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LA GASTROENTÉROLOGIEMISE A JOUR SUR LE TRAITEMENT DES MALADIES INFLAMMATOIRES DE L INTESTIN
3 MAI
RIVIERE DU LOUP
RAYMOND BOURDAGES
CONFLITS D`INTÉRÊT:
• CONSULTANT: SHIRE JANSSEN ABBVIE
TAKÉDA
PFIZER FERRING AT GEN
• CONFÉRENCIER: SHIRE AT GEN JANSSEN ABBVIE
TAKÉDA
WARNER-CHILCOTT
LES OBJECTIFS
• INVESTIGUER LES MALADIES INFLAMMATOIRES DE L INTESTIN
• CONNAITRE LES DIFFÉRENTES MODALITÉS DE TRAITEMENT DONT LES ANTI-
INFLAMMATOIRES, LES IMMUNOMODULATEURS ET LES THÉRAPIES
CIBLÉES(AGENTS BIOLOGIQUES ET NON BIOLOGIQUES)
• ELABORER UN SUIVI ET EFFECTUER L AJUSTEMENT DES TRAITEMENTS EN
LIGNE AVEC CETTE PATHOLOGIE
INVESTIGATION ET SUIVI
• HISTOIRE ET EXAMEN PHYSIQUE DONT LES MANIFESTATIONS
EXTRAINTESTINALES: ÉRYTHÈME NOUEUX, UVÉITE, ARTHRITE
• LABO: EX DES SELLES: C. DIFF, CULTURES ET PARASITES(SI DIARRHÉE)
EX SANGUINS: FS,SED,PCR,ALBUMINE
MARQUEURS FECAUX: LA CALPROTECTINE
• IMAGERIE: ECHO ABDOMEN, ECHO MII, TDM,ENTÉROSCAN,IRM GRÊLE
• ENDOSCOPIE: COLOSCOPIE ET ILÉOSCOPIE,
GASTROSCOPIE,
VIDÉOCAPSULE GRÊLE
TRAITEMENT PERSONNALISÉ DES MII
• LE BUT DE CETTE STRATÉGIE EST LA GUÉRISON DE LA MUQUEUSE.
• Éviter les complications à long terme.
• Éviter la morbidité.
• Éviter la mortalité.
• Éviter la chirurgie.
CROHN: INCIDENCE ET PRÉVALENCE AU CANADA
•129,000 PERSONNES ESTIMÉS
•PRÉVALENCE: 368/100,000 PERSONNES
• INCIDENCE: 16.3/100,000 PERSONNES
•75% IRONT A LA CHIRURGIE
PRÉDICTION D’UNE MC GRAVE : UNE ÉTUDE MULTICENTRIQUE MENÉE EN ESPAGNE
Bastida G et al. UEGW09 P0288.
Analyse de patients atteints de MC suivis pendant au moins cinq ans après avoir été diagnostiqués (n = 511)
Facteurs de prédiction indépendants
présents lors du diagnosticRC (IC à 95 %)
Comportement pénétrant ou rétrécissant 2,3 (1,2 – 4,2)
Tabagisme actif 1,7 (1,1 – 2,9)
Âge < 40 ans 2,3 (1,2 – 4,2)
Maladie iléo-colique 2,3 (1,2 – 4,3)
Présence de lésions périanales au moment
du diagnostic5,8 (1,8 –19,2)
Besoin de stéroïdes 1,8 (1,1 – 2,9)
FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC DANS LA COLITE ULCÉREUSE
• JEUNE ÂGE < 40ANS
• ÉTENDUE DE LA MALADIE: PANCOLITE
• ULCÉRATIONS PROFONDES
RÉSULTATS DU TRAITEMENT PAR DES STÉROÏDES À FORTE DOSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE MC
Rémission
48 %
Amélioration
32 %
Résultats à
1 mois
(n = 109)
Résultats à
12 mois
(n = 87)
Résumé des
résultats (au
dernier suivi)
(n = 109)
Dépend des
stéroïdes
36 %
(n = 39)
Réponse
prolongée
44 %
(n = 48)
Résistant
aux stéroïdes
20 %
(n = 22)
Prednisone à raison de 1 mg/kg pendant 1 mois.
Munkholm et al. Gut 1994;35:360-2.
Pas de réponse
20 %
Rechute
43 %
Amélioration
57 %Rechute
46 %
Rémission
54 %
TRAITEMENT D’ENTRETIEN PAR LA PREDNISONE DANS LA MC (24 MOIS)
Traitement Maîtrise RC Poids RCÉtude n/total n/total (IC fixé à 95 %) % (IC fixé à 95 %)
24 mois
ECCDS, 1984
NCCDS, 1979
Smith, 1978
Sous–total (IC à 95 %)
Khi-carré 0,68 (ddl = 2) Z = 1,01
25 / 39
10 / 24
4 / 24
39 / 87
15,4
9,4
5,8
30,6
0,62 [0,26, 1,50]
0,67 [0,22, 2,05]
1,24 [0,30, 5,20]
0,72 [0,39, 1,35]
0,1 0,2 1 5 10
22 / 42
9 / 28
5 / 25
36 / 95
Total (IC à 95 %) 96 / 368 115 / 386 100,0 0,75 [0,54, 1,06]Khi-carré 7,62 (ddl = 8) Z = 1,60
Steinhart et al. The Cochrane Library, numéro 3, 2000
En faveur du placebo En faveur de la prednisone
LES IMM
LES THIOPURINES
LE MÉTHOTRXATE
6-thiouric acid
6-MPHPRT
6-TGNs
XO
TPMT
6-MMP
AZA
Metabolism of AZA/6-MP
www.nzma.org.nz/ journal/118-1210/1324/Cies C et al. NZ Med J 2005;118:1324
TPMT Activity Distribution
Wild type
Homozygous
mutation
Heterozygous
mutation
6-TGN QUARTILES
Fre
qu
en
cy o
f R
es
po
ns
e
41%
78%
n=44
0-173
n=42
174-235
n=43
236-367
n=44
368-1203
P< 0.001
Target 6-TGN Level to Optimize Efficacy: >235
Dubinsky MC et al. Gastroenterol2000;118:
Odds Ratio 5.0 for
treatment response
when 6-TGN > 235
AZA/6-MP as Maintenance Therapy in Crohn’s Disease after Steroid Induction
Candy S et al. Gut. 1995;37(5):674-678.Markowitz, et al. Gastroenterology. 2000;119(4):895-902.
Duration of Trial (months) Remission Duration (days)
80
60
40
20
0
% P
atie
nts
No
t Fa
ilin
g Tr
ial
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
AZA 2.5 mg/kg/d (n=33)
Placebo (n=30)
100
P=0.001
*Remission induced by prednisolone tapered over 12 wk.
0 100 200 300 400 500 600
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
6MP
Control
Frac
tio
nal
Su
rviv
al
ADULTS CHILDREN
19
STEP UP VS. TOP-DOWN:TRIAL DESIGN
Conventional
management (“Step-up”)
(n = 66)
steroids
Early combined
immunosuppression
(“Top-down”) (n = 67)
IFX (0/2/6) + AZA
Newly diagnosed Crohn’s (n = 133)
steroids
steroids
+ AZA
MTX
+ IFX
steroids
+ (epis)
IFX
IFX + AZA
D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.
DISPARITION COMPLÈTE DES ULCÈRES À 2 ANS
Po
urc
en
tag
e d
es
pa
tie
nts
(%
)
30,4
73.1
0
20
40
60
80
100
thérapie combinée tot thérapie conventionnelle
(19/26)
(p=0.0028)
(7/23)
75% ont recus
immuno-
supresseurs
25% ont recus IFX
D’Haens G et al. Lancet 2008; 371:660-667.
SUTD
LES ANTI-TNF-⍺
• RÉMICADE (INFLIXIMAB) 5Mg/Kg IV • INDUCTION: 0, 2, 6 SEMAINES
MAINTENANCE: AUX 8 SEMAINES
• HUMIRA(ADALIMUMAB) 40Mg SC • INDUCTION: 160Mg ,80 MG 40 MG q 2 SEM
MAINTENANCE: 40Mg Q 2 SEMAINES
• CIMZIA (CERTOLIZUMAB PEGOL) SC• INDUCTION: 400Mg 0, 2, 4 SEMAINES
MAINTENANCE: 400Mg aux 8 SEMAINES
• SYMPONI ( GOLIMUMAB) SCINDUCTION: 200MG 0,2 SEMAINES
MAINTENANCE: 100MG AUX 8 SEMAINES.
LES ANTAGONISTES DU TNF
• 30% SONT DES RÉPONDEURS PRIMAIRES.
• 40% ONT UNE PERTE DE RÉPONSE SUR 1 AN: AJUSTEMENT DE DOSE
• 30% SONT DES NON RÉPONDEURS AU Tx D`INDUCTION
Gisbert JP et al Am J Gastro 2009
Regueiro et al Inflamm Bowel Dis 2007
CAUSES DE L ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE:
•1. Autres pathologies: -maladie de Crohn fibro-sténosante
-infections entériques
-diarrhée par malabsorption des sels biliaires
•2. Inflammation dûe à une avenue non TNF.
•3. Concentration sérique inadéquate du anti-TNF avec ou sans anticorps
TREAT TO TARGET: TRAITER LA CIBLE (MII) CLIN GASTRO AND HEPATO 2014
• Le but premier du traitement est de cibler la paroi digestive et non le soulagement des
symptômes dans Crohn et CU.
Pour y parvenir: maximiser la médication pour chaque patient:
dosage serique du TPMT et 6-Tg
dosage sérique de l`antiTNF et les anticorps (TDM)
• Le but: obtenir la guérison de la muqueuse.
A prouver par des biomarqueurs tels: CRP, Sed, Calprotectine fécale. par imagerie et ou
par endoscopie
RÉPONSE CLINIQUE À 54 SEMRÉPONDEURS À LA SEM 2
ACCENT I Rutgeerts et al,
Gastroenterology 2004
Une dose
(n=110)
5 mg/kg
q 8 sem.
(n=113)
10 mg/kg
q 8 sem.
(n=111)
No
mb
re d
e p
ati
en
ts (
%)
Patients rémission clinique à la sem 54
Répondeurs à la sem 2
ACCENT I Rutgeerts
et al Gastroenterology
Une dose 5 mg/kg
q 8 sem.
10 mg/kg
q 8 sem.
No
mb
re d
e p
ati
en
ts (
%)
RÉPONSE CLINIQUE À LA SEM 8, 30, 54
0
20
40
60
80
100
% S
ub
jec
ts W
ith
Cli
nic
al
Re
sp
on
se
Week 8 Week 30 Week 54
Clinical Response
Placebo
Infliximab 5 mg/kg (n=121)
Infliximab 10 mg/kg (n=122)
Combined Infliximab (n=243)
*P < 0.001 comparé au groupe placébo; †P = 0.0
69*65*
ACT 1
62*
51 51*52*46* 44* 45*
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med. 2005;353:2462-2476; documentation infliximab par Centocor.
Réponse clinique
Sem. 8 Sem. 54Sem. 30
% d
e s
uje
ts a
vec r
ép
on
se c
lin
iqu
e
Combiné
MUCOSAL HEALING AT WEEKS 8, 30 AND 54
0
20
40
60
80
100
Week 8 Week 30 Week 54
Mucosal Healing
Placebo
Infliximab 5 mg/kg (n=121)
Infliximab 10 mg/kg (n=122)
Combined Infliximab (n=243)
* P < 0.001 compared with placebo group
Analysis stratified by corticosteroid refractory status and center location
62*
50*50*
59* 61*
49*46*46* 47*
(%)
Perc
en
t S
ub
jects
Wit
h
Mu
co
sal H
eali
ng
ACT 1
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med. 2005;353:2462-2476; combined infliximab data obtained from Centocor.
NR
RNR RRA
RÉMISSION CLINIQUE AUX SEMAINES 26 ET 56 CHEZ LES RÉPONDANTS RÉPARTIS DE FAÇON ALÉATOIRE ( HUMIRA)
17
12
36*40* 41*
47*
0
10
20
30
40
50
Semaine 26 Semaine 56
Placebo 40 mg toutes les 2 sem. 40 mg toutes les sem.
Pa
tie
nts
en
ré
mis
sio
n (
%)
*p < 0,001
68/172 73/157 20/170 62/172 65/15729/170
Aucune différence significative sur le plan
statistique entre le groupe ayant reçu la dose de
40 mg d’adalimumab toutes les 2 semaines et
celui l’ayant reçu toutes les semaines.Colombel JF et al. T686d, Semaine des troubles
digestifs («DDW»), 2006.
RÉSULTATS – RÉMISSION SELON LA DURÉE DE LA MALADIE
1725
14
45
35 37*
56*
45*
64*
0
20
40
60
80
100
< 2 ans 2- <5 ans >=5 ans
% d
es
pa
tie
nts
Placebo ADA 40mg EOW ADA 40mg hebdo
Rémission clinique (CDAI< 150) à la sem. 26 et 56^
Schreiber et al. Gastroenterology 2007; 132 (4, suppl. 2) A-147 (DDW 2007: abstract 985)
^Post-hoc analyse CHARM
*p<0.05 vs placebo
1711 11
50
35* 33*
52*
38*
52*
0
20
40
60
80
100
< 2 ans 2- <5 ans >=5 ans
% d
es
p
ati
en
ts
placebo ADA 40mg EOW ADA 40mg hebdo
CHARM
Sem. 26 Sem. 56
BIOLOGIQUES NON-anti-TNF
VEDOLIZUMAB(ENTYVIO)
USTEKINUMAB(STELARA)
Aperçu de la colite ulcéreuse (CU)
Accumulation des lymphocytes infiltrés excédentaires
1. Hanauer SB. Inflamm Bowel Dis 2006;12(suppl 1):S3-S9.
Lymphocytes infiltrés
Recrutement inapproprié et soutenu de cellules inflammatoires
Lumière intestinale
Cellules dendritiques
Macrophage
Chimiokines/IL
IL = interleukines
Représentation artistique
La liaison de l’intégrine α4β7 à la MAdCAM-1 est l’une des interactions qui contribue à l’inflammation chronique dans la CU
MAdCAM-1 = molécule-1 d’adhérence cellulaire d’adressine de muqueuse
1. Briskin M, et al. Am J Pathol 1997;151:97-110.
L’interaction entre l’α4β7 et la MAdCAM-1 est un
contributeur important à l’inflammation
chronique qui caractérise la CU
MAdCAM-1
Intégrine α4β7
Lymphocyte T à mémoire
MAdCAM-1
Sous-unité β7Sous-
unité α4
Représentation artistique
Accumulation des lymphocytes
infiltrés excédentaires dans les
tissus gastro-intestinaux
Le védolizumab est le premier agent biologique à avoir un mode de liaison spécifique conçu pour la voie inflammatoire intestinale
1. Monographie d’EntyvioMC (védolizumab) : Takeda Canada Inc. 25 janvier 2015.
Lymphocyte T à mémoire
Védolizumab :
Anticorps monoclonal humanisé qui se lie exclusivement à l’intégrine α4β7 et qui bloque l’interaction entre l’α4β7 et la MAdCAM-1, une molécule principalement exprimée dans les vaisseaux sanguins de la muqueuse intestinale et des tissus lymphoïdes associés à l’intestin
Le mode d’action du
védolizumab lui permet
de réduire l’inflammation
dans le tractus GI
Cellule endothéliale
Sous-unité α7Sous-
unité α4
MAdCAM-1
Sous-unité α7
Sous-unité α4
Représentation artistique
GEMINI I : le védolizumab dans la CUPhase d’induction : résultats à la semaine 6
Population en ITT pour la phase d’induction
1. Monographie d’EntyvioMC (védolizumab) : Takeda Canada Inc. 25 janvier 2015.
26
5
25
47
17
41
0
10
20
30
40
50
60
Résponse clinique Rémission clinique Amélioration de l’apparence de la muqueuse à l’endoscopie
Paramètre primaire Paramètres secondairesPBO (n = 149)
VDZ (n = 225)
21,7 (11,6, 31,7) 11,5 (4,7, 18,3) 16,1 (6,4, 25,9) moyenne en % (CI à 95 %)VDZ vs PBO:
Pat
ient
s, %
ITT = intention de traiter; PBO = placebo; VDZ = védolizumab; moyenne en % (IC à 95 %) = différence moyenne en
points de pourcentage entre le VDZ et le PBO (intervalle de confiance à 95 %).
p < 0,0001
p < 0,001
p < 0,01
GEMINI I : le védolizumab dans la CUPhase d’entretien : résultats à la semaine 52
Paramètre primaire : population en ITT pour la phase d’entretien
1. Monographie d’EntyvioMC (védolizumab) : Takeda Canada Inc. 25 janvier 2015.
16
42
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rémission clinique
VDZ/PBO (n = 126)
VDZ Q8s (n = 122)
26,1 (14,9, 37,2)Différence corrigée, en points de pourcentage (IC à 95 %)
VDZ Q8s vs PBO
Pat
ient
s, %
p < 0,0001
ITT = intention de traiter; PBO = placebo; Q8s = toutes les 8 semaines; VDZ = védolizumab
Vedolizumab Maintenance Therapy for Crohn’s Disease: Results of GEMINI II, a Randomized,
Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicentre, Phase 3 Trial
Stephen Hanauer, Jean-Frederic Colombel, Brian G. Feagan, Paul Rutgeerts, William Sandborn, Bruce E. Sands, Milan Lukas, Richard N. Fedorak, Scott Lee, Brian Bressler, Irving Fox, Jin Xu, Serap Sankoh, Kristin Stephens, Catherine
Milch, and Asit Parikh
Presentation at American College of Gastroenterology Annual Meeting (October 2012) 41
Primary and Secondary Outcomes Through 52 Weeks
42Presentation at American College of Gastroenterology Annual Meeting (October 2012)
Ustekinumab (UST)
• The cytokines IL-12 and IL-23 have been implicated in CD pathogenesis
• They are structurally related heterodimers with a common 40 kD subunit (p40)
• UST is a fully human IgG1κmonoclonal antibody that binds the p40 subunit of human IL-12/23
• Prevents IL-12 and IL-23 from binding IL-12Rβ1
• Reduces IL-12 and IL-23 mediated signaling, cellular activation, and cytokine production
• Proven effective for psoriasis and psoriatic arthritis
NK or T cell
membrane
p40p19
IL-23
p40p35
IL-12
ustekinumab
No IL-12 or IL-23
IL-12 IL-23
1. Torti and Feldman. J Am Acad Dermatol. 2007;57:1059-682. Trinchieri. Nat Rev Immunol. 2003;3:133-46
No Intracellular Signal: Jak2, Tyk2, STAT3
UNITI Phase 3 Crohn’s Disease ProgramInduction (8 wks) + Maintenance (44 wks) = 52 wks
Placebo IV (N=225)*
Two Induction Studies
IM-UNITI
Randomized Withdrawal
Maintenance Study
R
Responders
Maintenance
study:
Followed by
(up to) 3 yr
LTE
90 mg SC q8 wks
Placebo SC
90 mg SC q12 wks
UST 130 mg IV
(N=225)*
UST ~6 mg/kg† IV
(N=225)*
UNITI-1: TNF Failure Population
Placebo IV (N=200)*
UST 130 mg IV
(N=200)*
UST ~6 mg/kg† IV
(N=200)*
UNITI-2: Failed Convent. Therapy
Responders
R
R
One Maintenance Study
* Subjects randomized to placebo and subjects who are non-responders to UST
are eligible for non-randomized maintenance dosing after completion of the
induction study.
UNITI
† Weight-based UST IV doses ~ 6 mg/kg
• UST 260 mg (weight ≤55 kg)
• UST 390 mg (weight >55 kg and ≤85 kg)
• UST 520 mg (weight >85 kg)
Sandborn et al. CCFA 2015, Abstract O-001
Feagan et al. UEGW 2015, Abstract OP054
Ustekinumab Induces Clinical Response
(CR-100) in TNF and Conventional Failures
32,5
51,747,4
38,8
55,5 57,9
21,5
28,732,1
0 8
0
20
40
60
80
100
0 3 6Weeks
UST 130 mg (n =209)
UST ~6 mg/kg (n = 209)
PBO (n = 209)
Fra
cti
on
of
pati
en
ts (
%)
*All p-values < 0.05
25,334,3 33,5
30,133,7
37,8
17,821,5 20,2
0 8
0
20
40
60
80
100
0 3 6Weeks
UST 130 mg (n = 245)
UST ~6 mg/kg (n = 249)
PBO (n = 247)
Clinical Response* (≥ 100 Point CDAI Reduction)F
racti
on
of
pati
en
ts (
%)
UNITI-1TNF Failures
UNITI-2Conventional Failures
Rutgeerts et al. ECCO 2016, Abstract OP014
Feagan et al. UEGW 2015, Abstract OP054
UNITI-1 & 2
Ustekinumab Induces Clinical Remission Through
Week 8 in TNF- and Conventional- Failures
Fra
cti
on
of
pati
en
ts (
%)
Clinical Remission* (CDAI < 150)
*All p-values < 0.05 except 130 mg dose at Week 3
10,616,3 15,9
12,918,5 20,9
5,78,9 7,3
0 8
0
20
40
60
80
100
0 3 6Weeks
UST 130 mg (n = 245)
UST ~6 mg/kg (n = 249)
PBO (n = 247)
15,828,7 30,6
23,0
34,940,2
11,517,7 19,6
0 8
0
20
40
60
80
100
0 3 6
Weeks
UST 130 mg (n = 209)
UST ~6 mg/kg (n = 209)
PBO (n = 209)
UNITI-1TNF Failures
UNITI-2Conventional Failures
UNITI-1 & 2
Rutgeerts et al. ECCO 2016, Abstract OP014
Feagan et al. UEGW 2015, Abstract OP054
Le tofacitinib dans le traitement
de la colite ulcéreuse
2
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Les JAK contribuent à l’activation des cascades de signalisation de nombreuses cytokines intervenant dans la pathogenèse de la colite ulcéreuse
ATP = adénosine triphosphate; P = phosphate. Références présentées dans les notes du conférencier.
48
Cascade de signalisation JAK-STAT2,5• Les cytokines se lient à leurs récepteurs
sur les cellules immunitaires du
chorion1,3
• Les protéines JAK sont activées, puis
phosphorylées à partir d’ATP3
• Les protéines JAK phosphorylent des
sites du récepteur pour recruter les
facteurs de transcription STAT3
• Les facteurs de transcription STAT sont
phosphorylés et activés par les JAK3
• Les STAT migrent vers le noyau pour
modifier la transcription des gènes3
• L’élévation des taux de cytokines pro-
inflammatoires peut engendrer un cycle
auto-entretenu et chronique
d’inflammation et d’activation des
cellules immunitaires4
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Le tofacitinib module la cascade de signalisation JAK-STAT et réduit la production de cytokines
Références présentées dans les notes du conférencier.
Cascade de signalisation JAK-STAT 2• Les cytokines se lient à leurs
récepteurs sur les cellules
immunitaires du chorion1,2,4
• Le tofacitinib agit à l’intérieur de la
cellule : il inhibe la
phosphorylation
et l’activation des JAK2,-4
• Les JAK ne peuvent donc pas
phosphoryler les récepteurs des
cytokines2-4
• Les STAT ne peuvent s’arrimer, et
ne sont donc ni phosphorylés ni
activés2-4
• La transcription génétique et la
production de cytokines s’en
trouvent partiellement inhibées2-5
9
Oral Clinical Trials for TofAcitinib in UlceratiVE Colitis :études OCTAVE Induction 1 et 2
16
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Paramètre principal : rémission à la semaine 8
8,2
3,6
18,516,6
0
10
20
30
40
50
60
Interprétation centralisée Interprétation centralisée
Pa
tie
nts
en
ré
mis
sio
n (
%)
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
n 10 88 4 71
***
Placebo N = 122)
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 476)
Placebo (N = 112)
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 429)
Δ = 10,3 Δ = 13,0
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,001; *** p ≤ 0,0001 vs le placebo
26
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Paramètre principal : rémission à la semaine 8 selon les antécédents de traitement anti-TNF
1,5
15,8
0
8,512,6
25,2
12,0
22,1
0
10
20
30
40
50
60
Avec anti-TNF Sans anti-TNF Avec anti-TNF Sans anti-TNF
Pa
tie
nts
en
ré
mis
sio
n (
%)
n 1 32 9 56 0 28 4 43
N 65 254 57 222 65 234 47 195
* *
*
Placebo
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.
Δ = 11,1
Δ = 9,4
Δ = 12,0
Δ = 13,5
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
* p ≤ 0,05 vs le placebo
27
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Antécédents:
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Paramètre secondaire clé : guérison de la muqueuse à la semaine 8
15,611,6
31,328,4
0
10
20
30
40
50
60
Interprétation centralisée Interprétation centralisée
Pa
tie
nts
aya
nt
ob
ten
u u
ne
gu
éri
so
n d
e l
a m
uq
ueu
se
(%
)
n 19 149 13 122
****
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
Placebo (N = 122)
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 476)
Placebo (N = 112)
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 429)
Δ = 15,7 Δ = 16,8
** p ≤ 0,001
28
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Paramètre secondaire clé : guérison de la muqueuse à la semaine 8 selon les antécédents de traitement anti-TNF
6,2
26,3
6,2
19,1
24,0
39,6
21,8
36,4
0
10
20
30
40
50
60
Avec anti-TNF Sans anti-TNF Avec anti-TNF Sans anti-TNF
Pati
en
ts a
ya
nt
ob
ten
u u
ne
gu
éri
so
n d
e l
a m
uq
ue
us
e (
%)
n 4 61 15 88 4 51 9 71
N 65 254 57 222 65 234 47 195
**
*
Placebo
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.
Δ = 17,9
Δ = 13,3
Δ=15.6
Δ = 17,3
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
* p ≤ 0,05 vs le placebo
29
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Antécédents:
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Paramètre secondaire :réponse clinique à la semaine 8
32,828,6
59,955,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pa
tie
nts
aya
nt
ob
ten
uu
ne
ré
po
ns
e c
lin
iqu
e (
%)
n 40 285 32 236
****
Placebo (N = 122)
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 476)
Placebo (N = 112)
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 429)
Δ = 27,1
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
Δ = 26,4
** p ≤ 0,001 vs le placebo
30
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Réduction de la fréquence des selles par
rapport au début de l’étude
• Jour 3 : 17,9 % (placebo) vs 28,8 % (tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.)
• Jour 15 : 32,1 % (placebo) vs 53,8 % (tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.)
Réduction de la rectorragie par rapport au début
de l’étude
• Jour 3 : 20,1 % (placebo) vs 32,0 % (tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.)
• Jour 15 : 41,6 % (placebo) vs 62,5 % (tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.)
Pro
po
rtio
n d
e p
ati
en
ts (
%)
Jours
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Jours
**
***** ***
*** *** *** ***
**
***
***
***
***
Pro
po
rtio
n d
e p
ati
en
ts (
%)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
**
***** ***
*** ****** ***
***
***
***
******
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.
Placebo
Analyse a posteriori : amélioration significative des symptômes au jour 3 du traitement par le tofacitiniba
56
Réduction ≥ 1 point du sous-score de
rectorragie par rapport à la valeur
initiale
Réduction ≥ 1 point du sous-score de la
fréquence des selles par rapport à la
valeur initiale
** p < 0,01; *** p < 0,0001 vs placebo. Les données correspondent à l’ensemble d’analyse intégral (cas observés). La proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥ 1 point du
sous-score Mayo par rapport à la valeur initiale n’inclut pas les patients dont ce score était égal à zéro au début de l’étude. a Les limites de cette analyse pourraient être les suivantes, entre
autres : les valeurs p rapportées n’ont pas été corrigées pour tenir compte de la multiplicité et doivent donc être interprétées avec prudence; ces données témoignent de résultats obtenus
dans des populations de patients participant à des essais cliniques; le début d’action du tofacitinib pourrait ne pas être le même au sein d’une plus vaste population en raison de
différences dans les schémas thérapeutiques et dans les données démographiques et pathologiques des patients. f.p.j. : fois par jour. Présenté au World Congress of Gastroenterology
dans le cadre de l’assemblée annuelle 2017 de l’American College of Gastroenterology (ACG), du 13 au 18 octobre 2017, Orlando (Floride). Abrégé P418.
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.
Placebo
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Zona
• Aucun cas de zona n’a été jugé sérieux et n’a entraîné l’abandon du traitement
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
Placebo
N = 122
Tofacitinib
à 10 mg 2 f.p.j.
N = 476
Placebo
N = 112
Tofacitinib
à 10 mg 2 f.p.j.
N = 429
Zona, n (%) 1 (0,8) 3 (0,6) 0 2 (0,5)
Différence de risque
(IC à 95 %)–
-0,189
(-3,585 - 1,340)–
0,466
(-2,576 - 1,813)
p – 0,8260 – 0,7437
42
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Bilan lipidique dans les études sur le traitement d’induction
a Durant le programme de développement clinique pour le traitement de la colite ulcéreuse (date limite de collecte des données : décembre 2016), la dose
des hypolipidémiants a dû être augmentée chez 1,5 % des patients traités par le tofacitinib, et de nouveaux hypolipidémiants ont dû être ajoutés au schéma
de
4,8 % des patients. C-HDL : cholestérol des lipoprotéines de haute densité; C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CT : cholestérol total;
ÉT : écart type; f.p.j. : fois par jour.
1. Données internes. Pfizer Inc. New York, NY. 2. Monographie de XELJANZ/XELJANZ XR, 11 décembre 2017.
Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j.Placebo
Variation des paramètres lipidiques dans les études
de phase III groupées sur le traitement d’induction1
20
60
100
0 2 4 6 8
Mo
ye
nn
e(É
T)
1
2
3
4
5
0 2 4 6 8
Mo
ye
nn
e(É
T)
50
100
150
200
0 2 4 6 8
Mo
ye
nn
e(É
T)
• Le traitement par le tofacitinib a été associé à une hausse des paramètres lipidiques liée à la dose,
ce qui inclut le CT, le C-LDL et le C-HDL2,a.
• Les hausses les plus marquées ont été observées au cours des 6 premières semaines de traitement2.
Nbre de semaines Nbre de semaines Nbre de semaines
Rapport C-LDL/C-HDLC-HDL (mg/dL)C-LDL (mg/dL)
Oral Clinical Trials for TofAcitinib in UlceratiVE Colitis :
OCTAVE Sustain
45
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
11,1
34,3
40,6
0
20
40
60
Interprétation centralisée
Pa
tie
nts
en
ré
mis
sio
n (
%)
**
**
n 22 68 80
Paramètre principal : rémission à la semaine 52
Placebo (N = 198) Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (N = 198) Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 197)
Δ = 23,2
Δ = 29,5
** p ≤ 0,001 vs le placebo
55
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Paramètre principal : rémission à la semaine 52 en fonction des résultats obtenus avec les anti-TNF (ensemble d’analyse intégral, imputation des non-répondeurs, interprétation centralisée)
* N1 = nombre de sujets dans chaque groupe au début de l’étude, utilisé comme dénominateur pour le calcul du pourcentage
f.p.j. = fois par jour; IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale
11,2 11,0
24,1
41,7
36,6
44,2
0
20
40
60
Échec antérieur d'un anti-TNF : oui Échec antérieur d'un anti-TNF : non
Pa
tie
nts
en
ré
mis
sio
n (
%)
n 10 20 34 12 48 46
N1* 89 83 93 109 115 104
Diff. par rapport
au placebo
(IC à 95 %)
--12,9
(1,6- 24,2)
25,3
(13,5-37,1)--
30,7
(20,0-41,5)
33,2
(22,0-44,4)
Δ = 12,9
Δ = 25,3
Δ = 30,7
Δ = 33,2
Placebo (N = 198) Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (N = 198) Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 197)
56
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Paramètre secondaire clé : guérison de la muqueuse à la semaine 52
13,1
37,4
45,7
0
20
40
60
80
Interprétation centralisée
Pa
tie
nts
aya
nt
ob
ten
u u
ne g
uéri
so
n
de
la
mu
qu
eu
se
(%
)
Placebo (N = 198) Tofacitinib à 5 mg 2 f.p.j. (N = 198) Tofacitinib à 10 mg 2 f.p.j. (N = 197)
Δ = 24,2
Δ = 32,6
n 26 74 90
**
**
** p ≤ 0,001 vs le placebo
57
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Réponse en fonction de l’exposition au tofacitinib dans le traitement d’entretien de la colite ulcéreuse
80
60
40
20
0
80
60
40
20
0Non Oui Non Oui
Rémission après 52 semaines de traitement
d’entretien
Tofacitinib à
5 mg 2 f.p.j.C
mo
yd
u t
ofa
cit
inib
(n
g/m
L)
Cmoy du tofacitinib à la semaine 52,
selon que la rémission était obtenue ou non
Tofacitinib
à 10 mg 2 f.p.j.
• À la lumière des caractéristiques
pharmacocinétiques du tofacitinib chez les
patients atteints de colite ulcéreuse, ni
réglage de la posologie ni restrictions ne
sont nécessaires en présence de différences
d’exposition dues à l’âge, au poids corporel,
au sexe, à la race ou à la gravité de la
maladie au début du traitement
• Au sein de chaque groupe posologique, les
concentrations plasmatiques du tofacitinib
n’étaient pas importantes dans la
détermination de l’efficacité, et aucun
épuisement de l’efficacité dû à de faibles
concentrations plasmatiques n’a été relevé.
En conséquence, aucune surveillance de la
concentration du médicament ne s’impose.
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36; Mukherjee et al. Congrès de l’ECCO, février 2017, Barcelone, Espagne.
67
Préparé par Pfizer en réponse à une demande non sollicitée. Ne pas distribuer.
Placebo
N = 198
Tofacitinib
à 5 mg
2 f.p.j.
N = 198
Tofacitinib
à 10 mg
2 f.p.j.
N = 196
Zona (tous les cas), n 1 3 10
Cas de zona ayant motivé l’abandon
du traitement0 0 0
Zona sérieux 0 0 0
Zona, infection opportuniste*, n 1 2 4
Non adjacent ou > 2 dermatomes
adjacents (gravité)
1
(léger)
1
(modéré)
4
(4 cas modérés)
Disséminé [éruption diffuse] (gravité) 01
(léger)0
Viscéral 0 0 0
Synthèse des cas de zona apparus pendant le traitement (toutes gravités confondues)
73
Sandborn WJ et al. NEJM 2017;376:1723-36.
SUIVI DES MII ET AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE
LABO Q 3 MOIS: FS,PCR ET ALT P.ALC GGT
LA CALPROTECTINE FÉCALE Q.3-6 MOIS
AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE: AUG DU DOSAGE DES5 ASA ET AJOUT DE STÉROIDES AU BESOIN
Calprotectine fécale
Protéine granulocytaire
Thermostable dans les selles
Son excrétion a été corrélée à un afflux de leucocytes dans l’intestin et à la présence d’ulcérations
Moins sensible dans la maladie de l’intestin grêle
Limites : coût et désagréments
66
Maladie organique : sensibilité 89 % et spécificité 79 % au seuil de 50 µg/g; rapport de cotes (RC) 27,8 (17,6-43,7)
La calprotectine fécale dans divers troubles gastro-intestinaux organiques et fonctionnels
Tibble JA, et coll. Gastroenterology 2002;123:450−6067
MII : maladie intestinale inflammatoire; SCI : syndrome du côlon irritable; CU : colite ulcéreuse
Ca
lpro
tec
tin
e f
éc
ale
(m
g/L
)
MII Cancer Entéropathie Maladie cœliaque SCI
Maladie
de Crohn
Diarrhée
infectie
use
Diverticulose
colique
Diarrhéediabétique
CU
Corrélation entre la calprotectine fécale, la lactoferrine et l’activité endoscopique dans la MC
Sipponen T, et coll. Inflamm Bowel Dis 2008;14:40−668
CDEIS : Indice de gravité endoscopique dans la maladie de Crohn
GUIDE CANADIEN SUR LA SURVEILLANCE DU TAUX DE CALPROTECTINE FÉCALE
• D’après : Bressler B et al. Can J Gasteroenterol Hepatol. 2015:29(7):369-72.
• « Le dosage de la calprotectine fécale devrait être une norme de soins pour permettre au clinicien de confirmer avec exactitude la présence d’inflammation et l’activité de la maladie en temps réel lorsqu’il soupçonne une poussée d’une MII. »
• « […] son rôle dans la surveillance de routine visant à améliorer les résultats à long terme n’a pas encore été évalué en profondeur. »
Interprétation recommandée des résultats
< 50–100 μg/g
100–250 μg/g
> 250 μg/g
Maladie quiescente probable
Inflammation possible
Inflammation évolutive probable
Poursuivre le traitement
Faire d’autres tests pour confirmer la présence/l’absence d’inflammation
Optimiser le traitement pour traiter l'inflammation présente
Taux de CF Interprétation Action recommandée
CF : calprotectine fécale; MII : maladie inflammatoire de l’intestin
MERCI
COMMENTAIRES ET QUESTIONS.