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ACADEMIE DE PARIS
Année 2011/2012
MEMOIRE
pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier JOURNOIS
par
Thibaut Decrombecque
Présenté et soutenu le 23/10/2012
Impact du syndrome des anti-phospholipides dans les suites de la thromboendartériectomie
pulmonaire
Travail effectué sous la direction du Professeur François STEPHAN
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Remerciements
Je tiens à remercier particulièrement le Professeur François STEPHAN pour son aide tout au
long de la réalisation de ce mémoire, ainsi que son précieux enseignement lors de mon
passage dans son service.
Je tiens également à remercier mon co-interne le Docteur Julien CAMOUS pour sa
participation plus que conséquente à ce travail…
Un grand merci aux Docteurs LOUVAIN et DOUBINE du laboratoire d’hémostase du CCML
pour leur contribution.
A Marie-Ange et à nos joies passées, présentes et à venir,
A mes parents et à ma (plus si) petite sœur…
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Sommaire
1. Introduction ...................................................................................................................................... 5
1.1. Syndrome des antiphospholipides ............................................................................................ 5
1.2. Hypertension artérielle pulmonaire .......................................................................................... 7
1.3. Relation entre SAPL et HTAPPE ........................................................................................... 10
1.4. Thromboendartériectomie pulmonaire (TEP) ........................................................................ 11
1.5. Morbidité peri-opératoire du SAPL ........................................................................................ 12
1.6. Objectif de l’étude .................................................................................................................. 13
2. Matériels et méthodes ..................................................................................................................... 14
2.1. Recueil des données ............................................................................................................... 14
2.2. Définitions .............................................................................................................................. 15
2.3. Méthodes statistiques .............................................................................................................. 16
2.4. Critères de jugement ............................................................................................................... 16
2.5. Comité d’éthique .................................................................................................................... 16
3. Résultats ......................................................................................................................................... 17
4. Discussion : .................................................................................................................................... 21
5. Conclusion: ..................................................................................................................................... 25
6. Annexe ............................................................................................................................................ 26
7. Bibliographie .................................................................................................................................. 29
8. Résumé présenté au congrès de la SFAR 2010 .............................................................................. 33
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Liste des abréviations utilisées :
AIT : Accident ischémique transitoire
APL : Anticorps anti-phospholipides
AVC : Accident vasculaire cérébral
CEC : Circulation extra-corporelle
DO : Densité Optique (Test ELISA)
EFR : Epreuves fonctionnelles respiratoires
ETT : Echographie transthoracique
HTAPPE : Hypertension artérielle pulmonaire post-embolique
PAPm : Pression artérielle pulmonaire moyenne
PAPO : Pression artérielle pulmonaire d’occlusion
PAPs : Pression artérielle pulmonaire systémique
RPT : Résistances pulmonaires totales
SA : Semaine d’aménorrhée
SAPL : Syndrome des anti-phospholipides
TAP : Test d’agrégation plaquettaire
TEP: Thromboendartériectomie pulmonaire
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1. Introduction
1.1. Syndrome des antiphospholipides
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une maladie rare dont l’expression
clinique et biologique est variable, associant des phénomènes de thrombose vasculaire et/ou
de morbidité foetale à la présence d’anticorps anti-phospholipides (APL) – Anticoagulant
lupique, anticardiolipine et anti-β2-GP1. Ce syndrome peut être classé en “primaire” ou en
“secondaire” s’il est associé ou non à une autre maladie auto-immune telle que la polyarthrite
rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique ou le syndrome de Sjögren.
Sa définition a évolué au cours du temps avec des critères diagnostiques cliniques et
biologiques précisés dans la conférence de consensus de 20061 (cf annexe 1)
Cervera et al. 2,3 ont suivi une cohorte de 1000 patients ayant un SAPL entre 1999 et 2004
dans 13 pays. Ils décrivent précisément les symptomes présents lors du diagnostic ainsi que
l’incidence cumulée des principaux événements de la maladie. Lors du diagnostic on
retrouve :
- caractère primaire du SAPL : 53,1%
- thrombose veineuse profonde : 31,7 %
- embolie pulmonaire : 9 %
- accident ischémique transitoire (AIT) : 7 %
- accident ischémique constitué (AVC) : 13,1 %
- épilepsie : 3,4 %
- thrombocytopénie (< 100 000 plaq/mm3) : 21,9 %
Au cours du suivi de 5 ans les auteurs ont observé :
- mortalité : 5,3 %
o infection bactérienne : 20,8 %
o infarctus myocardique : 18,9 %
o AVC : 13,2 %
o syndrome hémorragique : 11,3 %
o syndrome catastrophique du SAPL : 9,4 %
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o embolie pulmonaire : 9,4 %
- AVC : 2,4 %
- AIT : 2,3 %
- thrombose veineuse profonde : 2,1%
- embolie pulmonaire : 2,1%
Sur le plan neurologique une autre étude rapporte une incidence élevée des récurrences
d’AVC. Sur une cohorte de 135 patients suivis pendant 32 mois, Grika et al. 4 retrouvent des
incidences cumulées de 23,7% d’AVC, 10,4% d’AIT, 14,1% d’épilepsie et 25,2% de crise
migraineuse soit 18,71 événements/1000 patients-années.
Il n’existe pas à ce jour d’étude s’intéressant spécifiquement à la récupération et aux séquelles
d’AVC des patients ayant un SAPL.
Sur le plan biologique la thrombopénie est donc fréquente. Celle-ci est souvent
modérée, de l’ordre de 100 000/mm3 et ne nécessite pas de traitement. Les thrombopénies
plus sévères (< 30 000/mm3) peuvent requérir un traitement par corticoïdes,
immunoglobulines intraveineuses ou échanges plasmatiques. Plus récemment l’emploi du
rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20, dépleteur de lymphocytes B), déjà utilisé dans
les purpura thrombopéniques idiopathiques ou dans la polyarthrite rhumatoïde, a montré son
efficacité5.
Le mécanisme principal de cette thrombopénie serait la fixation d’APL sur la membrane
plaquettaire, entrainant leur destruction. Moins fréquemment il peut s’agir d’une
thrombopénie par consommation, lors de thromboses extensives.
La complication aiguë la plus grave est le syndrome catastrophique des
antiphospholipides et se développe chez moins de 1% des patients. Les critères diagnostiques
ont été édictés lors de la conférence de consensus de 20036 :
1) défaillance d’au moins 3 organes
2) confirmation histologique d’une occlusion vasculaire
3) développement simultané ou en moins d’une semaine
4) présence d’anticorps antiphospholipides
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Les facteurs déclenchants les plus fréquents sont les infections (35%), la chirurgie ou
un traumatisme (13%), la néoplasie (8%) ou l’arrêt des anticoagulants (8%). La cause reste
inconnue dans environ 35% des cas.
Ce tableau de défaillance multiviscérale secondaire à des thromboses multiples a une
mortalité immédiate approchant les 50%7 dans les premières séries décrites. La survie s’est
progressivement améliorée (jusqu’à 70%)8 par l’application des recommandations formulées
en 2003: anticoagulation intraveineuse par héparine, corticothérapie, plasmaphérèse,
immunoglobulines intraveineuses et éviction du facteur déclenchant.
Le principe de la plasmaphérèse est particulièrement séduisant dans le cadre des
maladies auto-immunes en éliminant physiquement les anticorps en cause. La littérature
concernant l’utilisation de cette technique est contradictoire : une série d’Asherson9 sur 50
patients de 1998 retrouvait un bénéfice sur la mortalité de cette technique (en association avec
l’anticoagulation et les corticostéroïdes) alors qu’un article plus récent8 de 2006 sur 250
patients était négatif. Il faut souligner qu’il s’agit d’études rétrospectives et que l’efficacité de
la plasmaphérèse n’a pas été évaluée de manière controlée.
De même les données concernant l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses
sont rares. Il n’existe pas d’essai randomisé étudiant leur impact dans le syndrome
catastrophique du SAPL. La série de 250 patients de Bucciarelli et al. 8 retrouve une
différence de mortalité non significative (55,8 versus 55, 3%) en cas d’utilisation
d’immunoglobulines.
Dans les cas de syndrome catastrophique réfractaire d’autres thérapeutiques comme le
rituximab, le defibrotide ou l’eculizumab (anticorps monoclonal anticomplément) ont été
testées avec succès sur quelques patients10.
1.2. Hypertension artérielle pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire post-embolique (HTAPPE) chronique est définie
par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure à 25 mmHg au repos,
persistante 6 mois après une embolie pulmonaire. Cette HTAP est due à l’absence de
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résorption du thrombus, à une obstruction persistante des vaisseaux avec remaniement du
matériel fibrineux et remodelage vasculaire avec perte de l’intima et infiltration de la média
par un tissu fibreux, localement et à distance du thrombus. Il en résulte un état de
vasoconstriction qui va concourir, avec l’obstruction par le thrombus, à augmenter les
résistances vasculaires pulmonaires11. Cet état peut-être longtemps asymptomatique12,15 –
“lune de miel” – puis se manifester par une dyspnée, une hypoxémie, une asthénie, des
hémoptysies et des oedèmes des membres inférieurs. Sur le plan cardiaque on observe
couramment une cardiomégalie par hypertrophie ventriculaire droite avec une insuffisance
tricuspide variable et éventuellement un foramen ovale perméable. La récidive des embolies
pulmonaires aggrave l’HTAP entrainant une défaillance du coeur droit jusqu’à provoquer le
décès du patient.
La dernière conférence de consensus de 2009, réalisée conjointement entre l’European
Society of Cardiology et l’European Respiratory Society, formalise le bilan diagnostic,
étiologique et la prise en charge thérapeutique13.
L’HTAP est classée en différents groupes pathologiques :
- groupe 1 : HTAP idiopathique/héréditaire/iatrogène
- groupe 2 : HTAP due à une cardiopathie gauche
- groupe 3 : HTAP due à une pathologie pulmonaire et/ou une hypoxie (BPCO,
pneumopathie interstitielle…)
- groupe 4 : HTAP post-embolique (HTAPPE)
- groupe 5 : HTAP d’origine multifactorielle
Il est recommandé d’adresser le patient dans un centre de référence de l’HTAPPE
ayant une expertise de la thromboendarteriectomie pulmonaire.
Les examens d’imagerie statiques et dynamiques permettent d’affirmer le diagnostic et
d’évaluer l’importance d’obstruction :
- l’échographie transthoracique (ETT) : sensible mais peu spécifique, distingue mal
l’HTAP aiguë, subaiguë ou chronique, évalue la pression artérielle pulmonaire
systolique (PAPs) et le degré de dysfonction cardiaque droite (régurgitation
triscupidienne, dilatation VD, hypokinésie, déviation du septum interventriculaire)
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- scintigraphie de ventilation-perfusion : des défects de perfusion sont en faveur du
diagnostic, sa normalité élimine l’origine embolique de l’HTAP. Ne permet pas de
statuer sur le caractère opérable
- angioscanner/IRM : visualise le matériel cruorique jusque dans les vaisseaux sous-
segmentaires
- angiographie pulmonaire + cathéterisme cardiaque droit : « gold-standard » dans
l’évaluation hémodynamique (résistances pulmonaires, réversibilité sous
vasodilatateurs) et d’opérabilité (obstruction proximale/distale). Réalisée
seulement si la suspicion d’HTAPPE est forte
Le diagnostic final d’HTAPPE est retenu en présence d’une hypertension artérielle
pulmonaire précapillaire (PAPm ≥ 25 mmHg, pression artérielle pulmonaire d’occlusion
(PAPO) ≤ 15 mmHg, résistances vasculaires pulmonaires > 2 Woods unit) chez des patients
avec des thrombi multiples.
La prise en charge thérapeutique dépend du caractère opérable ou non de l’obstruction.
Dans tous les cas une anticoagulation efficace à vie avec un objectif d’INR entre 2 et 3 sera
instaurée. La décision chirurgicale va dépendre de l’âge, des comorbidités du patient mais
surtout de l’extension de l’obstruction et sa corrélation avec le degré d’hypertension, les
thrombi proximaux et bien organisés étant l’indication idéale.
Les traitements médicamenteux ont été employés principalement dans les HTAP du
groupe 1 et ont permis de réduire leur mortalité de plus de 40%14.
Ils comprennent :
- les prostacyclines :
o intraveineuses : epoprostenol (FLOLAN)
o sous-cutanées : teprostinil (REMODULIN)
o orales : Beraprost
o inhalées : iloprost (ILOMEDINE)
- antagonistes du récepteur de l’endothéline :
o Bosentan (TRACLEER)
- inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5
o sildenafil (REVATIO)
- monoxyde d’azote
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Leur intéret à été moins étudié dans le cadre de l’HTAPPE, mais la conférence de
consensus de 2009 retient 3 indications :
- patients inopérables
- amélioration hémodynamique avant chirurgie
- HTAP résiduelle symptomatique post-thromboendarteriectomie pulmonaire
(TEP)
Les traitements chirurgicaux comprennent :
- la thromboendarteriectomie pulmonaire (TEP)
- l’angioplastie transluminale des artères pulmonaires
- la transplantation pulmonaire
- la septotomie atriale
Il n’existe pas d’essai randomisé comparant directement l’efficacité des traitements
médicamenteux et chirurgicaux. Une étude de Condliffe et al. comparant la survie des patients
chirurgicaux et non chirurgicaux retrouve une survie à 1 an respectivement de 88% et 82% et
à 3 ans de 76% et 70%15. L’HTAP résiduelle post-TEP varie entre 11 et 35%16 avec une
amélioration globale du score NYHA12.
L’indication opératoire d’une TEP repose sur le retentissement clinique de l’HTAPPE
mais surtout sur la faisabilité technique et le caractère proximal de l’obstruction.
1.3. Relation entre SAPL et HTAPPE
Cervera et al.2 ont observé dans une cohorte de 1000 patients ayant un SAPL une
incidence d’embolie pulmonaire de 9% sur une période moyenne d’évolution de 92 mois. La
survenue d’une hypertension artérielle pulmonaire dans les suites d’une embolie pulmonaire
varie de 0,8%17 à 3,8%18 selon le délai du diagnostic et des anticorps anti-phospholipides sont
trouvés dans 20% à 63,6% des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire post-
embolique19,20,21 selon le seuil de détection, les techniques et les définitions choisies. Les
autres facteurs de risques connus d’HTAPPE sont les épisodes récurrents de thrombose, la
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maladie cancéreuse, la splénectomie, l’infection de pacemaker, la dérivation ventriculo-
atriale, la substitution thyroïdienne et les groupes sanguins non O 22.
1.4. Thromboendartériectomie pulmonaire (TEP)
La TEP est considérée comme le traitement de choix de l’HTAPPE car cette opération
est potentiellement curative.
L’objectif de cette chirurgie est l’ablation du matériel intraluminal et la diminition des
résistances pulmonaires.
Les principales étapes de cette chirurgie sont les suivantes :
- sternotomie, péricardectomie, mise sous circulation extracorporelle (CEC) en
hypothermie profonde avec canulation des veines caves inférieure et supérieure, de
l’aorte et du ventricule gauche (retour veineux important des artères bronchiques)
puis début de la cardioplégie
- arrêt de la CEC afin d’obternir un champ opératoire totalement exsangue puis
endartériectomie longitudinale des artères pulmonaires jusqu’aux branches les plus
distales possibles (voire Annexes – Image 1 et 2). Reperfusion d’environ 15 minutes
entre chacune des deux artériotomies
- Fermeture des artériotomies, reprise de la CEC et réchauffement du patient
Les complications post-opératoires spécifiques de la TEP les plus fréquentes sont
l’œdème pulmonaire de reperfusion, la défaillance cardiaque droite en cas de persistance de
résistances pulmonaires hautes, le lâchage de suture d’artériotomie lors d’un pic d’HTAP, la
rethrombose intraluminale sur le site de l’endartériectomie.
La mortalité péri-opératoire est directement corrélée aux résistances pulmonaires
totales pré-opératoires avec dans la série de Dartevelle et al.11 une mortalité de 4% pour des
RPT < 900 dynes.s-1.cm-5, 10% pour des RPT entre 900 et 1200 dynes.s-1.cm-5 et plus de 20%
au delà.
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Des données récentes montrent une mortalité post-opératoire dans les suites d’une TEP
variant entre 4.4% et 8.6%23,24,25 mais très peu concernent la mortalité spécifique des patients
ayant un SAPL. D’armini et al.25 n’ont pas trouvé de différence de mortalité précoce entre des
patients ayant une taux faible ou élevé d’anticorps antiphospholipides mais ont observé une
plus grande fréquence des complications neurologiques dans le groupe ayant un haut taux
d’anticorps.
1.5. Morbidité peri-‐opératoire du SAPL
Les patients SAPL sont considérés à haut risque de complication post-opératoire, en
particulier de thrombose veineuse26 du fait du SAPL lui-même, de l’arrêt des anticoagulants
oraux, de l’état hypercoagulable dû à la chirurgie ou à la survenue du syndrome
catastrophique du SAPL. A contrario les complications hémorragiques sont plus fréquentes du
fait de la thrombopénie fréquente, de la présence d’anticorps anti-prothrombine ou par
iatrogénie du fait d’une anticoagulation parfois excessive.
La littérature portant sur la morbidité du SAPL dans la période post-opératoire est
principalement constituée de case reports et concerne surtout la chirurgie cardiaque
valvulaire27,28,29,30 ( en effet il y a 32 à 38% de valvulopathies chez les patients atteints de
SAPL31). Les principaux événements relevés sont les AVC ischémiques et hémorragiques, les
infarctus du myocarde, les infections du site opératoire et le décès.
Une étude32 comparant le devenir de patients ayant des anticorps antiphospholipides à un
groupe contrôle dans le cadre de la chirurgie valvulaire ne retrouvait pas de différence
significative de morbidité post-opératoire, mais seuls 7 patients sur 89 avaient les critères
cliniques et biologiques du SAPL.
Une autre cause de surmortalité des patients SAPL pourrait être le lien avec la
survenue de thrombopénie induite à l’héparine (TIH) de type 2. Ces deux pathologies ont de
nombreuses similarités dans leur présentation clinique (thromboses multiples), leur
physiopathologies (maladies auto-immunes avec auto-anticorps dirigés contre des cibles
vasculaires, agrégation plaquettaire et activation de la cascade de la coagulation) 33.
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1.6. Objectif de l’étude
Le but de cette étude est d’analyser l’impact du SAPL primaire sur le devenir des
patients traités par TEP.
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2. Matériels et méthodes
2.1. Recueil des données
Il s’agit d’une étude monocentrique, observationnelle, prospective, réalisée à l’hôpital
Marie-Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France.
Tous les patients atteints de SAPL et opérés d’une TEP ont été prospectivement
identifiés de 2007 à 2009 et comparés à tous les patients « contrôles » opérés entre 2008 et
2009. Tous les patients ont été opérés selon la méthode décrite dans l’article de Dartevelle et
al.11. Après la chirurgie, tous les patients ont reçu de l’héparine non fractionnée en intra-
veineux à la seringue électrique, avec un objectif de TCA compris entre 2 et 3.
Lors de la période étudiée il n’y a eu aucun changement notable des techniques chirurgicales
ou réanimatoires.
L’analyse des données a été réalisée à la fin de la période d’inclusion.
Le groupe SAPL contient 13 patients et le groupe contrôle 164 patients.
Les informations recueillies pour chaque patient comprennent :
- données démographiques : âge, sexe, poids, taille, traitement pré-opératoire
- bilan pré-opératoire :
o épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR)
o cathétérisme de l’artère pulmonaire avec calcul des résistances
pulmonaires totales (RPT)
o gaz du sang artériels, rapport PaO2/FiO2
o numération sanguine avec compte plaquettaire
o dosage des anticorps antiphospholipides : anticoagulant lupique et
anti-β2-GP1
- à l’admission :
o SAPS II (Simplified Acute Physiology Score )
o score SOFA
- lors du séjour en réanimation, quotidiennement :
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o complications : décès, infection (site opératoire, pneumopathie,
cathéter), événements neurologiques (AIT, AVC), thrombopénie
induite à l’héparine (TIH), rethrombose pulmonaire
o compte plaquettaire
2.2. Définitions
Le diagnostic de SAPL primaire était porté selon les critéres de Sapporo révisés1 (Cf
Annexe 1).
La thrombopénie induite à l’héparine (TIH) était dépistée systématiquement lorsque le
nombre de plaquettes diminuait de plus de 40 % par rapport aux valeurs pré-opératoires. Les
tests diagnostiques utilisés sont la recherche d’anticorps anti-PF4 (méthode ELISA - Enzyme
Linked ImmunoSorbant Assay), le test d’agrégation plaquettaire (TAP) en présence
d’héparine et le test de relargarge à la sérotonine marquée (SRA). Les critères diagnostiques
sont indiqués sur la figure 1 ci-dessous.
Figure 1 :
(Source : Mémoire DES Virginie TREHEL-TURSSIS : Aspects cliniques et biologiques de la Thrombopénie induite par
l’héparine en réanimation chirurgicale) 34
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Le diagnostic de pneumopathie était suspecté sur un score CPIS (voir annexe 2)
supérieur à 6 et confirmé par un lavage broncho-alvéolaire (seuil de positivité : 104 cfu/mL)
Le diagnostic d’AVC était établi par TDM ou IRM cérébrale, réalisées lors d’un retard
au reveil après arrêt des sédations ou apparition d’un déficit neurologique focal.
2.3. Méthodes statistiques
Les données catégorielles ont été comparées à l’aide du test de Chi-2 ou du test exact
de Fisher si les valeurs attendues étaient inférieures à 5. Les données continues ont été
comparées par un test t de Student ou un test U de Mann-Withney si la distribution des
valeurs n’était pas normale. L’étude de la cinétique plaquettaire a été étudiée par une ANOVA
en mesures répétées, suivie par un test de Scheffe. Les résultats sont exprimés en moyenne ±
écart-type ou 25ème-75ème percentile. Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel
Statview.
Une valeur de p<0,05 a été retenue comme seuil de significativité.
2.4. Critères de jugement
Le critère de jugement principal est le taux de mortalité en réanimation.
Les critères de jugements secondaires sont la survenue d’AVC, de confusion,
d’infection, de TIH, de rethrombose in situ, le taux de VNI, trachéotomie et ECMO post-
opératoire et la durée de ventilation mécanique.
2.5. Comité d’éthique
L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique du Centre Chirurgical Marie
Lannelongue.
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3. Résultats
De 2007 à 2009, 13 patients atteints de SAPL ont été comparés à 164 patients
contrôles. Les caractéristiques pré-opératoires des patients sont présentés tableau 1.
Les patients du groupe SAPL étaient plus jeunes (42 ± 16 vs 58 ± 15 ans ; p = 0,0004),
avaient des scores de gravité inférieurs (17±7 vs 26±11 ; p=0,006), des résistances
pulmonaires totales inférieures (1097±545 vs 1586±640 dynes.s-1.cm-5; p=0,01) et un index
cardiaque pré-opératoire supérieur (3,2±1 vs 2,5±0,6 L/min/m² ; p=0,0004). Le sex ratio, la
durée de séjour, les traitements, les valeurs de PAP, les EFR et gazométries pré-opératoires
ainsi que les durées chirurgicales étaient similaires. Un patient du groupe SAPL a été opéré en
urgence contre 8 dans le groupe contrôle (p=0,5). Dans le tableau 2 sont indiqués les taux
d’anticorps anticardiolipines des 13 patients SAPL (tous supérieurs au 99ème percentile) ainsi
que le ratio LA1LA2. Le test LA1 dépiste et le LA2 confirme la présence d’anticoagulant
lupique par la neutralisation de celui-ci par un excès de phospholipides. L’interprétation du
ratio est la suivante : 1,3-1,5 présence faible ; 1,5-2 : présence modérée ; >2 : présence forte.
Nous n’avons pas observé de différence significative de mortalité pendant la période
post-opératoire en réanimation avec 4,3% dans le groupe SAPL contre 0% dans le groupe
contrôle (p>0,99). Le goupe SAPL a présenté plus d’AVC (15% vs 0,6% ; p=0,01). Il n’y
avait pas de différence significative dans l’incidence de complications infectieuses (38,5% vs
31,1% ; p=0,5), des épisodes confusionnels, de mise sous ECMO, de rethrombose des artères
pulmonaires, de l’évolution du score SOFA ou de la durée de ventilation mécanique. Ces
données sont présentées dans le tableau 3.
Un patient a bénéficié de plasmaphérèse en pré-opératoire immédiat et deux patients
ont développé un syndrome catastrophique des antiphospholipides. De ces deux derniers, un a
régréssé sous plasmaphérèse et corticothérapie, l’autre a été transféré dans un centre de
référence du SAPL et est décédé 2 jours après. Ce décès n’a pas été comptabilisé comme tel
dans notre cohorte.
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Tableau 1 SAPL (n=13) Contrôle (n=164) p
Age 42 ± 16 58 ± 15 0,0004
IGS II 17 ± 7 26 ± 11 0,006
% femme 69 51 0,2
Durée de séjour 7 (5-13) 7 (4-15) > 0,99
IMC 26,3 ± 6,6 26,7 ± 6,1 0,81
Chirurgie en urgence 7,7% (1) 4,9% (8) 0,5
Flolan pré-opératoire 0% (0) 3,1% (5) > 0,99
Tracleer pré-opératoire 15% (2) 24% (39) 0,73
Revatio pré-opératoire 15% (2) 17% (28) > 0,99
Dobutamine pré-opératoire 8% (1) 11% (18) > 0,99
PAPs pré-opératoire (mmHg) 71 ± 25 79 ± 21 0,31
PAPd pré-opératoire (mmHg) 22 ± 9 26 ± 8 0,23
PAPm pré-opératoire (mmHg) 42 ± 15 46 ± 12 0,29
Index cardiaque pré-opératoire (L/min/m²) 3,2 ± 1 2,5 ± 0,6 0,0004
PaO2 pré-opératoire (mmHg) 66 ± 16 65 ± 11 0,78
PaCO2 pré-opératoire (mmHg) 31 ± 3 32 ± 4 0,32
SOFA J0 8 ± 4 7 ± 3 0,28
VEMS pré-opératoire (% théorique) 81 ± 14 86 ± 17 0,32
CVF (% théorique) 83 ± 12 90 ± 18 0,24
RPT (dynes.s.cm-5) 1097 ± 545 1586 ± 640 0,01
Durée CEC (min) 206 ± 45 218 ± 40 0,28
Durée arrêt circulatoire 1 (min) 12 ± 7 15 ± 7 0,19
Durée arrêt circulatoire 2 (min) 12 ± 6 14 ± 6 0,17
Données exprimées en moyenne ± écart type (sauf durée de séjour : moyenne (25ème -75ème percentile))
SAPL: Syndrome des antiphospholipides; IMC : Indice de Masse Corporelle (kg/m²) ; PAPs/d/m : Pression Artérielle
Pulmonaire systolique/diastolique/moyenne ; VEMS : Volume Expiratoire Maximal par Seconde ; CVF : Capacité Vitale
Fonctionnelle ; RPT: résistances pulmonaires totales.
Tableau 2
Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Taux d’AcL 30 30 49 100 33 162 87 34 58 125 170 64 32
Ratio LA1LA2 1,68 2,1 2,21 2,58 1,71 3,12 3,16 1,62 1,99 2,66 2,75 1,49 ND
AcL : anticorps anticardiolipine ; ND : Non disponible
Ratio LA1LA2 : 1,3-1,5 présence faible d’un anticoagulant lupique ; 1,5-2 : présence modérée ; >2 : présence forte.
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Tableau 3
SAPL (n=13) Contrôle (n=164) p
Mortalité 0% (0) 4,3% (7) > 0,99
AVC 15,4% (2) 0,6% (1) 0,01
Episode confusionnel 38,4% (5) 18,3% (30) 0,14
Infection (total) 38,5% (5) 31,1% (51) 0,5
Pneumopathie 23,1% (3) 26,9% (44) > 0,99
Médiastinite 15,4% (2) 4,9% (8) 0,16
Autre infection 7,7% (1) 4,9(8) 0,5
TIH 15,3 % (2) 2,4% (4) 0,06
Durée ventilation mécanique (j) 5,3 ± 9,5 5,3 ± 7,3 0,98
VNI post-opératoire 38,5% (5) 50,6% (83) 0,4
Trachéotomie post-opératoire 7,7% (1) 7,9% (13) > 0,99
ECMO post-opératoire 7,7% (1) 3,6% (6) 0,42
Rethrombose 7,7% (8) 3,1% (5) 0,37
AVC : Accident Vasculaire cérébral ; SAPL: Syndrome des antiphospholipid syndrome; TIH: Thrombopénie induite à
l’héparine ; ECMO : Extra-Corporal Membrane Oxygenation
L’évolution du compte plaquettaire pendant la période post-opératoire est différente
entre les deux groupes avec le test ANOVA et est représentée figure 2. Il existe une différence
significative des taux de plaquettes entre les deux groupes à chaque date de relevé (pré-
opératoire, J0, J1, J3 et J6). Au sein de chaque groupe, un test de Scheffé montre des
différences significatives en les taux de J-1 et J0, J1, J2, J3 et J6.
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Figure 2 :
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
J-‐1 J0 J1 J2 J3 J6
Plaq
ue'es en G/L
Evolu1on du compte plaque'aire
Contrôle
SAPL
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4. Discussion :
Dans cette étude nous avons comparé le devenir post-opératoire en réanimation des
patients avec et sans SAPL opérés de TEP.
La mortalité n’était pas statistiquement différente avec 4,3% dans le groupe SAPL et 0%
dans le groupe contrôle.
Une limite de ce résultat est le caractère non superposable des caractéristiques des deux
groupes, en particulier sur les résistances pulmonaires totales (RPT) et l’âge. En effet les RPT
pré-opératoires sont directement corrélées à la mortalité post-opératoire11,35 et sur ce seul
critère on pouvait s’attendre à une mortalité plus élevée dans le groupe contrôle. Ces RPT
basses peuvent s’expliquer par un diagnostic plus précoce d’HTAPPE chez les patients suivis
pour SAPL, dans le cadre d’un suivi médical plus rapproché.
De plus un patient ayant développé un syndrome catastrophique du SAPL été transféré et
est décédé deux jours après, ce qui n’est pas comptabilisé dans nos statistiques.
La mortalité observée dans cette étude est similaire à celle rencontrée dans la littérature,
même si la comparaison est difficile car nous étudions ici la mortalité en réanimation alors
que les autres séries s’intéressent à une période post-opératoire de 30 jours. Ce faible taux de
mortalité est en partie expliqué par la maîtrise de la technique opératoire et l’expérience de
l’équipe chirurgicale. La mortalité initiale de la TEP était d’environ 17% entre 1970 et 1990
puis a diminué progressivement jusqu’à devenir inférieure à 5% à partir des années 2000.
La seule autre série comparant spécifiquement la morbidité et la mortalité en post TEP en
fonction du taux d’anticorps antiphospholipides (APL) est celle d’Armini et al.25. Cette série a
comparé 28 patients avec un taux « haut » (≥10 UI/mL) d’APL à 156 patients avec un taux
« bas » (≤10 UI/mL) et retrouve respectivement une mortalité à 30 jours de 7,1% versus 8,9%
(différence non significative). En revanche la survenue d’événements neurologiques était plus
fréquente dans le groupe « haut taux » avec 32% versus 10% (p=0,023). Cependant leurs
résultats sont délicats à interpréter car il n’est pas précisé quel anticorps est dosé. Selon la
conférence de consensus internationale sur la définition du SAPL, les anticorps
anticardiolipine – IgG ou IgM – doivent être au delà de 40 GPL et les anticorps antiβ2GPI
supérieurs au 99ème percentile1. Par conséquence, en choisissant un seuil de 10 U/mL certains
patients considérés à « haut taux » peuvent ne pas être atteints de SAPL.
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Le nombre de patients SAPL inclus n’est pas assez important pour étudier l’impact des
thérapeutiques comme la plasmaphèrèse, les immunoglobulines ou la corticothérapie. Cette
dernière a été finalement peu étudiée dans le cadre du SAPL. Une seule étude rétrospective
publiée en 199436 compare aspirine, prednisone et AVK. Ses résultats sont difficilement
interprétables car ils concernent seulement 30 patients dont 21 ont un SAPL primaire. Dans
un article de Khamastha et al. 37 sur l’efficacité de l’héparine et de l’aspirine en prophylaxie,
la prise de corticoïde ne semblait pas influer sur la survenue de thrombose dans l’analyse en
sous-groupe. Dans le cadre de la grossesse, 3 études randomisées 38,39,40 n’ont pas retrouvé de
gain en terme de survie fœtale mais une augmentation du taux de prématurité et de la
morbidité maternelle (diabète, hypertension, pré-éclampsie), ce qui a découragé son emploi.
A l’heure actuelle son utilisation reste donc uniquement indiquée dans le syndrome
catastrophique du SAPL.
A notre connaissance mis à part l’étude de D’armini il n’existe pas d’autre étude
s’intéressant spécifiquement à l’influence du SAPL dans la TEP. Des études portant sur la
morbidité du SAPL dans la période post-opératoire concernent surtout la chirurgie cardiaque
valvulaire27,28,29,30. Gorki et al.30 ont observé dans une méta-analyse chez des patients SAPL
une mortalité précoce et tardive dans les suites de chirurgie cardiaque valvulaire
respectivement de 7% et 12%, mais avec une hétérogénéité dans la définition du délai
« précoce » et « tardif » dans l’ensemble des articles évalués.
Nous avons retrouvé une incidence supérieure d’AVC dans le groupe SAPL avec 15%
versus 0,6% dans le groupe contrôle. Dans le groupe SAPL les AVC ont eu lieu à J3, J10 et
J16.
Cette augmentation de l’incidence des AVC concorde avec la récente série de D’Armini25.
L’influence du SAPL sur l’incidence post-opératoire des AVC est peu documentée, avec
seulement quelques cas cliniques41,42,27.
Il existe plus de données lorsqu’on exclut le SAPL et qu’on élargit la recherche à la
chirurgie sous CEC avec une majorité d’articles dans le cas de la chirurgie coronarienne. Les
principales complications neurologiques de la CEC sont l’AIT, l’AVC (micro et macroembols
gazeux ou athéromateux), l’encéphalopathie post-anoxique et le syndrome confusionnel43. Les
facteurs de risques d’AVC dans les suites d’une CEC sont l’hypertension, le diabète, la
vasculopathie, un antécédent de maladie cérébrovasculaire et l’âge. L’incidence des AVC se
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situe alors aux environs de 3%, avec une surmortalité chez les patients touchés. Dans une
étude rétrospective de Lisle et al. 44 portant sur 7201 CEC, 22,8% des 202 AVC identifiés le
furent dans les 24 premières heures avec un odds ratio de mortalité à 9,16.
Notre étude n’a pas retrouvé de différence significative sur la survenue d’infection au
cours du séjour en réanimation avec 38% dans le groupe SAPL et 31% dans le groupe
contrôle (p= 0,5). Néanmoins il existe des liens connus entre SAPL et infection.
L’étude de Cervera et al. 3 sur le suivi de 1000 patients SAPL pendant 5 ans à montré que
20,8% des décès étaient attribuables à une infection. Cependant les auteurs insistent sur le fait
que ces patients étaient pour la plupart dans un état critique et hospitalisés en soins intensifs
ou en réanimation avec des traitements invasifs pourvoyeurs propres d’infections.
De nombreuses infections virales (VIH, VHC, VZV,CMV), bactériennes (tuberculose,
mycoplasme, infection urinaire à E. Coli) ou fongiques sont associées à la production
d’anticorps antiphospholipides mais aussi des manifestations même du SAPL45. Ainsi environ
35% des syndromes catastrophiques des antiphospholipides sont déclenchés par une
infection6.
Les mécanismes à l’origine de cette auto-immunité sont divers : mimétisme moléculaire
entre un antigène viral/bactérien et une protéine de l’organisme, présentation d’antigène
cryptique ou extension d’épitope (l’inflammation d’un tissu siège de l’autoimmunité est
responsable de la dégradation de protéine du tissu et de la présentation aux macrophages de
néo-épitopes distincts de ceux du pathogène)46. Alors que l’immunité est altérée dans
certaines maladie auto-immunes comme les lupus érythémateux disséminés secondaires à une
infection à EBV47, à notre connaissance il n’y a pas d’étude s’intéressant spécifiquement aux
infections comme conséquence et non comme cause du SAPL.
Notre étude montre une tendance à l’augmentation des thrombopénies induites à
l’héparine (TIH) de type 2 avec 15,3% dans le groupe SAPL et 2,4% dans le groupe contrôle
(p=0,06).
La TIH est une maladie survenant après l’exposition à l’héparine et peut conduire à la
formation de thrombose extensive. Les anticorps IgG sont dirigés contre les complexes
platelet factor 4 (PF4) et héparine, induisant une activation plaquettaire. Le diagnostic de TIH
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après circulation extra-corporelle, comme dans le cas de la TEP est difficile pour plusieurs
raisons.
Premièrement, la CEC elle-même est responsable d’une thrombopénie48 par hémodilution
et consommation dans le circuit de CEC, qui récupère habituellement en quelques jours mais
peut se prolonger en réanimation en cas de sepsis, d’insuffisance rénale, de CIVD ou de
purpura post-transfusionnel. Cependant le délai d’apparition de la TIH peut être rapide – c’est
à dire 3 jours – chez des patients avec une HTAPPE sous anticoagulation orale et par
conséquent exposés précédemment à l’héparine49, masquant le diagnostic.
Deuxièmement des complexes héparine-PF4 sont trouvés dans 35 à 50% des patients
après CEC, avec seulement 1 à 3% de TIH confirmées48,50,51. Bien que les anticorps anti-PF4
soient fréquents dans le SAPL52 et induisent des faux positifs aux tests ELISA, les tests
d’agrégation plaquettaire peuvent distinguer de manière fiable les anticorps anti-PF4 de ceux
dirigés contre les complexes héparine-PF453,54.
Nous n’avons pas atteint le seuil de significativité dans cette étude concernant l’incidence
de la TIH dans le groupe SAPL, potentiellement par manque de puissance. Il y a peu de
données sur la corrélation entre TIH et SAPL, mais il existe des similarités dans le
developpement des anticorps antiphospholipides et complexes héparine-PF4. Les deux sont
des maladies auto-immunes avec production d’anticorps dirigés contre des épitopes
cryptiques des plaquettes et des cellules endothéliales, conduisant à un état inflammatoire,
hypercoagulable et éventuellement à des phénomènes thrombotiques33.
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5. Conclusion:
Cette étude avait pour objectif d’étudier l’impact en réanimation du syndrome des
antiphospholipides dans les suites de la thromboendartériectomie pulmonaire chez les patients
atteints d’hypertension artérielle pulmonaire post-embolique. Le SAPL est une maladie rare
mais est un facteur de risque important d’HTAP.
Le SAPL n’était pas associé à une mortalité plus importante en réanimation après
thromboendartériectomie pulmonaire chez des patients atteints d’hypertension artérielle
pulmonaire. Cependant les patients souffrant de SAPL ont une incidence plus élevée de
complications neurologiques et la thrombopénie quasi-constante doit faire évoquer de manière
systématique une thrombopénie induite à l’héparine.
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6. Annexe
1) Critères de Sapporo révisés :
Au moins 1 critère clinique associé à au moins 1 critère biologique.
Critères cliniques :
Thrombose vasculaire :
- ≥ 1 épisode de thrombose artérielle ou veineuse, quelque soit l’organe
Morbidité obstétricale :
- ≥ 1 mort fœtale inexpliquée d’un fœtus morphologiquement normal après 10 SA
- ≥ 1 naissance prématurée avec morphologie normale avant 34 SA due à :
o éclampsie/ pré-éclampsie sévère
o insuffisance placentaire
- ≥ 3 fausses couches spontanées avant 10 SA, en dehors de cause anatomique
maternelle ou d’anomalie chromosomique
Critères biologiques :
Présence entre 12 semaines et 5 ans d’intervalle :
- anticoagulant lupique
- anticorps anticardiolipine IgG ou IgM à moyen ou haut taux (> 40 GPL/MPL ou >
99 percentile) par méthode ELISA
- anticorps anti-β2-GP1 IgG ou IgM (taux > 99 percentile) par méthode ELISA
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2) Score CPIS
Signe Point(s)
Température
36,5 – 38,4 0
38,5 – 38,9 1
≤ 36 ou ≥ 39 2
Leucocytes
4000 – 11000 0
< 4000 ou > 11000 1
> 500 formes immatures 2
PaO2/FiO2
> 240 ou SDRA 0
< 240 et pas de SDRA 2
Radiographie pulmonaire
Pas d’infiltrat 0
Infiltrats diffus 1
Infiltrats localisés 2
Sécrétions trachéales
Rares 0
Abondantes 1
Abondantes + purulentes 2
Culture aspiration trachéale
Germe pathogène en petite quantité ou absente 0
Germe pathogène en quantité modérée ou plus 1
Germe pathogène en quantité modérée ou plus identique à celui de
l’examen direct
2
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3) Image 1
Source : Eur Respir J 2004 ; 23 : 637-648
4) Image 2
Source : Eur Respir J 2004 ; 23 : 637-648
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8. Résumé présenté au congrès de la SFAR 2010
Introduction:
La thromboendartériectomie pulmonaire sous circulation extra corporelle et en hypothermie
profonde est le traitement de choix de l’hypertension artérielle pulmonaire post embolique. Le
syndrome des antiphospholipides peut avoir des conséquences catastrophiques dans la période post
opératoire immédiate. Le but de cette étude est de préciser la survenue des complications et le devenir
des patients atteints d’un SAPL.
Matériels et Méthodes:
Les patients atteints de SAPL et opérés d’une TEP ont été prospectivement identifiés de 2007
à 2009 et comparés à des patients opérés en 2008 et 2009. Les caractéristiques préopératoires des
patients, l’évolution du compte plaquettaire, du score SOFA et les complications ont été notées.
Résultats:
Pendant 3 ans, 13 patients atteints d’un SAPL ont été inclus et comparés à 164 patients. Les
patients atteints d’un SAPL sont plus jeunes (42±16 vs 58±15 ; p=0,0004) et ont des résistances
artérielles pulmonaires totales plus basses (1097±545 vs 1586±640 ; p=0,01). Les épreuves
fonctionnelles respiratoires, le rapport PaO2/FiO2 préopératoires et le sexe ratio sont comparables dans
les 2 groupes. Le score SAPS II est plus bas chez les patients SAPL (17±7 vs 26±11 ; p=0,006), mais
le score SOFA à l’admission est comparable (8±4 vs 7±3). Les patients SAPL ne font pas plus de
complications infectieuses (38% vs 31%), mais présentent plus souvent des accidents vasculaires
cérébraux (15% vs 0,6% ; p=0,01). La survenue d’une thrombopénie induite à l’héparine a tendance a
être plus fréquente (15,3% vs 2,4% ; p=0,06). L’évolution des chiffres plaquettaires est différente entre
les 2 groupes mais pas celle du score SOFA. La mortalité est comparable (4,3% vs 0) ainsi que la
durée de séjour (médiane 7 jours). Trois patients ont reçu des corticoïdes associés à des
immunoglobulines et un patient a bénéficié de plasmaphérèse
Discussion:
Les patients atteints de SAPL font plus souvent des complications neurologiques graves. La
survenue d’une thrombopénie est quasi constante et mérite d’éliminer une TIH de type II.
