Bukti untuk histogenesis penyakit ini berasal
dari data sitogenetik dan genetik molekuler yang menunjukkan
penyusunan ulang gen imunoglobulin pada isolat yang diperkaya sel
ReedSternberg dari biopsi kelenjar getah bening.4,5 Sitogenetik
sering menunjukkan kelainan pada kromosom 14, kromosom yang (1)
berisi gen rantai berat imunoglobulin dan (2) paling sering
terangkai-ulang pada limfoma non-Hodgkin sel B.6,7 Pola ekspresi
antigen permukaan pada penyakit Hodgkin, bagaimanapun berbeda dari
penyakit sel B, dengan satu pengecualian. Perilaku dan ekspresi
fenotipik penyakit Hodgkin limfosit-predominan mirip dengan
penyakit sel-B indolen.
4
Limfoma non-Hodgkin: Penyakit Sel B dan Penyakit Sel T Histologi
Limfoma dideskripsikan berdasarkan dua fitur utama histologi dari
jaringan limfoid: (1) pola arsitektur -kelenjar getah bening
mungkin mempertahankan pola folikuler dari folikel limfoma normal,
atau pola ini mungkin tergantikan seluruhnya dengan limfosit ganas
terlihat pada pola difus, dan (2) jenis sel limfosit mungkin
terdiri dari berbagai ukuran dari ukuran kecil sampai besar, atau
sel dapat campur; juga mungkin menunjukkan karakteristik inti
tertentu yang dapat dideskripsikan sebagai cleaved or noncleaved
(terbelah atau tidak terbelah), dengan berbagai derajat kepadatan
kromatin. Imunokimia Limfoma yang paling umum berasal dari sel B,
sekitar 75% sampai 80% dari semua limfoma. Limfoma sel T sekitar
10% sampai 15%, dan limfoma Hodgkin tercatat kurang dari 10% dari
semua limfoma, penanda imunohistokimia yang membantu dalam
diagnosis dari limfoma sel B termasuk ekspresi rantai ringan kappa
atau lambda pada permukaan sel atau di sitoplasma, ekspresi rantai
berat di sitoplasma, dan ekspresi penanda pan sel B pada permukaan
sel (Tabel 26-3). Limfoma sel T mengekspresikan baik penanda
antigen sel T matur, seperti antigen T-helper atau T-supresor, atau
penanda diferensiasi sel T. TABEL 26-3 Profil Imunofenotipik dari
Beberapa Limfoma yang Umum CD2 CD CD CD2 0 B CLL/small lymphocytic
Mantle cell Follicular + + + 5 + + 3 3 + CD1 0 + FM C7 + CD3 0 Leu
ML -
5
Immunocytoma Marginal zone T-cell "B" large cell Hodgkin's
jarang (+).
+ + + -
+ - -
-
+/-
+/-
+ + -
+
+
+ -
-
B CLL: B-cell chronic lymphocytic leukemia. Perilaku Klinis:
Indolen Versus Agresif Baik limfoma sel B dan sel T dapat berupa
indolen atau agresif pada perilaku mereka. Definisi indolen dan
agresif berdasarkan pada kelangsungan hidup yang diharapkan pada
pasien selama 5 tahun. Anggota dari sebuah kelompok studi
internasional melihat frekuensi berbagai subtipe limfoma sesuai
dengan klasifikasi REAL dan serangkaian klinis.8 Ditunjuk dua
kelompok sesuai untuk kelangsungan hidup. Limfoma indolen memiliki
50% atau lebih harapan hidup 5 tahun, dan limfoma agresif memiliki
kurang dari 50% tingkat kelangsungan hidup. Meskipun limfoma
indolen diantisipasi untuk memiliki rata-rata hidup terpanjang,
mereka hampir sama semua, kecuali terbatas pada stadium lokal
penyakit di daerah kelenjar getah bening. Remisi mudah diperoleh
dengan sejumlah modalitas kemoterapi dan imunoterapeutik. Namun,
limfoma indolen cenderung berulang sampai mereka menjadi
benar-benar refrakter terhadap terapi dan pada akhirnya berakibat
fatal. Limfoma agresif, di sisi lain, potensial dapat disembuhkan
dengan kemoterapi, meskipun fraksi harapan pasien sembuh bervariasi
tergantung pada tahap penyakit pada presentasi dan skor risiko
pasien. Sistem skor risiko yang paling luas diakui adalah Indeks
Prognosis Internasional (International Prognostic Index), yang
memperhitungkan terutama fitur klinis penyakit (Tabel 26-4).8
Sebuah bukti besar, bagaimanapun, menunjukkan bahwa banyak
faktorfaktor biologis lainnya memainkan peran dalam perilaku
limfoma, meskipun saat 6
ini tidak dimasukkan ke dalam suatu sistem prognosis risiko
formal. Limfoma sel T secara umum mungkin memiliki prognosis yang
lebih buruk dari limfoma sel B.10-12 TABEL 26-4 Rata-Rata Harapan
Hidup 5 Tahun (%) berdasarkan International Prognostic Index Risk
Kelompok Resiko Jumlah Faktor Resiko* Low Low intermediate High
intermediate High 0 or 1 2 3 4 or 5 Seluruh Pasien (n = 2031) 73 51
43 26 83 69 46 32 56 44 37 21 Usia < 60 Usia > 60
* Satu poin resiko diberikan pada masing-masing faktor pada saat
presentasi: Usia > 60 years; lactate dehydrogenase > normal;
Ann Arbor staged III/IV; pasien tidak dapat bergerak secara penuh
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status 2 atau
lebih); 2 atau lebih situs ekstranodul dari penyakit. ETIOLOGI
Etiologi yang mendasari limfoma seperti kebanyakan keganasan yaitu
tidak diketahui. Namun, sejumlah faktor dapat dikaitkan dengan
penyakit ini. Paparan racun lingkungan tertentu atau iradiasi
misalnya, mungkin terlibat. Paparan berbagai zat organik, seperti
asam fenoksi, chlorophenols, dioxin, dan benzenes, telah ditemukan
memiliki beberapa korelasi dengan peningkatan kejadian
limfoma.13,14 Pekerjaan yang terpapar agen ini dapat terkait lebih
tinggi dari normal risiko untuk limfoma, ini termasuk industri
perkayuan, agrikultur, karet dan petrokimia, dan pekerjaan dry
cleaning. Orang-orang yang selamat dari ledakan nuklir Nagasaki dan
Hiroshima telah dipelajari untuk efek kesehatan jangka panjang
irradiasi. Limfoma terjadi pada laju yang meningkat, tetapi usia
onset lebih lambat daripada leukemia, dengan 7
waktu rata-rata onset untuk limfoma sekitar 20 tahun setelah
paparan.15 Data dari peserta pada uji nuklir "Smoky" AS menunjukkan
tidak ada peningkatan yang signifikan dalam risiko untuk limfoma,
meskipun satu studi pada keluarga Mormon yang tinggal di dekat
lokasi pengujian Nevada telah mengungkapkan sedikit peningkatan
yang signifikan dalam kejadian limfoma.16,17 Selain faktor
lingkungan, infeksi dapat menyebabkan atau mempengaruhi penderita
mengalami limfoma. Salah satu infeksi bakteri yang tampaknya
berkaitan dengan limfoma adalah yang disebabkan oleh bakteri
Helicobacter pylori, yang terkait dengan limfoma mucosa-associated
lymphoid tissue (MALT) dalam perut.18 Virus Epstein-Barr (EBV)
telah terlibat dalam pengembangan limfoma sel B pada penderita
immunosuppressed dan telah terlibat dalam beberapa pasien dengan
penyakit Hodgkin atau limfoma Burkitt. Pasien imunosupresi yang
mengalami peningkatan insiden limfoma termasuk penerima
transplantasi organ yang menerima terapi imunosupresif
berkepanjangan, individu dengan sindrom imunodefisiensi gabungan
kongenital, dan mereka yang mengidap acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS).19-25 EBV adalah virus tropik limfosit B yang
menyebabkan limfosit yang terinfeksi imortal. Dalam host normal,
sistem kekebalan tubuh mengontrol dan memeriksa pertumbuhan dan
proliferasi pool limfosit B yang terinfeksi. Jika limfosit T sistem
imun terganggu, seperti yang terjadi pada kondisi imunosupresi yang
dibahas sebelumnya, proliferasi limfosit B tidak terkontrol, dan
akan bermanifestasi klinis limfadenopati yang tampak poliklonal
tapi akhirnya menjadi monoklonal sebagai salah satu klon limfosit B
yang menjadi ganas dalam perilaku.22 EBV awalnya terisolasi, pada
kenyataannya, dari limfoma anak-anak Afrika yang memiliki
presentasi klinis yang berbeda dari suatu massa pada rahang dan
penampilan histologis berbeda.23 Awalnya dijelaskan oleh Burkitt,
limfoma ini sekarang dikenal berasal dari sel B. Di Amerika
Serikat, bagaimanapun, mayoritas kasus limfoma Burkitt, dan memang
sebagian besar kasus, limfoma sel B selain situasi
immunocompromised dijelaskan di sini, tidak bermanifestasi
konsisten adanya EBV dalam sel tumor. Limfoma subtipe sel T / sel
natural killer (NK)
8
pada rongga hidung, di sisi lain, hampir selalu positif untuk
EBV.24-26 Pada manusia, virus yang hanya telah jelas terbukti
menjadi agen penyebab limfoma adalah retrovirus yang disebut humans
T-cell lymphotropic virus (HTLV-I).27 Virus ini menyebabkan
keganasan limfosit T yang dapat menjadi agresif dan fatal. Entitas
ini jarang terjadi di Amerika Serikat tetapi umum di Jepang, dan
muncul dengan leukemia dan penyakit limfomatous.28 Virus HTLV-I,
yang semula diisolasi dari pasien di Amerika Serikat, adalah sebuah
retrovirus RNA unik untuk manusia.29 Akhirnya, mekanisme yang tidak
diketahui lainnya tentang kekebalan alami mungkin mendasari
timbulnya limfoma. Sebuah insiden peningkatan limfoma non-Hodgkin
telah dicatat dalam penyakit gangguan imunitas, seperti rheumatoid
arthritis, penyakit celiac, dan sindrom Sjogren. Limfoma tiroid
timbul paling sering pada pasien dengan riwayat tiroiditis
Hashimoto atau dengan temuan histologis tiroiditis Hashimoto pada
diagnosis limfoma. Apakah virus juga memainkan peran dalam limfoma
sekunder pada penyakit ini adalah masih tidak diketahui.30-34
EPIDEMIOLOGI Deskripsi epidemiologi dalam bagian ini mengacu pada
penduduk di Amerika Serikat. Insiden limfoma telah meningkat selama
5 dekade terakhir.35 Meskipun limfoma mencapai kurang dari 10% dari
semua malignansi, mereka memiliki pengaruh yang signifikan pada
perawatan kesehatan bahwa mereka adalah salah satu penyebab utama
kematian kanker pada orang dewasa dan dewasa muda. Limfoma Hodgkin
memiliki kurva kejadian bimodal, lebar puncak pertama terjadi pada
remaja sampai orang dewasa muda, dan puncak kedua dicatat di usia
pertengahan dewasa (50 sampai 60 tahun). Ada frekuensi yang lebih
tinggi pada laki-laki daripada perempuan. Insiden limfoma
non-Hodgkin meningkat terus dengan usia.36 Distribusi histologis
cenderung menjadi agresif (grade tinggi,
9
seperti limfoblastik dan jenis Burkitt) pada anak-anak dan
remaja, tapi limfoma indolen tingkat rendah cenderung lebih sering
di antara lanjut usia dewasa (60 sampai 80 tahun). Sebuah kejadian
yang sedikit lebih tinggi telah dilaporkan di antara laki-laki
dengan perempuan. Usia rata-rata yang dilaporkan untuk penyakit
Hodgkin adalah 32 tahun, dan untuk limfoma non-Hodgkin 42 tahun,
sehingga mengarah ke peringkat keempat limfoma sebagai total tahun
orang hidup yang hilang di antara semua kematian akibat kanker di
Amerika Serikat. EVALUASI DIAGNOSTIK Aspirasi Jarum Halus Ketika
seorang pasien muncul dengan lesi di daerah kepala dan leher yang
diduga menjadi limfoma, aspirasi jarum berguna dalam membedakan
limfoma dari karsinoma atau proses ganas lainnya. Informasi yang
dapat diperoleh dari spesimen sitologi termasuk fenotipe (B atau
T), yang ditentukan baik oleh studi immunohistokimia atau studi
aliran sitometrik. Selain itu, jika sampel cukup besar, studi
sitogenetika dapat diperoleh dari spesimen aspirasi jarum halus,
bersama dengan studi molekuler.37 Ada keterbatasan, untuk kemampuan
diagnostik aspirasi jarum. Karena klasifikasi limfoma juga
bergantung pada pola histologis keganasan di kelenjar getah bening,
spesimen biopsi bedah diperlukan, terutama dalam diagnosis dari
limfoma folikel, dan sangat penting untuk mendiagnosis limfoma
Hodgkin. Aspirasi jarum halus juga dapat kehilangan diagnosis
limfoma dalam kasus-kasus di mana suatu hiperplasia reaktif
bersamaan dapat terjadi sebagai respon terhadap limfoma di kelenjar
getah bening, atau mungkin salah menyarankan limfoma dalam kasus
kondisi jinak seperti mononukleosis infeksius di mana sel individu
mungkin tampak menyimpang. Biopsi Biopsi kelenjar getah bening yang
representatif masih menjadi prosedur diagnostik yang optimal, untuk
menegakkan diagnosis awal dan klasifikasi yang
10
tepat limfoma dan didukung oleh pedoman Comprehensive Cancer
Network (NCCN).38 Seleksi optimal dan penanganan kelenjar getah
bening tetap seperti yang direkomendasikan oleh Larson dan
kawan-kawan.39 Dokter bedah harus memilih tempat biopsi yang
representatif dari suatu penyakit. Dalam kasus di mana lebih dari
satu kelenjar getah bening yang terlibat, daerah kelenjar getah
bening yang paling representatif harus dipilih. Kelenjar getah
bening daerah tertentu seperti daerah parotis dan daerah
submandibula mungkin tidak representatif untuk keganasan karena
peradangan kronis dapat terjadi di daerahdaerah tersebut. Ketika
kelenjar getah bening yang tepat telah dipilih, seluruh kelenjar
getah bening harus diambil dalam satu irisan dan kapsul
dipertahankan utuh. Hal yang penting untuk menangani kelenjar getah
bening secara lembut selama operasi untuk menghindari artefak yang
hancur, yang menyulitkan diagnosis. Biopsi amandel, dasar lidah,
dan nasofaring dilakukan dengan cara yang sama seperti biopsi pada
karsinoma sel skuamosa. Ahli patologi juga harus diberitahu bahwa
limfoma dicurigai dalam kasus ini. Penting bahwa jaringan
ditempatkan dalam larutan saline dan dipindahkan secepat mungkin ke
Laboratorium. Hal ini untuk mencegah dehidrasi dan distorsi dari
kelenjar getah bening. Patolog bertanggung jawab untuk faktor
teknis juga. Diperlukan bagian yang sangat baik dari kelenjar getah
bening sehingga fitur sitologi sel individu dapat dinilai, karena
karakteristik inti sel juga memainkan bagian penting dalam
penentuan subklasifikasi.
Mikroskop Elektron Dalam kasus di mana limfoma mungkin
anaplastik, dan diferensiasi antara limfoma, karsinoma anaplastik,
dan keganasan lain tidak jelas dengan menggunakan alat diagnostik
yang dibahas sebelumnya, penggunaan mikroskop elektron mungkin
dapat membantu. Kehadiran desmosom membedakan limfoma dengan
keganasan asal epitelial. Penemuan melanosom menegaskan
diagnosis
11
melanoma, dan identifikasi granul neuroendokrin menyingkirkan
diagnosis limfoma.40 Penelitian Imunohistokimia Seperti yang telah
disebutkan sebelumnya, penelitian imunohistokimia digunakan dalam
pengelompokan limfoma menurut garis keturunan mereka, yaitu asal
sel B atau sel T. Penelitian immunohistokimia juga dapat berguna
dalam membedakan limfoma Hodgkin dari klasifikasi lain limfoma
non-Hodgkin yang dapat membingungkan. Penanda yang paling berguna
dalam identifikasi subtipe limfoma yang paling umum diuraikan dalam
Tabel 26-3. Dalam kasus di mana diagnosis limfoma juga dalam
pertanyaan, penelitian tambahan penanda permukaan seperti keratin,
pewarnaan musin, atau S100 juga dapat berguna dalam menyingkirkan
diagnosis karsinoma sel skuamosa, adenokarsinoma, dan melanoma.
Sitogenetika Limfoma ditandai dengan perubahan kromosom non acak
berulang karakteristik tertentu yang cenderung menunjukkan
pola-pola tertentu sesuai dengan subtipe histologis limfoma (Tabel
26-5).41,42 Limfoma Burkitt dan limfoma sel kecil non cleaved
dicirikan oleh translokasi pada kromosom 8, pada suatu titik di
mana onkogen myc berada di lengan panjang kromosom 8.41 Translokasi
ini bersifat timbal-balik dengan kromosom masing-masing baik untuk
rantai berat gen imunoglobulin (kromosom 14) atau rantai ringan
kappa dan lambda gen imunoglobulin (kromosom 2 dan 22). Limfoma
folikuler ditandai oleh translokasi yang melibatkan rantai berat
gen imunoglobulin pada kromosom 14 dan wilayah gen BCL2 pada
kromosom 18. Kelainan yang melibatkan lengan panjang kromosom 14
(14q) tersebut sebenarnya kelainan kromosomal paling sering
tercatat pada limfoma. Limfoma keturunan sel T yang paling sering
memiliki kelainan yang melibatkan segmen lengan panjang kromosom
14, di mana terletak beberapa lokus gen pengkodean reseptor sel
T.43
12
TABEL 26-5 Perbedaan Translokasi Kromosom Pada Limfoma Kelainan
Sitogenetik t(8; 14) (q24; q32) t(14; 18) (q32; q21) t(11; 14)
(q13; q32) t(1; 14) (p22; q32) t(2; 5) (p23; q35) Studi Molekuler
Meskipun sitogenetika memberikan bukti tertentu perubahan kromosom
berulang atau dapat direproduksi, metodologi sitogenetika hanya
berlaku untuk situasi di mana metafase dapat dinilai, yang terjadi
pada sekitar setengah dari sampel yang diteliti. Selanjutnya
penyempurnaan teknik sitogenetika melibatkan penggunaan probe
molekular DNA untuk mencari pola-pola kromosom spesifik untuk
penataan ulang menggunakan ekstrak DNA dari sampel tumor.
Metodologi ini sangat berguna dalam keganasan limfoid. Pada awal
perkembangan sel-sel limfoid, sel induk membentuk garis keturunan
sel T atau sel B dengan melakukan penyusunan ulang gen. Setiap sel
memiliki penataan ulang genetik spesifik baik gen imunoglobulin
atau reseptor sel T. Proses keganasan adalah klonal, yaitu asal
mereka dapat ditelusuri ke sel tunggal. Dengan demikian, semua sel
dalam tumor limfoid yang diberikan harus memiliki pola yang sama
dengan penataan ulang gen sehingga diperoleh jejak khusus untuk gen
yang ditata ulang itu. Probe untuk gen imunoglobulin dapat secara
rutin digunakan untuk memastikan apakah ada penataan ulang gen
klonal untuk imunoglobulin; sama seperti probe untuk gen reseptor
sel T dapat digunakan untuk memastikan penataan ulang klonal sel
T.41-46 Hal ini mungkin berguna dalam kasus di mana penelitian
penanda yang tidak dapat diinterpretasi, atau neoplasma yang secara
histologis tidak berdiferensiasi dan tidak mengekspresikan
imunoglobulin atau matur. Reseptor sel T terletak 13 Onkogen myc
BCL2 BCL1 (cycling D1) BCL10 ALK1 Limfoma Zona Marginal (MALT)
Limfoma Sel Besar Anaplastik Subtipe Histologi Limfoma Burkitt atau
Mirip Burkitt Limfoma Folikuler; beberapa Limfoma Sel Besar Limfoma
Sel Mantle
pada permukaan sel atau di sitoplasma. Hal ini juga mungkin
berguna dalam mendeteksi populasi kecil dari sel-sel ganas pada
tumor dengan proporsi tinggi limfosit normal reaktif. Stadium
Evaluasi stadium limfoma pada pasien dimulai dengan pemeriksaan
fisik yang baik. Perhatian harus diberikan untuk semua bidang
kelenjar getah bening perifer, terutama servikal, supraklavikula,
daerah infraklavikular, aksilaris, epitrokhlear, inguinal, dan
femoral. Perhatian juga harus diberikan pada perut untuk mendeteksi
kemungkinan splenomegali. Pasien yang datang dengan lesi primer di
wilayah kepala dan leher harus dilakukan pemeriksaan menyeluruh
kepala dan leher. Sistem Klasifikasi Ann Arbor saat ini merupakan
sistem yang paling banyak digunakan untuk penilaian stadium limfoma
(Tabel 26-6).47 Sistem ini awalnya dirancang untuk menilai stadium
penyakit Hodgkin, yang merupakan keganasan yang cenderung menyebar
dalam pola kedekatan anatomi. Sistem ini sangat baik sehingga
berfungsi sebagai indikator prognostik pada penyakit Hodgkin. Ini
memiliki beberapa keterbatasan, dalam penilaian stadium limfoma
non-Hodgkin, yang mana tidak mengikuti pola penyebaran yang sama
seperti yang terlihat pada penyakit Hodgkin. Sistem Ann Arbor,
misalnya, tidak memperhitungkan ukuran lesi primer. Beberapa
peneliti telah mencatat bahwa ukuran massa tumor memang memiliki
makna prognostik utama dalam hal hasil limfoma non-Hodgkin.48-50
Kekurangan dari sistem Ann Arbor untuk penilaian stadium limfoma
nonHodgkin secara luas diakui, dan ahli limfoma yang bertemu di
Lugano pada pertemuan internasional mengusulkan sistem klasifikasi
risiko baru (lihat Tabel 26-4) yang saat ini banyak digunakan.51
TABEL 26-6 Klasifikasi Stadium Ann Arbor Untuk Penyakit Hodgkin
Stadium I Melibatkan satu daerah nodus limfatikus (I), atau satu
organ/tempat ekstra limfatik (IE)
14
Stadium II
Melibatkan dua atau lebih daerah nodus limfatikus pada sisi
diafragma yang sama (II), atau melibatkan organ/tempat ekstra
limfatik lokal (IIE)
Stadium III
Melibatkan daerah nodus limfatikus pada kedua sisi diafragma
(III), atau melibatkan organ/tempat ekstra limfatik lokal (IIIE)
atau lien (IIIS) atau keduanya (IIISE)
Stadium IV A B
Melibatkan satu atau lebih organ ekstra limfatik difus atau
tersebar dengan atau tanpa melibatkan nodus limfatikus Asimtomatik
Demam, berkeringat, penurunan berat badan > 10%
Selain penelitian laboratorium rutin, biopsi sumsum tulang harus
dilakukan untuk menyingkirkan keterlibatan sumsum dengan limfoma,
yang lebih umum pada limfoma derajat rendah dan lebih sering
terjadi pada limfoma non-Hodgkin dari pada penyakit Hodgkin.
Penanda pada limfosit di sumsum tulang dan darah perifer juga
bermanfaat untuk pasien dengan limfoma tingkat rendah bahwa pada
pasien ini mungkin sel ganas sudah banyak beredar. Selain itu,
elektroforesis protein serum dapat berguna, terutama pada pasien
dengan limfoma tingkat rendah. Penelitian radiografi harus mencakup
computed tomographic (CT) scan kepala dan leher atau magnetic
resonance imaging (MRI), pada dada, perut, dan panggul. Pada pasien
yang memiliki lesi primer dalam orofaring, pada gastrointestinal
atas dapat membantu karena pasien ini mungkin memiliki lesi
tambahan di seluruh mukosa di saluran pencernaan. Presentasi dari
beberapa lesi mukosa saluran cerna yang memiliki histologi limfosit
kecil dan berhubungan dengan H. pylori adalah unik untuk limfoma
MALT yang diperkenalkan pertama oleh Isaacson dan rekan sebagai
entitas klinikopatologi yang unik.52-57 Positron emission
tomography (PET) untuk penilaian stadium dan evaluasi pasien dengan
keganasan telah berkembang selama dekade terakhir. Penggunaan
isotop radioaktif dan PET sebagai metode pencitraan kanker kepala
dan leher telah 15
diusulkan untuk beberapa waktu.58 Perunut radioaktif saat ini
yang diterapkan untuk pencitraan limfoma adalah18
Fluorodeoxyglucose (18FDG) karena
peningkatan metabolisme glukosa dalam Hodgkin dan limfoma
non-Hodgkin telah dibuktikan.59-61 PET telah diusulkan sebagai
metode penilaian stadium dan mengevaluasi respon pengobatan di
kedua gangguan. Namun, PET terbatas karena sensitivitasnya tinggi
dalam perubahan inflamasi, sehingga ada positif palsu pada
spesifisitas diagnostik.62 Secara khusus benar pada situs penyakit
ekstranodal, tapi positif palsu juga dapat terjadi di lokasi nodul
seperti timus saat rebound.63 Di daerah kepala dan leher, situs
peradangan pada sinus dan rongga mulut spesifisitas penilaian
stadium juga bisa tersamar. Setelah pengobatan, kehadiran situs PET
residu tidak boleh diterima secara membabi buta sebagai indikasi
sisa penyakit aktif karena penyerapan sisa telah dibuktikan dalam
uji klinis. Jika benar-benar penting dalam membuat keputusan
pengobatan, histologi harus diperoleh setelah terapi di situs
penyerapan sisa untuk mengkonfirmasi penyakit aktif persisten.
Teknologi fusi baru dikembangkan untuk CT scan dan pencitraan PET
kemungkinan akan meningkatkan pada spesifisitas dan aplikasi dari
prosedur ini. Kegunaan terbesarnya mungkin terletak pada
perencanaan port radiasi.
PENGOBATAN Limfoma Indolen Limfoma terletak pada daerah kepala
dan leher jatuh ke dalam kategori stadium I atau II di sistem
stadium Ann Arbor, dengan atau tanpa ekstensi lokal ke jaringan
ekstranodal (perluasan ke jaringan ekstranodal ditunjuk oleh huruf
E). Limfoma indolen jarang hadir dengan penyakit lokal. Karena
fitur ini, beberapa studi secara khusus membahas pengelolaan Ann
Arbor histologi stadium I dan II limfoma tingkat rendah.
Selanjutnya keterbatasan hasil dari kenyataan bahwa sekitar 80%
16
dari pasien dengan histologis yang hadir dengan klinis stadium I
atau penyakit yang ditampilkan pada laparotomi memiliki
mikroskopis; kelenjar getah bening positif dalam abdomen.64,65
Dengan demikian, hasil dari strategi pengobatan dalam berbagai
penelitian mungkin tidak sepenuhnya dibandingkan ketika studi
stadium tidak sebanding. Namun demikian, meskipun terbatas,
beberapa studi yang dipublikasikan tampaknya menunjukkan bahwa
radioterapi saja dapat menyembuhkan sekitar 50% dari pasien.66-69
Kegunaan kemoterapi yang ditambahkan pada radioterapi untuk pasien
ini adalah tidak jelas. Beberapa studi telah membahas pertanyaan
ini dengan menggunakan cytoxan, vincristine, dan prednison (CVP)
sebagai rejimen kemoterapi. Penelitian yang dirancang oleh
Monfardini dan rekan, yang mempelajari sejumlah kecil pasien
stadium laparotomi (total 26) dengan histologis grade rendah yang
secara acak menerima iradiasi atau terapi kombinasi.70 Perbedaan
dalam kelangsungan hidup tercatat pada 5 tahun (93% vs 62%),
mendukung pendekatan gabungan, tapi ini tidak mencapai signifikansi
statistik, mungkin karena jumlah yang kecil, juga merupakan
perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit
dicatat. Penelitian lain menunjukkan perbedaan dalam kelangsungan
hidup bebas penyakit tetapi tidak ada perbedaan dalam kelangsungan
hidup atau tidak ada perbedaan dalam parameter apapun sama
sekali.71-74 Karena iradiasi hanya menyembuhkan setengah dari
pasien ini, pertanyaannya apakah sisa separuhnya bisa dibantu
dengan kemoterapi ajuvan. Limfoma Kelenjar Parotis Sindrom Sjogren
dikaitkan dengan peningkatan risiko keganasan limfoid, terutama di
kelenjar parotis dan konjungtiva. Limfoma klasik yang terkait
dengan sindrom Sjogren adalah dari subtipe MALT.75 Limfoma ini tipe
sel B dan sering indolen, yaitu, mereka ditandai dengan progresi
yang lambat. 76 Mereka sangat peka terhadap radiasi. Daerah yang
terkena radiasi dapat kuratif pada pasien dengan penyakit lokal.
Percobaan yang lebih baru pengobatan dengan anti-CD20 antibodi
monoklonal menunjukkan bahwa pengobatan ini juga dapat sangat
17
efektif. Ketika seorang pasien muncul massa di parotis, penting
bahwa tempat lain diperiksa dengan teliti untuk menyingkirkan
tempat lain yang terkena penyakit. Lesi tambahan; konjungtiva,
kulit, saluran pencernaan, dan saluran pernapasan dapat ditemukan
berhubungan dengan limfoma di kelenjar parotis. Lesi limfoma MALT
di luar perut biasanya tidak berhubungan dengan H. pylori, maka,
pengobatan dengan antibiotik tidak tepat. Namun, kasus yang jarang
dari limfoma pada kelenjar parotis yang terkait dengan H. pylori
telah dilaporkan.77 Limfoma Agresif Pada limfoma sel besar, yang
merupakan mayoritas kasus yang ada di kepala dan leher, manfaat
kemoterapi dalam memperoleh kesembuhan telah jelas. Miller dan
Jones78 dan Cabanillas79 menetapkan bahwa kemoterapi saja, dengan
regimen CHOP (siklofosfamid, doxorubicin, vincristine, dan
prednison), bisa bersifat kuratif untuk limfoma sel besar stadium I
dan II. Radioterapi saja telah menjadi andalan pengobatan untuk
penyakit ini hingga kemoterapi kombinasi kuratif dikembangkan.
Untuk limfoma agresif lokal (stadium I dan II), penelitian yang
diterbitkan telah menunjukkan hasil yang sangat baik secara
keseluruhan ketika pasien diobati dengan kemoradiasi. Tingkat
respons lengkap berada di urutan 90%, dan angka kelangsungan hidup
5 tahun bebas penyakit berada dalam kisaran 70% sampai 80%.80-84
Selanjutnya, dengan menggunakan gabungan kemoradioterapi Connors
dan rekan telah menunjukkan bahwa penggunaan jumlah terbatas siklus
kemoterapi (tiga terapi CHOP) seefektif kemoterapi yang ekstensif
(enam sampai delapan siklus).81 Perlu dicatat bahwa seri Connors
memasukkan pasien yang umumnya menguntungkan, yaitu, pasien dengan
laktat dehidrogenase rendah (LDH), tidak ada gejala sistemik, dan
massa tumor kecil. Namun demikian, dari hasil penelitian
menunjukkan bahwa banyak pasien stadium I / II, kemoterapi terbatas
dan iradiasi dapat menyembuhkan. Longo dan rekan, dari National
Cancer Institute, juga mempublikasikan hasil dalam 49 pasien
limfoma grade intermediet stadium I, di antaranya 18 memiliki
penyakit lokal pada kepala dan leher. Para pasien diterapi dengan
empat siklus
18
ProMACE-MOPP (prednisone, methotrexate, doxorubicin,
cyclophosphamide, etoposid, mustard nitrogen, prokarbazin),
kombinasi kemoterapi yang lebih intensif dan kompleks daripada
CHOP, diikuti oleh radioterapi.84 Follow-up pasien jauh lebih cepat
dibandingkan dengan penelitian sebelumnya, dengan median 42 bulan.
Tingkat respon lengkap 96%, dan tidak ada pasien kambuh pada saat
publikasi (100% survival bebas penyakit). Para pasien, sekali lagi,
secara keseluruhan memiliki kondisi menguntungkan, dengan hanya
tiga kasus yang menunjukkan tingkat LDH tinggi. Secara keseluruhan,
pasien stadium I melakukannya dengan sangat baik bahkan dengan
terapi berbasis CHOP, dan pada pasien tahap II yang kambuh lebih
sering terlihat. Sebuah penelitian besar secara acak Southwest
Oncology Group (SWOG) yang dipublikasikan oleh Miller dan rekan
kerja menunjukkan hasil yang lebih baik bagi pasien dengan penyakit
terbatas stadium I/II yang diobati dengan tiga siklus CHOP, diikuti
dengan terapi radiasi, bila dibandingkan dengan delapan siklus CHOP
tanpa radiasi.85 Namun, follow-up yang lama telah menunjukkan hasil
yang kurang menguntungkan bagi pasien tahap II. Oleh karena itu,
pasien tahap II mungkin memerlukan kemoterapi lebih ekstensif dari
tiga siklus CHOP. Pada pasien usia lanjut, penambahan rituximab
(antibodi monoklonal yang ditargetkan terhadap antigen pan-B-CD20)
untuk CHOP meningkatkan kelangsungan hidup.86 Oleh karena itu,
studi masa depan kemungkinan akan membahas manfaat dari antibodi
monoklonal pada penyakit stadium terbatas juga. Limfoma Burkitt dan
limfoma limfoblastik harus diobati dengan rejimen kemoterapi
agresif.87-89 Mereka jarang muncul sebagai nodal lokal kepala dan
leher atau penyakit ekstranodal tetapi mungkin termasuk penyakit
leher sebagai bagian dari penyakit sistemik yang lebih luas. Laju
pertumbuhan limfoma ini sangat cepat, menjadi dua kali lipat dalam
hari, dan massa kelenjar getah bening di leher dapat tumbuh menjadi
masalah manajemen jalan napas. Pasien yang didiagnosis dengan
temuan histologis harus dipertimbangkan memiliki penyakit akut
kritis dan dia harus dirujuk segera untuk kemoterapi.
19
EBV dan Limfoma Agresif: Kasus Khusus Granuloma garis tengah
yang mematikan adalah istilah yang sebelumnya diterapkan pada
entitas klinis yang ditandai dengan kehancuran ulseratif tanpa
henti dari hidung dan struktur dalam midfacial. Hal ini dapat
dibingungkan dengan penyakit lain, termasuk infeksi (misalnya,
reaksi granulomatosa untuk sifilis, infeksi jamur, atau
tuberkulosis), granulomatosis Wegener, vaskulitis entitas lain, dan
neoplasma nonlimfoid.90 Hari ini, telah dikenal bahwa gangguan ini
sebenarnya adalah sebuah limfoma asal sel NK / sel T.91 Secara
histologi, hal itu ditandai oleh nekrosis dan karena itu mungkin
sulit untuk mendiagnosis pada biopsi tunggal. Seringkali, pasien
memerlukan beberapa biopsi sebelum diagnosis definitif dibuat. Juga
karakteristik penyakit ini adalah keterlibatan tumor angiosentrik
mungkin jelas, dan EBV atau proteinnya yang biasanya terdeteksi
pada sel ganas.92,93 Histologi angiosentrik adalah prediktor
independen dari penyakit-spesifik lebih pendek dan keseluruhan
kelangsungan hidup untuk pasien dengan penyakit ini. Faktor-faktor
prognostik penting lain termasuk LDH yang tinggi dan tingkat
mikroglobulin 2 yang tinggi. Terapi intervensi yang tampaknya
memiliki manfaat yang paling mapan untuk penyakit ini adalah
radiasi. Kombinasi kemoterapi dan radiasi telah dilaporkan mungkin
mempunyai manfaat tambahan. Pasien dengan defisiensi imun baik
sekunder dari supresi imun pasca-transplantasi atau infeksi human
immunodeficiency virus (HIV), mungkin memiliki gangguan
limfoproliferatif yang juga muncul di dalam rongga mulut, kelenjar,
atau kelenjar ludah. Penyakit ini, bagaimanapun, mungkin memiliki
presentasi poliklonal awal, muncul untuk menjadi inflamasi.94,95
Ketika proliferasi berkembang ke keadaan monoklonal, gangguan dapat
lebih agresif. Dalam kasus post-transplant lymphoproliferative
disorder (PTLD), gangguan pada fase poliklonal mungkin merespon
penarikan supresan kekebalan.95 Jika gangguan tersebut berkembang
menjadi penyakit monoklonal sel besar sel B, rituximab anti-CD20
antibodi monoklonal telah dilaporkan efektif dalam remisi.
Gabungan-modalitas terapi dengan kemoterapi dan radiasi juga bisa
efektif, terutama untuk lesi tumor lokal,
20
meskipun dikaitkan dengan risiko antisipasi infeksi. Walaupun
pasien dengan AIDS terkait dengan infeksi HIV mungkin juga muncul
dengan gangguan limfoproliferatif poliklonal, gangguan yang paling
sering adalah monoklonal.96 Selain itu, meskipun PTLD hampir selalu
dikaitkan dengan infeksi EBV pada jaringan tumor, hanya setengah
dari limfoma terkait AIDS (AIDSrelated lymphomas/ARLs) merupakan
positif EBV.97 Subtipe imunohistologi ARL berkisar dari sel T
hingga limfoma sel B besar, serta baru-baru ini dijelaskan limfoma
plasmablastik pada rongga mulut.98 Yang terakhir ini secara klinis
agresif dan secara imunologis ditandai dengan berkurangnya penanda
sel B atau sel T tapi dengan positif penanda spesifik plasma sel
tertentu seperti CD79a. Penggunaan triple ART saat ini untuk
infeksi HIV telah meningkatkan kualitas dan durasi kehidupan bagi
pasien. Jika virus ini dikendalikan, limfoma terkait HIV dapat
diobati secara agresif, sesuai dengan histologi dari limfoma.99
Hasil dari manajemen kemoradiasi agresif sebagian bergantung pada
fungsi sel T pasien dan kondisi komorbiditas lainnya. Indikator
prognostik diidentifikasi pada limfoma agresif terkait HIV tidak
hanya mencakup faktor terkait limfoma seperti subtipe histologis
tetapi juga usia, jumlah CD4, tingkat LDH, infeksi intercurrent
lainnya, dan cadangan sumsum.100
RINGKASAN Limfoma adalah sekelompok keganasan limfoid beragam
dengan manifestasi klinis bervariasi. Insiden limfoma di Amerika
Serikat meningkat, dan efek mereka pada mortalitas pemuda dan pada
dewasa produktif adalah penting. Prognosis mereka bervariasi baik
menurut respon penyakit pada terapi dan subklasifikasi
imunohistologi. Karena klasifikasi imunohistologi memainkan peran
kritis dan penting dalam penentuan pengobatan pasien, prosedur
diagnostik yang tepat sangatlah penting. Langkah diagnostik yang
paling penting masih tetap eksisi bedah; keberhasilan patolog untuk
tepat mendiagnosis penyakit terletak pada
21
keahlian teknis dari ahli bedah dalam mengambil dan menangani
spesimen bedah. Metodologi yang semakin canggih telah dikembangkan
dalam beberapa tahun terakhir yang membantu dalam diagnosis dan
diferensiasi limfoma dari keganasan lain. Ini mulai dari penanda
imunohistokimia untuk sitogenetik dan teknik genetika molekuler,
yang memungkinkan kita untuk membedakan asal garis keturunan
limfosit T atau sel B dan pengecualian atas neoplasma limfoid tidak
dalam kasus di mana sel-sel sangat anaplastik dan sel asal primer
tidak jelas secara histologis. Saat ini dalam kontroversi ada dalam
manajemen limfoma stadium I/II. Untuk limfoma tingkat rendah,
masalahnya adalah apakah kemoterapi menambah manfaat untuk
iradiasi. Kemoterapi memainkan peran penting dalam penyembuhan
limfoma agresif, dan kontroversi lebih berpusat sekitar peran
tambahan iradiasi dan antibodi monoklonal. Akhirnya, sistem
klasifikasi Ann Arbor berguna sebagai alat prognostik dan
terapeutik untuk perencanaan dalam penyakit Hodgkin, tetapi
memiliki kekurangan untuk penilaian stadium limfoma non-Hodgkin.
Diharapkan bahwa sistem klasifikasi risiko yang baru menggabungkan
berbagai faktor prognostik penting, termasuk profil genetik dari
tumor, akan membantu kita menyusun terapi yang lebih tepat untuk
prognosis antisipasi dari penyakit, dengan terapi yang kurang
agresif untuk mereka yang prospek sangat baik dan sebaliknya,
dengan pendekatan baru yang agresif bagi mereka yang tidak bisa
disembuhkan dengan strategi terapi saat ini.
22
