HUMANA GENETIKA

Genetska variabilnost ingenetske bolezni

Genetski fenomeni

• Penetranca• Ekspresivnost• Anticipacija• Mozaicizem/germinalni mozaicizem/himerizem• "imprinting"

EPIGENETSKE MODIFIKACIJEPrader Willie sindrom

– Duševna prizadetost– Hipotonija– Debelost– Hipogonadizem

• Izguba očetovih genov

Angelmanov sindrom– Duševna prizadetost– Govor se ne razvije– Hiperaktivnost– Neustrezni smeh

• Izguba materinih genov

del (15q11)

ANTICIPACIJA

Genetsko testiranje

POSLEDICA MUTACIJ

• Izguba funkcije– Amorfni alel (ne rezultira v produktu)

– Hipomorfni alel (zmanjšana količina ali aktivnost produkta)

• Pridobitev funkcije– Hipermorfni alel (povečana količina produkta)– Neomorfni alel (alel z novo aktivnostjo produkta)– Antimorfni alel (alel z aktivnostjo v nasprotni smeri)

PromotorEkson Intron

Podaljšan protein

Ni izrezovanja

Alternativno izrezovanje

MissenseMissense/nonsense/nonsense mutacijeAlternativno izrezovanje

Motnje iniciacije translacije

Kvantitativni vpliv na ekspresijo

SenzitivnostDelež bolnikov z boleznijo, pri katerih je test pozitiven

SpecifičnostDelež bolnikov s pozitivnim rezultatom testa, ki imajo bolezen

Genetski testi so drugačni!

• Genetska predispozicija – dejavnik tveganja celo življenje!

• Pomen za družino!

GENETSKI OZNAČEVALEC (MARKER)

• Polimorfna DNA ali proteinska sekvenca, ki izvira iz določene kromosomske lokacije

POLIMORFIZEM

1) obstoj dveh ali več variant (DNA, proteinskih, kromosomskih, fenotipov) s signifikantno frekvenco (>1%) v populaciji

2) vsaka nepatogena variabilnost v sekvenci

Lokalizacija gena

Bolezen

Beljakovina

Gen

Diagnostika

Zdravljenje

KLASIČNA GENETIKAPOZICIJSKO KLONIRANJE

IV:1

III:1

I:1 I:2

II:1 II:2II:3

III:2III:3

3

3

1,3

2,3

2

2

Kakšna je napoved prenatalne diagnostike za IV:1?

Preprečevanje in zdravljenje

Primarna prevencija Sekundarna prevencija Terciarna prevencija Genotip Bolezen Komplikacije Npr. ΔF508 cistična fibroza pljučna insuficienca

BRCA1 rak dojke metastaze Apo E4 Alzheimerjeva bolezen invalidnost

Ukrepi • Reproduktivne odločitve • Prenatalna diagnostika

- prekinitev nosečnosti - predimplantacijska

• Predsimptomatska diagnostika • Zgodnje odkrivanje bolezni • Populacijsko presejanje • Sprememba obnašanja

- Kajenje - Dieta - Rekreacija - Alkohol

• Medicinske intervencije - Farmakološka - Odstranitev tarčnih organov

• Gensko zdravljenje

• Farmakološka intervencija • Zgodnja medicinska

intervencija • Rehabilitacija

Genetsko svetovanje

Elementi genetskega svetovanja

1. pridobivanja podatkov2. diagnostičnega procesa3. ocene tveganja4. podajanja informacij5. psihološke ocene, svetovanja in pomoči pri

odločitvah6. kontinuirane podpore posvetovancem.

Pogostejši vzroki za genetsko obravnavo (1) :

Novi posvetovanci• Ugotoviti ali potrditi diagnozo (s kliničnimi ali genetskimi

metodami)• Oceniti tveganje za genetsko bolezen• Zagotoviti ustrezno informiranje in pomoč posvetovancu• Po potrebi zagotoviti nadaljnjo medicinsko ali psihološko

pomoč

Pogostejši vzroki za genetsko obravnavo (2):

Poznani posvetovanci• Obravnavati nove medicinske probleme ali skrbi• Oceniti izvajanje priporočene medicinske obravnave• Seznaniti posvetovance z novimi spoznanji o njihovi bolezni

(diagnostika /zdravljenje/ rehabilitacija)• Zagotoviti kontinuirano, starosti prilagojeno izobraževanje

posvetovancev• Pomagati pri organizaciji potrebne dodatne medicinske

obravnave• Omogočiti genetsko obravnavo ostalim članom družine s

povečanim tveganjem

Kolikšno je tveganje za ponovno rojstvo otroka s cistično fibrozo (avtosomno Recesivno dedna bolezen), če starša že imata tri bolne in enega zdravega otroka?

klinični psiholog

Visokotveganje nipotrjeno

potrjeno visokotveganje

Obravnava priporočena zasplošno populacijo oz. popresoji lečečega zdravnika

1. preverjanje anamnestičnih podatkov2. izračun tveganja

Natančna informacija o možnosti DNA testa

Ginekolog, OnkologKirurg

Družinski zdravnik

1. Selekcija družin z visokim tveganjem

izpolnjujejo kriterije

ne izpolnjujejo

3. Odločitev za DNA test

4. Izvedba DNA testa

Klinična obravnava za visokorizične

da ne

pozitivennegativen

1. Genetsko svetovanje2. Psihološka podpora3. Možnost analize družine

2. Genetsko svetovanje

Prenatalna diagnostika

PRISTOPI KPRENATALNI DIAGNOSTIKI

Metoda odvzema vzorca (vrsta tkiva)

Čas preiskave Tveganje*

Amniocenteza (celice plodovnice)

16. teden 0,5-1%

Biopsija horionskih resic (horionske resice)

12. teden 3%

Placentocenteza (horionske resice)

2. in 3. Trimesečje 1%

Kordocenteza (plodovi limfociti)

2. in 3. Trimesečje 2-3%

Fetoskopija (tkiva ploda)

2. trimesečje 5%

* za prekinitev nosečnosti

PRESEJALNI TESTI ZA GENETSKO POGOJENE BOLEZNI

• Kariotipizacija - starost nosečnice 37 let• Trojni hormonski test (THT)• Merjenje nuhalne svetline (vratne gube)

• Fenilketonurija

Starost matere Tveganje za trisomijo 2120 1:152825 1:135130 1:90935 1:38436 1:30737 1:24240 1:112 45 1:28

KROMOSOMSKE NEPRAVILNOSTI GLEDE NA STAROST NOSEČNICE

TROJNI HORMONSKI TEST

• alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin in nekonjugiran estriol

• 15.-17. teden nosečnosti• izračunano sestavljeno tveganje večje kot

1:190• senzitivnost:60%

ULTRAZVOČNO MERJENJE NUHALNE SVETLINE

• 11.-13. teden nosečnosti• širina nuhalne svetline

nad 3 mm• izračunano sestavljeno

tveganje večje kot 1:300• senzitivnost : 80%

Dizmorfologija

Kategorije prirojenih razvojnih nepravilnosti (glede na mehanizem nastanka)

– Deformacije• so posledica nepravilnih mehanskih

sil na plod, ki povzročajo razvojne nepravilnosti sicer normalnih telesnih struktur.

– Disrupcije• so povezane z uničenjem

predhodno normalnih telesnih struktur (amnijski trakovi)

– Displazije• so posledica nepravilne celične

zgradbe ali delovanja določega tkiva po celem telesu ( različne bolezni kopičenja metabolnih produktov, nekatere skeletne razvojne nepravilnosti, ektodermalne displazije in hamartomi.

– Malformacije• Malformacije so posledica

nedokončanih embrionalnih procesov kot so celična proliferacija, migracija, diferenciacija, fuzija, indukcija ali celična smrt (razcep neba in žrela)

RAZDELITEV MULTIPLIH RAZVOJNIH NEPRAVILNOSTI

– Sekvence• so posledica zaporedja dogodkov,

ki so vsi posledica ene same primarne razvojne nepravilnosti (Potterjeva sekvenca)

– Asociacije• kombinacija razvojnih

nepravilnosti se ne pojavlja naključno, vendar ne dovolj konsistentno, da bi lahko govorili o sindromu ( VACTERL - Vertebral, Anorectal, Cardiac, Tracheo-Esophageal, Renal and Limb)

– Nepravilnosti razvojnega polja • so posledica prizadetosti

karakteristične »reaktivne enote«telesa – različnega tkivnega izvora, ki jim je skupno anatomskego področje in predvsem odgovor na različne škodljive dejavnike okolja ali tiste, ki so genetsko pogojeni (spekter holoprozencefalije)

– Sindromi• konsistenten vzorec pojavljanja

različnih razvojnih nepravilnosti označujemo s sindromom

Pogostnost PRN

monogensko

kromosomsko

teratogeni

neznano

NRP

asociacije

sekvence

sindromi

izolirane PRN

Izbrana medicinska področja

ETIČNA VPRAŠANJA

• Spoštovanje osebnosti – avtonomija, zaupnost rezultatov

• Koristiti – vidik fetusa• Ne – škodovati (genetsko svetovanje)• Pravičnosti – dostopnost preiskav