Histamin Dan Serotonin

8/10/2019 Histamin Dan Serotonin

1/76

HISTAMIN DAN SEROTONIN

OLEH

SITI KEMALA SARI

BAGIAN FARMAKOLOGI DAN TERAUPETIK

UNIVERSITAS ISLAM SUMATERA UTARA


2/76

HISTAMIN Mediator untuk reaksi alergi yang cepat

Mediator reaksi inflamasi

Berperan penting dalam sekresi asam

lambung

Merupakan neurotransmittor Merupakan neuromodulator


3/76

Dapat ditemukan pada berbagai jaringan.

Mempunyai efek patologis dan fisiologis

melalui berbagai subtipe reseptor

Sering dirilis secara lokal.

Sering disebut autokoid (hormon lokal)

Farmakologi dasar histamin


4/76

Farmakologi dasar histamin Dibentuk dari dekarboksilasi asam amino L-histidin

Sekali terbentuk histamin disimpan atau

Segera diinaktivasi

Jalur inaktivasi utama berubah menjadi

methylhistamindioksidasi menjadi asam

methylimidazoleacetic

Sebagian kecil diekskresi utuh


5/76

Walau terdapat pada sebagian besar jaringan namun

distribusinya tidak merata.

Histamin jaringan diikat pada granula sel mast atau

basofil. Kandungan histamin = kandungan sel mast.

Histamin dalam bentuk terikat tidak aktif.

Banyaknya stimulus dapat memicu rilisnya histamindari sel mast

Farmakologi dasar histamin


6/76

Histamine Storages:

Mast Cells

Basophiles


7/76

Tempat penyimpanan Selain sel mast dan basofil ada sel yang

menyerupai enterokromafin pada

fundus lambung yang bisa merilis

histamin mengaktifkan sel parietal

menghasilkan asam pada mukosalambung.


8/76

Histamin yang bukan berasal dari sel mast

dapat ditemukan pada beberapa jaringan co:

otak berfungsi sebagai neurotransmiter

Histamin sebagai neurotransmiter :

- kontrol endokrin- regulasi kardiovaskular

- pengaturan suhu

- pembangkit gairah (arousal)


9/76

Persediaaan Pada sel mast dan basofil, histamin disimpan

dalam granula penyimpan dalam bentuk

kompleks dengan:

- sulfated polysaccharide

- heparin- chondroitin sulfate

- protein asam


10/76

IgE Production


11/76

Histamine

Release:

Immunologic

Non-immunologic


12/76

Rilis histamin A. Rilis Imunologis

- tipe ini membutuhkan energi dan Ca 2+

- bila sel tersensitisasi oleh Ag yang sesuai

maka Ag akan terikat pada IgE yang

melekat pada permukaan membran seldegranulasi rilis simultan histamin,

ATP, dan mediator lain yang tersimpan

dalam granul.


13/76

A. Rilis Imunologis ATP akan menimbulkan potensiasi degranulasi sel

mast lebih jauh lagi melalui mekanisme parakrin dan

autokrin. Sel mast yang telah tergranulasi akan mengumpulkan

kembali histamin setelah beberapa hari-minggu.

Reaksi tsb merupakan mediator reaksi alergi segera

Reaksi imun IgG atau IgM yang mengaktivasi

komplemen juga akan merilis histamin dari sel mast.


14/76

Kontrol Umpan Balik Negatif Histamin diduga mengatur rilisnya sendiri

melalui reseptor H2 pada bebrapa jaringan,

co: kulit

Histamin endogen juga berperan modulasi

dalam berbagai reaksi inflamasi dan respon

imun.


15/76

Pada jejas jaringan, rilis histamin:

- vasodilatasi lokal

- kebocoran plasma yang mengandung

mediator inflamasi akut (komplemen &

CRP), Ab dan sel-sel inflamasi (netrofil,eosinofil, basofil, monosit, dan limfosit).


16/76

B. Rilis Mekanik dan Kimiawi

Beberapa obat co: morfin, tubokurarin dapat

menggeser histamin dari komplek heparin-

protein di dalam sel mast rilis histamin

Tipe ini tidak membutuhkan energi.

Tidak berkaitan dengan jejas mast

(degranulasi).


17/76

Mechanism of Action


18/76

Farmakodinamik histamin

Reseptor histamin :

Subtipe

reseptor

Distribusi Antagonis selektif

parsial

H1 Otot polos,

endotelium,otak:pasc

a sinap

Mepyramine,

triprolidine

H2 Mukosa lambung, otot

jantung,sel-sel mast,

otak: pascasinap

Ranitidine,

tiotidine

H3 Otak: prasinap

Pleksus mienterikus,

sel saraf lain

Thioperamide,iodophe

npropit,clobenpropit


19/76

Farmakodinamik

A. Mekanisme kerja

aspek biologis tjd krn bergabung dgn

reseptor seluler spesifik di dalam membran

permukaan.

H1phosphoinositol & Ca intrasel

H2cAMP intrasel

H3rilis neurotransmiter dari saraf histaminergik


20/76

B. Jaringan dan sistem organyang dipengaruhi histamin

Histamin mempunyai efek yang kuat pada : -

otot polos

- otot jantung

- sel endotel

- saraf tertentu

- sel sekretorik lambung

Sensitivitas bervariasi pada tiap spesies.


21/76


22/76

EFFECTS OF MAST CELLDEGRANULATION


23/76

1. Sistem saraf

histamin adl stimulan yang kuat bagi ujung

saraf sensoris, khususnya utk menimbulkan

rasa gatal dan nyeri.

H1

komponen penting pada responurtikaria & reaksi pd sengatan serangga.

H3memodulasi rilis transmiter pada SSP

B. Jaringan dan sistem organyang dipengaruhi histamin


24/76

2. Sistem kardiovaskular

Injeksi atau infus histamin

penurunan tekanan darah sistolik & diastolik

Vasodilatasi langsung pd arteriol dan otot

Lingkar prakapiler.

Peningkatan denyut jantung

Stimulasi pada jantung dan reflek takikardi


25/76

2. Sistem kardiovaskular

Efek vasodilatasi terjadi dgn merilis endothelium

derived relaxing factor (EDRF).

Edema terjadi karena efek histamin pada pembuluhdarah mikro, khususnya pascakapiler yang dikaitkan

dgn pemisahan sel endoteltransudasi cairan dan

molekul protein-protein kecil ke dalam jaringan

perivaskulerurtikaria yang menandai rilis histamin

ke kulit


26/76

3. Otot polos bronkioler

Histamin bronkokonstriksi melalui reseptor

H1 KONTRA INDIKASI pada pasien asma.


27/76

4. Otot polos saluran cerna

Histamin kontraksi otot polos usus

diare (pd dosis besar)

melalui reseptor H1


28/76

5. Jaringan sekretori

Histamin stimulan sekresi asam lambung

yang kuat aktivasi reseptor H2 pada sel

parietal lambung & dihubungkan dgn

peningkatan aktivitas adenyl cyclase,

konsentrasi cAMP, & konsentrasi Ca2+

intraseluler


29/76

6. Respon triple

Injeksi intradermal histamin respon wheal

and flare melibatkan otot polos sirkulasi

mikro, kapiler atau venuler endotel dan akhir

saraf sensoris

Eritema dilatasi vaskular

Edema transudasi cairan

Rasa gatal ?


30/76

Farmakologi klinik histamin

A. Tes fungsi paru

B. Tes sekresi asam lambung

C. Diagnosis Pheochromocytoma

histamin dapat menyebabkan katekolamin dari sel

medular adrenal sekarang tidak lagi digunakan.


31/76

Toksisitas dan Kontraindikasi

Efek yang tidak diinginkan flushing,

hipotensi, takikardi, sakit kepala, bilur,

bronkokonstriksi dan rasa tidak enak pada

saluran cerna tergantung pada dosis.

KI: pasien asma

tukak aktif

perdarahan saluran cerna


32/76

ANTAGONIS HISTAMIN

Efek histamin dapat dikurangi dengan:

Antagonis fisiologis

khususnya epinephrine mempunyai efek otot

polos yang berlawanan dengan histamin, tapi

bekerja pada reseptor yang berbeda.

injeksi epinephrine dapat menyelamatkan

jiwa pada anafilaksis sistemik.


33/76

Antagonis fisiologis

Pemberian antagonis dapat mengurangi

degranulasi sel mast akibat pemicuan

imunologis oleh interaksi antigen IgE.

Co: cromolyn pengobatan asma

nedocromil


34/76

Antagonis reseptor H1

Dibagi ke dalam agen:

- generasi pertama efek sedatif yang relatif kuat distribusi

lengkap ke SSP- generasi kedua kurang bersifat sedatif

Cepat diserap pada pemberian oral

Konsentrasi puncak pada 1-2 jam

Didistribusikan ke seluruh tubuh

Masa kerja efktif selama 4-6 jam

Dimetabolisme secara aktif oleh enzim mikrosomal hati.


35/76

Antihistamin generasi pertama

obat Dosis regular

orang dewasa

penjelasan

Ethanolamin

diphenhydramin

25-50 mg Sedasi lanjut aktivitas antimotion sickness

Etilamindiamin

pyrilamin

25-50 mg Sedasi menengah

Komponen obat pembantutidur

Derivatif piperazin

cyclizine

25-50 mg Sedasi ringan aktivitasanti motion sickness

Alkylamine

brompheniramin

4-8 mg Sedasi ringan

Derivat phenotiazin

promethazin

10-25 mg Sedasi lanjut, anti emetik


36/76

Antihistamin generasi kedua

Obat Dosis regular orangdewasa

Penjelasan

Piperidine

fexofenadin

60 mg Resiko rendah padaaritmia

Lain-lain

Loratadin

catirizine

10 mg

5-10 mg

Aksi yang lebih lanjut


37/76

Farmakodinamika antihistamin H1

A. Penyekat reseptor histamin

antagonisme kompetitif reversibel pada

reseptor H1

yi: induksi kontraksi otot polos bronkioler

dan saluran cerna tetapi efek sekresi asamlambung dan jantung tidak terganggu.


38/76

B. Efek non penyakatan reseptorhistamin

Diduga dihasilkan dari kesamaan struktur

dengan struktur obat yang mempunyaiefek pada kolinoseptor muskarinik,

adrenoseptor-, serotonin, dan situs

reseptor anastesi lokal.


39/76

1. Efek sedasi

Bervariasi diantara subkelompok kimia dan pasien.

2. Efek anti mual dan anti muntahbeberapa generasi pertama mempunyai aktivitas

bermakna dalam mencegah terjadinya motion

sickness tapi kurang efektif kalau sudah mabuk.3. Efek antiparkinsonisme

diduga karena efek antikolinergik mempunyai efek

supresi akut pada gejala-gejala parkinsonisme okpemakaian antipsikosis tertentu.


40/76

4. Kerja antikolinoseptor

5. Kerja penyakatan adrenoseptor6. Kerja penyakatan serotonin

7. Anestesi lokal

8. Kerja lainnya


41/76

Farmakologi klinik antagonisreseptor H1

1. Reaksi alergi

merupakan pilihan pertama untuk mencegah

atau mengobati gejala alergi terutama

rhinitis alergika dan urtikaria (generasi kedua)

sementara pada asma bronkial, antagonis H1 sangat

tidak efektif.


42/76

2. Motion sickness dan gangguan vestibuler

generasi pertama tertentu paling efektif untuk

mencegah motion sickness, co: difenhidramin dan

promethazin. Dosis yang digunakan = dosis untuk

alergi. Antagonis H1 lebih efektif bila dikombinasikan

dengan efedrin atau amphetamin.

3. Mual dan muntah pada kehamilan

Namundiduga dapat menyebabkan malformasi fetus


43/76

Efek samping

Sedatif

Antimuskarinik

Eksitasi dan kejang pada anak

Hipotensi postural

Reaksi alergi


44/76

Toksisitas dan interaksi obat

Aritmia ventrikulerakibat interaksi antagonis H1

generasi kedua awal, yi terfenadine dan astemizole

bila diberikan bersama ketokonazole, itrakonazoledan dan antibiotik makrolide spt eritromisin.

Sedasi penambahan obat lain depresi SSP

efek aditif

KI saat membawa mobil atau saatmengoperasikan mesin


45/76

ANTAGONIS RESEPTOR H2

Cimetidin

Ranitidin penyakatan sekresi asam Famotidin lambung

Nizatidin


46/76

Farmakodinamik antagonisreseptor H2

A. Mekanisme kerja

- kompetisi reversibel dgn histaminpada reseptor H2

- Sangat selektif karena tidak

mempengaruhi reseptor lain.


47/76

simetidin

Keberadaan hayati (oral) : 30-80%

Vd : 0,8-1,2L/kg t1/2 : 1,5-2,3 jam,naik pd gagal ginjal

berat

Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit

utama, S-oksida


48/76

ranitidin


Vd : 1,2-1,9 L/kg

t1/2 : 1,6-2,4 jam,naik pd gagal ginjal berat

Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil

metabolit utama, S-oksida, N-oksida dan N-

desmetil


49/76

famotidin


Vd : 1,1-1,4 L/kg t1/2 : 2,5-4 jam,naik pd gagal ginjal

berat

Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit

utama, S-oksida


50/76

nizatidin


Vd : 1,2-1,6 L/kg

t1/2 : 1,1-1,6 jam,naik pd gagal ginjal berat

Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil metabolit

utama, S-oksida, N-oksida dan N-desmetil


51/76

b. Efek sistem organ

1.Sekresi asam dan motilitas lambung

- dgn cara menyakat sekresi asam yang di

sebabkan stimiulasi histamin, gastrin dan

obat kolinomimetik dan stimulasi vagal

volume sekresi asam lambung dankonsentrasi pepsin menurun.


52/76

Simetidin,ranitidin,famotidin : kecil

pengaruhnya thd fungsi otot poloslambung & tekanan sfingter esofagus

yg bgn bawah

Nizatidin memacu aktivitas kontraksi

lambung mperpendek wkt

pengosongan lambung


53/76

2. Efek lain yg berhubungan dgn

penghambat reseptor H2a.Jantung

Simetidin,ranitidin : mpy efek rendah thd

jantung & tek.darah

Nizatidin : me(-) denyut jantung & curah

jantung orang sehat


54/76

b.Sistem imun

Menghambat bbrp respon imun dgn

menghambat kemampuan histamin me(-)

lepasnya mediator dari mast cells & basofil

3. Efek yg tdk berhubungan dgn penghambatreseptor H2

Simetidin,ranitidin : menghambat sistem

metabolisme oksidasi sitokrom P450.(famotidin,nizatidin : tidak)


55/76

Ranitidin, simetidin : menghambat

bersihan ginjal thd obat-obat dasar yg

disekresi tubulus ginjal

Simetidin : menyebabkan efekantiandrogen. (ranitidin, famotidin,

nizatidin : tidak)


56/76

II.Farmakologi Klinik AntagonisReseptor H

2

Penggunaan klinik :

1.Tukak lambung duodenal

Terapi jk.pendek : dosis sekali sehari,

menjelang tidur

Penyembuhan : simetidin 800mg, ranitidin300mg, famotidin 40mg, atau nizatidin

300mg, 1x/hr sampai 8 minggu


57/76

Dosis hrs di(-) pd ggn fungsi ginjal

Terapi maintenance : simetidin 400mg, ranitidin150mg, famotidin 40mg, atau nizatidin 150mg, 1x/hr

Pemberian : per oral, dan intravena ( simetidin,

ranitidin,famotidin )

2.Tukak lambung

Dosis = pengobatan penyakit duodenum


58/76

3.Esofagitis erosif (ggn refluks gastroesofagus)

Ke-4 penghambat H2dpt digunakan Dosis sama atau dosis harian total lbh tinggi, dibagi

2x/hr

4.Kondisi hipersekresi

Obat dpt digunakan sblm pembedahan atau sbg

pengobatan utama jika bedah tdk diperlukan

Dosis lbh tinggi dari terapi tukak

Toksisitas


59/76

Toksisitas

Efek samping 1-2% kasus

Diare, pusing, insomnia, sakit kepala, ruam kulit,

konstipasi, muntah, atralgia (plg byk oleh simetidin)

Bbrp efek lain :

1.Disfungsi SSP

Bicara tdk jelas, menggigau,bingung, sering pd

manula (plg sering oleh simetidin)


60/76

2.Efek endokrin

Efek antiandrogen : ginaekomasti, galaktore, pe(-)

jlh sperma, impotensi (oleh simetidin)

Efek jarang bila pemakaian < 8mgg

3.Diskrasias darah

Terapi simetidin berkaitan dgn granulositopenia,

trombositopenia, neutropenia, anemia aplastik. Pada

penggunaan ranitidin jarang


61/76

4.Toksisitas hati

Simetidin : efek kolestatik reversibel

Ranitidin : hepatitis reversibel

Famotidin, nizatidin : kelainan tesenzim hati

5.Kehamilan & menyususi

Hanya dgn indikasi penting (krn dptmelewati sawar plasenta)

Ke-4 obat disekresikan ke dlm ASI

Interaksi obat


62/76

Interaksi obat

Pemberian simetidin bersama obat berikut ini akan

meefek farmakologi & toksisitas :

Warfarin, fenitoin, propanolol, metoprolol, labetolol,

kuinidin, kafein, lidokain, teofilin, alprazolam,

diazepam, flurazepam,triazolam, klordiazepoksid,

karbamazepin, etanol, antidepresan trisiklik,

metronidazol, CCB, sulfonilurea

S t i


63/76

Serotonin(5 hidroksitriptamin)

Farmakologi dasar Serotonin

Kimiawi & farmakokinetik

Mrpkn indoleetilamin yg tbntk dlm

sistem biologik dari asam amino L-

triptofan & hidroksi cincin indol yg

diikuti dekarboksilasi asam amino


64/76

Pada manusia >90% serotonin tbh tdpt dlm :

Sel-sel enterokromafin pd GI tract

Trombosit

Nukleus rafe batang otak

FarmakodinamikA. Mekanisme kerja : diperantarai melalui

berbagai reseptor yg tdpt pd membran sel


65/76

B. Efek pd jaringan & sistem organ

1.Sistem kardiovaskuler Secara langsung dpt msbbkan kontraksi otot polos

Pd manusia, serotonin mrpkn vasokontriktor kuat

kecuali pd otot skelet & jantung vasodilatasi

Juga memberikan efek bradikardia dgn mengaktifkan

ujung saraf kemoreseptor


66/76

Pembuluh paru & ginjal sensitif thd pengaruh

vasokontriksi serotonin Dpt jg menyebabkan venokontriksi

Mpy efek kronotropik positif & inotropik pd

jantung

Pekdr serotonin darah yg lama memberikan

perubahan patologi endokardium

Menyebabkan agregasi trombosit krn

mengaktifkan reseptor 5-HT2pd permukaan


67/76

2. Saluran gastrointestinal

Menyebabkan kontraksi otot polos

gastrointestinal, metonus & memacu

peristaltik

3. Pernapasan Mpy efek perangsangan lgs & lemah thd otot

polos bronkioli pd org normal

Menyebabkan jg hiperventilasi akibat reflekskemoreseptor atau rangsangan ujung saraf

sensoris bronkial


68/76

4. Sistem saraf

Mrpkn perangsang sakit yg kuat

Menimbulkan gatal pd ujung saraf sensoris

Aktivator kuat thd kemosensitif thd salurandarah koroner

Farmakologi klinik serotonin


69/76

Farmakologi klinik serotonin

Agonis serotonin Buspiron : agonis 5-HT1a , byk digunakan sbg

ansiolitik non benzodiazepin yg efektif

Sumatriptan : agonis 5-HT1d , efektif utkpengobatan migren akut & skt kepala

setempat


70/76

Efek samping

Ggn.sensasi (semutan, rasa panas) Pusing,nyeri otot, skt leher

Rasa tdk enak didada

Kontraindikasi sumatriptan :

Pykt koroner iskemik

Angina prinzmetal

Dosis dianjurkan 2 dosis/24jam


71/76

Antagonis serotonin

Sintesis serotonin dpt dihambat oleh p-

klorofenilalamin, p-kloroamfetamin

Tetapi obat tsb sgt toksik utk

penggunaan biasa


72/76

Antagonis reseptor serotonin

Siproheptadin

Mrpk obat penghambat reseptor serotonin

secara kompetitif

Struktur kimia mirip fenotiazin

Mekanisme kerja : menghambat reseptor H1

yg kuat


73/76

Mpy efek antimuskarinik &

menyebabkan sedasi

Indikasi :

pengobatan tumor karsinoid dan sindrom

paska gastrektomi

Obat Pilihan utk urtikaria yg diinduksi oleh

dingin

Dosis dewasa 12-16mg/hr, 3-4 x sehari

K t i


74/76

Ketanserin

Obat penghambat reseptor 5-HT1c &

5-HT2, menghambat adrenoseptor

alfa-1 vaskular

Di Eropa beredar sbg antihipertensi dan

vasospastik

Ritanserin : antagonis 5-HT2lainnya


75/76

Ondansetron

Dosis efektif: 0,1-0,2mg/kg intravena

Indikasi : mencegah mual muntah

akibat kemoterapi kanker Paska operasi

Ansietas dan psikogenik lain


76/76

Terima Kasih

Documents

Histamin Dan Serotonin