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La investigación en la demencia
frontotemporal
Raquel Sánchez-Valle Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos
Servicio de neurología
9 de junio de 2016
Índice: investigación en demencia
frontotemporal
• ¿De dónde partimos? Conocimientos sobre la demencia
frontotemporal
• Objetivos de la investigación en DFT
• Metodología de la investigación en DFT
• Ejemplos de proyectos de investigación en marcha
1. La demencia frontotemporal es una
enfermedad poco frecuente
Prevalencia:
150-220 casos
/millón habitantes
(Onyike, 2013)
2. La demencia frontotemporal produce
cambios de conducta, trastornos de
lenguaje y problemas motores
Degeneración lobular frontotemporal
Presentación clínica
Cambios de conducta:Demencia frontotemporal
Problemas de lenguaje: afasiaprimaria progresiva (demenciasemántica o afasia progresivano fluente)
Problemas motores: PSP,CBD, ALS
Cambios de conducta
Harris et al, 2013
Desinhibición
Apatía
Pérdida de empatía
Compulsiones
Cambios alimentarios
Dificultades en capacidad de
hacer cosas
3. La demencia frontotemporal produce un
deterioro conductual, cognitivo y funcional
progresivo y una muerte prematura
Fases de la DFT (CDR)
• Leve (1): aunque hay problemas cognitivos y conductuales la
persona puede llevar a cabo sus actividades habituales
• Moderada (2): necesita alguna ayuda con sus actividades diarias y
su autocuidado
• Severa (3): necesita ayuda para su autocuidado pero aún es capaz
de caminar y decir alguna palabra
• Profunda (4-5): mudo, incontinente, no puede caminar, tiene
dificultades para comer
• Actualmente no hay medicaciones para curar o enlentecer la
evolución de la enfermedad
• Duración muy variable: de 1 a 20 años
• Muerte prematura
(Broe et al, 2003)
4. La demencia frontotemporal
presenta una alta agregación familiar
Agregación familiar en DFT
• 40% de los pacientes tienen historia familiar de
demencia u otra enfermedad neurogenerativa
(parkinsonismo o esclerosis lateral amiotrófica)
• Sólo entre un 5-10% casos son genéticos, es decir,
causados por una alteración en los genes que se
transmite de padres/madres a hijos/as
Mutación
Proteína que funciona BIEN Proteína que funciona (MAL)
Genes implicados en la DFT genética
Pan et al
5. Los pacientes con demencia
frontotemporal presentan diferentes
tipos de acúmulos proteicos en su
sistema nervioso central
M A P T
enf. P ick
cuerpos P ick
neurona s3R
M A P T
N FT-dem entia
P A R T
G G T
A G D
C B D
P S P
neurona sg lia
4R
FTLD -Ta u3R / 4R
C 9orf72 , G R NV C P , TA R D P
T ipo 1 -4 inc lass
FTLD -TD P
FU S
aFTLD -u
B IB D
N IF ID
FTLD -FU S
C H M P 2B
FTD 3
FTLD -U P S
ub icu it ina
FTLD
A gregados pro te icosin tracelu lares
Clasificación molecular de la degeneración lobar fronto-temporal
Cedida por Dra Ellen Gelpi
Objetivos de la investigación en
demencia frontotemporal
• Conocer su frecuencia en nuestra población y la frecuencia de los
subtipos
• Conocer por qué áreas empieza la enfermedad y cuantos años
antes del inicio de los síntomas y por qué algunas áreas se
encuentran más afectas que otras
• Conocer por qué se produce en personas sin alteraciones genéticas
o traumatismos
• Disponer de herramientas que permitan un diagnóstico más certero
y en fases más precoces
• Diseñar tratamientos para mejorar los síntomas y frenar la
evolución de la enfermedad
Métodos de estudio:
¿cómo se investiga en la demencia
frontotemporal?
Material para la investigación
• Investigación «preclínica» :
Cultivos celulares
Animales de laboratorio (animales transgénicos)
• Personas: comparando enfermos y sanos
Datos clínicos y pruebas cognitivas
Pruebas de neuroimagen: resonancia magnética,
tomografía de emisión de positrones (PET)
Estudio de muestras biológicas: sangre,
líquidocefalorraquíeo, biopsias de piel, etc
Estudio de cerebro post-mortem
Resonancia magnética
Moreno et al.
Estudio de líquido cefalorraquídeo
Banco de tejidos neurológicos – Biobanco-H Clínic- IDIBAPS
Células de Pick
Cuerpos Pick
Tau + Ubicuitina +
Estudios en marcha
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=frontotemporal&pg=2
128 estudios (07 junio 2016)
Degeneración lobular frontotemporal genética
Versión Americana:
Longitudinal Evaluation of Familial Frontotemporal Dementia Subjects (LEFFTDS)
Las cadenas ligeras de neurofilamentos podrían ayudar a
predecir el inicio de los síntomas
Meeter, 2016
Degeneración lobular frontotemporal
genéticamente determinada –Hospital Clínic
Families/ probands
Mutation Mean age of onset (range)
Mean disease duration (range)
Clinical presentation
C9ORF72 29 57,3 (47-86) 10,1 (1-15) 61% FTD 22% FTD-ALS 11% nfvPPA 5% unspecified dementia
GRN 10 p.C366fsX1 (4) p.Q454AfsX54 p.Q454fsX58 p.A303AfsX57 p.V279GfsX5 p. Q257PfsX27 p.A237WfsX4 Cys139Arg
59,1 (54-69) 7 (4-10) 44% nfvPPA 33% FTD 22% AD-like
MAPT 9 P301L
49,4 (44-67) 7,2 (4-13) 54% FTD 18% svPPA 18% AD-like 9% CBS
TARDP 1 I383V 31-60 3-13 SD FTD-ALS
DFLT ligada a mutación P301L en MAPT:
efecto fundador en Baix Llobregat
• 13 casos en 9 familias aparentemente no
relacionadas
• ¿Efecto fundador?
• Estudio de haplotipos (22 SNPs en gen MAPT):
Todos los portadores comparten un mismo
haplotipo, sugiriendo un origen filogenético común
• 58 pacientes con neuropatología de degeneración lobular frontotemporal.
Relevancia: Se confirma en una serie independiente la alta
sensibilidad y valor predictivo global de los nuevos criterios clínicos
de DFT.
Fármacos en estudio
• Inhibidor de la proteína tau: TRx0237 (Rember®, estudio
terminado, pendiente de publicación de resultados en
julio 2016) (Fase 3)
• Inhibición de la deacetilación de histonas (HDAC) por
FRM-034 (Forum Pharma®) en pacientes con
mutaciones de progranulina (Fase 2a)
• Estudio sobre el efecto de la oxitocina intranasal en el
tratamiento de los trastornos de conducta (Fase 2b),
sólo en Canadá
• Los cuidadores de pacientes con DFT padecen mayor
sobrecarga que los cuidadores de pacientes con
Alzheimer
(edad, trastornos de conducta, la rápida progresión de la
enfermedad)
• Programa piloto en 21 cuidadores (sesiones de 1,5
horas) con un programa específico para cuidadores de
DFT “enseñar estrategias de solución de problemas”
• Mejoría en los niveles de sobrecarga
Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos
Drs Luis Pintor y Dr J Peri, S. Psiquiatría y Psicología
Drs JA Puig, Dr J Yagüe, Dr R Oliva , CDB