Acumulos Intracelulares Actual

5/12/2018 Acumulos Intracelulares Actual - slidepdf.com

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ACÚMULOS INTRACELULARES

Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en las células es la acumulaciónintracelular de cantidades anormales de diversas sustancias. Las sustancias acumuladas sedividen en tres categorías:1. Un constituyente celular normal acumulado en exceso, como agua, lípidos, proteínas ehidratos de carbono;2. Una sustancia anormal, ya sea exógena, como mineral o productos de agentes infecciosos, oendógena, como un producto de síntesis o metabolismo anormal, y3. Un pigmento. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente, ypueden ser inocuas para las células pero, en ocasiones, son altamente tóxicas. La sustanciapuede localizarse en el citoplasma (frecuentemente dentro de los fagolisosomas) o en elnúcleo.

En algunos casos, la célula puede estar produciendo la sustancia anormal, y en otros puede sermeramente un almacén de productos de procesos patológicos que ocurren en otro sitio delcuerpo.Muchos procesos dan lugar a acúmulos intracelulares anormales, pero la mayoría de ellos sonatribuibles a tres tipos de anomalías.

Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el delmetabolismo es inadecuado para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de proceso es el cambiograso en el hígado por la acumulación intracelular de triglicéridos. Otro es la aparición degotitas de proteína reabsorbida en los túbulosUna sustancia endógena normal o anormal se acumula por defectos genéticos o adquiridos enel metabolismo, empaquetamiento, transporte o secreción de estas sustancias. Un ejemplo esel grupo de trastornos producidos por defectos genéticos de enzimas específicas implicadas enel metabolismo de lípidos e hidratos de carbono dando lugar al depósito intracelular de estassustancias, en gran parte en los lisosomas.Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula por que la célula no tiene ni lamaquinaria enzimática para degradar la sustancia ni la capacidad de transportarla a otrossitios. Los acúmulos de partículas de carbón y productos químicos no metabolizables, como laspartículas de sílice, son ejemplos de este tipo de alteración.

Sea cual sea la naturaleza u origen del acúmulo intracelular, implica el almacenamiento dealgún producto por las células individuales. Si la sobrecarga se debe a un trastorno sistémico ypuede controlarse, la acumulación es reversible. En las enfermedades genéticas dealmacenamiento la acumulación es progresiva, y las células pueden llegar a estar tansobrecargadas que llega a producirse una lesión secundaria, dando lugar, en algunos casos, ala muerte del tejido y del paciente.



LIPIDOS.

Todas las clases principales de lípidos pueden acumularse en las células: triglicéridos,colesterol/ésteres de colesterol y fosfolípidos. Los fosfolípidos son componentes de las figuras

de mielina que se encuentran en las células necróticas. Además, complejos anormales delípidos e hidratos de carbono se acumulan en las enfermedades lisosómicas dealmacenamiento. Aquí nos centramos en las acumulaciones de triglicéridos y colesterol.

Esteatosis (cambio graso).Los términos esteatosis y cambio graso describen los acúmulos anormales de triglicéridosdentro de las células parenquimatosas. A menudo, el cambio graso se ve en el hígado porquees el órgano más importante implicado en el metabolismo de las grasas, pero también ocurreen el corazón, músculo y riñón. Las causas de esteatosis incluyen toxinas, malnutriciónproteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En los países industrializados, la causa más

frecuente, con diferencia, de generación grasa significativa del hígado (hígado graso) es elabuso de alcohol.





Diferentes mecanismos son responsables de la acumulación de triglicéridos en el hígado. Losácidos grasos libres del tejido adiposo o del alimento ingerido se transportan normalmente a loshepatocitos. En el hígado se esterifican a triglicéridos, se convierten en colesterol o fosfolípidos, ose oxidan a cuerpos cetónicos. Algunos ácidos grasos también se sintetizan a partir de acetato. La

liberación de triglicéridos por los hepatocitos requiere la asociación con apoproteínas para formarlipoproteínas, que entonces pueden viajar por la circulación. El exceso de acumulación detriglicéridos en el hígado puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientosde la secuencia, desde la entrada de ácido graso a la salida de lipoproteína. Varios de estosdefectos están inducidos por el alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondrialesy microsomales. El CCL4, y la malnutrición proteica actúan disminuyendo la síntesis deapoproteínas. La anoxia inhibe la oxi

dación de ácidos grasos. La inanición aumenta la movilización de ácidos grasos desde losalmacenes periféricos.

El significado de las degeneración grasa depende de la causa y la intensidad de la acumulación.Cuando es leve, puede no tener efectos sobre la función celular. El cambio graso más grave puedeempeorar la función celular, típicamente cuando algunos procesos intracelulares vitales tambiénestán obstaculizados (p. ej., en la intoxicación por CCI4). En una forma grave de lesión, ladegeneración grasa puede ser un precursor de la muerte celular. En años recientes se hanreconocido la esteatohepatitis no alcohólica y la hepatopatía grasa no alcohólica como entidadesbastantes comunes que pueden dar lugar a cirrosis e incluso cáncer hepatocelular.





Morfología. Ladegeneración grasa se ve más a menudo en el hígado y en el corazón. En todos los órganos, elcambio graso aparece como vacuolas claras dentro de las células del parénquima. Lasacumulaciones intracelulares de agua o polisacáridos (p.ej., glucógeno) también puede producirvacuolas claras, y es necesario recurrir a técnicas especiales para distinguir estos tres tipos devacuolas claras. La identificación de lípidos requiere evitar los disolventes de grasas comúnmenteutilizados para la inclusión en parafina para las tinciones rutinarias de hematoxilina y eosina. Para

identificar la grasa es necesario preparar los cortes congelados de tejido a partir de tejidos frescoso fijados con formol acuoso. Las secciones pueden teñirse a continuación con Sudán IV u Oil Red-0,y ambos darán un color naranja-rojo los lípidos contenidos, finalmente, se emplea la reacción deácido peryódico-Schiff (PAS) para identificar el glucógeno. Cuando no pueden demostrarse ni grasani polisacáridos en una vacuola clara, se presume que contiene agua o líquido con un contenidobajo en proteínas.

Hígado. En el hígado la degeneración grasa leve puede no afectar a la apariencia macroscópica.Con la acumulación progresiva, el órgano se agranda y se hace cada vez más amarillo hasta que, encircunstancias extremas, el hígado puede llegar a pesar de 3 a 6 Kg y transformarse en un órgano

amarillo, blando y grasiento.La degeneración grasa empieza con el desarrollo de inclusiones diminutas, ligadas a la membrana(liposomas), pegadas estrechamente al articulo endoplásmico. La degenración grasa se veprimeramente con el microscopio óptico como pequeñas vacuolas en el citoplasma alrededor delnúcleo. Al progresar el proceso, las vacuolas se funden, creando espacios claros que desplazan alnúcleo hasta la periferia de la célula. Ocasionalmente, las células contiguas se rompen, y losglóbulos de grasa incluidos se funden produciendo los denominados quistes de grasa.



Corazón. Los lípidos se encuentran en el músculo cardíaco en forma de pequeñas gotitas, queocurren con dos patrones. En uno, la hipoxia prolongada moderada, tal como la producida por unaanemia profunda, produce depósitos intracelulares de grasa, que crean una aparienciamacroscópica de bandas de miocardio amarillento alternando con bandas de miocardio más

oscuro, rojo-marrón, no afectado (efecto atigrado). El otro patrón de hipoxia está producido poruna hipoxia más profunda o por alguna forma de miocarditis (p. ej., difteria) y muestra miocitosmás uniformemente afectados.

Colesterol y ésteres de colesterol.El metabolismo celular del colesterol está estrechamente regulado, de tal manera que la mayoríade las células utilizan el colesterol para la síntesis de membranas celulares sin acumulaciónintracelular de colesterol o de sus ésteres. Sin embargo, las acumulaciones, manifestadashistológicamente como vacuolas intracelulares, se ven en varios procesos patológicos:Aterosclerosis. En las placas aterocleróticas, las células musculares lisas y los macrófagos dentro

de la capa íntima de la aorta y de las grandes arterias están rellenas de vacuolas lipídicas, lamayoría de las cuales están formadas por colesterol y sus ésteres. Tales células tienen unaapariencia espumosa (células espumosas), y su acúmulo en la íntima produce los ateromasamarillos cargados de colesterol, característicos de este serio trastorno. Algunas de estas célulascargadas de grasa se rompen, liberando lípidos en el espacio extracelular. Los ésteres de colesterolextracelular pueden cristalizar en forma de agujas largas, produciendo hendiduras muycaracterísticas en las secciones tisulares.

Xantomas. La acumulación intracelular de colesterol dentro de los macrófagos también escaracterística de los estados hiperlipidémicos adquiridos y hereditarios. Se encuentran

agrupaciones de células espumosas en el tejido conectivo subepitelial de la piel y tendones,produciendo masas tumorales conocidas como xantomas.



Inflamación y necrosis. Los macrófagos espumosos se encuentran frecuentemente en sitios delesión celular e inflamación, debido a la fagocitosis de colesterol de las membranas de las célulaslesionadas, incluyendo células parenquimatosas, leucocitos y eritrocitos. En los focos inflamatoriostambién se encuentran fosfolípidos y figuras de mielina. Cuando son abundantes, los macrófagoscargados de colesterol proporcionan una coloración amarillenta en estos focos inflamatorios.

Colesterolosis. Este término se refiere al acúmulo focal de macrófago cargados de colesterol en lalámina propia de la vesícula biliar. Se desconoce el mecanismo de acumulación.

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En esta enfermedad lisosómica de almacenamiento estámutada una enzima implicada en el tráfico de colesterol y, por ello, el colesterol se acumula enmúltiples órganos.

PROTEINAS.

Por lo general, la acumulación intracelular de proteínas se manifiesta como gotitas eosinofílicasredondeadas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Al microscopio electrónico pueden tener una

apariencia amorfa, fibrilar o cristalina. En algunos proceso, tales como ciertas formas deamiloidosis, las proteínas anormales se depositan primariamente en el espacio extracelular.



Piel amoratada que se observa sobre todo alrededor de los ojos

Dedos con apariciones nodulares producto del amiloide

El exceso de proteína dentro de las células en cantidades suficientes para producir acumulaciónvisible morfológicamente tiene diversas causas:

* Gotitas de reabsorción en los túbulos renales proximales que se ven en con lasenfermedades renales asociadas con pérdida de proteínas en la orina (proteinuria). En el

riñón, pequeñas cantidades de proteínas filtradas a través de los glomérulos se reabsorbennormalmente por pinocitosis en el túbulo proximal. Estas vesículas se funden con loslisosomas para producir fagolisosomas, que aparecen como gotitas hialinas rosadas dentrodel citoplasma de la célula de túbulo. El proceso es reversible; si la proteinuria disminuye,

la gotitas de proteína se metabolizan y desaparecen.

Un segundo caso es la síntesis de cantidades excesivas de proteína secretora normal, como



ocurre en ciertas células plasmáticas comprometidas en la síntesis activade inmunoglobulinas. El RE se distiende enormemente produciendo grandes inclusiones

homogéneas, eosinofilicas, denominadas cuerpos de Russell.

* Defectuoso transporte intracelular y secreción de proteínas críticas.

Mutaciones genéticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos, actualmentese reconoce como una característica de un número de enfermedades neurodegenerativas,

incluyendo las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson y posiblemente ladiabetes tipo II. La deprivación de glucosa y oxígeno y el estrés como el calor también danlugar a un mal plegamiento de las proteínas y desencadenan la respuesta de proteína no

plegada, culminando en lesión celular y muerte.

* Agregación de proteínas anormales. Las proteínas anormales o mal plegadas puedendepositarse en tejidos e interfieren con las funciones normales. Los depósitos pueden ser

intracelulares, extracelulares o ambos, y existe una evidencia acumulada de que los

agregados pueden producir cambios patológicos directa o indirectamente. Ciertas formasde amiloidosis entran en la categoría de estas enfermedades. A esos trastornos se les

denomina, a veces, proteinopatías o enfermedades por agregación de proteínas.

CAMBIO HIALINO El término hialino se refiere, habitualmente a una alteración dentro delas proteínas o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homogénea cristalina

rosada en los cortes histológicos de rutina teñidos con hematoxilina y eosina. Se utilizaampliamente como un término histológico descriptivo más que un marcador específico de

lesión celular. Este cambio tintorial está producido por diversas alteraciones y norepresenta un patrón específico de acumulación. Las acumulaciones intracelulares de

proteína descritas antes (gotitas de reabsorción, cuerpos de Russell, hialina alcohólica deMallory) son ejemplos de depósitos hialinos intracelulares.

La hialina extracelular ha sido algo más difícil de analizar. El tejido fibroso colágeno en lasantiguas cicatrices puede aparecer hialinizado, pero el mecanismo fisioquimico subyacente

en que se basa este cambio no está claro. En la hipertensión prolongada y en la diabetesmellitas, las paredes de las arteriolas, especialmente en el riñón, se tornan hialinizadasdebido a la proteína plasmática extravasada y al depósito del material de la membrana

basal.

GLUCOGENO.El glucógeno es un almacén de energía fácilmente disponible presente en el citoplasma. El

exceso de depósitos intracelulares de glucógeno se ve en pacientes con anomalías en elmetabolismo de la glucosa o del glucógeno. Cualquiera que sea el grupo clínico, las masas

de glucógeno aparecen como vacuolas claras dentro del citoplasma. El glucógeno seconserva mejor con fijadores no acuoso para su localización, los tejidos se fijan mejor con

alcohol absoluto. La tinción con carmín Best o el ácido peryódico de Schiff (PAS) imparte un



color entre rosa y violeta al glucógeno, y la digestión con diastasa de una sección paralelaantes de la tinción sirve como un control ulterior al hidrolizar el glucógeno.

La diabetes mellitas es el principal ejemplo de un trastorno del metabolismo de la glucosa.En esta enfermedad, el glucogéno se encuentra en las células epiteliales, en las porcionesdistales de los tubos contorneados proximales y, a veces en el asa descendente de Henle

así como en los hepatocitos, célula B de los islotes de Langerhans y en las células delmúsculo cardíaco.

El glucógeno también se acumula dentro de las células en un grupo de trastornosestrechamente relacionados, todos ellos genéticos, referidos colectivamente como

enfermedades de almacenamiento de glucógeno o glucogenosis. En estas enfermedades,los defectos enzimáticos de la síntesis o fragmentación del glucógeno dan lugar a una

acumulación masiva, con lesión secundaria y muerte celular.

PIGMENTOS.Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son constituyentes

normales de las células (p.ej., melanina), mientras que otra son anormales y se coleccionanen las células solamente en circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser exógenos,provenientes del exterior del cuerpo, o endógeno, sintetizados dentro del propio cuerpo.

Pigmentos exógenos. El más frecuente de los pigmentos exógenos es el carbón, o polvo decarbón, que es un contaminante aéreo ubicuo en la vida urbana. Cuando se inhala, es

captado por los macrófagos dentro de los alvéolos y, después, transportado por los canaleslinfáticos hasta los ganglios linfáticos regionales en la región traqueobronquial. Las

acumulaciones de este pigmento ennegrecen los tejidos pulmonares (antracosis) y losganglios linfáticos afectados. En los mineros de carbón, los agregados de polvo de carbón

pueden intuir una reacción fibroblástica o incluso enfisema



y producir, así, una neuropatía grave conocida como neumoconiosis del trabajador del carbón. Eltatuaje es una forma de pigmentación exógena localizada en la piel. Los pigmentos

inoculados son fagocitados por los macrófagos dérmicos, en los que residen por el resto dela vida de la persona embellecida (a veces con consecuencia embarazosas para el portador

del tatuaje). Por lo general, los pigmentos no desencadenan una respuesta inflamatoria.

Pigmentos endógeno. La lipofuscina es un pigmento insoluble, conocido también comolipocromo, o pigmento de usar y tirar o pigmento de la vejez. La lipofuscina estácompuesta de polímeros de lípidos y fosfolípidos unidos en complejos con proteínas,

sugiriendo que se deriva de la peroxidación lipídica de los lípidos poliinsaturados de lasmembranas subcelulares. La lipofuscina no es lesiva para la célula o sus funciones. Su

importancia radica en que es un signo delator de lesión por radicales libres y peroxidaciónlipídas. El término deriva del latín (fucus = marrón), por tanto, lípido marrón. En lassecciones tisulares aparece como un pigmento finamente granular amarillo-marrónintracitoplásmico, a menudo perinuclear. Se ve en las células sometidas a cambios

regresivos lentos y es particularmente prominente en el hígado y en el corazón de los

pacientes ancianos o en los pacientes con malnutrición grave o caquexia cancerosa. En elmicroscopio electrónico, los gránulos son muy electrondensos, a menudo tienen

estructuras membranosas en su medio y, habitualmente, son de localización perinuclear.



MELANINA

La melanina, deriva del griego (melas = negro), es un pigmento endógeno no derivado de lahemoglobina, marrón-negro, formado cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidación dela tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Desde un punto de vista práctico la

melanina es el único pigmento marrón-negro endogeno. Únicamente el otro que puedeconsiderarse en esta categoría es el ácido homogentísico, un pigmento negro que ocurreen pacientes con alcaptonuria, una enfermedad metabólica rara. Aquí, el pigmenta se

deposita en la piel, tejido conectivo y cartílago, y la pigmentación se conoce comoocronosis.

HEMOSIDERINA

La hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina, de color amarillo dorado a marrón,granular o cristalino, en cuya forma el hierro se almacena en las células. Normalmente, el

hierro está transportado por proteínas de transporte específicas, las transferrinas. En lascélulas se almacena asociado a una proteína, la apoferritina, para formar micelas de

ferritina. La ferritina es un elemento constituyente de muchos tipos celulares. Cuando hayun exceso local o sistémico de hierro, la ferritina forma gránulos de hemosiderina, que se

ven fácilmente con el microscopio óptico. Así pues, el pigmento hemosiderínico representaagregados de micelas de ferritina. En condiciones normales se pueden ver pequeñas

cantidades de hemosiderina en los fagocitos mononucleares de la médula ósea, bazo ehígado, todos ellos comprometidos activamente en la degradación de los hematíes.

El exceso de hierro hace que la hemosiderina se acumule en las células, bien como unproceso localizado o como un trastorno sistémico. Los excesos locales de hierro y

hemosiderina son el resultado de grandes hemorragias o de la miríada de hemorragiasdiminutas que acompañan a la congestión vascular intensa. El mejor ejemplo de

hemosiderosis localizada es el cardenal común. Tras la hemorragia local, al principio el áreaestá de color rojo-azul. Con la lisis de los eritrocitos, la hemoglobina se transforma

finalmente en hemosiderina. Los macrófagos toman parte en este proceso fagocitando losresiduos de los hematíes y, finalmente, las enzimas lisosomales convierten la hemoglobina.Los sucesivos colores por los que atraviesa el cardenal reflejan estas transformaciones. El

color original rojo-azul de la hemoglobina se transforma en varios tonos de verde azul, quereflejan la formación local de biliverdina (bilis verde), después bilirrubina (bilis roja) y, a

partir de aquí, el componente de hierro de la hemoglobina se deposita en hemosiderina decolor amarillo-dorado.

Siempre que haya causas de sobrecarga sistémica de hierro la hemosiderina se depositaráen muchos órganos y tejidos, una situación denominada hemosiderosis. Se ve con: 1.

absorción aumentada de hierro de la dieta; 2) uso alterado del hierro; 3) anemíahemolíticas, y 4) transfusiones, ya que los hematíes transfundidos constituyen una carga

exógena de hierro.



CALCIFICACION PATOLOGICA

La calcificación patológica es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio junto concantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Es un proceso frecuente

que ocurre en diversas situaciones patológicas. Existen dos formas de calcificaciónpatológica. Cuando el depósito ocurre localmente en tejidos que están muriendo, sedenomina calcificación distrófica ocurre a pesar de niveles séricos normales de calcio y enausencia de trastornos en el metabolismo del calcio. En contraste, el depósito de sales decalcio en tejidos por otra parte normales se conoce como calcificación metastásica, y casisiempre es el resultado del hipercalcemia secundaria a algún trastorno en el metabolismo

del calcio.

CALCIFICACION DISTRÓFICA.La calcificación distrófica se encuentra en zonas de necrosis, ya sea de tipo por

coagulación, caseosa o por licuefacción, y en focos de necrosis enzimática de la grasa. Lacalcificación casi siempre es inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avanzada.También se desarrolla en las válvulas cardiacas envejecidas o dañadas, obstaculizando aún

más su función. Cualquiera que sea el sitio de depósito, las sales de calcio aparecenmacroscópicamente como finos gránulos blanco o grumos, a menudo como depósitosgranulares al tacto. A veces un ganglio linfático tuberculoso adquiere una consistencia

petrea.Patogenia. En la patogénesis de la calcificación distrófica, la vía final común es la formaciónde mineral de fosfato cálcico cristalino en forma de apatita, similar a la hidroxiapatita del

hueso. El proceso tiene dos fases principales: iniciación (o nucleación) y propagación;

ambas ocurren intracelular y extracelularmente. La iniciación de la calcificación intracelularocurre en las mitocondrias de las células muertas o moribundas que acumulan calcio. Entrelos iniciadores de la calcificación distrófica extracelular se incluyen los fosfolípidos, que se

encuentran en vesículas ligadas a la membrana, con un diámetro de aproximadamente 200nm; en el cartílago y en el hueso se conocen como vesículas matriciales y, en la

calcificación patológica, derivan de células degeneradas o envejecidas.CALCIfICACION METASTÁSICA.

La calcificación metastásica puede ocurrir en tejidos norm|ales siempre que hayahipèrcalcemia. La hipercalcemia también acentúa la calcificación distrófica. Hay cuatrocausas principales de hipercalcemia: (1) secreción aumentada de hormona paratifoidea

(PTH) con resorción ósea subsiguiente, como en el hiperparatiroidismo debido a tumoresparatiroideos y la secreción ectópica de proteína relacionada con la PTH por tumores

malignos; (2) destrucción del tejido óseo, que ocurre en los tumores primarios de médulaósea (p.ej., mieloma múltiple, leucemia) o metástasis esquelética difusa (p.ej., cáncer de

mama), recambio óseo acelerado (p.ej., enfermedad de Paget), o inmovilización; (3)trastornos relacionados con la vitamina D, incluyendo intoxicación por vitamina D,

sarcoidosis (en la cual los macrófagos activan un precursor de la vitamina D), e



hipercalcemia idiopática de la infancia (síndrome de Williams), caracterizado porsensibilidad anormal a la vitamina D y (4) insuficiencia renal, que produce retención de

fosfato, dando lugar a hiperparatiroidismo secundario. Las causas menos comunesincluyen intoxicación por aluminio, que ocurre en pacientes en diálisis renal crónica, y en el

síndrome de leche-alcalinos, que se debe a una ingestión excesiva de calcio y antiácidos

absorbibles como la leche o el carbonato cálcico.La calcificación metastásica puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta,

principalmente, a los tejidos interticiales de la mucosa gástrica, riñones, pulmones, arteriassistémicas y venas pulmonares. Aunque completamente diferentes en su localización,

todos estos tejidos pierden ácido y, por lo tanto, tienen un compartimento alcalino internoque los predispone a la calcificación.

INFLAMACION

Acontecimientos históricasAunque las características clínicas de la inflamación se describieron en un papiro egipcio(fechado aproximadamente en el año 3.000 a.Celso, un escritor romano del primer siglo

d.C. fue el primero que generó los cuatro signos cardinales de la inflamación: rubor, tumor,

calor y dolor (enrojecimiento, edema, calor y dolor). estos signos son típicamente másprominentes en la inflamación aguda que en la crónica. Un quinto signo clínico, la pérdidade función (funtion laesa)), fue añadido más tarde por Virchow. en 1793, el cirujano

escocés John Hunter hizo notar lo que actúamente se considera un factor obvio: que lainflamación no es una enfermedad sino una respuesta inespecífica que tiene un efecto

saludable en el huésped. Julius Cohnheim (1839-1884) utilizo el microscopio por primeravez para observar los vasos sanguineos inflamados en membranas delgada, transparentes,

como el mesenterio y la lengua de la rana. Notando los cambios iníciales en el flujosanguíneo, el edema subsiguiente producido por el aumento de la permeabilidad vasculary la migración leucocitaria característica. realizó descripciones de inflamación que apenas

pueden amplarse actualmenteEn la década dec1880 el biólogo ruso Elie Metchnikoff descubrió el proceso de fagocitosis,observando la ingestión de espinas de rosal por los amebositos

de la larva de la estrella de mar y de bacterias por leucocitos de mamífero, concluyó que elpropósito de la inflamación era llevar células fagociticas a la zona lesionada.para engullirlas bacterias invasoras. En este tiempo, Metchnikoff contradijo la teoría prevalente de que

el propósito de la inflamación era llevar factores desde el suero para neutralizar los



agentes infecciosos. Pronto quedó claro que tanto las células (fagocitos) como los factoresséricos (anticuerpos) eran críticos para la defensa contra los microorganismos, y en

reconocimiento a esto Metchnilcoff y Paul Erlich (que desarrolló la teoría humoral de lainmunidad) compartieron el Premio 00Nobel en 1908.

A estos dos nombres debe añadirse el de Sir Thomas Lewis, quien, sobre la base de

experimentos simples estudiando la respuesta inflamatoria en la piel, estableció elconcepto de que las sustancias químicas, tales como histamina inducida localmente por la

lesión, median los cambios vasculares de la inflamación. Este concepto fundamentalsubraya importantes descubrimientos de los mediadores químicos de la inflamación y el

uso de agentes antiinflamatorios en la medicina clínica.

INFLAMACIÓN AGUDALa inflamación aguda es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar

mediadores de defensa del huésped leucocitos y proteínas plasmáticas en el sitio de lalesión. La inflamación aguda tiene tres componentes mayores: (1) alteraciones en el calibre

vascular que dan lugar a un aumento en el flujo Sanguíneo; (2) cambios estructurales en lamicrovasculatura que permiten que las proteínas plasmáticas y los leucositos abandonen lacirculación, y (3) migración de los leucocitos desde la microcirculación, su acumulación en

el foco deja lesión, y su activación para eliminar el agente ofensor.Deben definirse ciertos términos antes de que se describan las características especiales de

la inflamación. El escape le líquido, proteínas y células sanguíneas desde i05 sistemasvasculares al tejido intersticial o a las cavidades corporales se conoce como exudación. Un

exudado es un liquido extravascular inflamatorio queTiene una alta concentración enproteínas, restos celulares y una densidad específica por encima de 1.020. implica una

alteración significativa en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos en el área de lalesión, un trasudado un líquido con bajo contenido en proteínas (la mayoría es albúmina yuna densidad menor de 1.012. Es, especialmente, un ultra flutrado de plasma sanguíneo

como consecuencia del desequilibrio hidrostático a través de la pared del vaso, sinaumento de la permeabilidad vascular. El edema denota un exceso de líquido en el

intersticio o en las cavidades serosas; puede ser un exudado o un trasudado. El pus, unexudado purulento, es un exudado inflamatorio rico en leucocitos (en su mayoría

neutrófilos), los restos de células muertas y, en muchos casos, microbios.

ESTÍMULOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDALas reacciones de inflamación aguda están desencadenadas por diversos estímulos:

Infecciones (bacterianas, víricas. parasitarias) y toxinas microbianas,Traumatismo (romo o penetrante).

Agentes físicos y químicos (lesión térmica, por ejemplo, quemaduras o lesiones porcongelación; irradiación; algunos agentes químicos ambientales)

Necrosis tisular (por cualquier causa).Cuerpos extraños (astillas, suciedad, suturas)

Reacciones inmunitarias (también denominadas reacciones de hipersensibilidad.



Cada uno de estos estímulos puede inducir reacciones con algunas características

distintivas, pero todas las reacciones inflamatorias comparten las mismas característicasbásicas. Primeramente, describimos las reacciones características de la inflamación aguda

y, después, los mediadores químicos responsables de dichas reacciones.

CAMBIOS VASCULARESDado que los dos mecanismos importantes de la defensa del huésped contra microbios

anticuerpos y leucocitos se transportan normalmente en la corriente sanguínea, no es desorprender que los fenómenos vasculares desempeñen un papel importante en la

inflamación aguda. Normalmente, las proteínas plasmáticas y las células circulantessecuestradas dentro de los vasos y se mueven en la dirección del flujo. En la inflamación,

os vasos sanguíneos experimentan una serie de cambios diseñados para maximizar elmovimiento de proteínas plasmáticas Y células circulantes fuera de la circulación y dentro

del sitio de la infección.

Cambios en el flujo y calibre vascularesLos cambios en el flujo y calibre vasculares empiezan pronto tras la lesión y se desarrollan

a diversas velocidades dependiendo de su intensidad. Los cambios ocurren en el ordensiguiente:

La vasodilatación es una de las primeras manifestaciones de la inflamación aguda; a veces,sigue a una constricción transitoria de las arteriolas que dura unos pocos segundos. La vasodilatación implica primeramente a las arteriolas y después da lugar a la abertura de nuevoslechos capilares en la zona. Así resulta un aumento del flujo sanguíneo, que es la causa de

calor y si el tema. La vasodilatación está inducida por la acción de varios mediadores,notablemente la histamina vez ácido nítrico, sobre el liso vascular estos mediadores se

describen más adelante en el capítulo.La vasodilatación se sigue rápidamente de aumento de la permeabilidad de la

microvasculatura, con derrame de líquido rico en proteínas en los tejidos extravasculares..La pérdida de liquido da lugar a la concentración de hematíes en los vasos sanguíneos y al

aumento de la viscosidad sanguínea, reflejado por la presencia de vasos pequeñosdilatados rellenos de hematíes y un flujo sanguíneo más lento, una situación denominada

estasis. Con los estímulos leves, la ástasis puede no ser aparente hasta que no hantranscurrido de 15 a 30 minutos, mientras que con la lesión grave la estasis puede ocurrir

en pocos minutos.Según se desarrolla la estasis, los leucocitos, principalmente los neutróflios, se acumulan a

lo largo del endotelio vascular. Después, los leucocitos se adhieren al endotelo, y pocodespués migran a través de la pared vascular al tejido intersticial, en un proceso que se

describe más tarde

Aumento de la permeabilidad vascular (extravasación vascular)Un signo distintivo de la inflamación aguda es el aumento de la permeabilidad vascular queda lugar a un escape de líquido rico en - proteínas (exudado) en el tejido extravascular. La



pérdida de pro teínas desde el plasma reduce la presión osmótica intravascular y aumentala presión osmótica en el liquido intersticial. Junto con el aumento de presión hidrostática

debido al aumento del flujo vascular a través de los vasos dilatados, esto da lugar a un flujode salida marcado de liquido y su acumulación en el tejido intersticial. El aumento neto

de liquido extravascular da lugar a edema.

El recambio normal de líquidos y la permeabilidad microvascular dependen críticamentede un endotelio intacto. ¿Cómo, entonces, el endotelio se hace permeable en la

inflamación? Se han propuesto los siguientes mecanismosFormación de hiatos endoteliales en las vénulas. Éste es el mecanismo más frecuente de

goteo vascular y está producido por histamina, bradicinina, leucotrienos y la sustancianeuro. peptidica P, y muchas otras clases de mediadores químicos. Ocurre rápidamente

tras la exposición al mediador y, habitualmente, es reversible y de vida corta (15 a 30minutos); se conoce así como respuesta transitoria inmediata. Clásicamente, este es el tipo

de extravasación afecta a las tinajas de 20 a 60,um de diámetro, sin afectar a capilares niarteriolas. La razón precisa de esta restricción a las vénulas es incierta; puede ser porque

exista una mayor densidad de receptores para los mediadores en el endotelio de lasvénulas. Igualmente, muchos de los acontecimientos leucocitarios más tardíos de la

inflamación adhesión y migración también ocurren predominantemente en las vénulas dela mayoría de los órganos. La unión de los mediadores, tales como histamina, con sus

receptores en las células endoteliales activa las vías de señales intracelulares que dan lugara la fosforilación de proteínas contráctiles y citoesqueléticas, como la míosina. Estasproteínas se contraen, dando lugar a la contracción de las células endoteliales y a la

separación de las uniones intercelulares. Así pues, los hiatos en el endotelio venular son,en gran medida, intercelulares o cercanos a las uniones intercelulares. Las citocinas, como

la interleucina-l, el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón-y DEN-y) tambiénaumentan la permeabilidad vascular seduciendo una reorganización estructural del cito

esqueleto, de tal manera que as células endoteliales tiran unas de otras.En contraste con el efecto de la histamina, la respuesta inducida por citocinas está

algo diferida (de 4 a 6 horas) y dura mucho (24 horas o más).Lesión endocelial directa, que origina una necrosis y el desprendimiento de la célula

endorelial Este efecto se encuentra, habitualmente, en las lesiones necrotizantes y se debeal daño directo del éndotelio por el estimulo agresor, por ejemplo en quemaduras graveso-en infecciones bacterianas líticas. Los neutrótilos que se adhieren al endotelio también

pueden lesionar las células endoteliales. En la mayoría de los casos, la extravasaciónempieza inmediatamente después de la lesión y se mantiene en niveles altos durantevarias horas, hasta que los vasos dañados se trombosan o se reparan. Esta reacción seconoce como la respuesta inmediata mantenida Todos los niveles de microcirculación

están afectados, incluyendo las vénulas, los capilares y las arteriolas. A menudo, eldesprendimiento de la célula endotelial se asocia con adhesión plaquetaria

Exrravasación prolongada retardada. Este tipo curioso péro relativamente frecuente deaumento de permeabilidad, y que empieza después de un retraso de 2 a 12 horas, dura



varias horas o incluso días, e implica vénulas así como capilares. Tal extravasación estácausada, por ejemplo, por una lesión- térmica de leve a moderada, radiación X o

ultravioleta, y ciertas toxinas bacterianas. La quemadura solar de aparición tardía es unejemplo de una reacción retardada. El mecanismo de tal extravasación no está claro.

Puede ser el resultado del efecto directo del agente agresor, dando lugar a daño retardado

de la célula endotelial (quizá por apoptosis), o al efecto de cinacinas que producen laretracción endotelial, como se describió entes.

1 Lesión errdotelial mediada por leucocitos. Los leucocitos se adhieren al endoteliorelativamente pronto en la inflamación, Como se comenta más adelante, tales leucocitos

pueden actívarse en el proceso, liberando especies de oxígeno tóxico r enzimasproteolíricas que, a su vez, causan lesión o desprendimiento endotelial, dando lugar al

aumento de la permeabilidad. En la inflamación aguda, esta forma de lesión estárestringida en gran medida a las zonas vasculares, tales como vénulas y capilarespulmonares y glomerulares, donde los leucocitos se adhieren durante períodosprolongados al endotelio a Aumento de la a través del citoplasma endotelial.

ACONTECIMIENTOS CELULARES EXTRAVASACIÓN DE LEUCOCITOSY FAGOCITOSIS

Una función crítica de la inflamación es leucocitos al sitio de la lesión y activarlos para queejecuten sus funciones normales en la defensa del huésped. Los leucocitos ingieren

agentes agresores, destruyen bacterias y otros microbios, y se liberan de tejido necrórico ysustancias ajenas. Un precio que se paga por la potencia defensiva de los lucocitos es quepueden inducir daño tisular y prolongar la inflamación, ya que los productos leucocitanos

que destruyen microbios y tejidos necróticos también pueden lesionar los tejidos normalesdel huésped.

La secuencia de acontecimientos ere el viaje de los leucocitos desde la luz de los vasos alreferirse y denominada y puede dividirse en los pasos adquiridos.

En la luz: marginación, rodadura y adhesión al endotelio. Normalmente, el endoteliovascular no faja las células ni impide su paso a través. En la inflamación, el endotelio tiene

que activarse para poder unitleucocitos como preludio para su salida de los vasossanguíneos.

Transmigración a través del endotelio (también denominada diapédesis).3. Migración a los tejidos intersticiales mediante un estímulo quimiotáctico.

En el flujo sanguíneo normal de las vénulas, los eritrocitos están confinados a una columnaaxial central desplazando los leucocitos hacia la pared del vaso. Como la sangre influye

lentamente.al principio de-la inflamación (estasis), las condiciones hem námícas cambian (disminuye el

estrés en la pared denudad más células blancas asumen un posición periférica alo larg lasuperficie endoteliaj. Este proceso de acumula,j de leuc tos es denominado marginación,

Subsiguientemente los let citos individuales, y luego filas de ellos, ruedan lentamente largodel endotelio y se adhieren transitoriamente (ud proc denominado rodadura), parándose



finalmente en algún pu donde se adhieren firmemente (asemejando guijarros sobre cualescorre la corriente sin alterarlos). Con el tiempo, el endc ho puede estar virtualmente

revestido de leucocitos con una a ciencia denominada pavimentación Tras la adhesiónfirme, leucocitos insertan seudópodos en las uniones entre las endoteliales, se exprimen

por las uniones interendotelialea tornan posición entre la célula endotelial y la membrana

basalnalmente, atraviesan dicha membrana y escapan al espacio exes vascular, Losneutrófilos, monocitos, linfocitos, y sófilos utilizan todos la misma vía para migrar desde lasango los tejidos. Examinamos ahora los mecanismos moleculares cada uno de los pasos.

Adhesión y transmigración del leucocitoLa adhesión y la transmigración del leucocito están regular, gran paree, por la unión de las

moléculas complementan en tarjas de adhesión en el leucocito y en las superficies delendotelio, y loa mediadores químicos atrayentes químicos y ciertas cirocinas afectan a esos

procesos modulando la expresión en la superficie ola avidez de tale moléculas deadhesión, Los receptores de adhesión implicado pertenecen a cuatro familias moleculares

las selectinas, la familia de las inmunoglobulinas, las interinas y las giucoproteími de tipomucina.

QuimiotaxisDespués de la extravasación, los leucocitos migran en ¡os tejidos hacia el sitio de la lesión

mediante un proceso denominado guimiotaxis, definido más simplemente como unalocomoción orientada por un gradiente químico: Todos los granulocitos, monocitos y en

menórmedida, los linfocitos responden a los estímulos quimiotácticos con tasas variablesde velocidad. Las sustancias exógenas y endógenas pueden actuar como quimioatrayentes.Los agentes exógenos más frecuentes son los productos bacterianos. Algunos de éstos son

péptidos que poseen un aminoácido terminal de N-formal-metionina. Otros son lípidos.Los quimio atrayentes endógenos, que se detallan más adelante, incluyen varios

mediadores químicos: (1) componentes del sistema de complemento, particularmente elCSa; (2) productos de la vía upexigenasa, principalmente el leucotrieno B4 (LT8 j, y (3)

citocinas, particularmente las de la familia quimiocina.Activación de leucositos

Los microbios, productos de células necrómicas, complejos antígeno-anticuerpo ycitocinas, incluyendo los facores químiotácticos, inducen varias respuestas ea losleucocitos que son parte de las funciones de defensa de lo mismos (neutrófilos y

monocitos/macrófagos) y están comprendidos en la denominación de activación delleucocito. La activación es el resultado de varias vías de señales que se desencadenan enlos leucocitos, dando lugar a aumentos en el Ca, cilosólico y activación de enzimas, tales

como proteincinasa C y fosfolipasa A5. Las respuestas funcionales inducidas por laactivación del leucocito incluyen las siguientes:

Producción de metabolitos del ácido araquidónico de los fosfolipidos, como resultado de laactivación de la fosfolipasa A2 por el aumento de calcio intracelular y otras señales.



Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación del esta Pido oxidativo(comentado más adelante en la fagocitosis).

Secreción de citocinas, que amplifican y regulan las reacciones inflamatorias. Losmacrófagos activados son la principal fuente de cieocinas implicadas en la inflamación,

pero los mastociros y otros leucocitus también pueden contribuir.

FAGOCITOSISLa fagocitosis y la liberación de enzimas por neutrófilos y macrófagos son responsables

de la eliminación de agentes nocivos constituyen asi dos de los mayores beneficiosderivados de mutación de leucocitos en el foco inflamatorio. La fagocitosis implica trespasos distintos pero interrelacionados. (1) reconocimiento y unión de las partículas que

serán ingeridas por el leucocito; (2) su interiorización, con la susiguiente formación de unavacuola fagocítica y 3 muerte o degradación del material ingerido.

MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACIÓNHabiendo descrito los acontecimientos en la inflamación aguda podemos dedicarnos a

discutir los-mediadores químicos que son responsables de dichos acontecimientos. Se hanidentificado muchos mediad05, y todavía no se conoce completamente cómo funcionan de

una manera coordinada. Aquí-revisamos los principi05 generales y los enfocamos sobrealgunos de los mediadores más importantes .

Los mediadores se originan del plasma de las de células. Los mediadores derivados delplasma (p, ej., proteínas del complemento, cininas) están presentes en el plasma en formasprecursoras que deben activarse, habitualmente por una serie de escisiones proteolíticas,

para adquirir sus propiedades biológicas. Los mediadores derivados de células estánnormalmente secuestrados que necesitan segregarse (p. ej., histamina en los gránulos de

los mastocitos) o son sintetizados de nuevo (p. ej., prostaglandinas, citocinas) en respuestaa un estimulo. Las fuentes celulares más importantes son las plaquetas, los neutrófilos, los

monocitos/macrófagos y los mastocitos, pero las células mesenquimales (endoteio,músculo liso, fibroblastos) y la mayoría de los epitelios también pueden inducirse para

elaborar algunos de estos mediadores.

La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos opor proteinas del huésped, tales como las - proteínas del complemento, cinina y sistema

de coagulación que,- a su vez, son activadas por microbios y tejidos dañados.La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por la unión inicial conreceptores específicos sobre las celulas diana. Algunos, sin embargo, tienen actividadenzimática directa (p. ej., proteasas lisosomales) o median en el daño oxidativo (p:ej.

intermediarios de oxigeno reactivos y de nitrógeno). Mediadores químicos de lainflamación.

RESULTADOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA



La exposición sobre los mediadores completa la descripción patrón básico, relativamenteuniforme, de la reacción inflamatoria encontrada en la mayor parte de las lesiones.

Aunque se han descrito cambios hemodinámicos, de permeabilidad y en los leucocitos quepueden ser secuenciales e iniciarse en este orden, todos estos fenómenos pueden

concurrir en una reacción plenamente desarrollada ante una agresión. Como podría

esperarse, muchas variables pueden modificar este proceso básico, incluyendo lanaturaleza y la intensidad de la agresión, el sitio y el tejido afectado, y el grado de

respuesta del huésped. Sin embargo, en general, la inflamación aguda puede tener uno deestas resultados.

Resolución completa. En un mundo perfecto, todas las reacciones inflamatorias, una vezque han tenido éxito en la neutralización y en la eliminación del estímulo agresor, deberían

terminar con la restauración del sitio de la inflamación aguda a la normalidad. Estodenomina la resolución de resultado final cuando la agresión está limitada o es de vida

corta, o cuando ha habido poca destrucción tisular las células parenquimatosas dañadaspueden regenerarse. La resolución implica la neutralización ola eliminación espontánea de

los mediadores químicos, con la subsiguiente a la permeabilidad vascular normal, cese delinfiltrado leucocitario, muerte (en gran medida por apoptosia) de los neutrófilos y,finalmente, la eliminación del líquido del edema y las proteínas, leucocitos, agentesextraños y residuos necróticos del sitio de la inflamación. Los linfáticos los fagocitos

desempeñan un papel en estos acontecimientos.

Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis). Ocurre tras la destrucción tisularcuantiosa, cuando la agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración, ocuando existe una exudación abundante de fibrina. Cuando el exudado fibrínoso en los

tejidos o en las cavidades serosas (pleura, perieoneo) no puede eliminarseadecuadamente, el tejido conectivo crece dentro del área del exudado, convirtiéndolo en

una masa de tejido fibroso un proceso también llamado organización. En muchasinfecciones piógenas hay una infiltración intensa por neutróflios y licuefacción de los

tejidos, dando lugar a la formación de pus. El tejido destruido se reabsorbe y, finalmente,es reemplazado por fibrosis

Progresión de la respuesta tisular a inflamación crónica . Puede seguir a una inflamaciónaguda, o la respuesta puede ser crónica casi desde el principio. La transición de aguda a

crónica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido o biena la persistencia de agente nocivo o a alguna interferencia con el proceso normal de

curación- Por ejemplo, la infección bacteriana del pulmón puede empezar con un foco deinflamación aguda (neumonía), pero su falta de resolución puede dar lugar a una

destrucción tisular extensa y formación de una cavidad en la cual la inflamación continúaactiva solapadamente, dando lugar, finalmente, a un absceso pulmonar crónico. Otroejemplo de inflamación crónica ante un estimulo persistente es la úlcera péptica del

duodeno o del estómago. Las úlceras pépticas pueden persistir durante meses o años y,como se comenta más adelante, se manifiesta por reacciones inflamatorias agudas y

crónicas.



Aunque todas las reacciones de inflamación por cambios vasculares e infiltración de

leucocitos, la intensidad de la reacción, su causa específica y el tejido y el sitio particularesafectados introducen variaciones morfológicas en los patrones básicos. Se reconocenvarios tipos de inflamación, que pueden variar en su morfología y correlatos clínicos.

INFLAMACIÓN SEROSALa inflamación serosa está marcada por el vertido al exterior de un fluido fino

(denominado derrame) que, dependiendo del sitio de la agresi

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