Intestin, microbiote et maladies rhumatismales :

les perspectives en pédiatrie

Ulrich Meinzer

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Microbiome et ses fonctions - un sujet d’actualité

Tube digestif

?

Arthrite inflammatoire

Intestin, microbiote et maladies rhumatismales

Microbiote

Défaut de la barrière

Lien intestin articulation

Abdollahi-Roodsaz J Clin Invest 2008

Modèle murin d’arthrite spontanée IL-1ra-/-

IL-1ra-/- IL-1ra-/-

Lactobacillus bifidus

IL-1ra-/- : arthrite spontanée, T-cell dépendante

Les microrganismes intestinaux participent au développement d’arthrite

Souris « germ free » Souris conventionel

Mucus : Diminution épaisseurAltération composition

Densitévaisseux

PP immatures AMP et IgA

Perméabilité

Sommer F Nat Rev Micobiol 2013

Microbiote

Aerobie Anaerobie

Microbiote Intestinal

Le Microbiote Intestinal

1014 Microrganismes 1000 Espèces différentes

Evolution du microbiote intestinal selon l’âge

6 mois 3 ans 18 ans 40 ans 70 ans1 jourEmbryon

=> Le microbiote intestinal est relativement stable dès l’âge de 3 ans

Exposition aux antibiotiques pendant l’enfance …

… augmente le risque pour développer une AJI ?

Exposition aux antibiotiques pendant l’enfance …

Données de registresAJI n=1298Contrôle n=5179

… augmente le risque pour développer une AJI

Arvonen J Rheumatol 2014

Analyse du microbiote - Patients avec AR

Comparaison RA et contrôle : Richesse et diversité similairePlus de Prevotellacea chez les patients

NORA - AR non traités (n=44)HLT - Control (n=28) CRA - AR chronique (n=26)PsA - Psoriasis (n=16)

Phyla Famille

Scher J U et al. eLife Sciences 2013

Microbiote

Défaut de la barrière

Description de la barrière intestinaleMesure de la perméabilité

-Substance radioactive(Cr-EDTA)-Sucres (Lactulose/Mannitole)-PEG

Dosage urinaire

Perméabilité digestive dans l’AJI

METHODES: Lactulose/Mannitol (L/M) PATIENTS: 14 SpA-MICI 26 oligo-JIA 14 autres formes

RESULTATS:

=> Augmentation de la perméabilité dans tous les sous-groupes d’AJI

***

**

*

Sans influence : Activité de la maladie (p = 0.24)AINS (p = 0.21)

Picco Clin Exp Rheumatol 2000

Microbiote

Défaut de la barrière

Chez l’humain: composantes bactériennes dans l’articulation

OBJECTIVE: évaluer la présence de composantes bactériennes dans l’arthrite

MATERIEL: Biopsies et liquide articulaire

RESULTATS: 16S-ribosomal RNA (multiples espèces)

5/26 Arthrite rhumatoïde 2/6 Goute

Histologie anti-peptidoglycan-polysaccharide complexes

16/26 Arthrite rhumatoïde 4/5 Osteoarthrite4/6 Goute

Des composantes bactériennes peuvent être retrouvées dans les articulations des patients atteints d’arthrite inflammatoire

van der Heijden, A&R 2000

Injection de intra-articulaire de composantes bactériennes

Rosenzweig Arth & Rheum 2011

J1 J3

Intraarticularinjection

Evaluation arthrite

PGN

=> La présence de composantes bactériennes dans l’articulation induit une arthrite

Arthrite induite par collagène

Yoshino S 2000

Réactivation par LPS

Freund’s adjuvant+HK Mycobact.+type II collagen

days

=> Les composantes bactériennes peuvent déclencher ou aggraver une arthrite

Microbiote

Défaut de la barrière

Adhésion des cellules de la lamina propria aux venules endothéliales synoviales

Lamina propria cells- Immunoblastes- Lymphocytes

Adhesion venules- Ggl périphérique- Intestin- Synovia

Synoviumα4β1=VCAM-1CD44=LFA-1=ICAM

Mucosallymphoïd

ssue

PeripherallymphNode

MadCam=α4β7=CD44ICAM=LFA-1

MucosalImmunoblast

Salmi 1995 J Exp Med

Les perspectives en pédiatrie

Microbiote

Régime alimentaire

Probiotiques

Transplantation fécale

ActivitéArthrite

Association régime et entérotype du microbiote

Bacteroides Prevotella Rumnicoccus

Wu GD Science 2011, Arumugam M Nature 2011

Riche en graisses Riche en glucides

enterotype enterotype enterotype

Le régime alimentaire peut changer le microbiote intestinal

David LA Nature 2014

Fibres(g/1000Kcal)

Graisses%kcal

Protéines%kcal

Diversité α

Diversité β

Une question fréquente - en consultation

On m’a dit que le régime XYZ peut guerir l’arthrite. ?

Que font les patients ?

Nousiainen P 2014

Régimes utilisées par des patients avec MICI (n=97) ou AJI (n=50) en Finlande

Probiotiques : 22% (11/50) des patients AJI

Aujourd’hui les données sur l’effet d’un régime pour traiter l’AJI sont insuffisant pour conclure à un effet bénéfique

Efficacité des régimes alimentaires sur l’arthrite inflammatoire ?

Une question – une réponse

Que conseillez-vous?

Une alimentation équilibré et saine

Probiotiques micro-organismes vivants qui, auraient un effet bénéfique sur la santé de l'hôte.

Lactobacillus spp.

Bifidobacterium spp.

Prébiotiques agissent comme substrat sélectif d’une ou d’un nombre restreint de souches bactériennes bénéfiques et en stimuler la croissance.

Les probiotiques - Le traitement à venir ?

Effet des probiotiques sur l’activité de l’arthrite

E Vaghef Nutrition, 2014

Arthrite rhumatoïde : DAS28<5.1 (activité moderée)

Groupe probiotique: n=22 patients Lactobacillus casei 108x1/j 8 semaines Groupe placebo: n=24 patients Maltodextridine cprx1/j 8 semaines

6 mois 3 ans 18 ans 40 ans 70 ans1 jourEmbryon

Probiotiques

Régime alimentaire

Transplantation fécale

Nouvelles approches thérapeutiques

Probiotiques Microbiote

Immunité

=> Nécessité d’études cliniques contrôlées bien conduites

Les observations faites chez l’animal et l’homme : en faveur d’un axe tube digestif – arthrite

Un lien causal reste à être démontré

Compréhension du lien tube digestif et arthrite => nouvelles approches thérapeutiques.

Nécessité d’études cliniques contrôlées bien conduites

Conclusion

Arthrite juvénile idiopathique

CERHUMIP – rapport d’activité 2012 Base CEMARA

Principaux diagnostics du groupe AJI (1051 patients)

Autres AJI

8%Psoriasis

3%

Polyarthrites FR+

4%

Polyarthrites FR -

8%

Enthésites

21%

Formes Systémiques

15%

Oligoarthrites

41%

Prévalence: 16-160/100.000 en Europe et USA

Définition: Arthrite durant ≥ 6 semaines débutant avant l’âge de 16 ans