07.03.2018

1

Ikke - kirurgisk behandling av lungekreft

nå og i fremtiden.

LungeonkologAstrid Telhaug Karlsson

Overlege Kreftsenteret OUS

Kurs; Lungemedisin for indremedisinere mars 2018

Agenda

• Retningslinjer for systemisk behandling• Grunnlag for valg av behandling• ECOG status• Strålebehandling• Kjemoterapi i palliativ setting• Immunterapi• Kasuistikker• Målrettet behandling• Studier

07.03.2018

2

Cancer in Norway 2015

Anbefalinger kurativ behandling NSCLCStadium I: Kirurgi alene. Ved inoperabilitet: kurativ strålebehandling, event stereotaksi.

Stadium II: Kirurgi og adjuvant kjemoterapi. Ved inoperabilitet: kurativ radiokjemoterapi

Stadium III: ved N0-N1(2): kirurgi og adjuvantkjemoterapi. Ved inoperabilitet eller N2: kurativ radiokjemoterapi.

Stadium III med peroperativ N2: adjuvant kjemoterapi og strålebehandling av mediastinum

5

Stereotaksi

• Små tumores (inoperable tumores stadium I til T3N0)• Strålebeh for tumorkontroll event kurasjon• Fraksjonering, 3-10, avh av beliggenhet• Skånsomt for pas

07.03.2018

3

Konkomitant radiokjemoterapi

Ved stadium III; 2 kurer Cisplatin/Etoposid og strålebeh med 2 Gy x 33

Event Durvalumab/immunterapi adjuvant i 1 år(named patient use)

Anbefalinger palliativ behandling NSCLC

Pasienter med stadium III sykdom og pavistminst e n negativ prognostisk faktor

( >7cm, vekttap > 10%, ECOG >2)er aktuelle for palliativ behandling.

Stadium IV palliativ behandling.ca 70% av pas!

8

Anbefalinger SCLC

SCLC LD; 4 kurer Cisplatin/Etoposid og strålebehandling, 1,5Gy x 2 x 15, fra 2. kur Vurdere PCI (profylaktisk strålebeh av total hjerne)

SCLC ED; Carboplatin iv/Vepesid po inntil 4 kurer.

07.03.2018

4

Mesoteliom

• Tidlig oppstart av kjemo;Cisplatin og Alimta eller Alimta mono eller

Alimta og Carbo

• Event palliativ strålebehandling ved smerter

Strålebehandling

StrålerAkselerasjon av elektroner

Bremsestråling med stor gjennomtrengingsevneDose er energi som avsettes i et medium 1Grey/Gy = 1

Joule/kg

Fysikk – kjemi – biologiMikrosekunder – sekunder – dager til år

Viktigst; indirekte effekt ved dannelse av frie radikaler i vann-> trådbrudd i DNA

07.03.2018

5

Indikasjon strålebehandling

• Kurasjon, alene el i kombinasjon med kjemo2Gy x 25-33

• Profylaktisk, 2,5Gy x 10

• Palliasjon pga smerter, dyspne, hoste, hemoptyse, kompresjon av kar/bronkier, hjernemetastaser Fraksjonering; 8,5Gy x 2/ 4Gy x 5, /3 Gy x 10

Bivirkninger

Akutte Langtid

Reversible (hud, costa,pneumonitt, øsofagitt, slapphet)

Irreversible (fibrose, striktur)Fatigue

Underveis eller etter 2u – 6 mnd Etter 6 mnd

Pga skader i celler med rask proliferasjon (BM,mukosa)

Pga skader i langsomtprolifererende vev

Påvirkes av totaldose og tid Bestemt av totaldose og fraksjonsdose

NB; Seriell vs parallell struktur

Doseplan

07.03.2018

6

SBRT

• Antall 

• Gantry

• Kollimator 

• Form

Felt

Grunnlag for valg av type systembehandling

• Histologisk diagnose• Mutasjonsanalyser; EGFR og ALK• PD-L1 status• Stadium, TNM • ECOG status• Komorbiditet• Medikamenter

07.03.2018

7

19

Grad 0 I stand til a utføre enhver normal aktivitet uten begrensning

Grad 1 Ikke i stand til fysisk krevende aktivitet, men oppega ende og i stand til a utføre lett arbeid.

Grad 2 Oppega ende og i stand til alle egenpleie, men ikke i stand til noe arbeid; oppe og i bevegelse mer enn 50 % av va ken tid.

Grad 3 Bare i stand til begrenset egenpleie; bundet til seng eller stol mer enn 50 % av va ken tid.

Grad 4 Helt hjelpetrengende; klarer ikke noen egenpleie; helt bundet til seng eller stol.

Grad 5 Død

ECOG status

Ofte studiegrense

Klinisk grense?

Rasjonale for kjemoterapi ved avansert sykdom

• Meta-analyse; kjemoterapi versus lindrende behandling alene fastslår at kjemoterapi øker overlevelsen hos pasienter med avansert NSCLC

(NSCLC Meta Analysis Collaborative Group 2008)

• Absolutt overlevelsesgevinst etter 1 år ECOG 0: 8 % (fra 26 til 34 %) ECOG 1: 8 % (fra 18 til 26 %) ECOG 2-3: 6 % (fra 8 til 14 %)

Palliativ systembehandling

• Kan tilbys pasienter i ECOG 0-2 uten spesifikke symptomer.

• Standard behandling for alle med St III-IV sykdom som ikke har symptomer fra sentrale luftveier(da event strålebeh)

• Kjemoterapi, immunterapi eller målrettet behandling

Obs komorbiditet, bivirkninger, alder ikke begrensende. Hva er livskvalitet for pasienten?

Tåler pas bivirkninger?

21

07.03.2018

8

Temel, NEJM 2010

• ´Among patients with metastastic non‐small‐cell lung cancer, early palliative care led to significant improvement in bothquality of life and mood. As compared with patients receivingstandard care, patients receiving early palliative care had less aggressive care at end of life but longer survival.´

Angrepspunkter for dagens kreftmedisin

TKI og andre småmolekylære stofferhemmer intracellulære signalveier.

Hormoner virker i kjernen

Tradisjonell cytostatika virker i cellekjernen

Antistoffer bindes til reseptorer på celleoverflaten

TKI hemmer intracellulære signalveier

Immunterapi; antistoff som bryter bindinger ml celler

Onkolog Astrid Telhaug Karlsson 2018

Mekanismen ved immunterapi

07.03.2018

9

Onkolog Astrid Telhaug Karlsson 2018

Brahmer et al, NEJM 2015

Studie med plateepitelcarcinom lunge, 2.linje beh med immunterapi

Anbefaling palliativ systembehandling

1. linje; Mutasjonspositive; målrettet behandlingPD-L1 > 50% ; immunterapiPD-L1 < 50% el kontraindikasjon for immunterapi; kjemoterapi med Carboplatin/ Navelbine

2. linje; Mutasjonspositive; målrettet beh, event kjemo el immunterapiPD-L1 > 50%; kjemoterapi (C/N)PD-L1 < 50%; immunterapi el kjemoterapi (Alimta el Taxotere)

NB! Studier

3. linje osv; reintroduksjon ?

Kasuistikk I

• Mann 50 år, asiat, aldri-røyker, tidl frisk. • Mars 2015 innlagt lokalsykehus med akutt svimmelhet

og hodepine. • MR caput ; metastase temporalt ve side ++• CT thorax; tumor 2 cm hø lunge og mediastinale

glandler• CT veiledet biopsi; adenokarsinom, EGFR neg, ALK pos• Stadium IV med hjernemetastaser

07.03.2018

10

Sykehistorie-Juni 2015; Strålebeh 3Gy x 10 mot total hjerne

og 3Gy x 13 mot mediastinum-Høsten 2015; 4 kurer Carboplatin og Navelbine (da ingen studie for ALK+)-Nov 2015; Startet med Crizotinib i 2. linje (gis i 1. linje fra mai ‘17)

(Xalkori, 1. generasjon ALK hemmer) 250mg x 2 -Etter 2 uker; stigning av GT, ALP, ASAT og ALAT. Tretthet.-Reduserte Crizotinib til 200mg x 2-Fallende leververdier-Jan 2016 litt progresjon; skifte til Ceritinib i studie.

(Zykadia, 2. gen ALK hemmer)-Bivirkn; svimmelhet, diare, kvalme-CT caput og thorax mars 2016 viste respons-Juli 2016 progresjon-Sept 2016 Alimta med god toleranse, kontinuert til juli 2017-CT juli 2017 ytterligere respons-Behandlingspause da stabilt og pas besøker sitt hjemland -CT jan 2018 stabile forhold-be om PD- L1 analyse

SCLC LD, kasuistikk IIKvinne 48 år, 10 pakkeår. Slapphet og hoste. PET feb 2016. MR caput neg. SCLC LD, inkludert i Thora-studien og randomisert til 60Gy. Gitt 4 PV kurer, men avbrøt etter 46,5 Gy grunnet stråleøsofagitt (innlagt grunnet kvalme og sårhet i svelg)PCI juni 2016 Sliten og medtatt pasLangsom bedringDes 2017 uten tegn til residiv

Kasuistikk III• Kvinne 72 år, adenokarsinom lunge EGFR/ALK neg, stadium IIIB, 2015• 4 kurer Carboplatin/Navelbine• Alimta som vedlikehold, 8 kurer før progresjon feb 2017• Pembrolizumab/immunterapi fra mars 2017• Ingen spesifikke symptomer uten litt sliten

Kasuistikk IV• Mann 68 år, plateepitelcarcinom lunge stadium IV fra 2013• Flere runder med kjemo og strålebehandling• Des 2016, analyse viste PD-L1 > 1% (3%)• Januar 2017 1. Pembrolizumab• Bivirk; slapp, frossen, ingen matlyst, ned 4 kg. • Ikke gitt flere kurer

Kasuistikk V• Kvinne 70 år, platepitelcarcinom 2012, radiokjemoterapi initialt• Videre kjemo, vaksinestudie 2014, kjemo, høsten 2015 immunterapi(Nivolumab)• Jan 2016 slapp, feber. Påvist hypofysesvikt og startet med kortisol• Videre kjemo (C/N) – pause – progresjon – rebestråling – pause – prog - kjemo (C/N)

07.03.2018

11

Målrettet behandling

• Ved EGFR mutasjon, exon 19 el 21; 1. linje med TKI(tyrosin kinase hemmer),Gefitinib (Iressa)I 2. linje ønske om Osimertinib(Tagrisso), Beslutningsforum.

• Ved ALK- EML4 translokasjon1. linje med TKI, Ceritinib (Xalkori)I 2. linje søk om Brigatinib(3. gen), named patient use

• Ved ROS1 og MET translokasjonBehandle med TKI, Ceritinib (Xalkori)Kjemo trolig best i 2. linje

Bivirkninger TKI

• Akneiformt hudutslett• Diare• Stigning av leverprøver, spes bilirubin• Pneumonitt

Oppsummering

• NSCLC; adjuvant gis Cisplatin/Vinorelbin• NSCLC; konkomitant med strålebeh gis Cisplatin/Etoposid• SCLC LD; 4 kurer Cisplatin/Etoposid og konkomitant

strålebeh. PCI• SCLC ED; Carboplatin/Vepesid

• Palliativt, vurder ECOG status og symptomer!: 1. linje Carboplatin/Vinorelbin eller immunterapi2. linje adenokarsinom; Alimta2.linje platepitelcarcinom; Taxotere2.linje vurdere immunterapiEvent målrettet beh avh av mutasjonInklusjon i studie?

07.03.2018

12

Studier primo mars 2018- Rova T studien; immunterapi som vedlikeholdsbehandling for SCLC ED etter 1. linje kjemo- INC-EGFR studien; 1. linje ved EGFR mutasjon- INC-studien; EGFR og ALK neg gis Met-hemmer i 2. el 3. linje.- LAG3 studien; 1. linje studie uavh av PD-L1, gis Nivo og LAG–3

hemmer- ThoRat-studien ; strålebeh thorax +/- TKI- Nintedanib-studien; mesotheliom, C/A +/-nintedanib- COM-IT studien; 6Gy x 3 og immunterapi

- Mer immunterapi for selekterte grupper?- Målrettet behandling i flere linjer?

Kilder

• nlcg.no• kreftregisteret