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N° ACADEMIE DE PARIS Année 2009
MEMOIRE
pour lʼobtention du DES
dʼAnesthésiologie-Réanimation Chirurgicale Coordonnateur : Mr le Professeur Marc SAMAMA
par
Louis-Antoine BODIN Présenté et soutenu le 15 Octobre 2009
Effet de lʼhypocalcémie sur lʼinitiation de la coagulation Etude experimentale par thromboélastographie
Travail effectué sous la direction du Pr Olivier LANGERON
2
Résumé Objectif
Préalablement à une étude clinique, nous avons réalisé une courbe dose-réponse de la coagulation en fonction du calcium ionisé par thromboélastographie et étudié rétrospectivement l’incidence des hypocalcémies chez les polytraumatisés admis en SSPI. Matériels et Méthodes 1- Etude prospective chez 10 volontaires sains. Nous avons réalisé des
thromboélastogrammes (Rotem®) sur sang total citraté, en présence de facteur tissulaire (Extem®) à différents niveaux de recalcification par une solution de CaCl2 à 0,1 mol/l, puis déterminé les taux de calcium ionisé par mesure directe sur seringue héparinée.
2- Etude rétrospective des polytraumatisés admis sur l’année 2008.
Résultats 1- Les différents paramètres du thromboélastogramme varient de façon cohérente entre
eux en fonction de la calcémie ionisée. En l’absence de calcium, aucune formation de caillot n’est possible. L’apport de calcium restaure la coagulation, et cet effet est rapidement maximal à partir de 0,50 ± 0,02 mmol/l de calcium ionisé.
2- En 2008, on dénombre 374 polytraumatisés admis en SSPI. Un gaz du sang a été réalisé chez 163 d’entre eux. Une hypocalcémie ionisée (Ca2+ < 1,15 mmol/l) est mesurée chez 89 patients. L’incidence de l’hypocalcémie modérée et sévère est de 51,0 et 3,7%, respectivement. La mortalité des patients présentant une hypocalcémie sévère (< 0,9 mmol/l) est significativement plus élevée qu’en présence d’une hypocalcémie modérée ou d’une calcémie normale (66,6% versus 3,6 et 7,8% respectivement)
Discussion et Conclusion
Ces résultats sont concordants avec la littérature. La plupart des hypocalcémies rencontrées chez les polytraumatisés sont modérées (entre 0,9 et 1,15 mmol/l), et ont probablement peu d’impact sur l’hémostase. Mots Clés Calcium ionisé, hypocalcémie, coagulation, thromboélastographie, ROTEM, polytraumatisme
3
Avant Propos
L’ensemble de ce travail a été réalisé par le Dr Morgan Le Guen et moi-même, avec l’aide
du Dr Catherine Devilliers pour l’étude rétrospective et l’aimable soutien du laboratoire
Stago.
Merci Morgan pour ton infinie patience et ta disponibilité.
4
Sommaire
Introduction .................................................................................................................................5
Matériels et Méthodes ...........................................................................................................6
Résultats.......................................................................................................................................8
Discussion ....................................................................................................................................9
Conclusion .................................................................................................................................12
Annexes.......................................................................................................................................13
Annexe 1 : cascade de la coagulation ...................................................................................................... 13
Annexe 2 : ROTEM – principe et exemples de profils ....................................................................... 14
Annexe 3 : CT ......................................................................................................................................................... 15
Annexe 3 : CFT ...................................................................................................................................................... 16
Annexe 4 : Alpha................................................................................................................................................... 17
Annexe 5 : MCF...................................................................................................................................................... 18
Annexe 6 : A15....................................................................................................................................................... 19
Annexe 7 : Rétrospective 2008 – Polytraumatisés SSPI Pitié ...................................................... 20
Bibliographie .............................................................................................................................21
5
Introduction
Le calcium (facteur IV) est un élément indispensable à la cascade de la
coagulation1. Il intervient à toutes les étapes de la formation du caillot, de la phase
d’initiation, comme cofacteur du complexe Tenase, à la stabilisation des polymères de
fibrine par le facteur XIII (cf. annexe 1).
L’une des principales menaces vitales des patients polytraumatisés est la survenue
d’une coagulopathie2. La prévention et le traitement symptomatique mais également la
recherche étiologique de ce trouble sont donc des enjeux majeurs de la prise en charge de
ces patients.
Une hypocalcémie ionisée est retrouvée chez 74% des polytraumatisés lors du
bilan sanguin initial3 et elle est associée à une surmortalité (OR : 1,92)4. Elle est due à
l’association de plusieurs causes, notamment la dilution du plasma par des solutés de
remplissage sans calcium, avec un effet plus marqué des macromolécules, et en particulier
des HydroxyEthylAmidons3. À cela s’ajoute un phénomène de chélation par les anions
doubles, essentiellement le citrate présent en quantité non négligeable dans les produits
sanguins labiles5. Il en résulte une diminution de la fraction libre du calcium plasmatique
(calcium ionisé)6.
Il est d’usage courant de corriger ou prévenir l’hypocalcémie par perfusion de
chlorure ou de gluconate de calcium. Néanmoins, les données de la littérature concernant
la place de l’hypocalcémie dans la coagulopathie des polytraumatisés sont pauvres2. En
effet, les contraintes méthodologiques sont fortes puisque l’essentiel des tests d’hémostase
sont réalisés en excès de calcium.
La thromboélastographie rotative (ROTEM®) est un outil d’évaluation de
l’hémostase au lit du patient en plein essor7. S’affranchissant des contraintes de transport
des échantillons, elle permet d’envisager des tests extemporanés sans utilisation de citrate.
Nous nous sommes donc intéressés à l’effet de l’hypocalcémie sur la coagulation.
En travaux préliminaires à une étude clinique, nous avons dans un premier temps réalisé
une courbe dose/réponse du calcium sur les différents paramètres du Rotem, puis nous
avons étudié rétrospectivement l’incidence et la sévérité des hypocalcémies retrouvées
chez les polytraumatisés.
6
Matériels et Méthodes
Le projet d’étude a été déclaré et approuvé par le Comité de Protection des
Personnes – Ile-de-France VI le 9 janvier 2008.
1. Courbe Dose Réponse :
Nous avons fait appel à 10 volontaires sains (5 hommes et 5 femmes) et
vérifié préalablement à l’étude les paramètres de routine d’hémostase (numération
globulaire et plaquettaire, temps de Quick, temps de Céphaline activée,
fibrinogène), ainsi que la calcémie totale, ionisée et le taux de protides.
Le Rotem® (Pentapharm GmbH, Munich, Allemagne) est un
thromboélastomètre rotatif semi automatique. Il permet de mesurer les frottements
entre les parois de la cupule et un pivot central oscillant de ±4,75°, 6 fois par
minute, à 37°C. La perte d’élasticité de l’oscillation traduit la formation du caillot.
Elle est retranscrite par un ordinateur sous forme de courbe, la fermeté du caillot
étant exprimée en mm (cf. annexe 2). Cet enregistrement permet la détermination
des paramètres de formation du caillot et de sa lyse sur sang total. De cette courbe
sont dérivés une trentaine de paramètres, notamment le Temps de Coagulation
(CT), le Temps de Formation du Caillot (CFT), la pente α de formation du caillot,
la fermeté du caillot à 15 minutes (A15) et la fermeté maximale du caillot (MCF).
La préparation des échantillons est effectuée à l’aide d’une pipette pilotée par
l’appareil.
L’échantillon sanguin pour la manipulation a été prélevé sur tube citraté en
verre (Vacutainer® – Becton Dickinson SAS, Le-Pont-de-Claix, France : 0,5 ml de
Citrate de Sodium à 129 mmol/l + 4,5 ml de sang).
Les tests ont été réalisés sur le modèle modifié de l’Extem. Ainsi, des profils
thrombolélastographiques étaient successivement réalisés sur un échantillon de 300
µl de sang citraté (dépourvu de calcium ionisé) en présence 20 µl d’une solution de
facteur tissulaire (Extem® – Pentapharm GmbH, Munich, Allemagne) auquel était
adjoint une solution de CaCl2 à 0,1 mol/l (5 à 40µl : 5-6-7-8-9-10-11-12-15-20-
40µl) réalisant donc une recalcification partielle. Les tests à 40µl de CaCl2
correspondaient à un profil Extem standard.
7
Sur les 5 derniers volontaires, nous avons vérifié la concentration en
calcium ionisé dans les échantillons de 10 et 15µl de CaCl2 par mesure directe sur
seringue héparinée d’une solution de 900 µl de sang citraté et 30 ou 45 µl de CaCl2
à 0,1mol/l (Radiometer® ABL700 – Villeurbanne, France).
Les données quantitatives sont exprimées en moyenne et écart-type.
Les graphiques et les courbes de régression ont été réalisés à l’aide
d’XLSTAT® (Version 2009.4.06), les différents paramètres du Rotem sont
exprimés en fonction de la concentration de calcium ajoutée dans la cupule (en
mmol/l)
2. Etude Rétrospective :
Nous avons croisé la base de données des entrants Polytraumatisés en Salle
de Surveillance Post Interventionnelle – Accueil des Polytraumatisé (SSPI-AP,
pavillon Gaston Cordier, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière – GHPS) avec le
listing des calcémies ionisées réalisées au Laboratoire des Urgences (GHPS) pour
l’année 2008.
Lorsque plusieurs mesures de calcium ionisé étaient disponibles, seule la
plus basse valeur obtenue au cours de la prise en charge en SSPI a été retenue.
Les statistiques ont été calculées à l’aide d’XLSTAT® (Version 2009.4.06).
Les effectifs sont exprimés en nombre et pourcentage, les calcémies ionisées
en moyenne, écart-type et extrêmes, la mortalité en SSPI en pourcentage et
intervalle de confiance.
Les mortalités des différents groupes ont été comparées à l’aide d’un test
Fisher.
8
Résultats
1. Courbe Dose-Réponse Les examens biologiques réalisés sur les volontaires sains étaient tous
normaux. L’hémoglobine était de 139,6 ±13,6 g/l, les plaquettes 259,5 ± 4,6 G/l, le
Temps de Quick 94% ± 9%, le ratio du TCA 1,08 ± 0,04 ; le fibrinogène 2,6 ± 0,6
g/l, protéines 74,5 ± 5,1 g/l, calcium total 2,38 ± 0,09 mmol/l, calcium ionisé 1,23 ±
0,02 mmol/l.
Tous les profils Rotem à 40µl de CaCl2 à 0,1mol/l (conditions standard)
sont normaux.
Les courbes exprimant les différents paramètres du thromboélastogramme
en fonction du calcium ajouté sont similaires (cf. annexes 3 à 7) : en l’absence de
calcium, aucune formation de caillot n’est possible. L’apport de calcium restaure la
coagulation et cet effet est rapidement maximum, jusqu’à des taux de calcium
largement supra physiologiques.
La zone de transition de la courbe se situe autour de valeurs correspondantes
à 10µl de CaCl2 à 0,1mol/l. Les mesures effectuées donnent un Calcium ionisé à
0,32 ± 0,04 mmol/l à pH = 7,16 ± 0,06.
Au-delà de 15µl de CaCl2 à 0,1mol/l, correspondant à un Calcium ionisé à
0,50 ± 0,01 mmol/l à pH = 7,13 ± 0,05, seules 2 mesures sur 29 sont en dehors des
valeurs normales et l’on n’observe plus de modification significative des différents
paramètres.
2. Rétrospective cf. annexe 7:
Sur l’ensemble de l’année 2008, on dénombre 374 polytraumatisés en SSPI.
Au moins un gaz du sang a été réalisé chez 163 d’entre eux.
Le calcium ionisé varie de 0,38 à 1,60 mmol/l (valeurs normales 1,15 – 1,30
mmol/l). Une seule valeur est inférieure à 0,50 mmol/l.
On retrouve une hypocalcémie (Ca2+ < 1,15 mmol/l) chez 89 patients (54%
des patients explorés, 24% du total) : 7% des hypocalcémies sont sévères (Ca2+ <
0,90 mmol/l).
L’incidence des hypocalcémies modérées et sévères est de 51,0 et 3,7 %,
respectivement.
L’hypocalcémie sévère est associée à une nette surmortalité en SSPI (67%,
p<0,01 vs normocalcémie et hypocalcémie modérée) ; en dessous de 0,83 mmol/l,
aucun patient n’est sorti vivant de SSPI.
9
Discussion
Si le calcium ionisé est effectivement indispensable à la formation du caillot
(absence de coagulation sur les prélèvements sans calcium), la coagulation se produit
néanmoins à moins de 0,32 mmol/l et pour des concentrations supérieures ou égales à 0,50
mmol/l, le profil de coagulation in vitro est normal. L’effet de l’hypocalcémie se manifeste
tant sur le temps de formation du caillot que sur sa fermeté.
Ces chiffres très faibles interpellent quant à la participation de l’hypocalcémie à la
coagulopathie des polytraumatisés et à la pertinence d’une correction systématique en
pratique clinique.
Ces résultats sont concordants avec ceux retrouvés dans la littérature. Ainsi, M.
James et A. Roche8 trouvent un seuil à 0,56 mmol/l au-delà duquel le calcium n’influence
plus la formation du caillot en thromboélastographie chez le volontaire sain. Chez le rat, T.
Fukuda et al9 ne trouvent pas d’allongement significatif du temps de coagulation après
perfusion de citrate jusqu’à des calcémies ionisées à 0,37 mmol/l. Seul le groupe avec une
calcémie à 0,29 mmol/l présente une hypocoagulabilité significative.
Par ailleurs, en dialyse sur citrate, l’objectif est d’obtenir un taux de calcium ionisé
de 0,25 à 0,35 mmol/l au niveau de l’hémofiltre10 pour éviter qu’il ne coagule.
L’hémodynamique est l’autre domaine dans lequel l’hypocalcémie peut avoir une
traduction cliniquement significative en réanimation. Les données de la littérature ne sont
pas plus abondantes sur ce thème. Chez le porc, YC. Liu et al11 trouvent une relation
linéaire entre calcium, débit cardiaque et résistances vasculaires systémiques entre 0,34 et
0,70 mmol/l, et aucun effet cardiovasculaire pour un Ca2+ supérieur à 0,7 mmol/l. Les
données chez l’homme sont plus mitigées12, 13. Toutefois, dans une étude non contrôlée, JL.
Vincent et al14 retrouvent une augmentation significative de la pression artérielle moyenne
après correction d’une hypocalcémie modérée.
Afin de mieux cerner la portée clinique de ces chiffres, nous avons relevé les
calcémies ionisées de l’ensemble des polytraumatisés accueillis en 2008. Lorsque le
calcium est dosé (chez tous les patients ayant bénéficié d’un gaz du sang), on retrouve une
hypocalcémie modérée dans 50,9 % et une hypocalcémie sévère dans 3,7% des cas. Une
seule mesure est inférieure à 0,50 mmol/l. Ces chiffres sont comparables à ceux retrouvés
10
par B. Vivien2 (64% et 10%, respectivement) chez les polytraumatisés avant transfusion,
ou par J. Hästbacka15 (57,8% et 3,3%) chez les patients de réanimation polyvalente.
L’hypocalcémie sévère est bien un marqueur de gravité4, comme le confirme l’association
que nous retrouvons entre mortalité et hypocalcémie profonde. Toutefois, en analyse
multivariée, J. Hästbacka ne la retrouvait pas comme marqueur prédictif indépendant de
mortalité à J3015.
Dans notre service, l’incidence des hypocalcémies sévères a pu être sous estimée par
l’administration fréquente de CaCl2 après poly-transfusion sans dosage préalable du
calcium ionisé. Les nombreuses données manquantes répondent probablement à la
distribution bimodale constatée par B. Riou16 : il s’agit des malades les moins graves, ne
justifiant pas d’un gaz du sang, et des patients les plus graves, n’ayant pas eu le temps d’en
avoir un.
La détermination du seuil est une des faiblesses de notre étude. En effet, nous
n’avons effectué que 2 mesures ponctuelles du taux de calcium ionisé dans les
échantillons, chez la moitié des volontaires. Il apparait ainsi que la chélation du calcium
par le citrate n’est pas linéaire, créant une imprécision de l’abscisse de nos courbes. De
plus, l’héparine des seringues utilisée pour les mesures au laboratoire chélate elle-même le
calcium, dans une proportion estimée à 9%17, ce qui conduit à une sous-estimation de la
calcémie critique. Toutefois, les analyses en pratique clinique courante sont réalisées dans
les mêmes conditions.
Nos variations de concentration en calcium sont créées in vitro, par chélation
complète et recalcification. Ce modèle est éloigné de l’hypocalcémie telle qu’elle survient
in vivo, les concentrations de citrate sont sans commune mesure avec celles résultants de
l’administration de produits sanguins, et la recalcification par une solution de CaCl2 non
tamponnée perturbe le pH de nos échantillons. Néanmoins, l’effet de l’acidité est
contradictoire, ralentissant les réactions enzymatiques et la formation du caillot d’une part,
et augmentant la disponibilité du calcium en abaissant sa liaison aux protéines18.
Comme ceux de M. James ou T. Fukuda, nos résultats concernent un déficit isolé en
calcium, donc un excès relatif des autres facteurs de coagulation. Il est délicat d’extrapoler
ces seuils en cas de déficit associé en facteurs ou en fibrinogène comme on le retrouve
habituellement chez les polytraumatisés, et on peut envisager qu’in vivo, des niveaux plus
élevés de calcium soient nécessaires à une coagulation efficace.
11
Notre objectif initial était de réaliser une étude clinique de l’impact de
l’hypocalcémie sur la coagulation. La rareté des hypocalcémies profondes, le contexte
clinique critique qui est associé à la prise en charge d’un polytraumatisé instable, la
difficulté de réaliser et techniquer rapidement des prélèvements sur tube sec pour
s’affranchir du citrate19 et la confusion due aux déficits en facteurs de coagulation ne nous
ont pas permis jusqu’ici d’obtenir des résultats exploitables.
12
Conclusion
Chez le volontaire sain, l’hypocalcémie n’a pas d’impact sur l’hémostase pour des
valeurs de calcium ionisé supérieures à 0,50 mmol/l.
Au regard de nos résultats et des travaux cités précédemment, l’hypocalcémie ionisée
modérée (0,90 – 1,15mmol/l) ne semble pas avoir de conséquence clinique significative,
tant sur le plan de l’hémostase que de l’hémodynamique. Elle n’est d’ailleurs pas associée
à une différence de mortalité en salle de réveil.
Face à des données factuelles insuffisantes, la prudence s’impose pour les
hypocalcémies sévères et l’objectif de maintenir une calcémie ionisée au dessus de 0,90
mmol/l que l’on retrouve dans les recommandations récentes20 paraît justifié.
13
Annexes
Annexe 1 : cascade de la coagulation
d’après Lars Faxëlv – www.haemostasis.se
14
Annexe 2 : ROTEM – principe et exemples de profils
Source : stago.fr
Profil ROTEM normal
Profil hypocoagulable Profil Incoagulable
CT 235s, CFT ∞, α 27°, A15 13 mm, MCF 17 mm CT ∞, CFT ∞, α 0°, A15 0 mm, MCF 0 mm
Valeurs Normales21 : CT : 42 – 74 s
CFT : 46 – 148 s
α : 63 – 83 °
MCF : 49 – 71 mm
A15 : 48 – 69 mm
15
Annexe 3 : CT
Temps de Coagulation (CT – s) en fonction des concentrations de calcium ajoutées dans la cupule. Valeurs normales : 42 à 74 s.
[Ca]i–mmol/l pH CT–sA 0,32±0,04 7,16±0,06 123±53B 0,50±0,02 7,13±0,05 54±15
Valeurs obtenues par mesure directe du calcium ionisé après adjonction de 10 µl (A) et 15 µl (B) de CaCl2 à 0,1 mol/l et CT correspondants (moyenne ± SD).
A
B
16
Annexe 3 : CFT
Temps de Formation du Caillot (CFT – s) en fonction des concentrations de calcium ajoutées dans la cupule. Valeurs normales : 46 à 148 s.
[Ca]i–mmol/l pH CFT–sA 0,32±0,04 7,16±0,06 184±99B 0,50±0,02 7,13±0,05 103±41
Valeurs obtenues par mesure directe du calcium ionisé après adjonction de 10 µl (A) et 15 µl (B) de CaCl2 à 0,1 mol/l et CFT correspondants (moyenne ± SD).
A
B
17
Annexe 4 : Alpha
Angle α (°) en fonction des concentrations de calcium ajoutées dans la cupule. Valeurs normales : 63 à 83°.
[Ca]i–mmol/l pH Alpha–°A 0,32±0,04 7,16±0,06 59±14B 0,50±0,02 7,13±0,05 69±8
Valeurs obtenues par mesure directe du calcium ionisé après adjonction de 10 µl (A) et 15 µl (B) de CaCl2 à 0,1 mol/l et angle α correspondants (moyenne ± SD).
A
B
18
Annexe 5 : MCF
Fermeté Maximale du Caillot (MCF - mm) en fonction des concentrations de calcium ajoutées dans la cupule. Valeurs normales : 49 à 71 mm.
[Ca]i–mmol/l pH MCF–mmA 0,32±0,04 7,16±0,06 51±9B 0,50±0,02 7,13±0,05 58±6
Valeurs obtenues par mesure directe du calcium ionisé après adjonction de 10 µl (A) et 15 µl (B) de CaCl2 à 0,1 mol/l et MCF correspondantes (moyenne ± SD).
A
B
19
Annexe 6 : A15
Fermeté du Caillot à 15 min (A15 - mm) en fonction des concentrations de calcium ajoutées dans la cupule. Valeurs normales : 48 à 69 mm. Le A15 est le paramètre ROTEM le mieux corrélé au TP chez les polytraumatisés7.
[Ca]i–mmol/l pH A15–mmA 0,32±0,04 7,16±0,06 47±11B 0,50±0,02 7,13±0,05 58±6
Valeurs obtenues par mesure directe du calcium ionisé après adjonction de 10 µl (A) et 15 µl (B) de CaCl2 à 0,1 mol/l et A15 correspondants (moyenne ± SD).
A
B
20
Annexe 7 : Rétrospective 2008 – Polytraumatisés SSPI Pitié
Statistiques descriptives – calcémies ionisées en mmol/l
Tests de Fisher et Odds Ratio pour la mortalité en SSPI entre les différents groupes
21
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USER � 3/10/09 12:37Supprimé: ,
