LA Hien Toanvan

8/18/2019 LA Hien Toanvan

1/340

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM

KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

NGUYỄN THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨ U THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

CÂY NA BIỂN ( Annona glabra L.)

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2016


2/340

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM

KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

NGUYỄN THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨ U THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

CÂY NA BIỂN ( Annona glabra L.)

Chuyên ngành: Hoá học hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

LUẬ N ÁN TIẾ N SĨ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚ NG DẪ N KHOA HỌC

1. PGS. TS. Phan Văn Kiệm

2. TS. Hoàng Lê Tuấn Anh

HÀ NỘI - 2016


3/340

i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng

dẫn khoa học của PGS.TS. Phan Văn Kiệm và TS. Hoàng Lê Tuấn Anh. Các số

liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công

trình nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thị Thu Hiền


4/340

ii

LỜ I CẢM ƠN

Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa

học và Công nghệ Việt Nam.Trong quá trình nghiên cứu, tác giả đã nhận được

nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các nhà khoa học, các đồng nghiệp, bạnbè và gia đình.

Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc, sự cảm phục và kính trọng nhất tới PGS.

TS. Phan Văn Kiệm và TS. Hoàng Lê Tuấn Anh - những người Thầy đã tận tâm

hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi

trong suốt thời gian thực hiện luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa sinh biển cùng tập thể cán

bộ của Viện đã quan tâm giúp đỡ và đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn phòng Nghiên cứu cấu trúc - Viện Hóa Sinh biển

đặc biệt là TS. Nguyễn Xuân Nhiệm, TS. Bùi Hữu Tài, TS. Phạm Hải Yến và ThS .

Đan Thị Thúy Hằng về sự ủng hộ to lớn, những lời khuyên bổ ích và những góp ý

quý báu trong việc thực hiện và hoàn thiện luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Khoa Dược, Trường Đại học Quốc gia

Chun gnam, Hàn Quốc đã giúp đỡ tôi trong việc thử hoạt tính gây độc t ế bào vàhoạt tính kháng viêm.

Tôi xin chân thành cảm ơn tới các thầy cô giáo và đồng nghiệp của tôi tại Bộ

môn Hóa học - Khoa Đại học Đại cương, tới Phòng Tổ chức Cán bộ và Ban Giám

hiệu Trường đại học Mỏ - Địa chất đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi

trong suốt thời gian làm nghiên cứu sinh.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới toàn thể gia đình,

bạn bè và những người thân đã luôn luôn quan tâm, khích lệ, động v iên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Xin trân trọng cảm ơn!

Tác giả

Nguyễn Thị Thu Hiền


5/340

iii

MỤC LỤC

MỤC LỤC ................................................................................................................. iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .............................................................................. viii

DANH MỤC BẢ NG ................................................................................................... x

DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. xii

DANH MỤC PHỤ LỤC ........................................................................................... xv

MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1: TỔ NG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 3

1.1. GIỚI THIỆU VỀ CHI NA ( ANNONA) ................................................................ 3

1.1.1. Đặc điểm thực vật của chi Na ( Annona) ..................................................... 3

1.1.2. Các nghiên cứu về thành phần hóa học của chi Annona ............................. 3

1.1.2.1. Các hợ p chất diterpenoid ent -kaurane ................................................ 4

1.1.2.2. Các hợ p chất acetogenin ..................................................................... 7

1.1.2.3. Các hợ p chất alkaloid ........................................................................ 19

1.1.2.4. Các hợ p chất amide ........................................................................... 23

1.1.2.5. Các hợ p chất peptide vòng ................................................................ 24

1.1.2.6. Các hợ p chất khác ............................................................................. 25

1.1.3. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của chi Annona .............................. 27

1.1.3.1. Hoạt tính gây độc tế bào ................................................................... 27

1.1.3.2. Hoạt tính kháng viêm ........................................................................ 30

1.1.3.3. Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm............................................... 30

1.1.3.4. Hoạt tính kháng virus và ký sinh trùng ............................................. 31

1.1.3.5. Hoạt tính chống oxy hóa ................................................................... 32

1.1.3.6. Hoạt tính khác ................................................................................... 32

1.2. GIỚI THIỆU VỀ LOÀI NA BIỂ N .................................................................... 34 1.2.1. Đặc điểm thực vật ...................................................................................... 34


6/340

iv

1.2.2. Công dụng.................................................................................................. 35

1.2.3. Tình hình nghiên cứu về loài na biển ( A. glabra) trên thế giớ i ................. 35

1.2.4. Tình hình nghiên cứu về loài na biển ( A. glabra) ở Việt Nam ................. 36

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U ........................ 38

2.1. MẪU THỰ C VẬT ............................................................................................. 38

2.2. PHƯƠNG PHÁP PHÂN LẬP CÁC HỢP CHẤT ............................................. 39

2.2.1. Sắc ký lớ p mỏng (TLC) ............................................................................. 39

2.2.2. Sắc ký lớ p mỏng điều chế .......................................................................... 39

2.2.3. Sắc ký cột (CC).......................................................................................... 39

2.3. PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊ NH CẤU TRÚC HÓA HỌC ................................... 39

2.3.1. Điểm nóng chảy (Mp) ............................................................................... 39

2.3.2. Độ quay cực ([α]D) .................................................................................... 40

2.3.3. Phổ khối lượ ng (MS) ................................................................................. 40

2.3.4. Phổ cộng hưở ng từ nhân (NMR) ............................................................... 40

2.3.5. Phổ lưỡ ng sắc tròn (CD) ............................................................................ 40

2.3.6. Phương pháp xác định đườ ng .................................................................... 40

2.4. PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊ NH HOẠT TÍNH SINH HỌC ................................. 41

2.4.1. Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ........................................ 41

2.4.1.1. Thí nghiệm đánh giá hoạt tính gây độc tế bào .................................. 41

2.4.1.2. Phân tích hình thái của các tế bào chết theo chương trình sử dụng

chất nhuộm Hoechst 33342 ............................................................................ 43

2.4.1.3. Western Blot ..................................................................................... 43

2.4.2. Phương pháp đánh giá hoạt tính kháng viêm ............................................ 44

CHƯƠNG 3: THỰ C NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ....................................................... 45

3.1. PHÂN LẬP CÁC HỢP CHẤT TỪ LOÀI NA BIỂ N ........................................ 45

3.2. HẰ NG SỐ VẬT LÝ VÀ DỮ KIỆ N PHỔ CỦA CÁC HỢP CHẤT ................. 48


7/340

v

3.2.1. Hợ p chất 1: 7β ,16α,17-Trihydroxy-ent -kauran-19-oic acid (mớ i) ............ 48

3.2.2. Hợ p chất 2: 7 β ,17-Dihydroxy-16α-ent -kauran-19-oic acid 19-O- β -D-

glucopyranoside ester (mớ i) ................................................................................ 48

3.2.3. Hợ p ch

ất

3: 7

β ,17-Dihydroxy-

ent -kaur-15-en-19-oic acid 19-

O- β

-D

-glucopyranoside ester (mớ i) ................................................................................ 49

3.2.4. Hợ p chất 4: 16α-Hydro-ent -kauran-17,19-dioic acid 17,19-di-O- β -D-


3.2.5. Hợ p chất 5: Paniculoside IV ...................................................................... 49

3.2.6. Hợ p chất 6: 16α,17-Dihydroxy-ent -kaurane ............................................. 50

3.2.7. Hợ p chất 7: 16 β ,17-Dihydroxy-ent -kaurane ............................................. 50

3.2.8. Hợ p chất 8: 16 β ,17-Dihydroxy-ent -kauran-19-al .............................. 50

3.2.9. Hợ p chất 9: 16 β ,17-Dihydroxy-ent -kauran-19-oic acid ....................... 50

3.2.10. Hợ p chất 10: Annoglabasin E .................................................................. 50

3.2.11. Hợ p chất 11: Annoglabasin B ................................................................. 51

3.2.12. Hợ p chất 12: 19-nor -ent -kauran-4α-ol-17-oic acid ................................. 51

3.2.13. Hợ p chất 13: (2 E ,4 E ,1′ R,3′S ,5′ R,6′S )-Dihydrophaseic acid 1,3′-di-O- β -D-

glucopyranoside (mớ i) ......................................................................................... 51

3.2.14. Hợ p chất 14: (2 E ,4 E ,1′ R,3′S ,5′ R,6′S )-Dihydrophaseic acid 3′-O- β -D-

glucopyranoside ................................................................................................... 51

3.2.15. Hợ p chất 15: Cucumegastigmane I ......................................................... 52

3.2.16. Hợ p chất 16: Blumenol A ........................................................................ 52

3.2.17. Hợ p chất 17: Icariside B1 ......................................................................... 52

3.2.18. Hợ p chất 18: Icariside D2 ........................................................................ 52

3.2.19. Hợ p chất 19: Icariside D2 6′-O- β -D-xylopyranoside ............................... 52

3.2.20. Hợ p chất 20: 3,4-Dimethoxyphenyl 1-O- β -D-glucopyranoside .............. 53

3.2.21. Hợ p chất 21: 3,4-Dihydroxybenzoic acid................................................ 53

3.2.22. Hợ p chất 22: Squamocin M ..................................................................... 53


8/340

vi

CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬ N ............................................................ 54

4.1. XÁC ĐỊ NH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT ..................................................... 54

4.1.1. Hợ p chất 1: 7 β ,16α,17-Trihydroxy-ent -kauran-19-oic acid (mớ i) ............ 54

4.1.2. Hợ p chất 2: 7 β ,17-Dihydroxy-16α-ent -kauran-19-oic acid 19-O- β -D-glucopyranoside ester (mớ i) ................................................................................ 60

4.1.3. Hợ p chất 3: 7 β ,17-Dihydroxy-ent -kaur-15-en-19-oic acid 19-O- β -D-


4.1.4. Hợ p chất 4: 16α-Hydro-ent -kauran-17,19-dioic acid 17,19-di-O- β -D-


4.1.5. Hợ p chất 5: Paniculoside IV ...................................................................... 76

4.1.6. Hợ p chất 6: 16α,17-Dihydroxy-ent -kaurane ............................................. 78

4.1.7. Hợ p chất 7: 16 β ,17-Dihydroxy-ent -kaurane ............................................. 80

4.1.8. Hợ p chất 8: 16 β ,17-Dihydroxy-ent -kauran-19-al ............................. 82

4.1.9. Hợ p chất 9: 16 β ,17-Dihydroxy-ent -kauran-19-oic acid ....................... 84

4.1.10. Hợ p chất 10: Annoglabasin E .................................................................. 85

4.1.11. Hợ p chất 11: Annoglabasin B ................................................................. 87

4.1.12. Hợ p chất 12: 19-nor -ent -kauran-4α-ol-17-oic acid ................................. 89

4.1.13. Hợ p chất 13: (2 E ,4 E ,1′ R,3′S ,5′ R,6′S )-Dihydrophaseic acid 1,3′-di-O- β -D-

glucopyranoside (mớ i) ......................................................................................... 91

4.1.14. Hợ p chất 14: (2 E ,4 E ,1′ R,3′S ,5′ R,6′S )-Dihydrophaseic acid 3′-O- β -D-

glucopyranoside ................................................................................................... 97

4.1.15. Hợ p chất 15: Cucumegastigmane I ......................................................... 99

4.1.16. Hợ p chất 16: Blumenol A ......................................................................101

4.1.17. Hợ p chất 17: Icariside B1 .......................................................................102

4.1.18. Hợ p chất 18: Icariside D2 ......................................................................103

4.1.19. Hợ p chất 19: Icariside D2 6′-O- β -D-xylopyranoside .............................105

4.1.20. Hợ p chất 20: 3,4-Dimethoxyphenyl-1-O- β -D-glucopyranoside............106


9/340

vii

4.1.21. Hợ p chất 21: 3,4-Dihydroxybenzoic acid..............................................107

4.1.22. Hợ p chất 22: Squamocin M ...................................................................108

4.2. K ẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC ....................................................112

4.2.1. K ết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các phân đoạn ........................112

4.2.2. K ết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các hợ p chất ...........................112

4.2.3. K ết quả thử hoạt tính kháng viêm của các hợ p chất ................................115

K ẾT LUẬ N .............................................................................................................118

KIẾ N NGHỊ ............................................................................................................120

CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾ N LUẬ N ÁN ..................121

TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................122

PHỤ LỤC .................................................................................................................... I


10/340

viii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Kí hiệu Tiếng Anh Diễn giải13

C-NMR Cacbon-13 Nuclear MagneticResonance Spectroscopy Phổ cộng hưởng từ hạt nhâncacbon 131H-NMR Proton Nuclear Magnetic

Resonance SpectroscopyPhổ cộng hưởng từ hạt nhân

protonA Annona AnnonaA-498 Human kidney carcinoma Ung thư biểu mô thận ngườ iA-549 Human lung carcinoma Ung thư phổi ngườ iCD Circular dichroism Phổ lưỡng sắc tròn COSY 1H-1H- Correlation Spectroscopy Phổ COSY DEPT Distortionless Enhancement by

Polarisation Transfer

Phổ DEPT

DMSO Dimethylsulfoxide (CH3)2SODNA Deoxyribo Nucleic AxitDPPH 1,1- diphenyl-2-picrylhydrazylESI-MS Electron Spray Ionization Mass

SpectraPhổ khối ion ha phun m điệntử

FBS Fetal bovine serum Huyết thanh bòGlc Glucose Glucozơ HEL-299 Homo Sapiens Lung Normal Tế bào mô phổi thườ ngHeLa HeLa cell Tế bào ung thư cổ tử cung

Hep G2 Hepatocellular carcinoma Ung thư biểu mô ganHL-60 Human promyelocytic leukemia Ung thư máu HMBC Heteronuclear Mutiple Bond

ConnectivityPhổ tương tác dị hạt nhân quanhiều liên kết

HPLC High Performance LiquidChromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HR-ESI-MS High Resolution ElectronsprayIonization Mass Spectrum

Phổ khối lượ ng phân giải cao phun m điện tử

HSQC Heteronuclear Single-QuantumCoherence

Phổ tương tác dị hạt nhân qua 1liên kết

HT-29 Human colon adenocarcinoma Ung thư ruột k ết ngườ iIC50 Inhibitory concentration at 50% Nồng độ ức chế 50% đối tượ ng

thử nghiệmIL InterleukiniNOS Inducible nitric oxide synthase Một enzyme tạo ra nitric oxide

từ amino L-arginine acidKB Human epidemoid carcinoma Ung thư biểu mô ngườ iLPO lipid peroxideLPS LipopolysaccharideLU-1 Human lung carcinoma Ung thư phổi ngườ i

MCF-7 Human breast carcinoma Ung thư vú ngườ iMKN-45 Human Gastric Cancer Ung thư dạ dày


11/340

ix

MTT 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide

MTT 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide

NOESY Nuclear Overhauser EnhancementSpectroscopy

Phổ NOESY

PACA-2 Human Pancreatic Carcinoma Ung thư biểu mô tuyến tụy ngườ iPC-3 Human Prostate Adenocarcinoma Ung thư tuyến tiền liệt ngườ iRPMI Roswell Park Memorial Institute Môi trườ ng nuôi cấy tế bào

RPMISK-MEL2 Melanoma Ung tư da SMMC-7721 Human Hepatocellular Carcinoma Ung thư biểu mô ganTLC Thin layer chromatography Sắc k lớp mỏng TMS Tetramethylsilane (CH3)4SiTNF-α Tumor necrosis factor alpha Yếu tố hoại tử khối uVERO Monkey epitheloid renal Tế bào thườ ng thận khỉ


12/340

x

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các hợp chất ent -kaurane từ chi Annona ................................................................ 4

Bảng 1.2. Các hợp chất acetogenin không chứa vòng tetrahydrofuran từ chi Annona ......... 8

Bảng 1.3. Các hợp chất acetogenin chứa 1 vòng tetrahydrofuran từ chi Annona ................. 9

Bảng 1.4. Các hợp chất acetogenin chứa 2 vòng tetrahydrofuran từ chi Annona ............... 15

Bảng 1.5. Các hợp chất alkaloid từ chi Annona ..................................................................... 19

Bảng 1.6. Các hợp chất amide từ chi Annona ........................................................................ 23

Bảng 1.7. Các hợp chất peptide vòng từ chi Annona ............................................................ 24

Bảng 1.8. Các hợp chất khác từ chi Annona .......................................................................... 26

Bảng 4.1. Số liệu phổ NMR của hợp chất 1 và hợp chất tham khảo ................................... 55


Bảng 4.3. Số liệu phổ NMR của hợp chất 3 ........................................................................... 66



Bảng4.6. Số liệu phổ NMR của hợp chất 6 và hợp chất tham khảo ................................... 79




Bảng 4.10. Số liệu phổ NMR của hợp chất 10 và hợp chất tham khảo ............................... 86




Bảng4.14. Số liệu phổ NMR của hợp chất 14 và hợp chất tham khảo ............................... 98

Bảng 4.15. Số liệu phổ NMR của hợp chất 15 và hợp chất tham khảo ............................. 100


Bảng4.17. Số liệu phổ NMR của hợp chất 17 và hợp chất tham khảo ............................. 103


13/340

xi






Bảng4.23. Thống kê hợp chất phân lập được từ loài na biển ............................................. 111

Bảng 4.24. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của dịch chiết và các phân đoạn từ lá và

quả loài na biển ( A. glabra) ................................................................................................... 112

Bảng 4.25. Kết quả thử hoạt tính của các hợp chất 1-22 ..................................................... 114

Bảng 4.26. Tác dụng ức chế NO trong đại thực bào ........................................................... 117


14/340

xii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Hình ảnh của một số loài thuộc chi Annona ............................................................ 3

Hình 1.2. Loài na biển ( Annona glabra Linn.) ...................................................................... 34

Hình 2.1. Mẫu thực vật và mẫu tiêu bản khô của loài na biển ( A. glabra) .......................... 38

Hình 3.1. Sơ đồ chiết các phân đoạn mẫu na biển ( A. glabra) ............................................. 47

Hình 3.2. Sơ đồ phân lập các hợp chất từ cặn chiết dichloromethane .................................. 48

Hình 3.3. Sơ đồ phân lập các hợp chất từ cặn chiết nước ..................................................... 48

Hình 4.1. Cấu trúc ha học của 1 và hợp chất tham khảo ..................................................... 54

Hình 4.2. Các tương tác HMBC và COSY quan trọng của hợp chất 1 ............................... 56

Hình 4.3. Phổ HR -ESI-MS của hợp chất 1 ............................................................................ 56

Hình 4.4. Phổ 1H- NMR của hợp chất 1 .................................................................................. 57

Hình 4.5. Phổ 13C- NMR của hợp chất 1 ................................................................................. 57

Hình 4.6. Phổ DEPT của hợp chất 1 ....................................................................................... 58

Hình 4.7. Phổ HSQC của hợp chất 1 ...................................................................................... 58

Hình 4.8. Phổ HMBC của hợp chất 1 ..................................................................................... 59

Hình 4.9. Phổ COSY của hợp chất 1 ...................................................................................... 59

Hình 4.10. Phổ NOESY của hợp chất 1 ................................................................................. 60

Hình 4.11. Cấu trúc ha học của hợp chất 2 và hợp chất tham khảo ................................... 60

Hình 4.12. Các tương tác HMBC quan trọng của hợp chất 2 ............................................... 62

Hình 4.13. Phổ HR -ESI-MS của hợp chất 2 .......................................................................... 63

Hình 4.14. Phổ 1H- NMR của hợp chất 2 ................................................................................ 63

Hình 4.15. Phổ 13C- NMR của hợp chất 2 .............................................................................. 64

Hình 4.16. Phổ HSQC của hợp chất 2 .................................................................................... 64

Hình 4.17. Phổ HMBC của hợp chất 2................................................................................... 65

Hình 4.18. Cấu trúc ha học và các tương tác HMBC quan trọng của hợp chất 3 ............. 65


15/340

xiii






Hình 4.24. Cấu trúc ha học của hợp chất 4 và hợp chất tham khảo ................................... 70

Hình 4.25. Các tương tác HMBC, COSY và NOESY quan trọng của hợp chất 4 ............. 72




Hình 4.29. Phổ DEPT của hợp chất 4..................................................................................... 74



Hình 4.32. Phổ COSY của hợp chất 4 .................................................................................... 75

Hình 4.33. Phổ NOESY của hợp chất 4 ................................................................................. 76

Hình 4.34. Cấu trúc ha học và các tương tác HMBC chính của hợp chất 5 ...................... 76

Hình 4.35. Cấu trúc ha học của hợp chất 6 .......................................................................... 78



Hình 4.38. Cấu trúc ha học của hợp chất 9 .......................................................................... 84

Hình 4.39. Cấu trúc ha học và các tương tác HMBC chính của hợp chất 10 .................... 85


Hình 4.41. Cấu trúc ha học của 12 và hợp chất tham khảo ................................................. 89

Hình 4.42. Các tương tác HMBC chính của hợp chất 12 ..................................................... 90

Hình 4.43. Cấu trúc ha học của hợp chất 13 và hợp chất tham khảo ................................. 91

Hình 4.43. Các tương tác HMBC và NOESY chính của hợp chất 13 ................................. 93


16/340

xiv

Hình 4.44. Phổ HR -ESI-MS của hợp chất 13 ........................................................................ 94

Hình 4.45. Phổ 1H- NMR của hợp chất 13 ............................................................................. 94

Hình 4.46. Phổ 13C- NMR của hợp chất 13 ............................................................................ 95

Hình 4.47. Phổ DEPT của hợp chất 13 .................................................................................. 95

Hình 4.48. Phổ HSQC của hợp chất 13 .................................................................................. 96

Hình 4.49. Phổ HMBC của hợp chất 13 ................................................................................ 96

Hình 4.50. Phổ NOESY của hợp chất 13 ............................................................................... 97



Hình 4.53. Cấu trúc ha học chất 16 ..................................................................................... 101

Hình 4.54. Cấu trúc ha học và các tương tác HMBC chính của hợp chất 17 .................. 102

Hình 4.55. Cấu trúc ha học và các tương tác chính của hợp chất 18 ................................ 103

Hình 4.56. Cấu trúc ha học của hợp chất 19 ...................................................................... 105

Hình 4.57. Cấu trúc ha học của hợp chất 20 và hợp chất tham khảo ............................... 106



Hình 4.60. Các hợp chất phân lập được từ loài na biển ....................................................... 110

Hình 4.61. Mức độ chết theo cơ chế apoptosis của tế bào HL-60 dưới sự tác động của hợp

chất 18 và 22 tại thời điểm 24 h và 48 h ở nồng độ IC50 ..................................................... 115

Hình 4.62. Ảnh hưởng của hợp chất 18 và 22 đến các biểu hiện ở cấp độ protein trên dòng

tế bào HL-60 ở nồng độ IC50 tại 24 h và 48 h ...................................................................... 115


17/340

xv

DANH MỤC PHỤ LỤC

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 1 (AGQ30) ..........................................................................II

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 2 (AGQ32) ....................................................................XXII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 3 (AGQ31) ................................................................XXXVI

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 4 (AGQ29) ..........................................................................L

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 5 (AGQ26) ..................................................................LXXII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 6 (AGQ6) ...............................................................LXXVIII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 7 (AGQ2) .................................................................LXXXII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 8 (AGQ8) ...............................................................LXXXIX

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 9 (AGQ11) ...................................................................XCVI

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 10 (AGQ7) .........................................................................CI

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 11 (AGQ4) ...................................................................CVIII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 12 (AGQ9) ....................................................................CXV

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 13 (AGQ19) .................................................................CXXI

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 14 (AG3) ......................................................................CXLI

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 15 (AG1) ..................................................................CXLVII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 16 (AG15) ....................................................................CLIII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 17 (AG2) .....................................................................CLVII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 18 (AGQ20) ...............................................................CLXIII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 19 (AGQ18) .............................................................. CLXIX

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 20 (AGQ25) ............................................................ CLXXIII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 21 (AGQ17) .......................................................... CLXXVII

PHỤ LỤC HỢP CHẤT 22 (AGQ1) ............................................................. CLXXXI

PHỤ LỤC 23: Sắc ký đồ của các dẫn xuất TMS của D-glucose, L-glucose và các

hợ p chất ........................................................................................................ CLXXXV

PHỤ LỤC 24: Phổ CD của hợ p chất 13 và hợ p chất tham khảo ................. CLXXXV

PHỤ LỤC 25: Phiếu giám định tên khoa học cho mẫu nghiên cứu ...........CLXXXVI


18/340

1

MỞ ĐẦU

Thế giớ i thực vật là nguồn tài nguyên phong phú và vô cùng quý giá về

những hợ p chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học. Không chỉ các nước phương đông

mà các nước phương tây cũng tiêu thụ một lượ ng r ất lớn dượ c liệu. Theo thống kê,

ở các nướ c có nền công nghiệ p phát triển, một phần tư số thuốc kê trong các đơn

đều có chứa hoạt chất có nguồn gốc từ thảo mộc. Nhiều hợ p chất thứ cấ p có hoạt

tính sinh học tốt đã đượ c phân lập và đưa vào sử dụng vớ i mục đích chữa bệnh. Xu

hướng đi sâu nghiên cứu và tìm kiếm các hợ p chất tự nhiên có hoạt tính sinh học

cao từ các loài thực vật làm dượ c phẩm chữa bệnh đang ngày càng thu hút đượ c sự quan tâm của các nhà khoa học bởi ưu điểm của chúng là độc tính thấ p, dễ hấ p thu

và chuyển ha trong cơ thể hơn so với các dượ c phẩm tổng hợ p.

Việt Nam là một nướ c nằm trong vùng khí hậu nhiệt đớ i gió mùa nên có hệ

thực vật đa dạng và phong phú. Theo ước tính, nướ c ta có khoảng gần 13.000 loài

thực vật bậc cao trong đ c khoảng hơn 4.000 loài đượ c sử dụng làm thuốc. Việc

sử dụng nguồn tài nguyên đ để phòng, chữa bệnh và nâng cao sức khoẻ cho con

người đã c một quá trình lịch sử hàng nghìn năm và ngày càng trở nên quan tr ọng.

Ngoài sự đa dạng về thành phần chủng loại, nguồn dượ c liệu Việt Nam còn

có giá tr ị to lớ n ở chỗ chúng đượ c sử dụng r ộng rãi trong cộng đồng để chữa nhiều

loại bệnh khác nhau. Các cây thuốc đượ c sử dụng dướ i hình thức độc vị hay phối

hợ p vớ i nhau tạo nên các bài thuốc qu giá. Ngoài ra, hàng trăm cây thuốc đã đượ c

khoa học y - dượ c hiện đại chứng minh về giá tr ị chữa bệnh của chúng.

Cây na biển ( Annona glabra) là loại cây ăn quả và thường đượ c dùng tr ồngđể chắn sóng ở các vùng ngậ p mặn. Cây thường được dng để tr ị tiêu chảy, kiết lỵ

và làm thuốc sát trùng. Vỏ cây giã ra cũng c công dụng tương tự. Dịch lá cây dùng

để tr ừ chấy. Hạt nghiền nát c tính làm săn da, sát trng. Thịt quả lại có vị ngọt mát,

giải nhiệt. Các nghiên cứu về thành phần hóa học đã công bố trên thế giớ i cho thấy

loài này chứa nhiều lớ p chất quý có cấu trúc độc đáo, đặc biệt là lớ p chất

diterpenoid ent -kaurane và acetogenin. Các nghiên cứu đánh giá hoạt tính sinh học


19/340

2

cho thấy một số hợ p chất đã đượ c phân lậ p từ loài này thể hiện hoạt tính sinh học

r ất đáng quan tâm như: hoạt tính ức chế sự phát triển tế bào ung thư, tác dụng kháng

viêm, giảm đau.... Tuy nhiên, hiện có ít công trình khoa học trong nướ c công bố cả

về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của cây thuốc quý này.

Nhằm mục đích nghiên cứu làm rõ thành phần hóa học và hoạt tính sinh học

của cây na biển ( Annona glabra L), chúng tôi lựa chọn đề tài: "Nghiên cứ u thành

phần hóa học và hoạt tính sinh học cây Na biển ( Annona glabra L.)"

Mục tiêu của luận án: Nghiên cứu để làm rõ thành phần hoá học chủ yếu

của loài na biển ( A. glabra). Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính khángviêm của các hợp chất phân lập được để tìm kiếm một số chất c hoạt tính , làm cơ

sở khoa học cho những nghiên cứu tiếp theo

nhằm tìm kiếm các hợp chất c hoạt tính sinh học, làm cơ sở khoa học cho

những nghiên cứu tiếp theo để tạo ra sản phẩm chăm sc sức khỏe cộng đồ ng và

gp phần giải thích được tác dụng chữa bệnh của vị thuốc này.

Nội dung luận án bao gồm:

1.

Phân lập các hợp chất từ quả loài na biển ( A. glabra) bằng các phương pháp

sắc k;

2. Xác định cấu trúc hoá học các hợp chất phân lập được bằng các phương pháp

vật l và ha học;

3. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất phân lập được;

4. Đánh giá hoạt tính kháng viêm của các hợp chất phân lập được.


20/340

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. GIỚI THIỆU VỀ CHI NA ( ANNONA)

1.1.1. Đặc điểm thự c vật của chi Na ( Annona)

Annona là một chi lớ n trong họ Na (Annonaceae), gồm các cây bụi, cây gỗ

nhỏ hay lớ n, sống hàng năm hay lâu năm. Lá cây dai như da, đôi khi c lông, hoa có

3 đài, xế p van, cuống thườ ng ngắn, hoa lưỡ ng tính, ở ngoài nách lá đối diện vớ i lá

hoặc trên cành già vớ i một hoa hoặc một cụm có ít hoa. Hoa có 6 cánh, nhị nhiều,

noãn nhiều, lúc đầu r ờ i nhau, khi thành quả thì dính nhau tạo thành một khối nạc.

Bề mặt quả bao phủ bở i các núm, chỗ phình ra có gai hoặc trơn, nhiều hạt. Hạt đenhoặc nâu, vỏ hạt nhẵn bóng [7].

Theo tác giả Nguyễn Tiến Bân chi Annona có khoảng 125 loài tìm thấy ở

Trung và Nam Mỹ, châu Phi, châu Á và châu Úc [1].

Ở Việt Nam hiện chưa c nghiên cứu đầy đủ về chi Annona. Theo tác giả

Nguyễn Tiến Bân thống kê và mô tả có 4 loài thuộc chi Annona ở Việt Nam đ là:

A.muricata, A. squamosa, A. reticulata, và A. glabra, trong đ 3 loài chỉ gặ p ở dạng

cây tr ồng [1]. Bốn loài này cũng đượ c mô tả và có thể sử dụng làm thuốc ở nướ c ta

[4, 47].

Annona muricata L. Annona squamosa L. Annona reticulata L. Annona glabra L.

Hình 1.1. Hình ả nh củ a mộ t số loài thuộ c chi Annona

1.1.2.

Các nghiên cứ u về thành phần hóa học của chi Annona

Theo thống kê, trong số 125 loài thuộc chi Annona có khoảng 21 loài đã

đượ c nghiên cứu về thành phần hóa học, bao gồm: A. atemoya, A. bullata, A.

cherimolia, A. cornifolia, A. coriacea, A. crassiflora, A. densicoma, A. foetida, A.


21/340

4

glabra, A. glauca, A. montana, A. muricata, A. nutans, A. pickelii, A. purpurea, A.

salzmanii, A. sericea, A. senegalensis, A. reticulata, A. rugulosa và A. squamosa.

Thống kê từ các công trình nghiên cứu của các nhà khoa học trong nướ c và trên thế

giớ i cho thấy thành phần hóa học chính của chi Annona là các hợ p chất diterpenoid

khung kaurane, acetogenin, alkaloid, peptit vòng ….

1.1.2.1. Các hợp chất diterpenoid ent-kaurane

Lớ p chất diterpenoid ent -kaurane là một trong những lớ p chất chính của chi

Annona. Cho đến hiện tại, có khoảng 59 hợ p chất diterpenoid ent -kaurane (1-59)

đượ c công bố từ chi Annona (xem Bảng 1.1).

Bảng 1.1. Các hợ p chấ t ent-kaurane từ chi Annona

KH Tên chất Loài TLTK1 ent -kauran-16α-ol A. cherimola [15] 2 16 β,17-dihydroxy-ent -kaurane A. cherimola [15] 3 16α,17-dihydroxy-ent -kaurane A. cherimola [15] 4 ent -kauran-17α-oic acid A. glabra [25, 72] 5 ent -kauran-17 β -oic acid A. glabra [25, 72] 6 annoglabasin F A. glabra [36] 7 19-nor -ent -kauran-17 β -oic acid A. glabra

A. squamosa

[25, 144]

8 19-nor -ent -kauran-17α-oic acid A. squamosa [138] 9 annosquamosin B A. squamosa [138, 144] 10 annosquamosin D A. squamosa [144] 11 annosquamosin C A. squamosa [144] 12 annosquamosin E A. squamosa [144] 13 16 β,17-dihydroxy-ent -kauran-19-oic acid A. squamosa

A. glabra

A. cherimola

A. squamosa

[15, 72, 136, 138, 144]

14 16α,17-dihydroxy-ent -kauran-19-oic acid A. squamosa A. glabra

A. cherimola

A. squamosa

[15, 25, 72, 136, 138]

15 16 β -hydroxy-17-acetoxy-ent -kauran-19-oicacid

A. glabra

A. squamosa

[25, 72, 144]

16 ent -16,17-diacetoxykauran-19-oic acid A. senegalensis [53] 17 17-hydroxy-16 β H-ent -kauran-19-oic acid A. squamosa

A. cherimola

[15, 138, 144]

18 17-hydroxy-16αH-ent -kauran-19-oic acid A. squamosa A. cherimola

[15, 138, 144]


22/340

5

19 17-acetoxy-16 β H-ent -kauran-19-oic acid A. squamosa [138] 20 (16 R)-17-dimethoxy-ent -kauran-19-oic

acid A. cherimola [15]

21 16αH-ent -kauran-17,19-dioic acid A. squamosa A. glabra

[72, 144]

22 16 β H-ent -kauran-17,19-dioic acid A. squamosa [144] 23 annoglabasin C A. glabra [36] 24 16α-methoxy-ent -kauran-19-oic acid A. glabra [36] 25 16α -hydroxy-ent -kauran-19-oic acid A. glabra [72] 26 ent -kaur-16-en-19-oic acid A. glabra

A. senegalensis

A. squamosa

A. cherimola

[15, 25, 53, 72, 99, 107, 138, 144]

27 ent -19-carbomethoxykauran-17-oic acid A. senegalensis A. glabra

[53, 99]

28 16αH-ent -kauran-17,19-dimethyl ester A. glabra [36] 29 16α,17-dihydroxy-ent-kauran-19-oic acid

methyl ester A. cherimola [15]

30 16 β H-19-al-ent -kauran-17-oic acid A. squamosa [138] 31 16αH-19-al-ent -kauran-17-oic acid A. squamosa

A. glabra

[72, 144]

32 annoglabasin A A. glabra [25] 33 16 β ,17-dihydroxy-ent -kauran-19-al A. squamosa

A. glabra

[72, 138, 144]

34 16α,17-dihydroxy-ent -kauran-19-al A. squamosa [144] 35 annosquamosin A A. squamosa

A. glabra

[25, 138]

36 16 β H-17-hydroxy-ent -kauran-19-al A. squamosa A. glabra

[72, 138, 144]

37 16αH-17-hydroxy-ent -kauran-19-al A. glabra [72] 38 16αH-17-acetoxy-ent -kauran-19-al A. glabra [72] 39 methyl-16α-hydro-19-al-ent -kauran-17-

oate A. glabra [25]

40 annoglabasin D A. glabra [36] 41 16αH-19-al-ent -kauran-17-oic acid A. glabra [25] 42 16 β -ent -kaurane-16,17,19-triol A. squamosa [138] 43 16α,17,19- trihydroxy -ent -kaurane A. squamosa [136] 44 (16 R)-ent -kauran-17,19-diol A. cherimola [15] 45 (16S )-ent -kauran-17,19-diol A. cherimola [15] 46 annoglabasin E A. glabra [36, 72] 47 ent -kaur-16-en-19-ol A. squamosa [25, 138] 48 annoglabasin G A. glabra [72] 49 annoglabasin B A. glabra [25, 72, 99] 50 ent -3 β -hydroxykaur-16-ene A. senegalensis [53]


23/340

6

51 ent -kaur-15-en-17,19-diol A. glabra [25] 52 ent -kaur-15-en-19-oic acid A. glabra [72] 53 ent -kaur-15-en-17-ol-19-oic acid A. glabra [72, 99] 54 annomosin A A. squamosa [144]

55 annoglabayin A. glabra [31] 56 annosquamosin F A. squamosa [144] 57 annosquamosin G A. squamosa [144] 58 16α,17,18-trihydroxy-ent -kaurane A. squamosa [136] 59 ent -15 β ,16 β -epoxy-17-hydroxy-kauran-

19-oic acid A. glabra [99]

R 1

R 2

R 3

KH R1 R2 R3 KH R1 R2 R3 1 CH3 CH3 OH 26 COOH =CH22 CH3 OH CH2OH 27 COOCH3 COOH H3 CH3 CH2OH OH 28 COOCH3 COOCH3 H4 CH3 H COOH 29 COOCH3 CH2OH OH5 CH3 COOH H 30 CHO H COOH 6 OH COOCH3 OAc 31 CHO COOH H

7 OH COOH H 32 CHO OAc COOCH38 OH H COOH 33 CHO OH CH2OH9 OH OH CH2OH 34 CHO CH2OH OH

10 OH OAc CH2OH 35 CHO OH CH2OAc11 OH CH2OH H 36 CHO H CH2OH12 OCHO OH CH2OAc 37 CHO CH2OH H13 COOH OH CH2OH 38 CHO CH2OAc H14 COOH CH2OH OH 39 CHO COOCH3 H15 COOH OH CH2OAc 40 CHO COOCH3 OAc16 COOH CH2OAc OAc 41 CHO COOH H

17 COOH H CH2OH 42 CH2OH OH CH2OH18 COOH CH2OH H 43 CH2OH CH2OH OH19 COOH H CH2OAc 44 CH2OH H CH2OH20 COOH H CH(OCH3)2 45 CH2OH CH2OH H21 COOH COOH H 46 CH2OH COOH H22 COOH H COOH 47 CH2OH =CH2 23 COOH COOCH3 OAc 48 CH2OAc CHO H24 COOH CH3 OCH3 49 CH2OAc COOH H25 COOH CH3 OH


24/340

7

HO

R 1

R 2

R1 R251 CH2OH CH2OH

52 COOH CH3

53 COOH CH2OH50

CHO

H

O

O

CHO

OH

54

H

H

55

HO

OH

OH

58

COOH

O

59

OH

HOO

R 2

R 3 R2 R356 OHCH2OAc

57 OHCH2OH

1.1.2.2. Các hợp chất acetogenin

Ngoài các hợ p chất diterpenoid khung ent -kaurane, các hợ p chất acetogenin

cũng đượ c phát hiện là thành phần hóa học chính của các loài thuộc chi Annona.

Acetogenin là một lớ p chất tự nhiên quan tr ọng thể hiện nhiều hoạt tính sinh học

như ức chế sự phát triển của tế bào ung thư diệt côn trùng, kháng ký sinh trùng sốt

rét, tr ị giun sán, kháng virus. Những hợ p chất này có đặc trưng là chuỗi alkyl dài

(32 hoặc 34 nguyên tử cacbon), k ết thúc bằng một vòng γ-lactone và có các nhóm

như tetrahydrofuran, epoxide, hydroxyl, vv .. Có khoảng 183 hợ p chất acetogenin

đượ c phân lậ p từ 17 loài thuộc chi Annona ( A. atemoya, A. bullata, A. cherimolia,

A. cornifolia, A. coriacea, A. crassiflora, A. densicoma, A. glabra, A. glauca, A.

montana, A. muricata, A. nutans, A. purpurea, A. salzmanii, A. senegalensis, A.

reticulata và A. squamosa).

1.1.2.2.1. Các acetogenin không chứ a vòng tetrahydrofuran

Thống kê cho thấy đã có 29 hợp chất acetogenin (60-88) không chứa vòng

tetrahydrofuran được phân lập từ 6 loài A. atemoya, A. coriacea, A. montana, A.

muricata, A. nutans và A. reticulata (xem Bảng 1.2).


25/340

8

Bảng1.2. Các h ợ p ch ấ t acetogenin không ch ứ a vòng tetrahydrofuran t ừ chi Annona

KH Tên chất Loài TLTK60 murihexol A. muricata [145]

61 donhexocin A. muricata [145] 62 (+) monhexocin A. montana [88] 63 (-) monhexocin A. montana [88] 64 reticulatamol A. reticulata [122] 65 reticulatamone A. reticulata [19] 66 artemoin A A. atemoya [24] 67 artemoin B A. atemoya [24] 68 artemoin C A. atemoya [24] 69 artemoin D A. atemoya [24] 70 cohibin A A. muricata [56]

71 cohibin B A. muricata [56] 72 cohibin C A. muricata A. nutans

[57]

73 cohibin D A. muricata A. nutans

[57]

74 muridienin I A. muricata [61] 75 muridienin II A. muricata [61] 76 muridienin III A. muricata [60] 77 muridienin IV A. muricata [60] 78 muricadienin A. muricata [60]

79 montecristin A. muricata [59] 80 coriadienin A. coriacea [100] 81 chatenaytrienin I A. nutans

A. muricata

[60]

82 chatenaytrienin II A. nutans A. muricata

[60]

83 chatenaytrienin III A. nutans A. muricata

[60]

84 chatenaytrienin IV A. nutans [60] 85 epoxymurin A (epomuricenin A) A. muricata [67, 116]

86 epomuricenin B A. muricata [116] 87 epoxymurin B A. muricata [67] 88 sabadelin A. muricata [58]

O

O

1

34OHOH

OH

OH

41015

OH

OH

19

11

32

53

O

O

1

OHOH

OH

915

OH

1910

32

45

OH

16

OH

20

t hr eot hr eo

60 M =er yt hr o

61 M =t hr eo

62 (+)63 (-)

t hreo M


26/340

9

O

O

1

34R

15

32

126

O

O

1

34

32

mn

OH

OH

O

O

n1

OH

OH

mR R

64 R =OH65 R =O 66 n=16, m=8 68 n=12, m=1267 n=14, m=10 69 n=10, m=1470 n=11, m=10 72 n=13, m=1071 n=9, m=12 73 n=11, m=12

m

21O

O

n3

S

34

17182122

10

t hr eo

4 O

O

OHOH

1051314

1

OH

OH

74 n=9, m=12 77 n=9, m=1075 n=11, m=12 78 n=11, m=1076 n=9, m=14

7934

212210

13S O

O

OH

14S1718

1

36

OH

10

80

m

2

1

O

O

n3

S

81 n=9, m=8 83 n=9, m=10

82 n=7, m=10 84 n=11, m=8

2

1

O

O

n3

34

Om

32

85 n=11, m=1086 n=9, m=12

10

21

O

O

11

34

1516

32

O

1920

12

21

O

O

9

34

1314

32

O

1718

cis

87 88

1.1.2.2.2. Các acetogenin chứ a 1 vòng tetrahydrofuran

Theo các công trình công bố, có khoảng 93 hợ p chất acetogenin chứa 1 vòng

tetrahydrofuran (89-181) đượ c phân lậ p từ 12 loài thuộc chi Annona bao gồm: A.

atemoya, A. cherimolia, A. coriacea, A. densicoma, A. glauca, A. glabra, A.

montana, A. muricata, A. salzmanii, A. senegalensis, A. reticulata và A. squamosa.

Bảng 1.3. Các hợ p chấ t acetogenin chứ a 1 vòng tetrahydrofuran từ chi Annona

KH Tên chất Loài TLTK89 cis-annonacin A. muricata [115] 90 cis-annonacin-10-one A. muricata [115]

91 cis-goniothalamicin A. muricata [115] 92 arianacin A. muricata [115] 93 javoricin A. muricata [115] 94 annosenegalin A. cherimolia [117] 95 annonacin A A. cherimolia

A. glauca

A. muricata

[117, 126, 145]

96 annonacin A. senegalensis A. muricata A. atemoya A. glauca

[6, 49, 54, 56, 117, 126, 145]


27/340

10

A glabra

97 annonacinone A glabra [54, 140] 98 annomontacin A glabra [72] 99 corossolin A glabra [54]

100 corossolone A glabra [54] 101 cis-annomontacin A. muricata [87] 102 goniothalamicin A. glauca [126] 103 glaucabellin A. glauca [125] 104 glaucaflorin A. glauca [125] 105 annogalene A. senegalensis [117] 106 muricin F A. muricata [27] 107 muricin G A. muricata [27] 108 annocherimolin A. cherimolia [78] 109 glabranin A glabra [54] 110 muricatetrocin B A glabra [54] 111 gigantetronenin A. coriacea

A glabra

[54, 100]

112 gigantetrocin A A glabra [54] 113 muricin I A. muricata [87] 114 muricatetrocin B A. glauca [125] 115 gigantetrocin A. cherimolia [117] 116 annopentocin A A. muricata [146] 117 annopentocin B A. muricata [146] 118 annopentocin C A. muricata [146] 119 cis-annomuricin-D-one A. muricata [146] 120 trans-annomuricin-D-one A. muricata [146] 121 montanacin F A. montana [127] 122 (2,4-cis/trans)-mosinone A A. squamosa [69] 123 mosin B A. squamosa [69] 124 mosin C A. squamosa [69] 125 annoreticuin-9-one A. squamosa [69] 126 anmontanin A A. montana [101] 127 anmontanin B A. montana [101] 128 anmontanin C A. montana [101] 129 parisin A. salzmanii [113] 130 annoglaxin A glabra [95] 131 glacin A A glabra [92] 132 glacin B A glabra [92] 133 annoglacin A A glabra [94] 134 annoglacin B A glabra [94] 135 annomolin A. cherimolia [78] 136 coriaheptocin A A. coriacea [46] 137 coriaheptocin B A. coriacea [46] 138 annohexocin A. muricata [96]


28/340

11

139 muricapentocin A. muricata [80] 140 annomuricin E A. muricata [80] 141 muricoreacin A. muricata [79] 142 murihexocin C A. muricata [79]

143 solamin A. muricata [55] 144 cis-solamin A. muricata [55] 145 cis-panatellin A. muricata [55] 146 cis-uvariamicin IV A. muricata [55] 147 cis-uvariamicin I A. muricata [55] 148 cis-reticulatacin A. muricata [55] 149 cis-reticulatacin-10-one A. muricata [55] 150 glaucafilin A. glauca [126] 151 gigantetrocin A A. glauca [126] 152 muricin A A. muricata [27] 153 muricin B A. muricata [27] 154 muricin C A. muricata [27] 155 muricin D A. muricata [27] 156 muricin E A. muricata [27] 157 muricin H A. muricata [87] 158 4-deoxyannoreticuin A. squamosa [68] 159 cis-4-deoxyannoreticuin A. squamosa [68] 160 (2,4-cis/trans)-squamoxinone A. squamosa [68] 161 isoannonacin A. densicoma [140] 162 isoannonacinone A. densicoma [140] 163 montalicin G A. montana [88] 164 montalicin H A. montana [88] 165 monlicin A A. montana [88] 166 monlicin B A. montana [88] 167 squafosacin B A. squamosa [85] 168 squafosacin C A. squamosa [85] 169 squafosacin F A. squamosa [85] 170 squafosacin G A. squamosa [85] 171 cis-annotemoyin I A. squamosa [85] 172 squadiolin A A. squamosa [85] 173 squadiolin B A. squamosa [85] 174 squadiolin C A. squamosa [85] 175 annosquamin A A. squamosa [40] 176 annosquamin B A. squamosa [40] 177 annosquamin C A. squamosa [40] 178 montacin A. montana [86] 179 cis-montacin A. montana [86] 180 murihexocin A A. muricata [147] 181 murihexocin B A. muricata [147]


29/340


30/340


31/340


32/340

15

1.1.2.2.3. Các acetogenin chứ a 2 vòng tetrahydrofuran

Theo các công trình công bố, đã c khoảng 61 hợ p chất acetogenin chứa 2

vòng tetrahydrofuran (182-242) đượ c phân lậ p từ 11 loài của chi Annona là: A.

atemoya, A. bullata, A. cherimola, A. cornifolia, A. crassiflora, A. glabra, A.

glauca, A. purpurea, A. salzmanii, A. spinescens và A. squamosa (xem Bảng 1.4).

Bảng 1.4. Các hợ p chấ t acetogenin chứ a 2 vòng tetrahydrofuran từ chi Annona

KH Tên chất Loài TLTK182 purpuracenin A. purpurea [30] 183 annoglaucin A. glauca

A. purpurea [30, 51]

184 27-hydroxybullatacin A. glabra [95] 185 32-hydroxybullatacin A. bullata [63] 186 31-hydroxybullatacin A. bullata [63] 187 30-hydroxybullatacin A. bullata [63] 188 (2,4-cis)-28-hydroxybullatacinone A. bullata [63] 189 (2,4-trans)-28-hydroxybullatacinone A. bullata [63] 190 (2,4-cis/trans)-squamolinone A. squamosa [70] 191 (2,4-cis/trans)-9-oxo-asimicinone A. squamosa [70] 192 bullacin B A. squamosa [70] 193 cornifolin A. cornifolia [118] 194 araticulin A. crassiflora [119] 195 glabracin A A. glabra [91] 196 glabracin B A. glabra [91] 197 salzmanin A. salzmanii [109] 198 laherradurin A glabra [54] 199 itrabin A glabra [54] 200 molvizarin A. atemoya

A glabra

[49, 54]

201 parviflorin A. atemoya A glabra

[49, 54]

202 annonisin A. atemoya [49] 203 salzmanolin A. salzmanii [113] 204 spinencin A. spinescens [111] 205 carolin A A. spinescens [112] 206 carolin B A. spinescens [112] 207 carolin C A. spinescens [112] 208 squamocin A. glauca

A. spinescens

A. atemoya

A. cherimola

A. squamosa

[18, 24, 33, 112, 126]


33/340

16

209 squamocin B A. glauca A. squamosa

[18, 125]

210 squamocin O1 A. squamosa [22] 211 squamocin O2 A. squamosa [22]

212 annosquacin I A. squamosa [39] 213 annosquacin A A. squamosa [41] 214 annosquacin B A. squamosa [41] 215 annosquacin C A. squamosa [41] 216 annosquacin D A. squamosa [41] 217 12,15-cis-squamostatin D A. atemoya [24] 218 12,15-cis-squamostatin A A. atemoya [24] 219 squamostatin A A. atemoya

A. squamosa

[18, 24]

220 gigantecin A. glauca [126] 221 bullatanocin A. spinescens

A. glabra

A. atemoya

[24, 91, 111]

222 aromin A A. cherimola [33] 223 squamostanin C A. squamosa [142] 224 squamostanin D A. squamosa [142] 225 annosquatin I A. squamosa [39] 226 annosquatin II A. squamosa [39] 227 annosquatin A A. squamosa [41] 228 annosquatin B A. squamosa [41] 229 9-hydroxy-folianin A. cornifolia [90] 230 asimicin A. glabra [99] 231 squamocin C A. squamosa [18] 232 squamocin D A. squamosa [18] 233 squamocin E A. squamosa [18] 234 squamocin F A. squamosa [18] 235 squamocin G A. squamosa [18] 236 squamocin H A. squamosa [18] 237 squamocin I A. squamosa [18] 238 squamocin J A. squamosa [18] 239 squamocin K A. squamosa [18] 240 squamocin L A. squamosa [18] 241 squamocin M A. squamosa [18] 242 squamocin N A. squamosa [18]

3424S

O

OH

O

OH

15R

8

4R O

O

36S

13 10R

OH OH

51920

18219S, 20S

18319R , 20R

15R 24S27S 1

O

O

O

OH

36S

O

OH

34

OH

11

R R R R

6

184


34/340


35/340


36/340

19

1.1.2.3. Các hợp chất alkaloid

Theo các công trình công bố, đã có khoảng 67 hợ p chất alkaloid (243-309)

đượ c phân lậ p từ 12 loài của chi Annona là: A. atemoya, A. cherimola, A. foetida, A.

glabra, A. montana, A. pickelii, A. purpurea, A. rugulosa, A. salzmanii, A. sericea,

A. spinescens và A. squamosa.

Bảng 1.5. Các h ợ p ch ấ t alkaloid t ừ chi Annona

KH Tên chất Nguồn gốc TLTK243 lirinidine A. purpurea [28] 244 N -methylasimilobine A. purpurea [28] 245 romucosine H A. cherimola [37] 246 N -methylcorydine A. glabra [123] 247 (S )-reticuline A. sericea

A. rugulosa

A. glabra

A. salzmannii

[23, 45, 123, 124]

248 (S )- N -methylcoclaurine A. sericea A. rugulosa

[23, 124]

249 (+)-O-methylarmepavine A. squamosa [121, 141] 250 (+)-anomuricine A. squamosa [121, 141] 251 annocherine A A. cherimola [37] 252 annocherine B A. cherimola [37] 253 N -hydroxyannomontine A. foetida [44] 254 annomontine A. foetida [44] 255 pessoine A. spinescens [110] 256 spinosine A. spinescens [110] 257 xylopinine A. spinescens [110] 258 corytenchine A. cherimola [98] 259 isocoreximine A. cherimola [98] 260 pseudocolumbamine A. glabra [123] 261 pseudopalmatine A. glabra [123] 262 dehydrocorydalmine A. glabra [123] 263 dehydrocorytenchine A. glabra [123] 264 palmatine A. glabra [123] 265 S -(-)-7,8-didehydro-10-O-

demethylxylopininium salt A. glabra [123]

266 S -(-)-7,8-didehydrocorydalm-inium salt

A. glabra [123]

267 (7S ,14S )-(-)- N -methyl-10-O-demethylxylopinine salt

A. glabra [123]

268 N -methyllaurotetanine A. purpurea [28]

269 promucosine A. purpurea

[26]


37/340

20

270 5-((6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)methyl)-2-methoxybenzene-1,3-diol

A. squamosa [75]

271 7-hydroxy-dehydrothalicsimidine A. purpurea [28]

272 7-formyl-dehydrothalicsimidine A. purpurea [28] 273 thalicsimidine A. purpurea [28] 274 norpurpureine A. purpurea [28] 275 romucosine F A. purpurea [26] 276 romucosine G A. purpurea [26] 277 S -(+)-3-hydroxynornantenine A. glabra [123] 278 R-(-)-actinodaphnine A. glabra [123] 279 asimilobine A. glabra

A. salzmannii

A. rugulosa

A. pickelii

[45, 50, 123, 124]

280 norisocorydine A. rugulosa [124] 281 nornuciferine A. sericea

A. pickelii

A. rugulosa

[23, 50, 124]

282 nornantenine A. sericea A. rugulosa

[23, 124]

283 3-hydroxynornuciferine A. sericea A. glabra

[23, 123]

284 anonaine A. salzmannii A. rugulosa

[45, 124]

285 xylopine A. salzmannii A. rugulosa

[45, 124]

286 litseferine A. rugulosa [124] 287 O-methylmoschatoline A. foetida [44] 288 lysicamine A. sericea

A. glabra

A. pickelii

[23, 50, 123]

289 oxonantenine A. sericea A. glabra

[23, 123]

290 liriodenine A. foetida A. glabra

A. salzmannii

A. pickelii

A. rugulosa

[44, 45, 50, 72, 123, 124]

291 oxolaureline A. salzmannii [45] 292 lanuginosine A. squamosa

A. rugulosa

[121, 124, 141]

293 isoboldine A. sericea A. rugulosa

[23, 124]


38/340

21

294 (+) corytuberine A. montana [43] 295 isocorydine A. squamosa [121, 141] 296 artabonatine B A. cherimola [37] 297 R-(-)-norushinsunine A. glabra [123]

298 magnococline A. rugulosa [124] 299 N -methylcorydaldine A. squamosa [141] 300 (1 R,3S )-6,7-dimethoxy-2-methyl-

1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1,3-diol

A. squamosa [75]

301 pycnarrhine A. glabra [123] 302 6,7-dimethoxy-2- methylisoquinolinium A. squamosa [74, 141] 303 5-O-methylmarcanine D A. glabra [123] 304 atemoine A. atemoya [139] 305 cherianoine A. cherimola [37] 306 N -methyl-6,7-dimethoxyisoquinolone A. squamosa [121, 141] 307 samoquasine A A. squamosa [103] 308 cherimoline A. cherimoIa [34] 309 cleistopholine A. salzmannii [45]

NMe

MeO

HO

243

H

NMe

HO

MeO

244

H

NCOOMe

MeO

MeOH

MeO

HO

NMe2

MeO

HO

MeO246

MeOTFA

245

NMeHO

MeO

R 1

R 2

R1 R2247 OH OMe

248 H OH

H

NR 2MeO

MeO

MeO

R1 R2249 H Me

250 OH H

R 1

253 R =OH254 R =H

N N

N

N

R

H2 N

251 R =OH

252 R =OMe

N

MeO

HO

HO

R

H

N

MeO

R

OH

OH

H

255 R =OH 256 R =OMe

N

MeO

R

R1 R2 R3 262 OMe OH H263 H OMe OH264 OMe OMe H

TFA

OMe

OMe

N

MeO

MeO

TFA

R 1

R 2

R 3

260 R =OH 261 R =OMe

N

R 1

MeO

OMe

R 2

H

R1 R2 257 OMe OMe 258 OMe OH 259 OH OH


39/340

22

N

MeO

MeO

OH

OMe

267

Me

TFA

H

NMe

MeO

MeO

MeO

OH

268

H

NCOOMe

MeO

MeO

269

H

O

N

MeO

MeO

265 R 1=H, R 2=OMe

266 R 1=OMe, R 2=H

TFA

R 1

OH

R 2

NMe

OMe

MeO

MeO

MeO

OMe

R

271 R =OH

272 R =CHO

NR

OMe

MeO

MeO

MeO

OMe

273 R =Me

274 R =H

H

NCOOMe

MeO

MeO

275 R =Cl276 R =OMe

H

R

MeO

OMe

NH2

TFA

OH

MeO

H

278 279

NH

HO

MeO NH2

MeO

MeOTFA

OH

H

O

O

O

O

277 280

NH

MeO

MeO

MeO

HO

NCH3

H3CO

H3CO

HO

H3CO

OH

270

NH

MeO

MeO

R 3

R 2

R 1

R1 R2 R3281 H H H282 H OCH2O283 OH H H

NH

R 3

R 2

R 1

R1 R2 R3284 H H H

285 H OMe H

286 H OMe OH

O

O N

O

R1 R2 R3287 OMe H H

288 H H H

289 H OCH2O

R 1

MeO

MeO

R 3

R 2

N

O

R1 R2290 H H

291 H OMe

292 OMe H

R 5

R 4

O

O

297

NH

O

O

OH

NH

OH

H3CO

OCH3298

N

MeO

R 1

MeO

R 2

Me

R 3

R1 R2 R3293 OH OH H

294 OH H OH295 OMe H OH

301 R =OH

302 R =OMe

N

MeO

R Me

299

N

MeO

MeO

O

Me N

OH

CH3

H3CO

H3CO

OH

300

NH

296

H

OH

OMe

O

O


40/340

23

307

NH N

O

305 R 1=OMe; R 2=OH306 R 1=H; R 2=OMe

N

MeO

R 2

R 1O

Me

304

NH

O

Me

OMe

OMe

308

N

O

O

303

NH

O

MeOOMe

O

309

N

MeO

O

1.1.2.4. Các hợp chất amide

Các nghiên cứu về thành phần hóa học trong chi Annona cho thấy, có khoảng

7 hợ p chất amide (310-316) đượ c phân lậ p từ chi Annona. Công thức các amide

đượ c thống kê trong Bảng 1.6.

Bảng 1.6. Các h ợ p ch ấ t amide t ừ chi Annona

KH Tên chất Loài TLTK310 N -cis-caffeoyltyramine A. cherimola [32] 311 dihydro-feruloyltyramine A. cherimola [32] 312 N -trans-feruloylmethoxytyramine A. cherimola [32] 313 N -cis-feruloylmethoxytyramine A. cherimola [32] 314 N -p-coumaroyltyramine A. cherimola [32] 315 N -cis-feruloyltyramine A. cherimola [32] 316 cherinonaine A. cherimola [35]

310

HO

HO

N

O

H

311

H3CO

HO

R 1OH N

O

R 1

H

312

H3CO

HO

N

O

R 2

H

H3CO

HO

N

O

H

R 2

R1 R2OH

OCH3

313

316

MeO

HO

N

O

H

OH

OMe

HO

MeO N

O

H

OMe

OH

CH2

O

CH2

314HO

N

O

R 1

H

315

HO

N

O

R 1

H


41/340

24

1.1.2.5. Các hợp chất pepti de vòng

Theo thống kê các công trình đã công bố, đã c khoảng 35 hợ p chất peptide

vòng (317-351) đượ c phân lậ p từ chi Annona. Tên gọi và cấu tạo các peptide vòng

đượ c thống kê trong Bảng 1.7.

Bảng 1.7. Các h ợ p ch ấ t peptide vòng t ừ chi Annona

KH Tên chất Tên khoa học Loài TLTK317 annosquamosin A cyclo (prolyl-S-oxomethyl-

thry1-a1ary1-iso1eucy1-va1y1-g1ycy1-tyry1)

A. squamosa [82]

318 glabrin A cyclo (Pro-Gly-Leu-Val-Ile-Tyr)

A. glabra

A. reticulata

[83, 128]

319 glabrin B cyclo (prolyl-S-oxomethyl-valyl-alanyl-valyl-tyrosyl-glycyl-thryl)

A. glabra [83]

320 annomuricatin B cyclo (prolyl-aspa-raginyl-alanyl-tryptophyl-leucyl-glycyl-thryl

A. muricata [81]

321 glabrin C cyclo-(prolyl-glycyl-tyrosyl-valyl-leucyl-alanyl-leucyl-valyl)

A. glabra [84]

322 glabrin D cyclo (prolyl-prolyl-valyl-

tyrosyl-glycyl-prolyl-glutamyl)

A. glabra [84]

323 cyclosquamosin A cyclo (Gly-Ser-Phe-Gly-Pro-Val-Pro)

A. squamosa [102, 143]

324 cyclosquamosin B cyclo (Gly-Leu-Met-Gln-Pro-Pro-Ile-Thr)

A. squamosa [102]

325 cyclosquamosin C cyclo (Gly-Leu-Mso-Gln-Pro-Pro-Ile-Thr)

A. squamosa [102]

326 cyclosquamosin D cyclo (Ser-Tyr-Tyr-Pro-Gly-Gly-Val-Leu)

A. squamosa [102, 143]

327 cyclosquamosin E cyclo (Gly-Gly-Val-Leu-Ser-Tyr-Tyr-Tyr-Pro) A. squamosa [102,

143] 328 cyclosquamosin F cyclo (Gly-Ala-I'ro-Ala-

Leu-Thr-Thr-Tyr) A. squamosa [102]

329 cyclosquamosin G cyclo (Gly-Tyr-Pro-Met-Thr-Ala-Ile-Val)

A. squamosa [102]

330 squamtin A cyclo (Val-Thr-Gly-Tyr-oxo Met-Pro-Ile-Ala)

A. squamosa [76]

331 cherimolacyclopeptide A

cyclo (Pro-Gln-Thr-Gly-Met-Leu-Pro-Ile)

A. cherimola [133]

332 cherimola cyclo (Pro-Gln-Thr-Gly- A. cherimola [133,


42/340

25

cyclopeptide B Mso-Leu-Pro-Ile) A. squamosa 143] 333 cherimola

cyclopeptide Ccyclo (Pro-Gly-Ala-Ala-Trp-Ile-Pro)

A. cherimola [131]

334 annomuricatin C cyclo (Pro–Gly–Phe–Val–

Ser–Ala)

A. muricata

A. glauca A. montana

[43, 129,

132]

335 cherimolacyclopeptide D

cyclo (Pro–Gly–Leu–Asn–Ala–Val–Thr)

A. cherimola [130]

336 glaucacyclopeptide A

cyclo (Pro–Gly–Ala–Gly– Val–Val–Leu)

A. glauca [132]

337 cherimolacyclopeptide E

cyclo (Pro-Gly-Leu- Gly-Phe-Tyr)

A. cherimola [135]

338 cherimolacyclopeptide F

cyclo (Pro-Gly-Met-Gly-Ile-Tyr-Leu-Pro-Met)

A. cherimola [135]

339 cyclosquamosin H cyclo (Gly-Pro-Thr-Val-Ala-Asp-Leu)

A. squamosa [143]

340 cyclosquamosin I cyclo (Thr-Thr-Tyr-Leu-Gly-Ala-Pro-Ala)

A. squamosa [143]

341 squamin A cyclo (Pro-(S-oxo)-Met-Tyr-Gly-Thr-Val-Ala-Ile)

A. squamosa [143]

342 squamin B cyclo (Pro-(R-oxo)-Met-Tyr-Gly-Thr-Val-Ala-Ile)

A. squamosa [143]

343 cyclomontanin A cyclo (Gly-transPro-Thr-Trp-Ala-Asn-Leu)

A. montana [43]

344 cyclomontanin B cyclo (Gly-transPro-Thr-Kyn-Ala-Asn-Leu)

A. montana [43]

345 cyclomontanin C cyclo (Phe-transPro-cisPro-Thr-Phe-Asn-His-Val-Asn)

A. montana [43]

346 cyclomontanin D cyclo-(Pro-Gly-Leu-Pro-Tyr-Ala-Asn)

A. montana [43]

347 cycloreticulin A cyclo (Pro-Gly-Asp-Ile-Ser-Ile-Tyr-Tyr)

A. reticulata [134]

348 cycloreticulin B cyclo (Pro-Mso-Tyr-Gly-Thr-Val-Ala-Val)

A. reticulata [134]

349 cycloreticulin C cyclo (Pro-Gly-Gln-Pro-Pro-Tyr-Val)

A. reticulata [128]

350 fanlizhicyclopeptide A

cyclo (Pro-Pro-Tyr-Leu-Pro-Gly-Val)

A. squamosa [136]

351 fanlizhicyclopeptide B

cyclo(Pro-Ile-Tyr-Ala-Gly) A. squamosa [136]

1.1.2.6. Các hợp chất khác

Ngoài ra, từ chi Annona còn phân lập được ba hợp chất sesquiterpene:

caryophyllene oxide (352), spathulenol (353), selin-11-en-4α-ol (354); một dẫn xuất


43/340

26

của phenol 1-(4- β -D-glucopyranosyloxyphenyl)-2-( β -D-glucopyranosyloxy)-ethane

(363); một diterpene: phytol (364); một phenyl propanoid vòng: pondaplin (355);

một hợ p chất flavonoid: rutin (366); bốn steroid: β -sistosterol (356), β -sistosteryl-O-

β -D-glucopyranoside (357), stigmasterol (358) và stigmasteryl-O- β -D-

glucopyranoside (359); ba lignan: eudesmin (360), magnolin (361) và yangambin (362).

Bảng 1.8. Các h ợ p ch ấ t khác t ừ chi Annona

KH Tên chất Loài TLTK352 caryophyllene oxide A. salzmannii [45, 50] 353 spathulenol A. salzmannii [45, 50] 354 selin-11-en-4a-ol A. salzmannii [45] 355 pondaplin A. glabra [93] 356 β -sistosterol A. glabra [99, 124] 357 β -sistosteryl-O- β -D-glucopyranoside A. glabra [72] 358 stigmasterol A. glabra [99, 124] 359 stigmasteryl-O- β -D-glucopyranoside A. glabra [72] 360 eudesmin A. pickelii [50] 361 magnolin A. pickelii [50] 362 yangambin A. pickelii [50] 363 1-(4- β -D-glucopyranosyloxyphenyl)-2-( β -

D-glucopyranosyloxy)-ethane A. squamosa [141]

364 phytol A. pickelii [50] 365 sucrose octaacetate A. cornifolia [90] 366 rutin A. cherimola

A. squamosa

[52, 74, 141]

352

O

H

H

353

HOH

H

H

H

354

HO

355

O

O

O

14

1'

4'

5

7

9

R O R O

356 R =H357 R =Glc

358 R =H359 R =Glc

360 R 1=R 6=H; R 2=R 3=R 4=R 5=OMe361 R 1=H; R 2=R 3=R 4=R 5=R 6=OMe362 R 1=R 2=R 3=R 4=R 5=R 6=OMe

O

O

R 4

R 5

R 6

R 1

R 2

R 3


44/340

27

363

OO

HOHO

OH

OH

364

OH

365

OAcOAcO

OAc

AcOH2C

O

CH2OAc

CH2OAc

OHO

366

OH O

OH

OH

OOHO

OHOH

O

HOMe O

OH

HO

OAc

OAc

O

OOHO

OHOH

OH

Kết luận:

Những nghiên cứu nêu trên cho thấy đặc điểm nổi bật về thành phần hóa học

của chi Annona chủ yếu là các nhóm chất diterpene khung ent-kaurane, acetogeninvà alkaloid. Thông qua các nghiên cứu tổng quan về thành phần hóa học đặc trưng sẽ

góp phần định hướ ng cho các nhà thực vật học xác định tên khoa học mẫu thực vật.

1.1.3. Các nghiên cứ u về hoạt tính sinh học của chi Annona

1.1.3.1. Hoạt tính gây độc tế bào

Theo các nghiên cứu gần đây, các hợ p chất ent -kaurane thể hiện hoạt tính

gây độc tế bào ung thư mạnh. K ết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy hợ p chất ent -

kaur-16-en-19-oic acid (26) đượ c phân lậ p từ vỏ thân loài A. senegalensis có khả

năng gây độc tế bào ung thư vú (MCF-7) vớ i giá tr ị IC50 1,0 µg/mL. Trong khi đ

hợ p chất ent -16,17-diacetoxykauran-19-oic acid (16) và ent -19-

carbomethoxykauran-17-oic acid (27) gây độc tế bào ung thư tuyến tiền liệt (PC-3)

với giá trị IC50 lần lượt 17,71 μg/mL và 17,38 μg/mL [53].

Gần đây, nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh các acetogenin thể hiệnhoạt tính vớ i các mức độ khác nhau trên nhiều loại tế bào ung thư như: ung thư

tuyến tụy (PACA-2), ung thư tuyến tiền liệt (PC-3), ung thư phổi (A-549), ung thư

gan (Hep G2, SMMC-7721), ung thư vú (MCF-7), ung thư biểu mô phổi (A-549),

ung thư cổ tử cung (HeLa), ung thư dạ dày (MKN-45)… Các acetogenin hoạt động

thông qua sự ức chế rất mạnh NADH (Nicotinamide adenine dinucleotide

dehydrogenase), vốn là một enzyme căn bản cần thiết cho phức hợp I (complex I)

trong các hệ thống vận chuyển điện tử tại ty lạp thể kể cả của tế bào ung thư, cũng


45/340

28

như làm suy giảm nồng độ Adenosine triphosphate (ATP - chất cần thiết cho hoạt

động của tế bào ung thư) [21, 54].

Năm 1995, năm hợ p chất thuộc loại bis-tetrahydrofuran acetogenin mớ i: 32-

hydroxybullatacin (185), 31-hydroxybullatacin (186), 30-hydroxybullatacin (187)

và (2,4-cis và trans)-28-hydroxybullatacinone (188, 189) đượ c phân lậ p từ dịch

chiết ethanol của vỏ loài A. bullata. Các hợ p chất này ức chế sự phát triển vớ i sáu

dòng tế bào ung thư ngườ i (A-549, MCF-7, HT-29, A-498, PC-3 và PACA-2) [63],

Tiếp theo, hai acetogenin, murihexocin A và B (180, 181), được phân lập từ lá của

loài A. muricata, ức chế đáng kể sáu dòng tế bào ung thư người, đặc biệt ức chế

mạnh dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt (PC-3) với giá trị IC50 0,017 μg/mL) vàtuyến tụy (PACA-2) với giá trị IC50 0,0973 μg/mL) [147]. Hợp chất coriadienin (80)

từ rễ loài A. coriacea lại cho thấy khả năng gây độc mạnh trên dòng tế bào ung thư

biểu mô KB (ED50 1,9×10-6 μg/mL) [100].

Kết quả nghiên cứu về hạt loài A. muricata, hợp chất cis-annonacin (89) gây

độc trên dòng tế bào ung thư ruột kết (HT-29), mạnh hơn 10.000 lần so với

adriamycin, một thuốc đang được dng điều tr ị ung thư [115]. Kết quả nghiên cứu

của Zheng và cộng sự cho thấy hợp chất annopentocin A (116) gây độc trên dòng tế

bào PACA-2, hợp chất annopentocin B, C (117, 118) gây độc đối với tế bào A-549

[146]. Trong các nghiên cứu của Hopp và cộng sự, bốn hợp chất (2,4-cis/trans)-

mosinone A (122), mosin B (123), mosin C (124) và annoreticuin-9-one (125) đều

thể hiện hoạt tính gây độc đối với dòng tế bào ung thư PACA-2, mạnh hơn từ 10-

100 lần so với adriamycin [69]. Hợp chất (2,4 cis và trans)-squamoxinone (160)

cũng thể hiện hoạt tính đầy hứa hẹn đối với dòng tế bào PACA-2 [68], hợp chất

bullacin B (192) gây độc chọn lọc dòng tế bào MCF-7 mạnh hơn khoảng một triệu

lần so với adriamycin [70]. Trong một nghiên cứu khác, hợp chất 125 cũng được

phát hiện c khả năng gây độc tế bào trên các dòng PACA-2, PC-3 và A-549 [114].

Bốn hợp chất acetogenin mới là annomuricin E (140), muricapentocin (139),

muricoreacin (141) và murihexocin C (142) được phân lập bởi Kim và cộng sự đã

được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên 6 dòng tế bào ung thư (A-549, MCF-7,

HT-29, A-498, PC-3 và PACA-2). Kết quả cho thấy 2 hợp chất 139, 140 gây độc


46/340

29

mạnh trên dòng tế bào PACA-2 và HT-29 [80], 2 hợp chất 141 và 142 gây độc

mạnh trên dòng tế bào PACA-2 và PC-3 [79]. Purpuracenin (182) và annoglaucin

(183) cũng đã đượ c phát hiện có khả năng ức chế sự phát triển của 6 dòng tế bào

ung thư ni trên [30]. Các hoạt động gây độc tế bào của carolin A, B và C (205-

207) đã được nghiên cứu và so sánh với squamocin (208) và spinencin (204). Cả

năm acetogenin này được phát hiện c hoạt tính cao hơn đáng kể trên dòng tế bào

ung thư (KB) so với dòng tế bào thường (VERO) [112]. Đến năm 2001 Chang và

Wu phân lậ p đượ c bảy hợ p chất acetogenin mớ i là muricin A-G (152-156, 106, 107)

cng năm hợ p chất đã biết từ loài A. muricata. Tất cả các acetogenin này đều có tác

dụng ức chế sự phát tr ển dòng tế bào gan (Hep G2) [27]. Từ một loài khác là A.cherimolia, hai acetogenin: annomolin (135) và annocherimolin (108) được phân

lập. Cả hai hợp chất này đều thể hiện khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư

mạnh trên các dòng tế bào PC-3, MCF-7 và HT-29 [78]. Từ hạt của loài A.

miricata, ba acetogenin mới, muricin H (157), muricin I (113), và cis-annomontacin

(101) thể hiện hoạt tính độc tế bào gan Hep G2 [87]. Hai acetogenin mới, (+)-

monhexocin (62) và (-)-monhexocin (63) cng với bốn acetogenin đã biết,

montalicin G (163), H (164), monlicin A, B (165, 166) và được phân lập từ hạt loài

A. montana đều thể hiện khả năng gây độc mạnh trên dòng tế bào gan (Hep G2) [88].

Một hợp chất phenylpropanoid vòng, pondaplin (343) đã được phân lập từ

dịch chiết ethanol của lá loài A. glabra c hoạt tính ức chế sự phát triển các dòng tế

bào ung thư ở mức độ trung bình [93]. Các cyclopeptide cũng thể hiện hoạt tính gây

độc tế bào KB đáng kể như cherimolacyclopeptide C (321) với giá trị IC50 0,072

µM [131].

Năm 2008, nhm nghiên cứu của tác giả Cochrane đã công bố ho�

Documents

LA Hien Toanvan