Introduzione alla schizofrenia: i sintomi e le ipotesi sulla loro

origine

Alfonso TortorellaDipartimento di PsichiatriaUniversità di Napoli SUN

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Traumi InfantiliFattori nutrizionali

Anossia Perinatale/ complicanze

ostetriche/ virus

schizofrenia

Eventi StressantiDivorzio

Anche quando si eredita la vulnerabilità genetica alla schizofrenia, la probabilità di sviluppare la malattia è

influenzata da fattori ambientali

Premorbid Prodromal

Gestation/Birth

Healthy

10 20 30 40 50

Years

Onset/deterioration Residual/sable

Natural History of Schizophrenia

Worseningseverity ofsigns and symptoms

AbnormalBrain Development

NeurochemicalDysregulation

Neurodegenerative?

Frankle et al., Neuroreport, 2003

Stage of Illness

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia

• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale

• Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi–Fattori neurotrofici

• Alterazione progressiva del neurosviluppo

= neurone sano

= neurone difettoso

Selezione neuronale corretta Selezione neuronale sbagliata

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Migrazione corretta Migrazione sbagliata

Sinaptogenesi

Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001

A B C

D E F

Glutammato, sinaptogenesie circuitazione cerebrale

Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003

A – Normal glutamatesystem

B – Hypoactiveglutamate system

Synapseformation

Synapsestabilization

Formation ofneuronal circuits

Sinaptogenesi nella corteccia visiva primaria

Frankle et al., Neuron, 2003

0

40

100

10 102 103 104 105

Days after conception (log scale)

20

60

80

• Birth

LGN

Puberty

• Death

VI

3

Spine dendritiche dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale di pazienti con

schizofrenia

Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000

A

0.0

0.3

0.6

Subject group

0.1

0.4

0.5

Mea

n sp

ine

dens

ity (s

pine

s/m

)0.2

C S P C S P C S P

A F2.37=2.52, p=0.09 B F2.37=6.01, p=0.006 C F2.37=2.70, p=0.08

Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000

Connessione corretta

Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000

Connessione sbagliata

Schizofrenia: disturbo genetico della sinapsi?

GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase;CHRNA7 = 7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = proline dehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1;DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1

Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005

GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin DISC1

Neurotransmission Plasticity Synaptogenesis

Cellularneuropathology

Dysregulated dopaminergic transmission

Cognitive and othertrait features

Psychoticsymptoms

COMT

Espressione dei geni presinapticinella schizofrenia

PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups

Frankle et al., Neuron, 2003

Control subjects

Schi

zoph

reni

c

100 1000 10000 30000

30000

10000

1000

100

-10 -5 -2 1

2

5

10

Cy5 intensity

Cy3 intensity

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia

• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale

• Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi–Fattori neurotrofici

• Alterazione progressiva del neurosviluppo

Neuroplasticità

– Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la citoarchitettura, la connettività e l’attività

• Include: funzione dendritica, ramificazione assonale, neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation

• Mediata, in parte, dalla “cascata” di secondi messaggeri indotta dall’interazione neurotrasmettitori-recettori

– Il cervello non è “fisso” dopo la fase di mielinizzazione che si completa con l’ adolescenza

– Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico

• Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività

– La plasticità del cervello è essenziale per l’apprendimento e la memoria

Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000

ApoptosiNecrosi

Suicidiodel neurone

Assassiniodel neurone

-7.5

0.0

7.5

Fron

tal L

obe

Tiss

ue C

hang

e (%

)

-5.0

2.5

-2.5

5.0

PatientsControls-25

50

Cor

tical

Sul

cal C

SF C

hang

e (%

)

25

0

PatientsControls-40

0

50

Fron

tal L

obe

CSF

Cha

nge

(%)

-30

30

-20

40

PatientsControls

Schizofrenia e neurodegenerazione

20

10

-10

Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003

A B C

Fattori neurotrofici (BDNF*)

– I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, la plasticità, la differenziazione,la sinaptogenesi, la connettività• rimodellamento continuo delle sinapsi, spine, e

dendriti– BDNF è presente soprattutto nell’ippocampo

e nella corteccia cerebrale– Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livelli

nella schizofrenia

*Brain-derived neurotrophic factor.

Il BDNF nella corteccia prefrontaledei soggetti con schizofrenia

Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003

Npg B

DN

F m

RN

A/2

0g

RN

A

0

1.0

2.5

2.0

1.5

0.5

S

*

NBO

NF

PRO

TEIN

(% C

ontro

l)

0

60

120

100

80

20

S

*

40 Gra

ins/

cell

0

60

80

20

40

II III

*

V VICortical Layer

Neurogenesi

– Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni• Si verifica nel cervello dell’adulto (Eriksson

1998; Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove connessioni

da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento (Gould 1999, 2000)

da stress, invecchiamento, e elevati livelli di glucocorticoidi (Gould 2000)

– Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare e nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)

– Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale• Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e

rimodellamento– Verosimilmente mediata dalle neurotrofine

(BDNF)

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia

• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale

• Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi–Fattori neurotrofici

• Alterazione progressiva del neurosviluppo

Alterazione progressivadel neurosviluppo

– La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni molteplici del neurosviluppo, di cui alcunesi verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia (neurosviluppo precoce), altre durante l’adolescenza/prima vita adulta (neurosviluppo tardivo)

– Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l’inizio del primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante i primi anni di malattia

– Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale progressione della malattia non è noto

Ho et al., 2003

Neuropatologia della schizofrenia

Andreasen et al., 2001

Dilatazioneventricolare

Controllo Pazientecon schizofrenia

Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999

Alterazioni macroscopicheDilatazione dei ventricoli cerebraliRiduzione del volume cerebrale (ippocampo,

corteccia prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo)

Riduzione dello spessore corticaleRiduzione della girificazione corticaleAlterazioni morfologiche dell’ippocampoAsimmetria cerebrale

Tali alterazioni sono presenti:● nei pazienti al primo episodio● nei pazienti drug-naive● prima dell’esordio● nei parenti sani a rischio

Punti critici:● risultati spesso contraddittori● modificazioni spesso di entità modesta ed

espressi come media di gruppo● aspecificità

Neuropatologia della schizofrenia

Alterazioni microscopicheRiduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali

PFCRiduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFCRiduzione dei neuroni GABAergici “a candelabro” nella PFC Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…)Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale)Riduzione del numero degli oligodendrocitiRiduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale)

anche in pazienti al primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampoPresenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o

aggregazione) nella lamina III della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale

Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell’elaborazione delle informazioni nella PFC e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della disfunzione cognitiva

Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999

In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti cerebrali e che interessano:

– l’arborizzazione denditrica

– i corpi neuronali

– gli assoni

– i terminali sinaptici

– elementi glialiEsse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui la schizofrenia è oggi considerata una

Patologia della sinapsi